DE4033566A1

DE4033566A1 - Antiseborrhoische phenyletherderivate

Info

Publication number: DE4033566A1
Application number: DE19904033566
Authority: DE
Inventors: Hinrich Dr Moeller; Friedhelm Dr Bartnik; Norbert Dr Banduhn
Original assignee: Henkel AG and Co KGaA
Current assignee: Henkel AG and Co KGaA
Priority date: 1990-10-22
Filing date: 1990-10-22
Publication date: 1992-04-23

Description

Die Erfindung betrifft bi- und tricyclische Phenyletherderivate, ein Ver fahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie deren Verwendung als an tiseborrhoische Wirkstoffe zur Herstellung von topischen, pharmazeutischen oder kosmetischen Zubereitungen mit sebosuppressiver Wirkung.

Übermäßige Absonderungen der Talgdrüsen der Oberhaut können zu krankhaften Hautzuständen führen. In häufiger vorkommenden, leichteren Fällen stellen sie ein kosmetisches Problem dar, das sich durch fettiges Aussehen der Haare oder ein glänzendes, öliges Aussehen der Haut manifestiert. Die mo derne Kosmetik ist daher bemüht, durch geeignete topisch anwendbare Zube reitungen die Sekretion der Talgdrüsen zu normalisieren und dem Haar und der Haut wieder ein ansprechendes Aussehen zu verleihen.

In den Offenlegungsschriften DE 30 47 106 A1, DE 31 21 064 A1, DE 31 21 091 A1, DE 33 01 313 A1, DE 35 00 971 A1, DE 35 00 972 A1 und DE 37 38 405 A1 wurden Phenyletherderivate mit antiseborrhoischer Wirkung beschrieben.

Es wurde gefunden, daß bi- und tricyclische Phenyletherderivate der all gemeinen Formel I wertvolle neue Antiseborrhoika mit verbesserten Hemm werten sind.

Gegenstand der Erfindung sind daher bi- und tricyclische Phenyletherderi vate der allgemeinen Formel I

wobei bedeuten:

- der Rest R¹ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen
- n die Zahl 0 oder 1
- m die Zahl 0 oder eine ganze Zahl 1 bis 4
- R² ein

a) gesättigtes oder ein- bzw. mehrfach ungesättigtes, gegebenenfalls durch einen Cycloalkyl-, Aryl-, Alkaryl- oder einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ein- bzw. mehrfach ungesättigten Alkylrest substituiertes gesättigtes oder ein- bzw. mehrfach unge sättigtes bicyclisches [x · y · z]-Ringsystem, wobei x, y und z ganze Zahlen sind, mit der Maßgabe, daß x und y größer als 1, z größer als 0 und die Summe von x, y und z maximal 20 beträgt oder ein
b) gesättigtes oder ein- bzw. mehrfach ungesättigtes, gegebenenfalls durch einen Cycloalkyl-, Aryl-, Alkaryl- oder einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ein- bzw. mehrfach ungesättigten Alkylrest substituiertes gesättigtes oder ein- bzw. mehrfach unge sättigtes tricyclisches Ringsystem aus maximal 20 C-Atomen, wobei ein oder mehrere Methylengruppen des Tricyclus durch ein Sauerstoffatom oder eine Carbonylgruppe substituiert sein können.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung der bi- und tricyclischen Ether der allgemeinen Formel I

wobei bedeuten:

- der Rest R¹ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen
- n die Zahl 0 oder 1
- m die Zahl 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4
- R² ein

a) gesättigtes oder ein- bzw. mehrfach ungesättigtes, gegebenenfalls durch einen Cycloalkyl-, Aryl-, Alkaryl- oder einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ein- bzw. mehrfach ungesättigten Al kylrest substituiertes gesättigtes oder ein- bzw. mehrfach ungesät tigtes bicyclisches [x · y · z]-Ringssystem, wobei x, y und z ganze Zah len sind, mit der Maßgabe, daß x und y größer als 1, z größer als 0 und die Summe von x, y und z maximal 20 beträgt oder ein
b) gesättigtes oder ein- bzw. mehrfach ungesättigtes, gegebenenfalls durch einen Cycloalkyl-, Aryl-, Alkaryl- oder einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ein- bzw. mehrfach ungesättigten Al kylrest substituiertes gesättigtes oder ein- bzw. mehrfach ungesät tigtes tricyclisches Ringsystem aus maximal 20 C-Atomen, wobei ein oder mehrere Methylengruppen des Tricyclus durch ein Sauerstoffatom oder eine Carbonylgruppe substituiert sein können,

durch Umsetzung eines Alkylierungsmittels der allgemeinen Formel II,

R²-(CH₂)_m-Y (II)

wobei R² und m die oben angegebene Bedeutung besitzen und Y eine Abgangs gruppe bedeutet, mit einem Nucleophil der allgemeinen Formel III

wobei n die Zahl 0 oder 1 und R₃ einen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen be deuten und gegebenenfalls weitere Modifikation der erhaltenen Alkylester durch Verseifung zur freien Säure (R³=H).

Als Abgangsgruppe Y eignen sich an sich alle Gruppen, die in der organi schen Synthese für Reaktionen vom Typ der nucleophilen Substitution heran gezogen werden, bevorzugt steht Y für einen Chlor-, Brom-, Tosyl- oder Mesylrest.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der bi- und tri cyclischen Phenyletherderivate der allgemeinen Formel I als antiseborrho ische Wirkstoffe zur Herstellung von topischen, pharmazeutischen und kos metischen Zubereitungen mit sebosuppressiver Wirkung.

Die bi- und tricyclischen Phenyletherderivate der Formel I besitzen eine ausgeprägte sebosuppressive Wirkung, wobei viele Produkte bereits bei sehr niedrigen Anwendungskonzentrationen eine merklich sebostatische bzw. anti seborrhoische Wirkung auf der Haut entfalten. Sie besitzen darüber hinaus gute Haut- und Schleimhautverträglichkeit. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher antiseborrhoische Zubereitungen zur topischen Anwen dung auf dem Haar oder auf der Haut, bestehend aus antiseborrhoischen Wirkstoffen in einem dermatologisch verträglichen kosmetischen oder phar mazeutischen Träger, dadurch gekennzeichnet, daß als antiseborrhoischer Wirkstoff wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I in einer Menge von 0,005 bis 1,0 Gew.-% bezogen auf die gesamte Zubereitung ent halten ist. Sie lassen sich problemlos in verschiedene pharmazeutische und kosmetische Träger einarbeiten. Solche Zubereitungen lassen sich auch bei der Behandlung verschiedener Formen von Hautstörungen wie Akne, Psoriosis oder Kopfschuppen mit Vorteil einsetzen.

Als Träger eignen sich alle für die Aufbringung auf die Haare oder die Haut geeigneten Zubereitungen. Für die Hautbehandlung eignen sich insbe sondere wäßrige oder alkoholische Lösungen, tensidhaltige Lotionen, Öle, Salben, Emulsionen, Cremes, Gele und Stiftpräparate. Für die Haarbehand lung eignen sich besonders Haarwässer, Haarshampoos, Haarkuren, Haarspü lungen und Haarsprays. Wegen der besonderen kosmetischen Probleme, die durch fettendes Haar verursacht werden, stellen die haarkosmetischen Zube reitungen besonders bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung dar.

Die wichtigsten Komponenten üblicher pharmazeutischer und kosmetischer Träger sind:

a) Ölkomponenten, z. B. Paraffinöl, Pflanzenöle, Fettsäureester, Squalan, Fettalkohole, 2-Octyldodecanol,
b) Fette und Wachse, z. B. Walrat, Bienenwachs, Montanwachs, Paraffin, Ce tyl-stearylalkohol,
c) Emulgatoren, z. B. Fettsäurepartialglyceride, Fettsäure-Sorbitan-par tialester und deren Ethoxylate, Seiten, Fettalkoholsulfate, Fettalko holpolyglykolether, Alkylphosphate,
d) Waschrohstoffe, insbesondere Aniontenside, z. B. Fettalkoholpolyglykol ethersulfate, Fettalkoholsulfate, Alphaolefinsulfonate, Alkansulfonate, Sulfobernsteinsäureester, Acyltauride, Acylisethionate und Acylsarko side, ampholytische Tenside, z. B. N-Alkylglycin, N-Alkylaminopropion säure, N-Alkylaminobuttersäure mit 8 bis 18 C-Atomen in der Alkylgrup pe, zwitterionische Tenside, z. B. N-Alkyl-(C₈-C₁₈)-N,N-dimethylammo nio-glycinat oder N-Kokosacylaminopropyl-N,N-dimethylammoniumglycinat und nichtionogene Tenside, z. B. Fettalkoholpolyglykolether, Alkylphe nolpolyglykolether, Fettsäurepolyglykolester, Aminoxid- Tenside, Fett säurealkanolamide und deren Ethoxylate und kationische Tenside, z. B. Alkyl(C₁₂-C₁₈)-trimethylammoniumchlorid, Lauryldimethylbenzylammoni umchlorid, Cetylpyridiniumchlorid, Distearyldimethylammoniumchlorid,
e) niedere Alkohole wie z. B. Ethanol, Isopropanol,
f) mehrwertige Alkohole wie z. B. Ethylenglykol, Propylenglykol, Glycerin,
g) Wasser und Hilfsstoffe wie z. B. Duftstoffe, Konservierungsmittel, Puf fersubstanzen, Verdickungsmittel, Farbstoffe und Trübungsmittel.

Die folgenden Beispiele sollen den Erfindungsgegenstand näher erläutern ohne ihn hierauf zu beschränken.

Beispiele 1. Strukturen

Synthesen Beispiel 2-1 4-(6,6-Dimethylbicyclo[3.1.1]hept-2-cis-ylmethoxy)- benzoesäure (1)

Eine Mischung aus 7,2 g (30,7 mmol) 4-(6,6-Dimethylbicyclo[3.1.1]- hept-2-cis-ylmethyl-methansulfonat (aus (-)-cis-Myrtanol und Methan sulfonylchlorid), 3,9 g (25,6 mmol) 4-Hydroxybenzoesäuremethylester, 40 ml Diethylenglykoldimethylether, 0,2 g Tetrabutylammoniumiodid und 5,5 g (40,6 mmol) 30%ige Natriummethylatlösung wurde 8 Stunden bei 155-160°C nach dem Abdestillieren des Methanols gerührt, das Reaktionsgemisch nach Abkühlen auf Raumtemperatur auf Eis/Wasser gegossen, das Gemisch mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die wäß rige Phase erneut mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die vereinig ten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat ge trocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und an Kieselgel (Merck) chromatographiert. Als Elu tionsmittel diente Methylenchlorid/Toluol (8 : 2). Es wurden 3,4 g (26% d. Th.) 4-(6,6-Dimethylbicyclo[3.1.1]hept-2-cis-ylmethoxy)-benzoe säuremethylester (1a) in Form eines gelblichen Öls erhalten.

Eine Mischung von 3,35 g (11,6 mmol) des Esters (1a), 30 ml Ethanol, 15 ml Wasser und 0,55 g (23,9 g mmol) Natriumhydroxid wurde 45 Mi nuten zum Sieden erhitzt, mit Eis/Wasser versetzt, mit Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Methylenchlo ridphase wurde mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, zu Trockne gedampft und der Rückstand aus Cyclohexan umkristalli siert.
Ausbeute: 2,0 g (63% d. Th.) der Säure (1)
Schmelzpunkt: 172-174°C

Beispiel 2-2 4-(6,6-Dimethylbicyclo[3.1.1]hept-2-cis-ylmethoxy)- zimtsäure (2)

Herstellung: analog zu Beispiel 2-1, wobei anstelle von 4-Hydroxy benzoesäuremethylester 4-Hydroxyzimtsäuremethylester eingesetzt wur den.
Schmelzpunkt: 181-183°C

Beispiel 2-3 4-(Tricyclo[5.2.1.0^2,6]dec-3(4)-ylmethoxy)benzoesäure (3)

Herstellung: analog zu Beispiel 2-1, wobei als Alkohol statt (-)-cis-Myrtanol 3(4)-Tricyclo[5.2.1.0^2,2]decylmethanol(TCD-Alko hol M, Fa. Hoechst) eingesetzt wurde.
Schmelzpunkt: 198-202°C

Beispiel 2-4 4-(Tricyclo[6.2.1.0^2,7]undeca-2,4,6-trien-4-ylmethoxy)- benzoesäure (4)

Herstellung: analog zu Beispiel 2-1, wobei als Alkylierungsmittel 4-Chlormethyltricyclo[6.2.1.0^2,7

]undecatrien (vergl. DE 21 58 468) eingesetzt wurde.
Schmelzpunkt: 192-196°C

Beispiel 2-5 4-(6,6-Dimethyltricyclo[3.1.1]hept-2-en-2-ylethoxy)- zimtsäuremethylester (5)

Herstellung: analog zu Beispiel 2-1 und 2-2
Brechungsindex n_D(20)=1,5748

3. Prüfung und Bewertung der antiseborrhoischen Wirkung 3.1 Kutaner visueller Rattentest 3.1.1 Grundlage

Der Test geht von der Beobachtung aus, daß männliche Ratten ein bräunliches Hautfett absondern, so daß die mehr oder weniger starke Fettigkeit der Haut visuell gut als Hautbräunung beurteilt werden kann. Daß es sich bei der Bräunung um Hautoberflächenfett handelt, ist daran zu erkennen, daß junge weibliche Ratten sowie männliche Ratten nach dem Waschen mit Tensidlösungen oder mit Lipidlösungsmit teln oder auch männliche Ratten, die systematisch mit Östrogen be handelt wurden, nur die normale helle, rosafarbene Haut nach dem Scheren aufweisen. Parallel dazu sind aus den abgeschnittenen Haaren nur noch sehr geringe Lipidmengen zu extrahieren (vgl. hierzu auch J. Soc. Cosmet. Chem. 1983 (34) 127).

3.1.2 Durchführung und Bewertung

Als Versuchstiere dienten männliche Wistar-Ratten mit einem Körper gewicht von 220 bis 230 g zu Versuchsbeginn.

Zur Beurteilung der Wirksamkeit wurden die Prüfsubstanzen in den in Tabelle 1 angegebenen Konzentrationen in Ethanol/Aceton )1 : 1) je weils 6 Ratten halbseitig auf das Rückenfell gepinselt. Die andere Seite wurde nur mit dem Lösungsmittel behandelt.

Während der Versuchsdauer von 14 Tagen wurde an insgesamt 9 Tagen einmal appliziert. Zur weiteren Kontrolle diente eine Gruppe von 6 Ratten, die beidseitig nur mit dem Lösungsmittel behandelt wurden. Am Ende des Versuchs wurden die Tiere am Rücken und an den Flanken ge schoren und von einem Beurteilerpanel (6 Personen) unabhängig unter Doppelblindbedingungen visuell abgemustert. Dabei wurde der Bräu nungsgrad auf dem Rücken der Ratten als Maß für den Hautfettbelag visuell beurteilt.

A) Als Auswahl-Test zur Ermittlung wirksamer Verbindungen wurde der Unterschied zwischen rechter und linker Seite gewertet, wobei pro Beurteiler und Tier jeweils 1 Punkt zu vergeben war, und zwar in der Weise, daß die dunklere Seite mit 1 Punkt, die hellere Seite mit 0 Punkten und bei Gleichheit beide Seiten mit 0,5 Punkten benotet wurden. Signifikante Differenzen zwischen nur mit dem Lösungsmittel behandelter und mit Prüflösung behandelter Seite nach dieser Bewertungsmethode zeigen die lokale Wirksamkeit einer Substanz an.
B) Zur quantitativen Abschätzung der antiseborrhoischen Wirkung wur den die Intensitätsunterschiede der Brauntöne nach folgender Ska la bewertet

3 Punkte: stark braun
2 Punkte: mittel braun
1 Punkt: schwach braun
0 Punkte: keine Braunfärbung

Nach dieser Bewertungsmethode wurden die Punktsummendifferenzen zwischen den nur mit dem Lösungsmittel behandelten Kontrolltieren und jeweils den behandelten und unbehandelten Seiten (ΔP) der Ver suchstiere gebildet, wobei wiederum signifikante Differenzen zwi schen Kontrolltieren und der behandelten Seite der Versuchstiere die Wirkung einer Substanz deutlich machen.

Die Sebumreduktion errechnet sich aus der Punktedifferenz in der Weise, daß man den Quotienten aus der Punktedifferenz ΔP und der Punktezahl für die Kontrollgruppe P_k bildet und den erhaltenen Wert in % angibt.

3.2. Enzyminhibitionstest 3.2.1 Grundlage

Über den biochemischen Wirkmechanismus von Substanzen mit sebostatischem Effekt ist, abgesehen von den Hormonen, wenig be kannt. 2-Pyrrolidon-5-carbonsäurehexadecylester soll z. B. durch Be einflussung der Oberflächenspannung eine Hauttalg-regulierende Wir kung ausüben (vergl. DE-OS 21 02 172 und DE-OS 21 02 173). Eine denkbare Wirkungsweise sebostatischer Substanzen könnte darin be stehen, daß sie wichtige Reaktionswege, die zur Bildung der Lipide führen, hemmen. Literaturbekannt ist, daß die Enzymaktivität einiger Enzyme der Talgdrüse, die direkt oder indirekt an der Synthese von Hautlipiden beteiligt sind, gegenüber der Epidermis auf ein Mehr faches erhöht sind (vergleiche M. J. C. Inn, J. E. Hoopes, J. Invest. Derm. 1974 (62) 153 sowie Tabelle 1).

Tabelle 1

Die Inhibitorwirkung einer Prüfsubstanz auf die Enzyme GDH, G6-PDH und GPT kann daher als Maß für die sebostatische Wirksamkeit einer Substanz angesehen werden.

3.2.2 Durchführung und Bewertung 3.2.2.1 Reagenzien

Folgende Reagenzien wurden von Fa. Boehringer/Mannheim, bezogen: GDH, G6-PDH, GPT, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, Triethanolamin hydrochlorid, Dihydroxyacetonphosphat-dimethylketal, β-Nicotonamid adenin-dinucleotid (NADH), β-Nicotinamid-adenin-dinucleotidphosphat (NADP).

Als Ionenaustauscher wurde verwendet: DOWEX 50 WX8, Fa. Serva/Hei delberg

3.2.2.2 GPT-Test

a) Puffer: 3,03 g TRIS-(hydroxymethyl)-aminomethan wurden in ca. 400 ml bidestilliertem Wasser gelöst und der pH-Wert mit NaOH bzw. HCl auf 7,6 eingestellt. Anschließend wurde mit Wasser auf 500 ml aufgefüllt (TRIS-Puffer, 50 mmol; pH 7,6).

b) Substrat: Als Substrat wurden Fertigreagenzien der Fa. Electro Nucleonics/Stuttgart eingesetzt; die Konzentration der Sub strate in den Lösungen betrugen:

100 mmol/l Phosphatpuffer (pH 7,4)
  1 mmol/l L-Alanin
  1,5 units/ml Lactat-Dehydrogenase
  0,23 mmol/l NADH
450 mmol/l Oxyglutarat

Nach Durchmischung wurden Portionen zu 1,58 ml in Reagenzgläser pipettiert und diese bis zur Inkubation im Kühlschrank bei 4°C gelagert.

c) Enzym: 20 µl GPT-Suspension wurden mit TRIS-Puffer auf 50 ml ver dünnt und diese Enzymverdünnung in Portionen zu 990 µl in Rea genzgläser pipettiert. Die Enzymverdünnung wurde bis zur Inkuba tion bei 4°C im Kühlschrank gelagert.

d) Inkubation: Zur Inkubation wurden 6 Reagenzgläser mit Enzym verdünung wie folgt vorbereitet:

Glas 1: Zugabe von 10 µl Substanzpuffer (Blindprobe)
Glas 2-5: Zugabe von je 10 µl Probelösung (Prüfsubstanz)
Glas 6: Zugabe von 10 µl Substanzpuffer (Blindprobe)

Die Probengläser wurden auf einem Schüttler gut durchmischt und im Wasserbad bei 37°C 30 Minuten lang inkubiert. 5 Minuten vor Beendigung der Inkubation wurden 6 Gläser Substratansatz auf 37°C temperiert. Nach Inkubation wurde jeder Enzymansatz durch mischt und 100 µl davon zum Substratansatz pipettiert, durch mischt und in 1,5 ml-Einmalküvetten überführt.

e) Messung: Die Messung der Extinktionen wurde mit einem Spektral photometer DU 64 der Fa. Beckmann mit integriertem 5fach Proben wechsler bei einer Temperatur von 37°C und einer Wellenlänge von 340 nm durchgeführt. Die Abnahme der Enzymaktivität ergibt sich aus den gemessenen Extinktionswerten der Proben mit Prüfsubstanz (E_prüf) im Vergleich zur Blindprobe (E_blind), in E_blind indem man den Quo tienten aus ΔE=E_prüf - E_blind und E_blind bildet und den erhal tenen Wert in % angibt.

Bei zu kleinen Werten für ΔE wird die Enzymsuspension anders ver dünnt und die Messung erneut durchgeführt.

Die Extinktions-Messungen wurden elektronisch ausgewertet, indem ein Mikrocomputer (Labtop T 3200 der Fa. Toshiba) über eine se rielle Schnittstelle mit dem Photometer verbunden wurde.

3.2.2.3 GDH-Test

a) Puffer: 4,65 g Triethanolamin-hydrochlorid wurden in 400 ml bi destilliertem Wasser gelöst und der pH-Bereich durch Zugabe von NaOH bzw. HCl auf 7,6 eingestellt. Anschließend wurde mit Wasser auf 500 ml aufgefüllt (Triethanolamin-Puffer, 50 mmol; pH 7,6).

b) Substrat: Das Dihydroxyacetonphosphat wurde als Dimethylketal geliefert, und mußte vor Gebrauch hydrolysiert werden. DOWEX-Io nenaustauscher wurde in einem Becherglas mit bidestilliertem Was ser aufgeschlämmt und der abgesetzte Ionenaustauscher abgetrennt. 30 mg des Ketals wurden in 3 ml bidestilliertem Wasser gelöst und nach Zugabe von 0,6 ml Ionenaustauscher wurde die Mischung 1 Mi nute geschüttelt. Der pH-Wert lag bei 2 und wurde gegebenenfalls durch Zusatz von DOWEX nachgestellt. Über eine Mikro-Glasfilter nutsche wurde abgesaugt, und mit bidestilliertem Wasser nachge spült. Das Filtrat wurde auf 10 ml aufgefüllt, und in Reaktions gefäße in 1-ml-Portionen 6 Stunden lang bei 37°C inkubiert. An schließend wurden die Lösungen bis zum Gebrauch bei -60°C ge lagert.

Als Substrat wurden

760 µl NADH-Lösung (10 mg/ml) und
960 µl Dihydroxyacetonphosphat-Lösung (s. o.)

in 30 ml Triethanolaminpuffer gelöst. In Reagenzgläser wurden Portionen zu 1,58 ml pipettiert und diese bis zur Inkubation im Kühlschrank bei 4°C gelagert.

c) Enzym: 30 µl GDH-Suspension wurden mit 100 ml Triethanolaminpuf fer verdünnt und diese Enzymverdünnung in Portionen zu 990 µl in Reagenzgläser pipettiert. Die Enzymverdünnung wurde bis zur In kubation bei 4°C im Kühlschrank gelagert.

d) Inkubation: wie unter 3.2.2.2 d

e) wie unter 3.2.2.2 e

3.2.2.4 G6-PDH-Test

a) Puffer: 3,45 g Natriumdihydrogenphosphat wurden in ca. 400 ml bidestilliertem Wasser gelöst und der pH-Wert mit NaOH bzw. HCl auf 7,6 eingestellt. Anschließend wurde mit Wasser auf 50 ml aufgefüllt (Phosphat-Puffer, 50 mmol; pH 7,6).

b) Substrat: Als Substrat wurden

34,5 mg Glucose-6-Phosphat
34,5 mg NADP und
140,2 mg MgCl₂ * 6 H₂O

in 100 ml Triethanolaminpuffer gelöst. In Reagenzgläser werden Portionen zu 1,58 ml pipettiert und diese bis zur Inkubation im Kühlschrank bei 4°C gelagert.

c) Enzym: 24 µl G6-PDH-Suspension wurden mit Phosphatpuffer auf 100 ml verdünnt und diese Enzymverdünnung in Portionen zu 990 µl in Reagenzgläser pipettiert. Die Enzymverdünnung wurde bis zur Inku bation bei 4°C im Kühlschrank gelagert.

d) Inkubation: wie unter 3.2.2.2 d

e) Messung: wie unter 3.2.2.2 e

3.3 Ergebnisse

Die Meßergebnisse für die Substanzen (1) bis (5) in bezug auf Rat tentest und Enzyminhibitionstest sind in den Tabellen 2 und 3 zusam mengestellt.

Tabelle 2

Tabelle 3

4. Erfindungsgemäße Zubereitungen
4.1 Shampoo für fettendes Haar
Texapon®N 25 (4-1)
40,0 Gew.-%
Comperlan®KD (4-2)	3,0 Gew.-%
Produkt nach Beispiel 2-5	0,5 Gew.-%
Bronidox®L (4-3)	0,2 Gew.-%
Wasser, ad	100 Gew.-%

4.2 Schnellhaarkur-Emulsion
Cetylalkohol
3,0 Gew.-%
Dehyquart®A (4-4)	2,0 Gew.-%
Produkt nach Beispiel 2-1	0,5 Gerw.-%
Citronensäure	1,0 Gew.-%
Wasser, ad	100 Gew.-%

4.3 Schnellhaarkur, klar
Cetiol®HE (4-5)
20,0 Gew.-%
Cetylpyridiniumchlorid	5,0 Gew.-%
Glycerin	5,0 Gew.-%
Produkt nach Beispiel 2-2	0,5 Gew.-%
Isopropanol, ad	100 Gew.-%

4.4 Haarwasser
Cetiol®HE (4-5)
2,0 Gew.-%
Birkenextrakt	1,0 Gew.-%
Produkt nach Beispiel 2-1	0,2 Gew.-%
Isopropanol	30,0 Gew.-%
Wasser, ad	100 Gew.-%

4.5 Hautemulsion O/W
Cutina®MD (4-6)
7,0 Gew.-%
Eumulgin®Bl (4-7)	3,0 Gew.-%
Cetiol®SN (4-8)	10,0 Gew.-%
Myritol®318 (4-9)	10,0 Gew.-%
Produkt nach Beispiel 2-5	0,2 Gew.-%
Wasser, ad	100 Gew.-%

4.6 Hautcreme O/W
Cutina®MD (4-6)
17,0 Gew.-%
Eumulgin®Bl (4-7)	3,0 Gew.-%
Eutanol®G (4-10	11,0 Gew.-%
Myritol®318 (4-9)	6,0 Gew.-%
Karottenöl CLR	3,0 Gew.-%
Produkt nach Beispiel 2-4	0,3 Gew.-%
Wasser, ad	100 Gew.-%

Die in den Rezepturbeispielen verwendeten Handelsnamen haben fol gende Bedeutung:

(4-1) Texapon®N 25:
28%ige wäßrige Lösung von Alkyl-(C₁₂-C₁₄)poly(2 EO)glykolethersulfat- Na-Salz (Henkel KGaA)

(4-2) Comperlan®KD:
Kokosfettsäurediethanolamid (Henkel KGaA)

(4-3) Bronidox®L:
5-Brom-5-nitro-1,3-dioxan (10%ige Lösung in 1,2-Propylenglykol) (Henkel KGaA)

(4-4) Dehyquart®A:
Cetyltrimethylammoniumchlorid (25%ige Lösung in Wasser) (Henkel KGaA)

(4-5) Cetiol®HE:
Polyol-Fettsäureester (CTFA-Bezeichnung: PEG-7-Glyceryl-Cocoate) (Henkel KGaA)

(4-6) Cutina®MD:
Palmitin/stearinsäure-mono/diglycerid (Henkel KGaA)

(4-7) Eumulgin®Bl
Cetyl/stearylalkohol + 12 Mol Ethylenoxid (Henkel KGaA)

(4-8) Cetiol®SN:
Cetyl/stearyl-isononanoat (Henkel KGaA)

(4-9) Myritol®318:
Capryl/caprinsäure-triglycerid (Henkel KGaA)

(4-10) Eutanol®G:
2-Octyldodecanol (Henkel KGaA)

Claims

1. Bi- und tricyclische Phenyletherderivate der allgemeinen Formel I wobei bedeuten:
- der Rest R¹ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen
- n die Zahl 0 oder 1
- m die Zahl 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4
- R² ein

a) gesättigtes oder ein- bzw. mehrfach ungesättigtes, gegebenenfalls durch einen Cycloalkyl-, Aryl-, Alkaryl- oder einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ein- bzw. mehrfach ungesättigten Al kylrest substituiertes gesättigtes oder ein- bzw. mehrfach unge sättigtes bicyclisches [x · y · z]-Ringsystem, wobei x, y und z ganze Zahlen sind, mit der Maßgabe, daß x und y größer als 1, z größer als 0 und die Summe von x, y und z maximal 20 beträgt oder ein
b) gesättigtes oder ein- bzw. mehrfach ungesättigtes, gegebenenfalls durch einen Cycloalkyl-, Aryl-, Alkaryl- oder einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ein- bzw. mehrfach ungesättigten Al kylrest substituiertes gesättigtes oder ein- bzw. mehrfach unge sättigtes tricyclisches Ringsystem aus maximal 20 C-Atomen, wobei ein oder mehrere Methylengruppen des Tricyclus durch ein Sauer stoffatom oder eine Carbonylgruppe substituiert sein können.

2. Herstellung der bi- und tricyclischen Phenyletherderivate der allgemei nen Formel I wobei bedeuten:
- der Rest R¹ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen
- n die Zahl 0 oder 1
- m die Zahl 0 eine ganze Zahl von 1 bis 4
- R² ein

a) gesättigtes oder ein- bzw. mehrfach ungesättigtes, gegebenenfalls durch einen Cycloalkyl-, Aryl-, Alkaryl- oder einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ein- bzw. mehrfach ungesättigten Al kylrest substituiertes gesättigtes oder ein- bzw. mehrfach unge sättigtes bicyclisches [x · y · z]-Ringsystem, wobei x, y und z ganze Zahlen sind, mit der Maßgabe, daß x und y größer als 1, z größer als 0 und die Summe von x, y und z maximal 20 beträgt oder ein
b) gesättigtes oder ein- bzw. mehrfach ungesättigtes, gegebenenfalls durch einen Cycloalkyl-, Aryl-, Alkaryl- oder einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ein- bzw. mehrfach ungesättigten Al kylrest substituiertes gesättigtes oder ein- bzw. mehrfach unge sättigtes tricyclisches Ringsystem aus maximal 20 C-Atomen, wobei ein oder mehrere Methylengruppen des Tricyclus durch ein Sauer stoffatom oder eine Carbonylgruppe substituiert sein können,

durch Umsetzung eines Alkylierungsmittels der allgemeinen Formel II, R²-(CH₂)_m-Y (II)wobei R² und m die oben angegebene Bedeutung besitzen und Y eine Ab gangsgruppe bedeutet mit einem Nucleophil der allgemeinen Formel III wobei n die Zahl 0 oder 1 und R³ einen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen bedeuten und gegebenenfalls weitere Modifikation der erhaltenen Alkyl ester durch Verseifung zur freien Säure (R³=H).

3. Verwendung der bi- und tricyclischen Phenyletherderivate der allge meinen Formel I als antiseborrhoische Wirkstoffe zur Herstellung von topischen, pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen mit sebosuppressiver Wirkung, zum Beispiel zur Behandlung von Hautstörungen wie Akne, Psoriasis und Kopfschuppen.

4. Antiseborrhoische Zubereitungen zur topischen Anwendung auf dem Haar oder auf der Haut, bestehend aus antiseborrhoischen Wirkstoffen in ei nem dermatologisch verträglichen kosmetischen oder pharmazeutischen Träger, dadurch gekennzeichnet, daß als antiseborrhoischer Wirkstoff wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 in einer Menge von 0,0005 bis 1,0 Gew.-% bezogen auf die gesamte Zuberei tung enthalten ist.