DE4101686A1 - Indolderivate - Google Patents

Indolderivate

Info

Publication number
DE4101686A1
DE4101686A1 DE4101686A DE4101686A DE4101686A1 DE 4101686 A1 DE4101686 A1 DE 4101686A1 DE 4101686 A DE4101686 A DE 4101686A DE 4101686 A DE4101686 A DE 4101686A DE 4101686 A1 DE4101686 A1 DE 4101686A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
butyl
indole
formula
carboxylic acid
piperazino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE4101686A
Other languages
English (en)
Inventor
Henning Dr Boettcher
Hartmut Dr Greiner
Christoph Dr Seyfried
Gerd Bartoszyk
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Priority to DE4101686A priority Critical patent/DE4101686A1/de
Priority to AT92100343T priority patent/ATE170837T1/de
Priority to DE59209487T priority patent/DE59209487D1/de
Priority to EP92100343A priority patent/EP0496222B1/de
Priority to DK92100343T priority patent/DK0496222T3/da
Priority to ES92100343T priority patent/ES2123521T3/es
Priority to CS92163A priority patent/CZ281566B6/cs
Priority to SK163-92A priority patent/SK279363B6/sk
Priority to AU10332/92A priority patent/AU655623B2/en
Priority to MX9200239A priority patent/MX9200239A/es
Priority to CA002059708A priority patent/CA2059708C/en
Priority to TW081100381A priority patent/TW239862B/zh
Priority to IE018192A priority patent/IE920181A1/en
Priority to HU9200194A priority patent/HU220061B/hu
Priority to KR1019920000771A priority patent/KR100225702B1/ko
Priority to PT100041A priority patent/PT100041B/pt
Priority to JP02987592A priority patent/JP3327473B2/ja
Priority to ZA92451A priority patent/ZA92451B/xx
Publication of DE4101686A1 publication Critical patent/DE4101686A1/de
Priority to US08/262,256 priority patent/US5418237A/en
Priority to HK98113250A priority patent/HK1011991A1/xx
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft neue Indolderivate der Formel I
worin
Ind einen durch CN, CO-R¹, CnH2n-R¹, Hal, PH, OA, O-C-CnH2n- COR¹, CO-NR³R⁴ oder NHR² substituierten Indol-3-yl-rest,
R¹ OH, OA, NH₂, NHA, NA₂ oder O-CO-A,
R² H, CO-A, CO-Ar, CO-NH₂, CO-NHA, CO-NA₂ oder SO₂-A,
R³ und R⁴ zusammen eine Alkylengruppe mit 3-7 C-Atomen, die durch O oder NR⁵ unterbrochen und/oder durch O, NA₂, NHCOA, COOA, CONH₂, Ar oder Het substituiert sein und/oder eine zusätzliche Dopppelbindung enthalten kann,
R⁵ H, A, Ar, Het, Ar-CO, COOA, CH₂CONH₂, CH₂CONHA, CH₂CONA₂, oder CHO,
Q CnH2n,
n 1, 2, 3, 4, 5 oder 6,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
Ar einen unsubstituierten oder einen ein- oder zweifach durch A, F, Cl, Br, I, CN, OH, OA und/oder CF₃ oder durch eine Methylendioxygruppen substituierten Phenylrest,
Het einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6- gliedrigen heterocyclischen Rest mit 1-4 N N-, O- und/oder S-Atomen, der mit einem Benzolring kondensiert und/oder ein- oder zweifach durch A, Ar oder einen weiteren Rest Het substituiert sein kann und
Hal F, Cl, Br oder I
bedeuten sowie deren Salze.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen aufzufinden, die zur Herstellung von Arzneimittel verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. So zeigen sie insbesondere Wirkung auf das Zentralnervensystem, vor allem serotonin-agonistische und -antagonistische Wirkungen. Sie hemmen die Bindung von tritiierten Serotoninliganden an hippocampale Rezeptoren [Cossery et al., European J. Pharmacol. 140 (1987), 143-155]. Außerdem treten Veränderungen der DOPA- Akkumulation im Striatum und der 5-HTP-Akkumualtion in n. raphe auf [Seyfried et al., European J. Pharmcol. 160 (1989), 31-41]. Weiterhin treten analgetische und blutdrucksenkende Wirkungen auf; so wird bei kathetertragenden wachen, spontan hypertonen Ratten [Stamm SHR/Okamoto/NIH-MO-CHB-Kisselegg; Methode vgl. Weeks und Jones, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 104 (1960), 646-648] der direkt gemessene Blutdruck nach peroraler Gabe der Verbindungen gesenkt. Ebenso eignen sie sich als Prophylaxe und zur Bekämpfung der Folgen cerebraler Infraktgeschehen (Apoplexia cerebri), wie Schlaganfall und cerebraler Ischämien.
Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze können daher als Arzneimittelwirkstoffe für Anxiolytika, Antidepressiva, Neuroleptika und/oder Antihypertonika und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittelwirkstoffe verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind die Indolderivate der Formel I sowie ihre physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze.
Der Rest A bedeutet Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6, insbesondere 1 oder 2-C-Atomen, vorzugsweise Methyl, ferner auch Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder ter.-Butyl. OA ist vorzugsweise Methoxy, ferner auch Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy oder tert.-Butoxy. NHA ist vorzugsweise Methylamino, ferner Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, n-Butylamino, Isobutylamino, sek.-Butylamino oder tert.-Butylamino. NA₂ bedeutet vorzugsweise Dimethylamino, ferner N-Ethyl-N-methylamino, Diethylamino, Di-n-propylamino, Diisopropylamino oder Di-n-butylamino.
Analog bedeutet CO-NHA vorzugsweise N-Methylcarbamoyl oder N-Ethylcarbamoyl; CO-NA₂ vorzugsweise N,N-Dimethylcarbamoyl oder N,N-Diethylcarbamoyl und SO₂-A vorzugsweise Methylsulfonyl oder Ethylsulfonyl.
Der Rest Ar bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes Phenyl, aber auch ein- oder zweifach substituiertes Phenyl. Falls der Phenylrest zweifach substituiert ist, können die Substituenten gleich oder verschieden sein. Bevorzugte Substituenten an der Phenylgruppe sind F, Cl, Methoxy, CN, CF₃ oder Methyl. Die Substiuenten befinden sich im Fall der substituierten Phenylreste in ortho-, meta- und/oder para-Position, wobei zweifach substituierte Phenylreste bevorzugt ortho- und para-substituiert sind. Im einzelnen ist Ar bevorzugt Phenyl, o-, m- oder p-Trifluormethylphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Cyanphenyl oder 2,4-Dimethoxyphenyl, aber auch o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, 2,3-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dimethoxyphenyl, 2,3- oder 3,4-Methylendioxyphenyl.
Het ist vorzugsweise 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl, 1,2- Dihydro-1-pyridinyl, 1,2,3,6-Tetrahydro-1-pyridinyl, 4-Morpholinyl oder 1-Piperazinyl, ferner auch 2,6-, 2,5-, 3,5- oder 3,6-Dimethyl-4-morpholinyl.
Het ist außerdem vorzugsweise 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 4-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder -5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl-, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-2H-Thiopyranyl, 2- oder 3- oder 4-4H-Thiopyranyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Isoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7. Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzthiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1,3- oxadiazoly, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8 Isochinolyl, 1-, 2-, 3-, 4- oder 9- Carbazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-Acridinyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 8- oder 8-Chinazolyl. Weitere heterocyclische Reste, die teilweise oder vollständig hydriert sind, können z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-fuyl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, 2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5- pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder 6-pyridyl, 1,2,3,6-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2- oder 3-Morpholinyl, Tetrahydro-2-. -3- oder 4-pyranyl, 1,4-Dioxanyl, 1,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexyhydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 2- oder 3-Piperazinyl, 1,2,3,4- Tetrahydro-1-, -2-, -3-m -4-, -5-, -6-, -7- oder 8-chinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl.
Die heterocyclischen Reste können auch wie angegeben substituiert sein. Het kann z. B. auch bedeuten: 4- oder 5-Methyl-2- thiazolyl, 4-, 5- oder 6-Methyl-2-pyrimidinyl, 4,5-Dimethyl-2- thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Methyl-2-furyl, 2-, 4- oder 5-Methyl- 3-furyl, 2,4-Dimethyl-3-furyl, 3-, 4- oder 5-Methyl-2-thienyl, 2-, 4- oder 5- Methyl-3-thienyl, 3-Methyl-3-tert.-butyl-2- thienyl, ferner auch z. B. 2-, 3- oder 4-Phenyl-1-piperidinyl, 2-, 3-, - oder 6-Phenyl-1-morpholinyl.
Der Rest Ind bedeutet einen einfach durch einen der angegebenen Reste substituierten Indol-3-ylrest. Vorzugsweise ist er in 5-Stellung, ferner auch in 4-, 6- oder 7-Stellung substituiert. Weiterhin ist eine Substitution in 1- oder 2-Stellung möglich. Bevorzugte Substituienten am Indol-3-ylrest sind CO₂CH₃, CO₂, CN, CONH₂, CH₂OH, H₂-CO-NH, CH₃-SO₂-NH und CH₃-CO-NH, aber auch OH, Methoxy, Ethoxy, NH₂, NHA oder NA₂, wobei A bevorzugt Methyl oder Ethyl entspricht.
Der Parameter n kann 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 sein, vorzugsweise ist er 1, 2 oder 4.
Der Rest Q ist vorzugsweise -(CH₂)₄-, weiterhin -CH₂-, -(CH₂)₂- oder -CH₂)₃-.
R¹ ist bevorzugt OH, Methoxy, CN oder NH₂, ferner bevorzugt Ethoxy, NH-CH₃ oder N(CH₃)₂.
R² ist vorzugsweise CO-CN₃, CO-NH₂ oder SO₂-CH₃, ferner CO-NH-CH₃ oder CO-N(CH₃)₂, aber auch CO-Phenyl oder SO₂-Phenyl bzw. SO₂- Tolyl.
R³ und R⁴ treten immer in Form von -NR³R⁴ auf. Die Gruppe -NR³R⁴ ist vorzugsweise 1-Piperidinyl, 4-R⁵-Piperidinyl, 1,2-Dihydro-1- pyridinyl, 1,2,3,6-Tetrahydro-1-pyridinyl, 4-Morpholinyl, 1-Piperazinyl, 3-Keto-1-piperazinyl, 4-R⁵-1-Piperazinyl oder 1-Pyrrolidino, ferner auch 2,6-, 2,5 oder 3,5-Dimethyl-4-morpholinyl.
R⁵ ist vorzugsweise H, A, Ar, 2-Pyrimidinyl, 4- oder 5-Methyl-2-thiazol,. Ar-CO, COOA, CH₂CONHA oder CHO.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen, insbesondere der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Ii ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste und Parameter die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia Ind einen in 5-Stellung durch CO-R¹ substituierten Indol-3-yl-rest bedeutet;
in Ib Ind einen in 5-Stellung durch NHR² substituierten Indol-3-yl-rest bedeutet;
in Ic Ind einen in 5-Stellung durch COOH substituierten Indol-3-yl-rest bedeutet;
in Id Ind einen in 5-Stellung durch COOCH₃ substituierten Indol-3-yl-rest bedeutet;
in Ie Ind einen in 5-Stellung durch CONH₂ substituierten Indol-3-yl-rest bedeutet;
in If Ind einen in 5-Stellung durch CN substituierten Indol-3-yl-rest bedeutet;
in Ig Ind einen in 5-Stellung durch CH₂OH substituierten Indol-3-yl-rest bedeutet;
in Ih Ind einen in 5-Stellung durch NH-CO-NH₂ substituierten Indol-3-yl-rest bedeutet;
in Ii Ind einen in 5-Stellung durch NH-SO₂-CH₃ substituierten Indol-3-yl-rest bedeutet.
Insbesondere sind bevorzugt Verbindungen der Teilformeln Ik sowie Iak bis Iik, die den Teilformeln I sowie Ia bis Ii entsprechen, worin jedoch zusätzlich
Q -(CH₂)₄)-
bedeutet.
Ferner sind insbesondere bevorzugt Verbindungen der Teilformeln Il sowie Ial bis Iil, die den Teilformeln I sowie Ia bis Ii entsprechen, worin jedoch zusätzlich
Ar Phenyl-, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, 2,4-Dimethoxy­ phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl oder aber o-, m- oder p-Cyanphenyl
bedeutet.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten der Formel I sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
Ind-Q-X¹ (II)
worin
X¹ X oder NH und
X Cl, Br, I, OH oder eine reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeuten und
Ind und Q die angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III
X²-CH₂-CH₂-NAr-CH₂-CH₂X³ (III)
worin
X² und X³ gleich oder verschieden sein können, und falls X¹=NH₂ ist, jeweils X, andernfalls zusammen NH bedeuten und
Ar die angegebene Bedeutung hat,
umsetzt oder daß man eine Verbindung der Formel IV
Ind-Q-N(CH₂-CH₂-X)₂ (IV)
worin
X, Q und Ind die angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel V
Ar-NH₂ (V)
worin
Ar die angegebene Bedeutung hat,
umsetzt oder daß man eine sonst der Formel I entsprechende Verbindung, die jedoch anstelle eines oder mehrerer Wasserstoffatome eine oder mehrere reduzierbare Gruppe(n) und/oder eine oder mehrere zusätzliche C-C- und/oder C-N-Bindung(en) enthält, mit einem reduzierenden Mittel behandelt
oder daß man eine sonst der Formel I entsprechende Verbindung, die jedoch anstelle eines oder mehrerer Wasserstoffatome eine oder mehrere solvolysierbare Gruppe(n) enthält, mit einem solvolysierenden Mittel behandelt
und/oder daß man gegebenenfalls eine OA-Gruppe unter Bildung einer OH-Gruppe spaltet und/oder eine Gruppe Ind und/oder eine Gruppe Ar in eine andere Gruppe Ind und/oder Ar umwandelt und/oder daß man eine erhaltene Base oder Säure der Formel I durch Behandeln mit einer Säure oder Base in eines ihrer Salze umwandelt.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt im übrigen nach an sich bekannten Methoden, wie sie in der Literatur (z. B. in Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York; DE-OS 33 42 632) beschrienben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, wie sie für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann mam auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe für das beanspruchte Verfahren können gewünschtenfalls auch in situ gebildet werden, derart, daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
In den Indolderivaten der Formel II ist X¹ vorzugsweise X; dementsprechend sind in den Verbindngen der Formel III X² und X³ vorzugsweise zusammen NH. Der Rest X ist vorzugsweise Cl oder Br; er kann jedoch auch I, OH oder eine reaktionsfähige funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeuten, insbesondere Alkylsulfonyloxy mit 1-6 (z. B. Methansulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (z. B. Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy, 1- oder 2-Naphthalin-sulfonyloxy).
Dementsprechend sind die Indolderivate der Formel I insbesondere durch Umsetzung von Verbindungen der Formel Ind-Q-Cl oder Ind-Q-Br mit Piperazinderivaten der Formel III, worin X² und X³ zusammen eine NH-Gruppe bedeuten (nachstehend als IIIa bezeichnet) erhältlich.
Die Verbindungen der Formel II und insbesondere III sind zum Teil bekannt, die nicht bekannten Verbindungen der Formeln II und III können leicht analog zu den bekannten Verbindungen hergestellt werden.
Primäre Alkohole der Formel Ind-Q-OH sind z. B. durch Reaktion der entsprechenden Carbonsäuren oder ihrer Ester erhältlich. Behandeln mit Thionylchlorid, Bromwasserstoff, Phosphortribromid oder ähnlichen Halogenverbindungen liefert die entsprechenden Halogenide der Formel Ind-Q-Hal. Die entsprechenden Sulfonyloxyverbindungen sind erhältlich aus den Alkoholen Ind-Q-OH durch Umsetung mit den entsprechenden Sulfonsäurechloriden.
Die Iodverbindungen der Formel Ind-Q-I sind z. B. durch Einwirkung von Kaliumiodid auf die zugehörigen p-Toluolsulfonsäureester erhältlich. Die Amine der Formel Ind-Q-NH₂ sind z. B. aus den Halogeniden mit Phthalimidkalium oder durch Reduktion der entsprechenden Nitrile herstellbar.
Die Piperazinderviate IIIa sind größtenteils bekannt und z. B. erhältlich durch Umsetzung vin Di-(2-chlorethyl)-amin mit Anilin oder einem entsprechenden, am Phenylring substituierten Derivat des Anilins- Verbindungen der Formel III (X² und X³=jeweils X) sind z. B. herstellbar durch Reduktion von Diestern der Formel AlkylOOC-CH₂-NAr-CH₂-COOalkyl zu Verbindungen der Formel HO-CH₂-CH₂-NAr-CH₂-CH₂OH (III, X²=X³=OH) und gegebenenfalls anschließende Umsetzung mit SOCl₂ bzw. PBr₃.
Die Umsetzung der Verbindungen II und III verläuft nach Methoden, wie sie für die Alkylierung von Aminen aus der Literatur bekannt sind. Man kann ohne Gegenwart eines Lösungsmittels die Komponenten miteinander verschmelzen, gegebenenfalls im geschlossenen Rohr oder im Autoklaven. Es ist aber auch möglich, die Verbindungen in Gegenwart eines indifferenten Lösungsmittels umzusetzen. Als Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol; Ketone wie Aceton, Butanon; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Butanol; Ether wie Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Amide wie Dimethylformamid (DMF) oder N-Methyl-pyrrolidon; Nitrile wie Acetonitril, gegebenenfalls auch Gemische dieser Lösungsmittel untereinander oder Gemische mit Wasser. Der Zusatz eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kalium, Natriums oder Calciums, oder der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Aminkomponente Ind-Q-NH₂ bzw. des Piperazinderivates der Formel IIIa kann günstig sein. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedigungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0 und 150°C, normalerweise zwischen 20 und 130°C.
Ferner ist es möglich, eine Verbindung der Formel I zu erhalten, indem man eine Verbindung der Formel Ind-Q-N(CH₂-CH₂-X)₂ (IV) mit einer Verbindung der Formel Ar-NH₂ (V) umsetzt.
Die Verbindungen der Formeln IV und insbesondere V sind zum Teil bekannt; die nicht bekannten Verbindungen können leicht in Analogie zu den bekannten hergestellt werden. So lassen sich Verbindungen der Formel IV leicht durch Umsetzung von Ind-Q-NH₂ mit 1,2-Dihalogenethan, wobei Halogen bevorzugt für Chlor oder Brom steht, herstellen. Ebenso ist es möglich, Verbindungen des Typs IV durch Umsetzung von Ind-Q-Cl, Ind-Q-Br oder Ind-Q-I mit sekundären Amien der Formel HN(CH₂-CH₂X) zu erhalten.
Die primären Amine der Formel V lassen sich ausgehend von Anilin durch die diversen, an sich bekannten Möglichkeiten der elektrophilen Substitution am Aromaten herstellen. Ferner ist es möglich, entsprechend substituierte Nitroverbindungen durch Reduktion in die Amine der Formel V zu überführen.
Die Umsetzung der Verbindungen IV und V erläuft nach Methoden, wie sie für die Alkylierung von Aminen aus der Literatur bekannt sind. Die Komponenten können direkt, ohne Gegenwart eines Lösungsmittels, miteinander verschmolzen werden, gegebenenfalls im geschlossenen Rohr oder im Autoklaven, unter Normaldruck oder unter erhöhtem Druck, wobei ein Inertgas wie z. B. N₂ zur Druckerhöhung zugeführt wird. Es ist aber auch möglich, die Verbindungen in Gegenwart eines inerten Lösungsmitels umzusetzen. Als Lösungsmittel eignen sich die zuvor bei der Umsetzung von II mit III genannten. Ebenso kann sich der Zusatz eines säurebindenden Mittels zur Reaktionsmischung begünstigend auswirken. Es kommen die gleichen Basen, wie zuvor bei der Umsetzung der Verbindungen II und III beschrieben, in Frage.
Die optimale Reaktionszeit liegt, je nach den gewählten Reaktionsbedindungen, zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen 0° und 150°, üblicherweise zwischen 20° und 130°.
Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I zu erhalten, indem man ein Vorprodukt, das an Stelle von Wasserstoffatomen eine oder mehrere reduzierbare Gruppe(n) und/oder eine oder mehrere zusätzliche C-C- und/oder C-N-Bindung(en) enthält, mit einem reduzierenden Mittel behandelt, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -80 und +250° in Gegenwart mindestens eines inerten Lösungsmittels.
Reduzierbare (durch Wasserstoff ersetzbare) Gruppen sind isnbesondere Sauerstoff in einer Carbonylgruppe, Hydroxyl, Arylsulfonyloxy (z. B. p-Toluolsulfonyloxy), N-Benzolsulfonyl, N-Benzyl oder O-Benzyl.
Es ist grundsätzlich möglich, Verbindungen, die nur eine, oder solche, die nebeneinander zwei oder mehr der oben angeführten Gruppen bzw. zusätzlichen Bindungen enthalten, reduktiv in eine Verbindung der Formel I überzuführen; dabei können gleichzeitig Substituenten in der Gruppe Ind, die in der Ausgangsverbindung enthalten sind, reduziert werden. Vorzugsweise bedient man sich hierzu des nascierenden Wasserstoffs oder komplexer Metallhydride, ferner der Reduktion nach Wolff-Kishner sowie der Reduktionen mit Wasserstoffgas unter Übergangsmetallkatalyse.
Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Reduktion entsprechen der Formel VI
worin
Ind′ einen Rest Ind, der zusätzlich durch eine Arylsulfonylgruppe oder eine Benzylgruppe in 1-Stellung substituiert sein kann,
L Q oder eine dem Rest Q entsprechenden Kette, worin jedoch eine oder mehrere -CH₂-Gruppe(n) durch -CO- und/oder ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Cl, Br, F, SH- oder OH-Gruppen ersetzt sind,
Ar′ eine unsubstituierte oder ein- oder zweifach durch A, F, Cl, Br, I, CN, OA, OH CF₃ und/oder O-Benzyl oder durch eine Methylendioxygruppe substituierte Phenylgruppe bedeuten,
worin jedoch nicht gleichzeitig Ind′=Ind, L=Q und Ar′=Ar sein können.
In den Verbindungen der Formel VI ist L bevorzugt -CO-(CH₂)n-2- CO- [im einzelnen -COCO-, -COCH₂CO-, -CO-(CH₂)₂-CO-, -CO-(CH₂)₃- CO-], -(CH₂)n-1-CO- [im einzelnen -CH₂-CO-, -CH₂CH₂-CO-, -(CH₂)₃-CO- oder -(CH₂)₄-CO-], ferner z. B. -CO-CH₂CH₂-, -CO-(CH₂)₃-, -CH₂CO-CH₂CH₂-, -CH₂CH₂-CO-CH₂-, -CO-(CH₂)₄-, -CH₂-CO-(CH₂)₃, -CH₂CH₂-CO-CH₂CH₂- oder - (CH₂)₃-CO-CH₂-.
Verbindungen der Formel VI sind z. B. herstellbar durch Umsetzung von 4-Ar′-piperazin mit einer Verbindung der Formel VII
Ind′-L-X¹ (VII)
worin
Ar′, Ind′, L und X¹ die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter den Bedingungen, die zuvor für die Umsetzung von II mit III angegeben sind.
Wird als Reduktionsmittel nascierender Wasserstoff verwendet, so kann man diesen z. B. durch Behandlung von Metallen mit schwachen Säuren oder mit Basen erzeugen. So kann man z. B. ein Gemisch von Zink mit Alkalilauge oder von Eisen mit Essigsäure verwenden. Geeignet ist auch die Verwendung von Natrium oder einem anderen Alkalimetall ein einem Alkohol wie Ethanol, Isopropanol, Butanol, Amyl- oder Isoamylalkohol oder Phenol. Man kann ferner eine Aluminium-Nickel-Legierung in alkalisch- wäßriger Lösung, gegebenenfalls unter Zusatz von Ethanol, verwenden. Auch Natrium- oder Aluminiumamalgam in wäßrig- alkoholischer oder wäßriger Lösung sind zur Erzeugung des nascierenden Wasserstoffs geeignet. Die Umetzung kann auch in heterogener Phase durchgeführt werden, wobei man zweckmäßig eine wäßrige und eine Benzol- oder Toluol-Phase verwendet.
Als Reduktionsmittel können ferner besonders vorteilhaft komplexe Metallhydride, wie LiAlH₄, NaBH₄, Diisobutylaluminiumhydrid oder NaAl(OCH₂CH₂OCH₃)₂H₂ sowie Diboran eingesetzt werden falls erwünscht unter Zusatz von Katalysatoren wie DF₃, AlCl₃ oder LiBr. Als Lösungsmittel eignen sich hierfür insbesondere Ether wie Diethylether, Di-n-butylether, THF, Dioxan, Diglyme oder 1,2-Dimethoxyethan sowie Kohlenwasserstoffe wie Benzol. Für eine Reduktion mit NaBH₄ sind in erster Linie Alkohole wie Methanol oder Ethanol, ferner Wasser sowie wäßrige Alkohole als Lösungsmittel geeignet. Nach diesen Methoden reduziert man vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -80 und +150°, insbesondere zwischen 0 und etwa 100°.
Besonders vorteilhaft lassen sich -CO-Gruppen in Säureamiden (z. B. solchen der Formel VI, worin L eine -(CH₂)n-1-CO-Gruppe bedeutet) mit LiAlH₄ in THF bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 66° zu CH₂-Gruppen reduzieren. Dabei können in 1-Stellung des Indolring befindliche Arylsulfonyl-Schutzgruppen gleichzeitig reduktiv abgespalten werden. N-Benzylgruppen können reduktiv mit Natrium in flüssigem Ammoniak abgespalten werden.
Es ist ferner möglich, eine oder mehrere Carbonylgruppen nach der Methode von Wolff-Kishner zu CH₂-Gruppen zu reduzieren, z. B. durch Behandlung mit wasserfreiem Hydrazin in absolutem Ethanol unter Druck bei Temperaturen zwischen etwa 150 und 250°. Als Katalysator wird vorteilhaft Natriumalkoholat verwendet. Die Reduktion kann auch nach der Methode von Huang-Minlon variiert werden, indem man mit Hydrazinhydrat in einem hochsiendenden, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Diethylenglykol oder Triethylenglykol, in Gegenwart von Alkali, wie Natriumhydroxid, umsetzt. Das Reaktiongemisch wird in der Regel etwa 3-4 Stunden gekocht. Anschließend wird das Wasser abdestilliert und das gebildete Hydrazon bei Temperaturen bis zu etwa 200° zersetzt. Die Wollf-Kishner-Reduktion kann auch bei Raumtemperatur in Dimethylsulfoxid mit Hydrazin ausgeführt werden.
Darüber hinaus ist es möglich, bestimmte Reduktionen durch Verwendung von H₂-Gas unter katalytischer Wirkung von Übergangsmetallen, wie z. B. Raney-Ni oder Pd durchzuführen. Man kann auf diese Weise z. B. Cl, Br, I, SH oder in bestimmten Fällen auch OH-Gruppen durch Wasserstoff ersetzen. Ebenso können Nitrogruppen durch katalytische Hydrierung mit Pd/H₂ in Methanol in NH₂-Gruppen umgewandelt werden.
Verbindungen, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle eines oder mehrerer H-Atome eine oder mehrere solvolysierbare Gruppe(n) enthalten, können zu den Verbindungen der Formel I solvolysiert, insbesondere hydrolysiert werden.
Die Ausgangsstoffe für die Solvolyse sind beispielsweise erhältlich durch Reaktion von IIIa mit Verbindungen, die der Formel II (X¹=X) entsprechen, aber anstelle eines oder mehrerer H-Atome eine oder mehrere solvolysierbare Gruppe(n) enthalten. So können insbesondere 1-Acylindolderivate (entsprechend der Formel I, aber in 1-Stellung des Ind-Rests eine Acylgruppe enthaltend, vorzugsweise eine Alkanoyl-, Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylgruppe mit jeweils bis zu 10 C-Atomen, wie Methan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonyl) zu den entsprechenden in der 1-Stellung des Indolringes unsubstituierten Indolderivaten hydrolysiert werden, z. B. in saurem, besser in neutralem oder alkalischem Medium bei Temperaturen zwischen 0 und 200°. Als Basen verwendet man zweckmäßig Natrium-, Kalium- oder Calcium­ hydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Ammoniak. Als Lösungsmittel wählt man vorzugsweise Wasser; niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol; Ether wie THF, Dioxan; Sulfone wie Tetramethylensulfon; oder deren Gemische, besonders die Wasser enthaltenden Gemische. Eine Hydrolyse kann auch bereits beim Behandeln mit Wasser allein erfolgen, insbesondere in der Siedehitze.
Weiterhin kann man eine Verbindung der Formel I nach an sich bekannten Methoden in eine andere Verbindung der Formel I umwandeln.
Verbindungen der Formel I, worin Ind einen durch CO-R¹ substituierten Indol-3-yl-Rest bedeutet, können durch Derivatisierung entsprechender Carboxy-indol-3-yl-Verbindungen erhalten werden. Man kann z. B. die Säure oder ihre reaktionsfähigen Derivate, wie z. B. ihre Säurehalogenide oder Anhydride mit entsprechenden Alkoholen oder Alkoholaten, unter Verwendung der an sich bekannten Methodik oder einer der zahlreichen Varianten, verestern. Ferner ist es möglich, Säuren, Säurehalogenide, Anhydride oder Ester mit primären oder Sekundären, aliphatischen oder cyclischen Aminen zu amidieren. Bevorzugt ist die Umsetzung der freien Carbonsäure mit dem Amin unter den Bedingungen einer Peptidsynthese. Diese Reaktion gelingt vorzugsweise in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, z. B. eines Carbodiimids wie Dicyclohexylcarbodiimid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)- N-ethyl-carbodiimid, ferner Propanphosphonsäureanhydrid (vgl. Angew. Chem. 92,. 129 (1980), Diphenylphosphorylazid oder 2-Ethoxy-N-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, einem Ether wie THF oder Dioxan, einem Amid wie DMF oder Dimethylacetamid, einem Nitril wie Acetonitril, bei Temperaturen zwischen etwa -10 und 40, vorzugsweise zwischen 0 und 30°. Anstelle der Säure bzw. des Amids können auch reaktionsfähige Derivate dieser Stoffe in die Reaktion eingesetzt werden, z. B. solche, in denen reaktive Gruppen intermediär durch Schutzgruppen blockiert sind. Die Säuren können auch in Form ihrer aktivierten Ester verwendet werden, die zweckmäßig in situ gebildet werden, z. B. durch Zusatz von 1-Hydroxybenztriazol oder N-Hydroxysuccinimid.
Weiterhin kann man cyan-substituierte Indol-3-yl-reste zu Carboxy-indol-3-yl- oder Carbamido-indol-3-ylresten hydrolysieren.
Verbindungen der Formel I können ferner durch Umwandlungen am Rest Ar in anderen Derivaten der Formel I umgewandelt werden.
Ether der Formel I, in denen der Rest Ar ein- oder zweifach durch O-Alkyl substituiert ist, können gespalten werden, wobei die entsprechenden Hydroxyderivate entstehen. Z. B. kann man die Ether spalten durch Behandlen mit Dimethylsulfid-Bortribromid- Komplex, z. B. in Toluol, Ethern wie THF oder Dimethylsulfoxid, oder durch Verschmelzen mit Pyridin- oder Anilin-hydrohalogeniden, vorzugsweise Pyridinhydrochlorid, bei etwa 150-250°.
Die Rest Ar können, sofern Nebenreaktioinen im Indolsystem auszuschließen sind, unter den Bedingungen der Friedel-Crafts- Reaktionen chloriert, bromiert oder alkyliert werden, indem man das entsprechende Halogen oder Alkylchlorid bzw. Alkylbromid unter Katalyse von Lewis-Säuren, wie z. B. AlCl-3, FeBr₃ oder Fe, bei Temperaturen zwischen 30° und 150°C, zweckmäßig zwischen 50° und 150° in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Kohlenwasserstoffen, THF oder Tetrachlorkohlenstoff, mit der zu derivatisierenden Verbindung der Formel I umsetzt.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere Asymmetriezentren besitzen. Sie können daher bei ihrer Herstellung als Racemate oder, falls optisch aktive Ausgangsstoffe verwendet werden, auch in optisch aktiver Form erhalten werden. Weisen die Verbindung zwei oder mehr Asymmetriezentren auf, dann fallen sie bei der Synthese im allgemeinen als Gemische von Racematen an, aus denen man die einzelnen Racemate, beispielsweise durch Umkristallisieren aus inerten Lösungsmitteln, in reiner Form isolieren kann. Erhaltene Racemate können, falls erwünscht, nach an sich bekannten Methoden mechanisch oder chemisch in ihre optischen Antipoden getrennt werden. Vorzugsweise werden aus dem Racemat durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z. B. optisch aktive Säuren, wie die D- und L-Formen von Weinsäuren, Dibenzoylweinsäure, Diacetylweinsäure, Camphersulfonsäuren, Mandelsäure, Äpfelsäure oder Milchsäure. Die verschiedenen Formen der Diastereomeren können in an sich bekannter Weise, z. B. durch fraktionierte Kristallisation, getrennt, und die optisch aktiven Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise aus den Diastereomeren in Freiheit gesetzt werden.
Eine erhaltene Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalze übergeführt werden. Für diese Umsetzung eignen sich Säuren, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasser­ stoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho­ phosphorsäure, Salpetersäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, im einzelnen aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, 2-Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefelsäure.
Die freien Basen der Formel I können, falls gewünscht, aus ihren Salzen durch Behandlung mit starken Basen wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat in Freiheit gesetzt werden, sofern keine weiteren aciden Gruppen im Molekül vorliegen. In jenen Fällen, wo die Verbindungen der Formel I über freie Säuregruppen verfügen, kann durch Behandlung mit Basen ebenfalls Salzbildung erreicht werden. Als Basen eignen sich Alkalimetallhydroxide, Erdalkalimetallhydroxide oder organische Basen in Form von primären, sekundären oder tertiären Aminen.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoff(en) in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Mittel, insbesondere pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze. Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyethylenglykole, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk Vaseline. Zur enteralen Applikation dienen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte, Tropfen oder Suppositorien, zur parenteralen Applikation Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden.
Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hifsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe enthalten. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers und bei der Bekämpfung von Krankheiten verwendet werden. Sie eignen sich zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Spannungszuständen, Depressionen und/oder Psychosen und von Nebenwirkungen bei der Behandlung der Hypertonie (z. B. mit α-Methyldopa). Ferner können die Verbindungen in der Endokrinologie und Gynäkologie Verwendung finden, z. B. zur Therapie von Akromegalie, Hypogonadismus, sekundärer Amenorrhoe, prämenstruellem Syndrom, unerwünschter puerperaler Laktation, weiterhin zur Prophylaxe und Therapie cerebraler Störungen (z. B. Migräne), insbesondere in der Geriatrie ähnlich wie gewisse Ergot-Alkaloide und zur Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri), wie Schlaganfall und cerebraler Ischämien.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel in Analogie zu bekannten, im Handel befindlichen Präparaten (z. B. Bromocriptin, Dihydroergocornin) verarbreicht, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 0,2 und 500 mg, insbesondere zwischen 0,2 und 50 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,001 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die niedrigen Dosierungen (etwa 0,2 bis 1 mg pro Dosierungseinheit; etwa 0,001 bis 0,005 mg/kg Körpergewicht) kommen dabei insbesondere für die Verwendung als Migränemittel in Betracht; für die übrigen Indikationen werden Dosierungen zwischen 10 und 50 mg pro Dosierungseinheit bevorzugt. Die spezielle Dosis für jeden bestimmten Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabfolgungszeitpunkt und- weg, von der Aus­ scheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
In den nachstehenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, extrahiert mit Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation. Temperaturen sind in °C angegeben. Rf-Werte wurden dünnschicht­ chromatographisch an Kieselgel erhalten.
Beispiel 1
Man rührt eine Lösung von 2,6 g 3-(4-Chlorbutyl)-5-indolyl­ harnstoff [erhältlich durch Umsetzung von 5-Nitroindol mit 4-Chlorbutyrylchlorid zu 3-(4-Chlorbutyryl)-5-nitro-indol, Reduktion mit Diboran zu 3-(4-Chlorbutyl)-5-nitro-indol, Hydrierung zu 3-(4-Chlorbutyl)-5-amino-indol und Umsetzung mit KCNO] und 16,3 g 1-Phenyl-piperazin ("A") in 200 ml Acetonitril 12 Std. bei 20°, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-[4-(4-Phenyl- piperazino)-butyl]-5-indolyl-harnstoff, Hydrochlorid, F. 207° (Zers.)
Analog erhält man:
aus 3-(4-Chlorbutyl)-5-cyan-indol und "A"
3-[4-(4-Phenyl-piperazino)-butyl]-5-cyan-indol, Hydrochlorid, F. 225-227°;
aus 3-(4-Brombutyl)-indol-5-carbonsäureamid und "A"
3-[4-(4-Phenyl-piperazino)-butyl)]-indol-5-carbonsäureamid, Hydrat, Hydrochlorid, Rf 0,45, (Dichlormethan zu Methanol 20 : 1);
aus 3-(4-Chlorbutyl)-5-hydroxymethyl-indol und "A"
3-[4-(4-Phenyl-piperazino)-butyl]-5-hydroxymethyl-indol, F. 157-158°;
aus 3-(4-Brombutyl)-indol-5-carbonsäuremethylester und "A"
3-[4-(4-Phenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäure- methylester, F. 126-128°;
aus 3-(4-Chlorbutyl)-indol-5-carbonsäure und "A"
3-[4-(4-Phenyl-piperazino)-butyl]-5-cyan-indol-5-carbonsäure, Hydrochlorid,F. 305-307°;
aus 3-(4-Brombutyl)-indol-5-carbonsäuremorpholid und "A"
3-[4-(4-Phenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäure- morpholid;
aus 3-(4-Chlorbutyl)-indol-5-carbonsäurepiperidid und "A"
3-[4-(4-Phenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäure- piperidid;
aus 3-(4-Brombutyl)-indol-5-carbonsäure-4-piperidino-piperidid und "A"
3-[4-(4-Phenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäure- 4-piperidino-piperidid;
aus 3-(4-Chlorbutyl)-indol-5-carbonsäure-4-morpholino-piperidid und "A"
3-[4-(4-Phenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäure- 4-morpholino-piperidid;
aus 3-(4-Chlorbutyl)-indol-5-carbonsäure-4-p-chlorphenylpiperidid und "A"
3-[4-(4-Phenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäure- 4-p-chlorphenylpiperidid;
aus 3-(4-Chlorbutyl)-indol-5-carbonsäure-4-N,N-dimethylaminopiperdid und "A"
3-[4-(4-Phenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäure- 4-N,N-dimethylaminopiperidid;
aus 3-(4-Brombutyl)-indol-5-carbonsäure-p-fluoranilid und "A"
3-[4-(4-Phenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäure- p-fluoranilid;
aus 3-(4-Chlorbutyl)-indol-5-carbonsäure-N-benzylamid und "A"
3-[4-(4-Phenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäure- N-benzylamid;
aus 3-(4-Brombutyl)-indol-5-carbonsäure-pyrrolidid und "A"
3-[4-(4-Phenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäure- pyrrolidid;
aus 3-(4-Chlorbutyl)-indol-5-carbonsäure-4-methyl-piperazid und "A"
3-[4-(4-Phenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäure- 4-methyl-piperazid;
aus 3-(4-Chlorbutyl)-indol-5-carbonsäure-4-N-(2-acetoxyethyl)-amid und "A"
3-[4-(4-Phenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäure- 4-N-(2-acetoxethyl)amid.
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 3-(4-Brombutyl)- indol-5-carbonsäuremethylester mit 1-(o-Methoxyphenyl)- piperazin ("B") 3-[4-(4-o-Methoxyphenylpiperazino)-butyl]- indol-5-carbonsäuremethylester; Hydrat, Hydrochlorid, F. 195-196°.
Analog erhält man
aus 3-(4-Chlorbutyl)-indol-5-carbonsäure und "B"
3-[4-(4-o-Methoxyphenyl-piperazino)-
butyl]-indol-5-carbonsäure, Dihydrat, Hydrochlorid, F. 202-204° aus 3-(4-Chlorbutyl)-indol-5-carbonsäure und "B"
3-[4-(4-o-Methoxyphenyl-piperazino)-butyl]-indol-5- carbonsäureamid, Hydrat, Hydrochlorid, F. 157°;
aus 3-(4-Chlorbutyl)-indolyl-harnstoff und "B"
3-[4-(4-o-Methoxyphenyl-piperazino)-butyl]-indol-5- indolyl-harnstoff, Hydrochlorid, F. 130° (Zers.);
aus 3-(4-Chlorbutyl)-indol-5-carbonsäuremorpholid und "B"
3-[4-(4-o-Methoxyphenyl-piperazino)-butyl]-indol-5- carbonsäuremorpholid;
aus 3-(4-Chlorbutyl)-indol-5-carbonsäureanilid und "B"
3-[4-(Methoxyphenyl-piperazino)-butyl]-indol-5- carbonsäureanilid;
aus 3-(4-Brombutyl)-5-cyan-indol und "B"
3-[4-(4-o-Methoxyphenyl-piperazino)-butyl]-5-cyanindol;
aus 3-(4-Chlorbutyl)-indol-5-carbonsäure-N-methylpiperazid und 1-Phenyl-piperazin
3-[4-(4-Phenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäure- N-methylpiperazid;
aus 3-(4-Chlorbutyl)-indol-5-carbonsäure-N-p-methoxyphenyl- piperazidid und 1-Phenyl-piperazin
3-[4-(4-Phenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäure- N-p-methoxyphenylpiperazid;
aus 3-(4-Chlorbutyl)-indol-5-carbonsäure-3-keto-piperazid und 1-Phenyl-piperazin
3-[4-(4-Phenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäure- 3-keto-piperazid;
aus 3-(4-Chlorbutyl)-indol-5-carbonsäure-N-2-pyrimidinyl- piperazid und 1-Phenyl-piperazin
3-[4-(4-Phenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäure- N-2-pyrimidinyl-piperazid;
aus 3-(4-Chlorbutyl)-indol-5-carbonsäure-N-formyl-piperazid und 1-Phenyl-piperazin
3-[4-(4-Phenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäure- N-formyl-piperazid;
aus 3-(4-Chlorbutyl)-indol-5-carbonsäure-4-ethoxycarbonylpiperidid und 1-Phenyl-piperazin
3-[4-(4-Phenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäure- 4-ethoxycarbonyl-piperidid;
aus 3-(4-Chlorbutyl)-indol-5-carbonsäure-1,2,3,6-tetrahydropyridid und 1-Phenyl-piperazin
3-[4-(4-Phenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäure- 1,2,3,6-tetrahydropyridid.
Beispiel 3
Ein Gemisch von 2,87 g 3-(4-Aminobutyl)-5-indolyl-harnstoff [erhältlich aus 5-Indolyl-harnstoff über 3-(4-Chlorbutyryl)-5- indolyl-harnstoff, 3-(4-Chlorbutyl)-5-indolyl-harnstoff und 3-(4-Phthalimido-butyl)-5-indolyl-harnstoff] und einem Äquivalent N,N-bis-(2-chlorethyl)-o-cyan-anilin ("C") in 40 ml Aceton und 40 ml Wasser wird 24 Std. gekocht und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 3-[4-(4-o-Cyanphenyl-piperazino)- butyl]-5-indolyl-harnstoff, Hydrochlorid, F. 164-166°.
Analog erhält man
aus 3-(4-Aminobutyl)-5-cyan-indol und N,N-Bis-(2-chlorethyl)- p-methoxyanilin
3-[4-(4-p-Methoxyphenyl-piperazino)-butyl]-5-cyan-indol, Hydrochlorid, F. 207° (Zers.);
aus 3-(4-Aminobutyl)-5-cyan-indol und "C"
3-[4-(4-o-Cyanphenyl-piperazino)-butyl]-5-cyan-indol;
aus 3-(4-Aminobutyl)-indol-5-carbonsäureamid und N,N-Bis- (2-chlorethyl)-p-methoxy-anilin
3-[4-(4-p-Methoxyphenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäureamid, Hydrochlorid, F. 217° (Zers.).
Beispiel 4
Eine Lösung von 3,5 g 3-[4-(4-p-Methoxyphenyl-piperazino)- butyl]-5-amino-indol ("D"; erhältlich durch Reduktion des entsprechenden 5-Nitro-indols) in 35 ml THF wird mit einer Lösung von 0,9 g Acetylchlorid in 10 ml THF versetzt, 2 Std. bei 50° gerührt, eingedampft und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 3-[4-(4-p-Methoxyphenyl-piperazino)-butyl]-5-acetamido- indol, Hydrochlorid, F. 240°C (Zers.).
Analog erhält man
aus Methansulfonylchlorid und "D"
3-[4-(4-p-Methoxyphenyl-piperazino)-butyl]-5-methansulfonylamino- indol, Hydrochlorid, F. 208° (Zers.);
aus N,N-Dimethylcarbamoylchlorid und "D"
3-[4-(4-p-Methoxyphenyl-piperazino)-butyl]-5-N,N-dimethylureido- indol, Hydrochlorid, F. 187° (Zers.);
aus N,N-Diethylcarbamoylchlorid und "D"
3-[4-(4-p-Methoxyphenyl-piperazino)-butyl]-5-N,N-diethylureido- indol, Hydrochlorid, F. 145° (Zers.);
aus Benzoylchlorid und "D"
3-[4-(4-p-Methoxyphenyl-piperazino)-butyl]-5-benzamido-indol.
Beispiel 5
Eine Lösung von 3,74 g 3-[4-(4-Phenyl-piperazino)-butyl]- indol-5-carbonsäure in 500 ml DMF wird mit 1,01 g N-Methylmorpholin versetzt. Unter Rühren gibt man eine Lösung von 1 Äquivalent tert.-Butylamin in 5 ml DMF, 1,35 g 1-Hydroxybenztriazol sowie eine Lösung von 1,92 g N-(3-Dimethylaminopropyl)- N′-ethyl-carbodiimid-hydrochlorid in 20 ml DMF hinzu. Man rührt 16 Std. bei 20° und dampft das Filtrat ein. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 3-[4-(4-Phenyl-piperazino)- butyl]-indol-5-carbonsäure-N-tert.-butylamid.
Analog erhält man
aus 3-[4-(4-p-Methoxyphenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäure und tert.-Butylamin
3-[4-(4-p-Methoxyphenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäure- N-tert.-butylamid;
aus 3-[4-(4-p-Methoxyphenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäure und Morpholin
3-[4-(4-p-Methoxyphenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäure- morpholid, F. 109-117°;
aus 3-[4-(4-p-Methoxyphenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäure und 4-Piperidino-piperidid
3-[4-(4-p-Methoxyphenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäure- 4-piperidino-piperidid, Hydrat, F. 104-115°;
aus 3-[4-(4-p-Methoxyphenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäure und 2,6-Dimethylmorpholin
3-[4-(4-p-Methoxyphenyl-piperazino)-butyl]-indol-5- carbonsäure-2,6-dimethyl-morpholid, Hydrat, F. 115-120°;
Beispiel 6
Ein Gemisch von 4,05 g 3-[4-(4-p-Methoxyphenyl-piperazino)- butyl]-5-cyan-indol, 3,5 g Pyridinhydrochlorid und 80 ml Pyridin wird 3 Std. gekocht. Man kühlt ab, dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-[4-(4-p-Hydroxyphenyl-piperazino)- butyl]-5-cyan-indol.
Beispiel 7
Eine Suspension von 3,75 g 3-[4-(4-Phenyl-piperazino)-butyl]-5- nitroindol in 45 ml konzentrierter Salzsäure und 30 ml Ethanol wird unter Rühren mit 9,3 g SnCl₂ versetzt und dann 0,5 Std. gekocht. Man gießt auf Eis, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-[4-(4-Phenyl-piperazino)-butyl]-5-amino-indol, Rf=0,45 (Dichlormethan zu Methanol 20 : 1).
Analog erhält man aus 3-[4-(4-p-Methoxyphenyl-piperazino)- butyl]-5-nitroindol durch Reduktion
3-[4-(4-p-Methoxyphenyl-piperazino)-butyl]-5-amino-indol.
Beispiel 8
Eine Mischung von 30,6 g 3-[4-(4-m-Methoxyphenyl-piperazino)- butyl]-5-cyan-indol, 27,1 g NaOH, 520 ml Wasser und 420 ml Diethylenglykolmonoethylether wird 3 Std. bei 140° Badtemperatur gerührt. Man kühlt ab, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-[4-(4-m-Methoxyphenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäureamid.
Analog erhält man durch partielle Hydrolyse der entsprechenden Nitrile:
3-[4-(4-o-Methoxyphenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäureamid;
3-[4-(4-Phenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäureamid;
3-[4-(4-p-Methoxyphenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäureamid, F. 217° (Zers.);
3-[4-(4-o-Fluorphenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäureamid;
3-[4-(4-m-Fluorphenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäureamid;
3-[4-(4-p-Fluorphenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäureamid;
3-[4-(4-p-Trifluormethylphenyl-piperazino)-butyl]-indol-5- carbonsäureamid.
Beispiel 9
Analog Beispiel 8 erhält man nach 16stündigem Kochen und anschließender üblicher Aufarbeitung, ausgehend von 3-[4-(4-p- Methoxyphenyl-piperazino)-butyl]-5-cyan-indol, 3-[4-(4-p- Methoxyphenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäure, Dihydrat, Hydrochlorid, F. 268-270° (Zers.).
Analog erhält man
aus 3-[4-(4-m-Methoxyphenyl-piperazino)-butyl]-5-cyan-indol
3-[4-(4-m-Methoxyphenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäure, F. 146-148°;
aus 3-[4-(4-o-Fluorphenyl-piperazino)-butyl]-5-cyan-indol
3-[4-(4-m-Fluorphenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäure, F. 281-283° (Zers.);
aus 3-[4-(4-m-Fluorphenyl-piperazino)-butyl]-5-cyan-indol
3-[4-(4-m-Fluorphenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäure;
aus 3-[4-(4-p-Fluorphenyl-piperazino)-butyl]-5-cyan-indol
3-[4-(4-p-Fluorphenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäure, F. 264-266° (Zers.);
aus 3-[4-(4-o-Methylphenyl-piperazino)-butyl]-5-cyan-indol
3-[4-(4-o-Methylphenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäure;
aus 3-[4-(4-m-Methylphenyl-piperazino)-butyl]-5-cyan-indol
3-[4-(4-m-Methylphenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäure;
aus 3-[4-(4-p-Methylphenyl-piperazino)-butyl]-5-cyan-indol
3-[4-(4-p-Methylphenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäure;
aus 3-[4-(4-o-Trifluormethylphenyl-piperazino)-butyl]-5-cyan- indol
3-[4-(4-o-Trifluormethylphenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäur-e;
aus 3-[4-(4-m-Trifluormethylphenyl-piperazino)-butyl]-5-cyan- indol
3-[4-(4-m-Trifluormethylphenyl-piperazino)-butyl]-indol- 5-carbonsäure, F. 217-219°;
aus 3-[4-(4-p-Trifluormethylphenyl-piperazino)-butyl]-5-cyan- indol
3-[4-(4-p-Trifluormethylphenyl-piperazino)-butyl]-indol- 5-carbonsäure;
aus 3-[4-(4-(2,4-Dimethoxyphenyl)-piperazino)-butyl]-5-cyan- indol
3-[4-(4-(2,4-Dimethoxyphenyl)-piperazino)-butyl]-indol- 5-carbonsäure, F. 257-258°;
aus 3-[4-(4-(2,4-Difluorphenyl)-piperazino)-butyl]-5-cyan- indol
3-[4-(4-(2,4-Difluorphenyl)-piperazino)-butyl]-indol-5- carbonsäure;
Beispiel 10
Zu einer Suspension von 0,6 g Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml THF wird unter Rühren in einer N₂-Atmosphäre bei 20° eine Lösung von 4,3 g 3-[4-(4-Phenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäuremethylester in 40 ml THF zugetropft. Man rührt 1 Std. bei 20°, zersetzt mti verdünnter Natrinlauge, filtriert, arbeitet das Filtrat wie üblich auf und erhält 3-[4-(4-Phenyl- piperazino)-butyl]-5-hydroxymethyl-indol, F. 157-158°.
Beispiel 11
In eine siedende Lösung von 4 g 3-[4-(4-m-Methoxyphenyl- piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäure in 50 ml absolutem Methanol wird 2 Std. HCl-Gas eingeleitet. Anschließend kocht man eine weitere Stunde, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-[4-(4-m-Methoxyphenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäuremethyl-ester, F. 176-177°.
Analog erhält man durch Veresterung mit Methanol
aus 3-[4-(4-o-Methoxyphenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäure
3-[4-(4-o-Methoxyphenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäuremethyl-ester;
aus 3-[4-(4-p-Methoxyphenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäure
3-[4-(4-p-Methoxyphenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäuremethyl-ester, F. 236-238° (Zers.);
aus 3-[4-(4-o-Fluorphenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäure
3-[4-(4-o-Fluorphenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäuremethyles-ter, F. 214-217°;
aus 3-[4-(4-m-Fluorphenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäure
3-[4-(4-m-Fluorphenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäuremethyles-ter;
aus 3-[4-(4-p-Fluorphenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäure
3-[4-(4-p-Fluorphenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäuremethyles-ter, F. 121-124°;
aus 3-[4-(4-p-Trifluormethylphenyl-piperazino)-butyl]-indol- 5-carbonsäure
3-[4-(4-p-Trifluormethylphenyl-piperazino)-butyl]-indol- 5-carbonsäuremethylester;
aus 3-[4-(4-m-Trifluormethylphenyl-piperazino)-butyl]-indol- 5-carbonsäure
3-[4-(4-m-Trifluormethylphenyl-piperazino)-butyl]-indol- 5-carbonsäuremethylester, F. 142-144°;
aus 3-[4-(4-m-Methylphenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäure
3-[4-(4-m-Methylphenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäuremethyle-ster, F. 158-162°;
aus 3-[4-(4-o-Cyanphenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäure
3-[4-(4-o-Cyanphenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäuremethylest-er, F. 230-232°;
aus 3-[4-(4-p-Cyanphenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäure
3-[4-(4-p-Cyanphenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäuremethylest-er;
aus 3-[4-(4-m-Cyanphenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäure
3-[4-(4-m-Cyanphenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäuremethylest-er;
aus 3-[4-(4-(2,4-Dimethoxyphenyl-piperazino)-butyl]-indol- 5-carbonsäure
3-[4-(4-(2,4-Dimethoxyphenyl-piperazino)-butyl]-indol- 5-carbonsäuremethylester, F. 190-192°.
Beispiel 12
Man kocht 4,8 g 3-[4-(4-o-Methoxyphenyl-piperazino)-butyl]- indol-5-carbonsäuremethylester ½ Std. mit 20 ml Wasser und 100 ml 2n ethanolischer KOH, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-[4-(4-o-Methoxyphenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäure.
Beispiel 13
Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 17,8 g 3-(4- Chlorbutyl)-5-indolyl-harnstoff mit einem Äquivalent 1-(o-Cyanphenyl)- piperazin 3-[4-(4-o-Cyanphenyl-piperazino)-butyl]-5- indolyl-harnstoff, F. 220-222°.
Beispiel 14
Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 9,6 g 3-(4- Chlorbutyl)-5-indolyl-harnstoff mit 1 Äquivalent 1-(p-Methoxyphenyl)- piperazin 3-[4-(4-p-Methoxyphenyl)-piperazino)-butyl]- 5-indolyl-harnstoff, F. 225° (Zers.).
Beispiel 15
Man rührt eine Lösung von 10,8 g 3-[4-(N,N-Bis-(2-chlorethyl)- amino-butyl)-5-cyan-indol ("E") [erhältlich durch Umsetzung von 3-(4-Chlorbutyl)-5-cyan-indol mit N,N-Bis-(2- chlorethyl)-amin] und einem Äquivalent p-Methoxyanilin in 200 ml Acetonitril 12 Std. bei Raumtemperatur, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-[4-(4-p-Methoxyphenyl-piperazino)- butyl]-5-cyan-indol, F. 207° (Zers.).
Analog erhält man durch Umsetzung
von "E" mit o-Methoxyanilin
3-[4-(4-o-Methoxyphenyl-piperazino)-butyl]-5-cyan- indol;
von "E" mit 2,4-Dimethylanilin
3-[4-(4-(2,4-Dimethylphenyl-piperazino)-butyl]-5- cyan-indol;
von "E" mit p-Fluoranilin
3-[4-(4-p-Fluorphenyl-piperazino)-butyl]-5-cyan- indol;
von "E" mit o-Fluoranilin
3-[4-(4-o-Fluorphenyl-piperazino)-butyl]-5-cyan- indol;
von "E" mit m-Methoxyanilin
3-[4-(4-m-Methoxyphenyl-piperazino)-butyl]-5-cyan- indol;
von "E" mit p-Trifluormethylanilin
3-[4-(4-p-Trifluormethylphenyl-piperazino)-butyl]-5- cyan- indol;
von "E" mit 2,4-Dimethoxyanilin
3-[4-(4-(2,4-Dimethoxyphenyl)-piperazino)-butyl]-5- cyan-indol.
Beispiel 16
Ein Gemsich von 4 g 3-[4-(4-p-Methoxyphenyl-piprazino)- butyl]-indol-5-carbonsäure, 3,2 g Pyridinhydrochlorid und 80 ml Pyridin wird 3 Std. gekocht. Man kühlt ab, dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-[4-(4-p-Hydroxyphenyl-piperazino)- butyl]-indol-5-carbonsäure.
Analog erhält man
aus 3-[4-(4-(2,4-Dimethoxyphenyl)-piperazino)-butyl]-5-cyan- indol
3-[4-(4-(2,4-Dihydroxyphenyl)-piperazino)-butyl]-5-cyan- indol.
Beispiel 17
Man kocht 4,6 g 1-Benzolsulfonyl-3-[4-(4-phenyl-piperazino)- butyl]-5-indolyl-harnstoff [erhältlich aus 1-Benzolsulfonyl-3- (4-chlorbutyl)-5-indolyl-harnstoff und 1-Phenyl-piperazin] mit 1,5 g KOH in wäßriger Ethanollösung 16 Std., arbeitet wie üblich auf und erhält 3-[4-(4-Phenylpiperazino)-butyl]-5- indolyl-harnstoff, Hydrochlorid, F. 207° (Zers.).
Beispiel 18
2,4 g 3-[4-(4-p-Benzyloxyphenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäureamid- werden in 30 ml Toluol gelöst und bei Raumtemperatur 1 Std. mit H₂-Gas (p=1 atm) unter katalytischer Wirkung von 200 mg Pd/C (Pd-Gehalt 1%) behandelt. Anschließend filtriert man die Reaktionsmischung und erhält nach üblicher Aufarbeitung 3-[4-(4-p-Hydroxyphenyl-piperazino)-butyl]-indol-5- carbonsäureamid.
Die nachstehenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen, die Amine der Formel I oder ihre Säureadditionssalze enthalten.
Beispiel A Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg 3-[4-(4-Phenyl-piperazino)-butyl]- indol-5-carbonsäuremethylester, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel B Dragees
Analog Beispiel A werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel C Kapseln
2 kg 3-[4-(4-Phenyl-piperazino)-butyl]-5-indolyl-harnstoff werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffes enthält.
Beispiel D Ampullen
Eine Lösung von 1 kg 3-[4-(4-Phenyl-piperazino)- butyl]-5-indolyl-harnstoff-dihydrat in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.
Analog sind Tabletten, Dragees, Kapseln und Ampullen erhältlich, die einen oder mehrere der übrigen Wirkstoffe der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze enthalten.

Claims (7)

1. Indolderivate der Formel I worin
Ind einen durch CN, CO-R¹, CnH2n-R¹, Hal, OH, OA, O-CnH2n-CO-R¹, CO-NR³R⁴ oder NHR² substituierten Indol-3-ylrest,
R¹ OH, OA, NH₂, NHA, NA₂ oder O-CO-A,
R² H, CO-A, CO-Ar, CO-NH₂, CO-NHA, CO-NA₂ oder SO₂-A,
R³ und R⁴ zusammen eine Alkylengruppe mit 3-7 C-Atomen, die durch O oder NR⁵ unterbrochen und/oder durch O, NA₂, NHCOA, COOA, CONH₂, Ar oder Het substituiert sein und/oder eine zusätzliche Doppelbindung enthalten kann,
R⁵ H, A, Ar, Het, Ar-CO, COOA, CH₂CONH₂, CH₂CONA₂ oder CHO,
Q CnH2n,
n 1, 2, 3, 4, 5 oder 6,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
Ar einen unsubstituierten oder einen ein- oder zweifach durch A, F, Cl, Br, I, CN, OH, OA und/oder CF₃ oder durch eine Methylendioxygruppe substituierten Phenylrest,
Het einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Rest mit 1-4 N-, O- und/oder S-Atomen, der mit einem Benzolring kondensiert und/oder ein- oder zweifach durch A, Ar oder einen weiteren Rest Het substituiert sein kann, und
Hal F, Cl, Br oder I
bedeuten, sowie deren Salze.
2. a) 3-[4-(4-p-Methoxyphenyl-piperazino)-butyl]-indol- 5-carbonsäuremethylester;
b) 3-[4-(4-p-Methoxyphenyl-piperazino)-butyl]-indol- 5-carbonsäure;
c) 3-[4-(4-p-Methoxyphenyl-piperazino)-butyl]-indol-5- carbonsäureamid;
d) 3-[4-(4-p-Methoxyphenyl-piperazino)-butyl]-5- cyan-indol;
e) 3-[4-(4-p-Methoxyphenyl-piperazino)-butyl]-5- acetamido-indol;
f) 3-[4-(4-o-Methoxyphenyl-piperazino)-butyl]- indol-5-carbonsäureamid;
g) 3-[4-(4-Phenyl-piperazino)-butyl]-indol-5-carbonsäureamid sowie
die Säureadditionssalze der genannten Verbindungen.
3. Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten der Formel I nach Anspruch 1 sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II Ind-Q-X¹ (II)worin
X¹ X oder NH₂ und
X Cl, Br, J, OH oder eine reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeuten und
Ind und Q die angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der FormelX²-CH₂-CH₂NAr-CH₂-CH₂X³ (III)worin
X² und X³ gleich oder verschieden sein können und, falls X¹=NH₂ ist, jeweils X, andernfalls zusammen NH bedeuten und
Ar die angegebene Bedeutung hat,
umsetzt oder daß man eine Verbindung der Formel IVInd-Q-N(CH₂-CH₂-X)₂ (IV)worin
X, Q und Ind die angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel VAr-NH₂ (V)worin
Ar die angegebene Bedeutung hat,
umsetzt oder daß man eine sonst der Formel I entsprechende Verbindung, die jedoch an Stelle eines oder mehrerer Wasserstoffatome eine oder mehrere reduzierbare Gruppe(n) und/oder eine oder mehrere zusätzliche C-C- und/oder C-N-Bindung(en) enthält, mit einem reduzierenden Mittel behandelt
oder daß man eine sonst der Formel I entsprechende Verbindung, die jedoch an Stelle eines oder mehrerer Wasserstoffatome eine oder mehrere solvolysierbare Gruppe(n) enthält, mit einem solvolysierenden Mittel behandelt
und/oder daß man gegebenenfalls eine OA-Gruppe unter Bildung einer OH-Gruppe spaltet und/oder eine Gruppe Ind und/oder eine Gruppe Ar in eine andere Gruppe Ind und/oder Ar umwandelt und/oder daß man eine erhaltene Base oder Säure der Formel I durch Behandeln mit einer Säure oder Base in eines ihrer Salze umwandelt.
4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hiflsstoff in eine geeigente Dosierungsform bringt.
5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder einem ihrer physiologsich unbedenklichen Salze.
6. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Patentanspruch 1 oder von deren physiologisch unbedenklichen Salzen zur Herstellung eines Arzneimittel.
7. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Patentanspruch 1 oder von deren physiologisch unbedenklichen Salzen bei der Bekämpfung von Krankheiten.
DE4101686A 1991-01-22 1991-01-22 Indolderivate Ceased DE4101686A1 (de)

Priority Applications (20)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4101686A DE4101686A1 (de) 1991-01-22 1991-01-22 Indolderivate
AT92100343T ATE170837T1 (de) 1991-01-22 1992-01-10 Indolderivate
DE59209487T DE59209487D1 (de) 1991-01-22 1992-01-10 Indolderivate
EP92100343A EP0496222B1 (de) 1991-01-22 1992-01-10 Indolderivate
DK92100343T DK0496222T3 (da) 1991-01-22 1992-01-10 Indolderivater
ES92100343T ES2123521T3 (es) 1991-01-22 1992-01-10 Derivados de indol.
MX9200239A MX9200239A (es) 1991-01-22 1992-01-20 Derivados de indol y procedimientos para su preparacion
SK163-92A SK279363B6 (sk) 1991-01-22 1992-01-20 Derivát indolu, spôsob jeho prípravy, farmaceutick
AU10332/92A AU655623B2 (en) 1991-01-22 1992-01-20 Indole piperazine derivatives and pharmaceutical preparations containing such derivatives
CS92163A CZ281566B6 (cs) 1991-01-22 1992-01-20 Derivát indolu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CA002059708A CA2059708C (en) 1991-01-22 1992-01-20 Indole derivatives
TW081100381A TW239862B (de) 1991-01-22 1992-01-20
HU9200194A HU220061B (hu) 1991-01-22 1992-01-21 Eljárás indolszármazékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
IE018192A IE920181A1 (en) 1991-01-22 1992-01-21 Indole derivatives
KR1019920000771A KR100225702B1 (ko) 1991-01-22 1992-01-21 인돌 유도체
PT100041A PT100041B (pt) 1991-01-22 1992-01-21 Processo para a preparacao de derivados de indol e de composicoes farmaceuticas que os contem
JP02987592A JP3327473B2 (ja) 1991-01-22 1992-01-22 インドール誘導体
ZA92451A ZA92451B (en) 1991-01-22 1992-01-22 Indole derivatives
US08/262,256 US5418237A (en) 1991-01-22 1994-06-13 Indole derivatives
HK98113250A HK1011991A1 (en) 1991-01-22 1998-12-14 Indole derivatives

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4101686A DE4101686A1 (de) 1991-01-22 1991-01-22 Indolderivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE4101686A1 true DE4101686A1 (de) 1992-07-23

Family

ID=6423428

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE4101686A Ceased DE4101686A1 (de) 1991-01-22 1991-01-22 Indolderivate
DE59209487T Expired - Lifetime DE59209487D1 (de) 1991-01-22 1992-01-10 Indolderivate

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE59209487T Expired - Lifetime DE59209487D1 (de) 1991-01-22 1992-01-10 Indolderivate

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5418237A (de)
EP (1) EP0496222B1 (de)
JP (1) JP3327473B2 (de)
KR (1) KR100225702B1 (de)
AT (1) ATE170837T1 (de)
AU (1) AU655623B2 (de)
CA (1) CA2059708C (de)
CZ (1) CZ281566B6 (de)
DE (2) DE4101686A1 (de)
DK (1) DK0496222T3 (de)
ES (1) ES2123521T3 (de)
HK (1) HK1011991A1 (de)
HU (1) HU220061B (de)
IE (1) IE920181A1 (de)
MX (1) MX9200239A (de)
PT (1) PT100041B (de)
SK (1) SK279363B6 (de)
TW (1) TW239862B (de)
ZA (1) ZA92451B (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0648767A1 (de) 1993-09-30 1995-04-19 MERCK PATENT GmbH Piperidine und Piperazine, die Wirkungen auf das z.n.s. Zeigen
US6310068B1 (en) * 1995-04-05 2001-10-30 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Benzonitriles and benzofluorides

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05255089A (ja) * 1991-12-18 1993-10-05 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 抗ウイルス剤
TW231343B (de) * 1992-03-17 1994-10-01 Hitachi Seisakusyo Kk
ES2063700B1 (es) * 1993-04-28 1995-07-16 Vita Invest Sa Agente activo sobre el sistema nervioso central, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contengan.
GB9321221D0 (en) * 1993-10-14 1993-12-01 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
FR2712591B1 (fr) * 1993-11-19 1996-02-09 Pf Medicament Nouvelles arylpipérazines dérivées d'indole, leur préparation et leur utilisation thérapeutique.
US5468768A (en) * 1994-01-06 1995-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Antimigraine derivatives of indolylcycloalkanylamines
GB9410031D0 (en) * 1994-05-19 1994-07-06 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5773616A (en) * 1995-02-15 1998-06-30 Neurogen Corporation Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands
WO1996025411A1 (en) * 1995-02-15 1996-08-22 Neurogen Corporation Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands
US5618816A (en) * 1995-03-02 1997-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Antimigraine 1,2,5-thiadiazole derivatives of indolylalkyl-pyridnyl and pyrimidinylpiperazines
AU6517196A (en) * 1995-07-13 1997-02-10 Knoll Aktiengesellschaft Piperazine derivatives as therapeutic agents
JPH09124643A (ja) * 1995-08-14 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 抗うつ作用を有する１−アリールアルキル−４−（アルコキシピリジニル）−又は４−（アルコキシピリミジニル）ピペラジン誘導体
AR004229A1 (es) * 1995-11-06 1998-11-04 Wyeth Corp Derivados indolalquilo de benzodioxanmetilamina y su uso para preparar medicamentos
USH2007H1 (en) * 1996-01-19 2001-12-04 Fmc Corporation Insecticidal N-heterocyclylalkyl-or N-[(polycyclyl)alkyl]-N′substituted piperazines
TW520367B (en) * 1998-04-29 2003-02-11 Wyeth Corp Indolyl derivatives as serotonergic agents
SK11072002A3 (sk) * 1999-12-30 2003-03-04 H. Lundbeck A/S Halogénom substituované 4-fenyl-1-piperazinylové, -piperidinylové a -tetrahydropyridylové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
AR035521A1 (es) * 2000-12-22 2004-06-02 Lundbeck & Co As H Derivados de 3-indolina y composicion farmaceutica que los comprende
DE10217006A1 (de) 2002-04-16 2003-11-06 Merck Patent Gmbh Substituierte Indole
HUP0900071A2 (en) * 2009-02-06 2010-10-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Optically active 3-[(phenyl-piperazin-1-yl)alkyl]-3-alkyl-oxindole derivatives influencing the central nervous system and pharmaceutical compositions containing them
US9533949B2 (en) 2012-09-12 2017-01-03 Apotex Pharmachem Inc. Processes for the preparation of 3-alkyl indoles
CN102875538A (zh) * 2012-10-16 2013-01-16 北京诚创思达医药科技有限公司 维拉唑酮或其盐酸盐的制备方法
EP3027607B1 (de) 2013-07-29 2020-08-26 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituierte heteroarylverbindungen und verfahren zur verwendung davon
CN104725359B (zh) 2013-12-20 2017-05-03 广东东阳光药业有限公司 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途
US10316025B2 (en) 2015-06-03 2019-06-11 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof
CN106177637A (zh) * 2016-09-12 2016-12-07 四川聚豪生物科技有限公司 一种用于治疗气滞血瘀证型癥瘕病的中药组合物

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1250003B (de) * 1963-06-28
GB1075156A (en) 1963-08-27 1967-07-12 Luso Farmaco Inst Substituted piperazines
MC614A1 (fr) * 1966-04-21 1967-05-31 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Nouveau composé analgésique et anti-inflammatoire.
US3468882A (en) * 1966-10-07 1969-09-23 Sterling Drug Inc Phenylhydrazone derivatives as intermediates for preparing indoles
GB1189064A (en) * 1967-05-01 1970-04-22 Sterling Drug Inc Indole Derivatives
DE2138865A1 (de) * 1970-08-15 1973-02-22 Sumitomo Chemical Co 3-indolylpiperazine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE2933636A1 (de) * 1978-08-30 1980-03-20 Sandoz Ag Neue n-phenylindolinderivate, ihre herstellung und pharmazeutische praeparate, welche diese verbindungen enthalten
ZA795239B (en) * 1978-10-12 1980-11-26 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
DE3342632A1 (de) 1983-11-25 1985-06-05 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Indolderivate
US4785016A (en) * 1984-12-04 1988-11-15 Glaxo Group Limited Indole derivatives
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
FR2635104B1 (fr) * 1988-08-03 1992-04-30 Synthelabo Derives d'indolone, leur preparation et leur application en therapeutique
GB8830312D0 (en) 1988-12-28 1989-02-22 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
DE3923045A1 (de) * 1989-07-13 1991-01-17 Merck Patent Gmbh Indolderivate

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0648767A1 (de) 1993-09-30 1995-04-19 MERCK PATENT GmbH Piperidine und Piperazine, die Wirkungen auf das z.n.s. Zeigen
US6310068B1 (en) * 1995-04-05 2001-10-30 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Benzonitriles and benzofluorides

Also Published As

Publication number Publication date
JPH04334366A (ja) 1992-11-20
IE920181A1 (en) 1992-07-29
HU220061B (hu) 2001-10-28
CZ281566B6 (cs) 1996-11-13
KR100225702B1 (ko) 1999-10-15
DK0496222T3 (da) 1999-06-07
CS16392A3 (en) 1992-08-12
DE59209487D1 (de) 1998-10-15
JP3327473B2 (ja) 2002-09-24
AU655623B2 (en) 1995-01-05
MX9200239A (es) 1992-07-01
PT100041B (pt) 1999-06-30
ATE170837T1 (de) 1998-09-15
EP0496222B1 (de) 1998-09-09
KR920014803A (ko) 1992-08-25
US5418237A (en) 1995-05-23
HK1011991A1 (en) 1999-07-23
ES2123521T3 (es) 1999-01-16
HUT67028A (en) 1995-01-30
SK279363B6 (sk) 1998-10-07
TW239862B (de) 1995-02-01
PT100041A (pt) 1993-03-31
CA2059708C (en) 2002-10-01
CA2059708A1 (en) 1992-07-23
HU9200194D0 (en) 1992-04-28
ZA92451B (en) 1992-10-28
AU1033292A (en) 1992-07-30
EP0496222A1 (de) 1992-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0496222B1 (de) Indolderivate
EP0648767B1 (de) Piperidine und Piperazine, die Wirkungen auf das z.n.s. Zeigen
US6391872B1 (en) Indazole bioisostere replacement of catechol in therapeutically active compounds
DE60302336T2 (de) Neue pyridin- und quinolin-derivate
EP0683166B1 (de) 3-Indolylpiperidine
DE4127849A1 (de) Benzodioxanderivate
WO1999003855A1 (de) Piperazin-derivate
EP0722942A1 (de) Indolpiperidin-Derivate
DE3723797A1 (de) Oxazolidinone
EP1140898B1 (de) Amid- und harnstoffderivate als 5-ht reuptakeinhibitoren und als 5-ht1b/1d liganden
DE10112151A1 (de) Substituierte Benzofuran-2-carbonsäureamide
EP0374756A2 (de) Stickstoffhaltige Ringverbindungen
EP0407844B1 (de) Indolderivate
DE4226527A1 (de) 1,4-Benzodioxanderivate
EP0007399B1 (de) Indolalkylamine, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3907974A1 (de) Indolderivate
DE2827874A1 (de) Indolalkylamine und verfahren zu ihrer herstellung
EP0180794B1 (de) Pyridinderivate
EP0993458A1 (de) 3-benzylpiperidine
DE19648384A1 (de) Fluorene, Dibenzofurane und Dibenzothiophene
DE19939756A1 (de) Piperidinalkohole
EP0634398A1 (de) 4-Phenylpiperidinyl-1/-Piperazinyl-1-Ethyl substituierte benzokondensierte Heterocyclen als antiarrhythmische Wirkstoffe
EP0237908B1 (de) Pyridinderivate
DE2910367A1 (de) Indolalkylamine, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
DE3614758A1 (de) Indolderivat

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
8131 Rejection