DE4006595A1 - Analytisches klinisches verfahren und einrichtung zum durchfuehren des verfahrens - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein neuartiges Verfahren zum Bestimmen der Tendenz einer Person, Nierensteine zu bilden, und insbesondere Nierensteine vom Oxalattyp. Die Erfindung betrifft weiterhin eine Einrichtung zum Durchführen solcher Messungen und für ihre Beurteilung, Bewertung, Berechnung, Auswertung o.dgl.

Andere und weitere Merkmale der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung und den Patentansprüchen.

Die Bildung von Steinen in der Niere ist ein üblicher pathologischer Zustand beim Menschen. Es gibt eine Vielfalt von Nierensteinen, entsprechend ihrer chemischen Zusammensetzung, wobei die üblichsten aus Calciumoxalat, Calciumphosphat und Magnesiumammoniumphosphat bestehen. Es ist wichtig, herauszufinden, ob eine Person eine Neigung hat, Nierensteine zu bilden, und von welcher Art. Das wurde bis jetzt hauptsächlich nach einem chirugischen Eingriff durch Analyse der entfernten Steine bestimmt. In der US- Patentschrift 43 99 003 ist ein Verfahren zum Diagnostizieren der Neigung eines Patienten, Calciumoxalatnierensteine zu bilden, beschrieben, das auf einer Untersuchung basiert, welche den Urin des Patienten und Calcium- sowie Oxalationen einschließt. Die Messung wird mittels einer calciumionenspezifischen Eletrode ausgeführt. Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbesserung dieses Verfahrens.

Kurz zusammengefaßt betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Bestimmen der Tendenz einer Person, Nierensteine zu bilden, insbesondere vom Oxalattyp. Die Erfindung betrifft weiter eine Einrichtung zum Durchführen einer solchen Untersuchung. Die Bildung von derartigen Nierensteinen umfaßt zwei gleichzeitige Prozesse: Wachstum der einzelnen Kristalle und deren Aggregation zur Ausbildung ziemlich großer Anhäufungen bzw. Aggregate, was zu einer Verminderung der Anzahl von einzelnen Kristallen führt.

Die Untersuchung nach der Erfindung wird mit einer speziellen Zusatzeinrichtung zu einer existierenden Einrichtung ausgeführt, die von der Firma GALAI LTD. hergestellt wird und die Bezeichnung CIS-1 hat.

Die neuartige Zusatzeinrichtung umfaßt einen Reaktionsbe­ hälter, insbesondere eine Reaktionsküvette, der bzw. die ausgerüstet ist mit einem Rührer, mit zwei Einlässen für ionische Lösungen, und mit einer Beschallungssonde, insbesondere für die Beschallung mit Ultraschall. Eine peristaltische Pumpe oder eine Pumpe von einem anderen geeigneten Typ wälzt die Flüssigkeit von dem Reaktionsbehälter, insbesondere der Reaktionsküvette, durch eine Durchflußzelle für die Messungen um. Es ist ein Laserstrahl vorgesehen, beispielsweise ein Helium-Laserstrahl oder ein Neon-Laserstrahl, der durch ein vorbestimmtes Volumen der Durchflußzelle hindurchgeschickt wird, wobei der Ausgang dieses Strahls bzw. der durch die Durchflußzelle hindurchgegangene Strahl analysiert und beurteilt wird. Es wird ein Algorithmus benutzt, um verschiedene Zeitpunkte von augenblicklicher Größenverteilung zu berechnen, und diese Zeitpunkte bzw. diese Augenblicksmomente der Größenverteilung werden in Abhängigkeit von der Zeit verfolgt. Der Urin des Patienten oder eine bis zu einem vorbestimmten Ausmaß verdünnte Probe hiervon wird in den Reaktionsbehälter, ins­ besondere in die Küvette, eingeführt, einer der Bestandteile von Oxalatsteinen, z.B. Calciumionen, wird über einen Eintrittskanal (generell über eine Spritze bzw. Injektions­ spritze) zugeführt, während der andere, z.B. Oxalationen, über den anderen Eintrittskanal eingeführt wird, und das erfolgt in einer solchen Art und Weise, daß eine gesättigte oder sogar übersättigte Lösung bezüglich des Calciumoxalats gebildet wird. Der Eintrittskanal kann hierbei natürlich auch eine Eintrittsöffnung oder ein Eintrittsdurchlaß o. dgl. sein.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform werden konzentrierte Calciumchlorid- und Natriumoxalatlösungen in einer kontrollierten bzw. gesteuerten Art und Weise und Menge in den Reaktionsbehälter, insbesondere die Küvette eingeführt, der bzw. die eine abgemessene Menge an Urin enthält, welcher vorher zentrifugiert wird, so daß eine endgültige Lösung von 1 mM erhalten wird, die 15 Minuten reifen gelassen wird.

Nach dieser Zeitdauer bzw. -periode wird die Teilchengrößenverteilung mittels des computerisierten Inspektionssystems von GALAI (CIS-1) unter Verwendung eines Laserstrahls zur Abtastung der Suspension bestimmt. Wobei die Verwendung des computerisierten Inspektionssystems von GALAI ein bevorzugtes Beispiel der für die Bestimmung der Teilchengrößenverteilung verwendeten Einrichtung ist und natürlich auch eine andere geeignete Einrichtung zur Bestimmung der Teilchengrößenverteilung verwendet werden kann.

Das CIS-1-System bestimmt die Größenverteilung der Kristallite mittels der für diesen Zweck entwickelten spezifischen Zusatzeinrichtung. Es wird die Größe der individuellen Teilchen mittels eines rotierenden fokussierten Laserstrahls bzw. -bündels bestimmt, der bzw. das ein gewisses Volumen der zu untersuchenden Suspension abtastet. Die Rotationsrate bzw. Geschwindigkeit ist eine vorbestimmte, konstante Rotationsrate bzw. -geschwindigkeit: Je größer das Signal ist, welches aus der Wechselwirkung des Laserstrahls bzw. -bündels mit einem Teilchen resultiert, um so größer ist die Größe eines solchen Teilchens. Außerdem wird die Konzentration von Teilchen pro Volumeneinheit gemessen, und daß geschieht durch die Rate bzw. das Ausmaß der Wechselwirkung zwischen dem Laserstrahl bzw. -bündel und den Teilchen.

Die Erfindung sei nachstehend anhand einer in Fig. 1 der Zeichnung dargestellten, spezifischen Einrichtung, die eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist, näher erläutert, wobei diese Figur eine Seitenaufrißansicht einer erfindungsgemäßen Einrichtung ist, die jedoch aus Darstellungsgründen nicht maßstabsgerecht gezeichnet ist.

Die in der Zeichnung dargestellte Einrichtung umfaßt einen Reaktionsbehälter 11, der mit einem Rührer 12 und einer Beschallungssonde 13, insbesondere für die Beschallung mit Ultaschall, versehen ist. Es sind weiterhin zwei Einrichtungen 14 und 15 vom Spritzentyp, insbesondere Injektionsspritzentyp, vorgesehen, die so betätigt bzw. betrieben werden können, daß sie gleichzeitig vorbestimmte Mengen an ionischen Lösungen in den Reaktionsbehälter 11 einführen können, wobei es sich bei diesen ionischen Lösungen beispielsweise um Calciumchlorid und Natriumoxalat handelt. Die aus dem Reaktionsbehälter 11 abgeführte Strömung tritt in eine Strömungs- bzw. Durchflußzelle 16 von engem Querschnitt ein (Microströmungszelle), wobei ein Laserstrahl 17 das Volumen 18 an dem engen Teil der Zelle 16 abtastet. Eine Pumpe 19 wälzt die Suspension von dem Reaktionsbehälter 11 über die Microströmungs-Meßzelle 16 zurück zum Reaktionsbehälter um. Ein, vorzugsweise zwischen die Druckseite der Pumpe 19 und den Wiedereintritt in den Reaktionsbehälter 11 eingefügtes Dreiwegeventil 20 ermöglicht ein Reinigen und Waschen des Systems nach der Messung.

Die Lösungen, die von den Einrichtungen 14 und 15 herkommen, werden in eine Urinprobe im Behälter 11 eingeleitet und setzten einen Prozeß der Kristallisation und Aggregation von Calciumoxalatkristalliten in Gang bzw. lassen einen solchen Prozeß beginnen. Die Beschallungseinrichtung 13 wird dazu verwendet alle bzw. irgendwelche Aggregate bzw. Anhäufungen, die vorhanden sein können, aufzubrechen, so daß beim Beginn der Messung keine derartigen Aggregate bzw. Anhäufungen in dem System vorhanden sind.

In diesem Stadium beginnt die Messung, und es werden sowohl die Dynamik des Kristallwachstums als auch die Dynamik der Aggregation der Kristalle zur Ausbildung von Clustern bzw. Klumpen (Aggregaten bzw. Anhäufungen) bestimmt. Der gesamte Prozeß bzw. das gesamte Verfahren wird bevorzugt bzw. vorteilhafterweise computergesteuert, so daß die Untersuchung in einer praktisch automatisierten Art und Weise durchgeführt wird, wobei ein Auftragen, eine graphische Auswertung, eine Aufzeichnung o.dgl. und eine Auswertung, rechnerische Verarbeitung, Bewertung, Abschätzung, Beurteilung o.dgl. der Ergebnisse erfolgt. Die Beschallung (beispielsweise 20 W, 3 mm Spitze, 40 KHz) während weniger Sekunden ist angemessen, um Aggregate bzw. Anhäufungen auszuschalten. In diesem Stadium erfolgt eine Messung der Anzahl und Größe der Teilchen in Abhängigkeit von der Zeit.

Es gibt einen signifikanten Unterschied zwischen einer Person, welche eine Neigung zur Bildung von Calciumoxalat­ steinen hat, und einer Person, die nicht zu einer solchen Bildung neigt. Es ist sehr wahrscheinlich, daß der Urin einer gesunden Person eine Komponente enthält, welche eine Aggregat- bzw. Anhäufungsbildung be- bzw. verhindert. Es ist klar, daß sich die Gesamtzahl von einzelnen Teilchen dann, wenn sich Aggregate bzw. Anhäufungen bilden, drastisch vermindert, und infolgedessen wird ein klares Kriterium für die Unterscheidung zwischen gesunden Personen und solchen, die eine Neigung zur Steinbildung haben, zur Verfügung gestellt.

Gemäß der vorliegenden Erfindung ist es möglich, Messungen in unverdünntem Urin auszuführen; die Untersuchung ist nicht lediglich auf Oxalate beschränkt, da es möglich ist, wässrige Lösungen von anderen Steinbildnern einzuführen und die Neigung zu beurteilen bzw. auszuwerten, Aggregate bzw. Anhäufungen der resultierenden Kristalle zu bilden; die gleichzeite Messung sowohl der Teilchenzahl als auch der Aggregat- bzw. Anhäufungsgröße bildet ein sehr genaues und zuverlässiges Verfahren. Als Blindprobe (Kontrolle) kann eine Probe von synthetischem Urin verwendet werden.

Ein Algorithmus berechnet verschiedene Momente bzw. Zeitpunkte der augenblicklichen Verteilung. Diese Momente bzw. Zeitpunkte bzw. deren Augenblicksverteilungen werden in Abhängigkeit von der Zeit verfolgt.

Auf diese Weise können in einer gleichartigen bzw. entsprechenden Weise die verwendeten ionischen Lösungen solche sein, daß Calciumphosphat oder irgendeine andere Zusammensetzung, die Nierensteine bildet, gebildet wird.

Ein bevorzugter bzw. typischer Laser, der verwendet wird, ist ein HeNe-Laser, der eine Ausgangsleistung in der Größenordnung von 2 mW hat, dessen Laserstrahl bzw. -bündel auf einen Durchmesser in der Größenordnung von etwa 200 µm bis etwa 1 mm kollimiert bzw. gebündelt, insbesondere mit einem solchen Durchmesser parallel ausgerichtet wird. Vorteilhafterweise wird der Laserstrahl rotiert, und es wurden guten Ergebnisse bei einer Rate in der Größenordnung von 6000 Umdrehungen pro Minute erhalten.

Selbstverständlich sind die obigen Werte nur bevorzugte Beispiele.

Mit der Erfindung wird eine Untersuchung zum Bestimmen der Neigung einer Person, eine gewisse bzw. vorbestimmte Art von Nierensteinen zu bilden, zur Verfügung gestellt, wobei diese Untersuchung auf der Wechselwirkung des Urins einer solchen Person mit wässrigen Lösungen von Verbindungen, die zur Ausbildung solcher Steine in Wechselwirkung treten, basiert. Die Anzahl und Größenverteilung der resultierenden Teilchen wird bestimmt, und die Ergebnisse werden ausgewertet, insbesondere rechnerisch verarbeitet. Es wird weiter mit der Erfindung eine Einrichtung zum Durchführen einer solchen Untersuchung zur Verfügung gestellt, die folgendes umfaßt: eine Vorrichtung zum Inwechselwirkungbringen des Urins des Patienten mit zwei Lösungen, die Verbindungen enthalten, welche Nierensteine bilden, eine Vorrichtung zum Aufbrechen von Kristallaggregaten bzw. -anhäufungen bzw. -clustern, und eine Vorrichtung zum Hindurchschicken eines Lichtstrahls bzw. -bündels durch die Probe, die in einem transparenten Behälter angeordnet ist, sowie eine Einrichtung zum Bestimmen der Anzahl und Größe der resultierenden Teilchen.

Claims (13)

1. Einrichtung zum Messen der Neigung eines Patienten zur Bildung von Nierensteinen, dadurch gekennzeich­ net, daß sie, insbesondere in Kombination, einen transparenten, vorzugsweise zylindrischen, Behälter (11) umfaßt, der mit einem Rührer (12) ausgerüstet ist, sowie Mittel (14, 15) zum Einführen von zwei Lösungen, eine Beschallungseinrichtung (13), insbesondere für Beschallung mit Ultraschall, oder eine andere Einrichtung zum Aufbrechen von Kristallaggregaten, -anhäufungen, -clustern o. dgl., und eine Einrichtung zum Hindurchschicken eines kollimierten Lichtstrahls (17) durch ein gewisses Volumen (18) einer Durchflußmeßzelle (16), insbesondere einer Microströmungsmeßzelle, zum Bestimmen der Anzahl von Teilchen und ihrer Größe.

2. Einrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Lichtquelle ein Laser ist.

3. Einrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekenn­ zeichnet, daß eine Einrichtung zum Rotieren des Laserstrahls bzw. -bündels vorgesehen ist.

4. Einrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß Mittel (14, 15) zum gleichzeitigen Einführen von zwei Lösungen von lösbaren Verbindungen, welche zur Bildung einer Verbindung in Wechselwirkung treten, die ein bekannter Steinbildner ist, in eine Urinprobe vorgesehen sind.

5. Einrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, insbesondere nach Anspruch 4, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die eingeführten Lösungen Calcium­ chlorid und Natriumoxalat sind.

6. Einrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, insbesondere nach Anspruch 4, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Lösungen zum Bilden von Calcium­ phosphat geeignet sind.

7. Einrichtung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der verwendete Laser ein HeNe-Laser mit einer Ausgangsleistung von etwa 0,2 bis 10 mW, insbesondere von etwa 2 mW, ist, wobei der Laserstrahl bzw. das Laserbündel auf einen Durchmesser von etwa 200 µm bis etwa 1 mm, vorzugsweise von etwa 300 µm, fokusiert ist.

8. Einrichtung nach einem der Ansprüche 3 bis 6, insbesondere nach Anspruch 7, dadurch gekenn­ zeichnet, daß der Laserstrahl bzw. das Laserbündel mit etwa 1000 bis etwa 10 000 Umdrehungen pro Minute, vorzugsweise mit etwa 6000 Umdrehungen pro Minute, rotiert wird.

9. Verfahren bzw. Untersuchung zum Bestimmen der Neigung einer Person, Nierensteine einer gewissen bzw. vorbestimmten Art zu bilden, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren bzw. die Untersuchung folgendes umfaßt: Einführen einer Urinprobe in einen, insbesondere transparenten, Behälter (11), gleichzeitiges Einführen von wässrigen Lösungen von lösbaren Verbindungen, welche zur Bildung der Verbindung des Nierensteins in Wechselwirkung treten, in diesen Behälter (11), Beschallen der Probe, vorzugsweise mit Ultraschall, und Bestimmen der Teilchengröße und -anzahl über eine gewisse bzw. vorbestimmte Zeitdauer.

10. Verfahren bzw. Untersuchung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Neigung zur Bildung von Oxalaten gemessen wird, und daß wässrige Lösungen, die Calcium- und Oxalationen enthalten, eingeführt werden.

11. Verfahren bzw. Untersuchung nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß ein Laserstrahl (17) durch den transparenten Behälter (11) hindurchgeschickt und derart die Teilchengröße und -anzahl bestimmt wird.

12. Verfahren bzw. Untersuchung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Laserstrahl bzw. das Laserbündel (17) rotiert wird.

13. Algorithmus zum Berechnen der Momente bzw. Zeitpunkte der augenblicklichen Teilchengrößenverteilung und zum Verfolgen derselben in Abhängigkeit von der Zeit.