DE4028764A1 - Verfahren zur herstellung von poly-d,l-lactid und seine verwendung als wirkstofftraeger - Google Patents

Verfahren zur herstellung von poly-d,l-lactid und seine verwendung als wirkstofftraeger

Info

Publication number
DE4028764A1
DE4028764A1 DE19904028764 DE4028764A DE4028764A1 DE 4028764 A1 DE4028764 A1 DE 4028764A1 DE 19904028764 DE19904028764 DE 19904028764 DE 4028764 A DE4028764 A DE 4028764A DE 4028764 A1 DE4028764 A1 DE 4028764A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
lactide
poly
polylactic acid
lactic acid
tin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19904028764
Other languages
English (en)
Inventor
Herbert Prof Dr Stricker
Dieter Dipl Chem Dr Bendix
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim GmbH
Priority to DE19904028764 priority Critical patent/DE4028764A1/de
Priority to JP3163737A priority patent/JPH04226125A/ja
Priority to US07/717,562 priority patent/US5302693A/en
Priority to EP91110149A priority patent/EP0468199A1/de
Publication of DE4028764A1 publication Critical patent/DE4028764A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A61K9/204—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/06—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from hydroxycarboxylic acids
    • C08G63/08—Lactones or lactides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung niedermolekularer Poly-D,L-lactide sowie deren Verwendung als Wirkstoffträger für Arzneimittel.
Aus dem Stand der Technik sind zahlreiche Wirkstofffreigabesysteme auf Basis resorbierbarer Polymere bekannt, die injiziert oder implantiert werden. Solche Systeme werden immer dann bevorzugt, wenn der Wirkstoff über einen längeren Zeitraum freigesetzt werden soll und eine perorale Applikation nicht möglich bzw. nicht ausreichend verläßlich bzw. wirksam ist. Ein wirkstoffhaltiges resorbierbares Implantat ist gegenüber der oralen Applikation auch dann bevorzugt, wenn der Wirkstoff im Körper innerhalb eines definierten räumlichen Bereichs abgegeben werden soll, z. B. hochwirksame Cytostatica in Tumore.
Implantierbare Wirkstoffträger sollten folgende Kriterien erfüllen:
Der Wirkstoff sollte über längere Zeit in gleichbleibender Geschwindigkeit abgegeben und der Polymerträger in einem angemessenen Zeitraum abgebaut werden, so daß eine operative Entfernung des Implantats nach der Wirkstofffreigabe entfällt. Wichtige Parameter sind in diesem Zusammenhang die Quellfähigkeit (Wasseraufnahme), die Molmassenabnahme und die Massenabnahme des Polymeren.
Verfahren zur Herstellung von Poly-D,L-lactid - z. B. durch Polymerisation von Lactid in Gegenwart geeigneter Polymerisationskatalysatoren (höhere Molmassen) oder durch Polykondensation von Milchsäure (niedrige Molmassen) - gehören zum Stand der Technik.
Unter "Polymilchsäure" werden hier Polymere verstanden, die aus Milchsäureeinheiten aufgebaut sind und einen niedrigen Polymerisationsgrad aufweisen. Solche Polymilchsäuren werden üblicherweise durch Kondensation von Milchsäuren hergestellt, werden aber auch bei der ringöffnenden Polymerisation von Lactiden unter geeigneten Bedingungen erhalten.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß ein implantierbarer Wirkstoffträger, der aus einem Poly-D,L-lactid mittlerer Molmasse, das nach dem folgenden Verfahren hergestellt wird, besondere Vorteile aufweist.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch charakterisiert, daß D,L-Lactid in Gegenwart geeigneter Polymerisationskatalysatoren unter Zusatz definierter Anteile von Polymilchsäure polymerisiert wird.
Geeignete Polymerisationskatalysatoren sind aus dem Stand der Technik bekannt, so z. B. organische und anorganische Zinnverbindungen, wie beispielsweise Zinnlactat, Zinntartrat, Zinnoxalat, Zinndicaprylat, Zinndilaurat, Zinndipalmitat, Zinnchlorid u. a. Besonders bevorzugt ist Zinndioctoat, besser bezeichnet als Zinn-di-(2-ethyl-hexanoat).
Der Zusatz an Polymilchsäure - bevorzugt Poly-D,L-milchsäure - liegt zwischen 5 und 40, vorzugsweise zwischen 20 und 30%, bezogen auf das eingesetzte D,L-Lactid. Erfindungsgemäß wird unter Polymilchsäure: Poly-D-, Poly-L- oder Poly-D,L-milchsäure verstanden. Die eingesetzte Polymilchsäure sollte ein mittleres Molekulargewicht, bestimmt durch Endgruppentitration, von ca. 1800 bis 2500 (Zahlenmittel) besitzen.
Das Gewichtsmittel, bestimmt durch Gelpermeationschromatographie gegen engverteilte Polystyrol-Standards, sollte zwischen 3000 und 4000 liegen, die Polydispersität bei ca. 2,5 bis 3,5.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestelltes Poly-D,L-lactid, inhärente Viskosität (i.V.) - gemessen in Chloroform bei 25°C, c=100 mg/100 ml - zwischen 0.15 und 0,25, bevorzugt 0,17-0,20 dl/g, gewichtsmittlere Molmasse (Mw) - bezogen auf engverteilte Polystyrolstandarts in Chloroform - zwischen 1·104 und 1,4· 104, bevorzugt 1,2·104, Polydispersität D: 1,7 bis 2,0 eignet sich zur Herstellung der erfindungsgemäßen implantierbaren Wirkstoffträger.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Polymere und daraus gefertigte Implantate weisen folgende Vorteile auf:
  • 1) Schmelzverhalten:
    niedriger Schmelzbereich, bevorzugt 60-75°C. Daher niedrige Massetemperatur bei der Verarbeitung mittels Extrusion.
  • 2) Glasübergangstemperatur (TG):
    Die erfindungsgemäß hergestellten Polymere behalten ca. 30 Tage lang einen TG von ca. 45°C, d. h. über der Körpertemperatur. Implantate aus diesen Polymeren behalten daher diese Zeit, den ursprünglichen mechanischen Zustand und gewährleisten so konstante Freigabebedingungen.
  • 3) Quellverhalten:
    Im Gegensatz zu Poly-(D,L-lactid-co-glycolid) beginnt das erfindungsgemäß hergestellte Poly-D,L-lactid praktisch erst nach 38 Tagen mit einer stärkeren Wasseraufnahme. Bei Poly-(D,L-lactid-co-glycolid) (Molverhältnis: 1 : 1, i.V. ca. 0,4) tritt dies bereits nach 8 Tagen ein. Diese Eigenschaft spielt für die Stabilität inkorporierter, hydrolyseempfindlicher Wirkstoffe eine große Rolle.
  • 4) Molmassenabnahme:
    Die erfindungsgemäß hergestellten Polymere zeigen erst nach ca. 10 Tagen eine signifikante Molmassenabnahme und sind demnach besser zur Herstellung von Freigabesystemen mit konstantem Freigabeverhalten geeignet. Für die Wirkstofffreigabe ist von großer Bedeutung, daß bei einen Körper, z. B. einem Implantat, der Polymerabbau im Inneren rascher erfolgt als an der dem wässerigen Medium ausgesetzten Oberfläche. Dadurch entsteht eine Barriere, deren Permeabilität die Freigabe der inkorporierten Wirkstoffe und Polymerabbauprodukte kontrolliert.
  • 5) Masseabnahme:
    Ca. 35 Tage lang nach Einbringen in Phosphatpuffer (isoton, pH 7,4; 37°C) erfolgt keine Massenabnahme, danach kommt es innerhalb von ca. 40 Tagen zum vollständigen Polymerabbau zu Milchsäure.
Die Implantate aus den erfindungsgemäß hergestellten Polymeren können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, so z. B. durch Extrusion (I) oder nach der Lösungsmethode (II).
Zu I: Poly-D,L-lactide mit inhärenten Viskositäten zwischen 0,15 und 0,25 weisen einen niedrigen Schmelzbereich auf und können somit mit vielen Arzneistoffen ohne deren thermische Zersetzung mittels Extrusion verarbeitet werden. Hierzu wird das Polymer in Form eines Pulvers oder Granulats mit dem Wirkstoff vermischt und brikettiert. Falls gewünscht, können weitere Hilfsstoffe, z. B. wasserlösliche Porenbildner wie Lactose, zugesetzt werden. Anschließend wird die Mischung extrudiert und zu Stücken (z. B. Zylinder, Durchmesser 2 mm, Länge 2 cm) geschnitten.
Zu II: Bei der Lösungsmethode werden das Polymer und eventuelle Hilfsstoffe - wie Weichmacher - in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst, zu Filmen oder in Formen gegossen, getrocknet und weiterverarbeitet. Hierbei sind folgende Ausführungsformen denkbar:
  • A) massive Stäbchen,
  • B) gerollte Filme,
  • C) ummantelte Stäbchen,
  • D) schlauchförmige Körper,
  • E) ummantelte schlauchförmige Körper.
Alle Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Implantats können mehrschichtig aufgebaut sein. Beispielsweise kann die Form A nach folgendem Verfahren gefertigt werden:
In der Polymerlösung (z. B. mit Essigester, Aceton oder einem anderen pharmakologisch unbedenklichen Lösungsmittel), wird der Wirkstoff gelöst oder suspendiert. Wenn erforderlich, können neben dem Wirkstoff pharmazeutische Hilfsstoffe, wie z. B. wasserlösliche Porenbildner oder Weichmacher, zugesetzt werden. Danach wird die Lösung oder Suspension auf einer definierten Fläche ausgegossen und im Vakuum bis zu einen Lösungsmittelrestgehalt von bevorzugt 3 bis 6% getrocknet. Geräte und Verfahren zur Herstellung solcher Filme sind dem Fachmann bekannt und bedürfen keiner weiteren Ausführungen. Mehrschichtige Gießlinge werden durch ein wiederholtes Aufbringen von Polymerlösung (mit oder ohne Wirkstoff) erhalten. Die bevorzugte Schichtdicke liegt im Bereich 200-300 µm.
Schließlich werden unter aseptischen Bedingungen Stäbchen der gewünschten Breite und Länge geschnitten.
Rollen des Typs B bestehen aus ein- oder mehrschichtigen Polymerfilmen, wobei der Wirkstoff nur in einer oder in allen Schichten enthalten sein kann und die Dicke der Filme, im allgemeinen zwischen 30 und 500 µm, bevorzugt 70 bis 90 µm beträgt. Nach dem Trocknen werden die Filme geschnitten und zu Rollen gewünschter Abmessungen z. B. mit 3 cm Länge geformt. Durch die Verbindung mehrerer Filmschichten können in einfacher Weise Wirkstoffe kombiniert werden und definierte Konzentrationsprofile hergestellt werden, so daß die einzelnen Schichten verschiedene Freisetzungsgeschwindigkeiten aufweisen.
Beispiel 1
In ausgeheizten Zweihalskolben wurden im Handschuhkasten unter trockenem Stickstoff jeweils 40, 35 und 30 g D,L-Lactid, sowie 10 (20%), 15 (30%) und 20 g (40%) Poly-(D,L-milchsäure) eingewogen. Die zugesetzte Polymilchsäure (PMS) hatte folgende analytischen Daten:
Mn=2000 (Endgrupppentitration)
Mn=1100 (GPC, ND-PS Standards)
Mw=3400 (GPC, ND-PS Standards)
Gehalt an D,L-Lactide: 2% (NMR, CDCl₃, 250 MHz)
Wassergehalt: 0,2% (KF-Titration)
Unter trockenem Stickstoff wurde das Gemisch bei 130°C aufgeschmolzen und dann 25.6 mg Zinnoctoat in toluolischer Lösung als Katalysator zugegeben. Jede Stunde wurde eine Probe gezogen und die inhärente Viskosität (IV) bestimmt (c=0,1 g/100 ml, Chloroform, 25°C).
Beispiel 2
Im Handschuhkasten wurden unter trockenem Stickstoff 400 g D,L-Lactid und 100 g Poly (D,L-milchsäure) in einem Kolben eingewogen.
Das Gemisch wurde unter Rühren und Überdeckung mit trockenem Stickstoff bei 140°C aufgeschmolzen, die Ölbadtemperatur auf 130°C gesenkt und 256 mg Zinnoctoat in toluolischer Lösung als Katalysator zugegeben. Die nach 5 Stunden Polymerisation erhaltene glasartige Polymerschmelze wurde analysiert:
Inhärente Viskosität: 0,17 dl/g
Restmonomergehalt: 10,5% (NMR, CDCl₂, 250 MHz)
Mw: 13 500 (GPC, PS-Standards, CHCl₃)
Mn: 6200 (GPC, PS-Standards, CHCl₃)
Polydispersität Mw/Mn 2,2
Das Polymer wurde anschließend in der vierfachen Menge Aceton unter kräftigem Rühren in der Siedehitze gelöst, aus Wasser umgefällt und im Vakuumtrockenschrank bei 30°C getrocknet.
Inhärente Viskosität: 0,18 dl/g.
Beispiel 3
In einem helicalen Mixer wurden 7,5 kg D,L-Lactid und 2,5 kg Poly(D,L-milchsäure) vorgelegt und unter Stickstoff aufgeschmolzen. 5 g Zinnoctoat in 20 ml Toluol wurden zugegeben und 5 Stunden bei 170°C Ölbadtemperatur polymerisiert.
Ausbeute: 98% d. Einsatzes.
Das Polymer wurde in 50 l Aceton in der Siedehitze gelöst, filtriert, aus Wasser umgefällt und im Vakuumtrockenschrank bei 38°C getrocknet. Ausbeute: 77% d.E.
Inhärente Viskosität: 0,19 dl/g
Restmonomergehalt: «1% (NMR, CDCl₃, 250 MHz)

Claims (7)

1. Verfahren zur Herstellung von Poly-D,L-lactid durch ringöffnende Polymerisation von D,L-Lactid in Gegenwart von Polymerisationskatalysatoren, gekennzeichnet durch einen Zusatz definierter Anteile von Polymilchsäure.
2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Anteil von 20 bis 30 Gew.-% Polymilchsäure bezogen auf eingesetztes D,L-Lactid.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch einen Anteil von 20 bis 30 Gew.-% Poly-D,L-milchsäure.
4. Poly-D,L-lactid hergestellt durch ringöffnende Polymerisation von D,L-Lactid in Gegenwart von Polymerisationskatalysatoren unter Zusatz von Polymilchsäure.
5. Poly-D,L-lactid nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch einen Zusatz an Poly-D,L-milchsäure.
6. Poly-D,L-lactid nach Anspruch mit einer inhärenten Viskosität zwischen 0,15 und 0,25 dl/g (gemessen in Chloroform bei 25°C).
7. Implantierbarer Wirkstoffträger auf der Basis von Poly-D,L-lactid gemäß Anspruch 4, 5 oder 6, enthaltend mindestens einen pharmakologisch aktiven Wirkstoff sowie gegebenenfalls übliche Hilfs- und Trägerstoffe.
DE19904028764 1990-06-23 1990-09-11 Verfahren zur herstellung von poly-d,l-lactid und seine verwendung als wirkstofftraeger Withdrawn DE4028764A1 (de)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19904028764 DE4028764A1 (de) 1990-09-11 1990-09-11 Verfahren zur herstellung von poly-d,l-lactid und seine verwendung als wirkstofftraeger
JP3163737A JPH04226125A (ja) 1990-06-23 1991-06-06 ポリ−ｄ，ｌ−ラクチドの製造方法及び活性物質の担体としてのそれらの使用
US07/717,562 US5302693A (en) 1990-06-23 1991-06-19 Process for preparing poly-D,L-lactide and the use thereof as a carrier for active substances
EP91110149A EP0468199A1 (de) 1990-06-23 1991-06-20 Verfahren zur Herstellung von Poly-(D,L-lactid) und seine Verwendung als Wirkstoffträger

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19904028764 DE4028764A1 (de) 1990-09-11 1990-09-11 Verfahren zur herstellung von poly-d,l-lactid und seine verwendung als wirkstofftraeger

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE4028764A1 true DE4028764A1 (de) 1992-03-12

Family

ID=6414007

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19904028764 Withdrawn DE4028764A1 (de) 1990-06-23 1990-09-11 Verfahren zur herstellung von poly-d,l-lactid und seine verwendung als wirkstofftraeger

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE4028764A1 (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999030684A1 (en) * 1997-12-12 1999-06-24 Supergen, Inc. Local delivery of therapeutic agents
WO2002038574A1 (en) * 2000-11-10 2002-05-16 Imperial College Innovations Limited Diamido alkoxides as polymerisation initiators

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999030684A1 (en) * 1997-12-12 1999-06-24 Supergen, Inc. Local delivery of therapeutic agents
US6485514B1 (en) 1997-12-12 2002-11-26 Supergen, Inc. Local delivery of therapeutic agents
WO2002038574A1 (en) * 2000-11-10 2002-05-16 Imperial College Innovations Limited Diamido alkoxides as polymerisation initiators
US7026496B2 (en) 2000-11-10 2006-04-11 Imperial College Innovations Limited Diamido alkoxides as polymerisation initiators

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3430852C2 (de) Neue Ester, deren Herstellung und Verwendung
DE4406172C2 (de) Polyester
EP1907023B1 (de) Resorbierbare polyetherester zur herstellung von medizinischen implantaten
DE69413857T2 (de) Arzneizusammensetzungen enthaltend Nanokapseln
DE3148618C2 (de)
DE60027126T2 (de) Verfahren zur herstellung von polyesterblockcopolymeren, polyesterblockcopolymer-zusammensetzungen und verfahren zu ihrer herstellung
DE69332346T2 (de) Material für Knochenprothese enthaltend in einer bioresorbierbaren Polymermatrix dispergierte Calciumcarbonatteilchen
DE68910833T2 (de) Polylactid-zubereitungen.
DE69129770T2 (de) Biologisch abbaubare hochmolekulare Polymere, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE3751964T2 (de) Herstellung und Verwendung von hochmolekularen Polyanhydriden
DE69121675T2 (de) Mikrosphäre enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung mit kontrollierter Freigabe und Verfahren zur Herstellung
DE3854563T2 (de) Verfahren zur Herstellung von dl-Milchsäure-Glycolsäure-Copolymer.
DE69109581T2 (de) Bioerodierbare Implantate.
AT402503B (de) Gereinigte polypeptide mit einem molekulargewicht von mindestens 35.000 und verfahren zu ihrer herstellung
DE69314028T2 (de) Mikrokügeln aus bioresorbierbarem polymer ohne tensid, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE10055742B4 (de) Neue Polyester, Verfahren zu ihrer Herstellung und aus den Polyestern hergestellte Depot-Arzneiformen
EP0468199A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Poly-(D,L-lactid) und seine Verwendung als Wirkstoffträger
DD139794A5 (de) Verfahren zur herstellung steriler chirurgischer gegenstaende
DE69030786T2 (de) Verfahren zur herstellung eines bioverträglichen polyesters
DE69835337T2 (de) Succinimid/ Hydroxycarbonsäure Copolymer und Verfahren zur Herstellung
DE69737515T2 (de) Micropartikel
DE4028764A1 (de) Verfahren zur herstellung von poly-d,l-lactid und seine verwendung als wirkstofftraeger
EP0463194A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Poly-(D,L-lactid) und seine Verwendung als Wirkstoffträger
EP0275961B1 (de) Perorale Arzneimittelzubereitung mit verzögerter Wirkstofffreigabe
EP1152776A1 (de) Bioabbaubare, injizierbare oligomer-polymer-zusammensetzung

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee