DE3907842A1 - Neue verwendung von nukleotiden, nukleosiden und nukleobasen - Google Patents

Neue verwendung von nukleotiden, nukleosiden und nukleobasen

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Description

Die Erfindung befaßt sich mit dem Einfluß von Nukleobasen auf die Immunfunktion.
Purine und Pyrimidine werden in Zellen mit Aminosäuren als hauptsächlichen Vorläufern synthetisiert. Es wurde nun erkannt, daß eine unterdrückte Immunantwort bei Tieren durch Zugabe einer Nukleobasequelle zur Formulierung umgekehrt werden kann.
Der stimulierende Einfluß von Nukleobasequellen auf das Immunsystem ist durch Versuche gezeigt worden, beispielweise an Mäusen mit unterdrückter T-Lymphozytenfunktion infolge einer Mißernährung durch Proteine. Weiter zeigen Tierversuche, daß eine unterdrückte Immunfunktion bei Tieren, die unter einer proteinfreien Diät gehalten wurden, durch eine Proteinübersättigung nicht wieder genügend hergestellt werden kann, obwohl hierdurch eine Wiederherstellung des Körpergewichts möglich ist, sondern daß hierzu die Verabreichung einer Nukleobasequelle erforderlich ist.
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Stimulierung der Immunfunktion im menschlichen oder tierischen Körper, wie bei Säugetieren unter Einschluß des Menschen, das darin besteht, daß einem behandlungsbedürftigen Menschen oder Tier eine das Immunsystem stimulierende Menge einer Nukleobasequelle verabreicht wird. Die Nukleobasequelle kann auf irgendeinem herkömmlichen Weg in fester oder flüssiger Form, insbesondere enteral, wie oral oder nasal, oder parenteral, wie in Form injizierbarer Lösungen oder Suspensionen, verabfolgt werden.
Die erfindungsgemäß anzuwendende Nukleobasequelle kann in herkömmlichen pharmazeutisch oder ernährungsmäßig geeigneten Formulierungsformen verabreicht werden.
Zu Beispielen für herkömmliche pharmazeutisch annehmbare Formulierungsformen gehören Tabletten, Kapseln und injizierbare Formen, die den Wirkstoff im Gemisch mit üblichen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen enthalten können, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln oder Trägern, wie Calciumcarbonat, Lactose oder Talkum, Granulierhilfsmitteln und Zerfallhilfsmitteln, wie Stärke oder Alginsäure, Aromastoffen, Farbstoffen und süßmachenden Mitteln, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talkum.
Zu Beispielen für herkömmliche ernährungsmäßig annehmbare Formulierungsformen gehören die üblichen Diäten, beispielsweise Formuladiäten, welche die Nukleobasequelle im Gemisch mit Quellen für essentielle Aminosäuren und Energiespender, wie Proteine, Kohlenhydrate und/oder Fett, enthalten.
Solche diätetische Zusammensetzungen können beispielsweise auf 400 bis 2000 Kilokalorien, wie 1500 Kilokalorien, pro Tag ausgerichtet sein. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können mit Vitaminen, wie Vitamin C, Mineralstoffen, wie Eisen, Spurenelementen, wie Selen, und gegebenenfalls anderen Elementen angereichert sein, und all dies hängt von den Bedürfnissen des jeweils zu behandelnden Empfängers ab.
Formulierungen für eine enterale Anwendung liegen zweckmäßigerweise in fester oder flüssiger Form vor.
Nukleobasequellen, die sich zur Anwendung beim erfindungsgemäßen Verfahren eignen, enthalten und bestehen vorzugsweise im wesentlichen aus natürlichen Nukleobasen, Nukleosiden, Nukleotiden, RNA, DNA, Äquivalenten hiervon und/oder Gemischen hiervon, die eine oder mehrere dieser Verbindungen enthalten.
Zu natürlichen Nukleobasen gehören die Purine Adenin und Guanin sowie die Pyrimidine Cytosin, Thymin und Uracil.
Zu natürlichen Nukleosiden gehören die Ribosenukleoside Adenosin, Guanosin, Uridin und Cytidin sowie die Desoxy­ ribosennukleoside Desoxyadenosin, Desoxyguanosin, Desoxythymidin und Desoxycytidin.
Zu natürlichen Nukleotiden gehören Phosphatester natürlicher Nukleoside, wie die Monophosphate Adenylat (AMP), Guanylat (GMP), Uridylat (UMP), Cytidylat (CMP), Desoxythymidylat (dTMP), Desoxycytidylat (dCMP) und Diphosphate sowie Triphosphate von natürlichen Nukleosiden, wie von ADP und ATP.
Die Menge an zu verabreichender Nukleobasequelle hängt unter anderem ab von der Art der gewünschten Behandlung, wie, ob es sich dabei um eine prophylaktische oder eine therapeutische Behandlung handelt, und dem zu behandelnden Empfänger, wie den jeweiligen Eßgewohnheiten und der Frage, ob der zu behandelnde Empfänger ein Kind oder ein erwachsener Mensch ist, und dergleichen. Ein starker Fleischesser braucht daher eine größere Menge an Nukleobasequelle als ein Vegetarier. Im allgemeinen werden bei größeren Säugetieren unter Einschluß des Menschen zufriedenstellende Ergebnisse durch Verabreichung von Dosen erreicht, die dem 1- bis 50fachen der bei etwa 0,5 bis 1,5 g RNA liegenden normalen Tagesdosis entsprechen, was einer Menge von etwa 0,1 bis 75 mg an RNA, DNA und Nukleosiden oder Nukleotiden pro Tag oder einer äquivalenten Menge in Form von Nukleobasen entspricht.
Für die erfindungsgemäßen Zwecke wird eine Gewichtseinheit an Nukleobase als vergleichbar mit 2,5 bis 3 Gewichtseinheiten an RNA, DNA, Nukleosiden oder Nukleotiden angesehen. Der Einfachheit halber sind die folgenden Tagesmengen lediglich in g RNA ausgedrückt.
Für eine Langzeitanwendung oder eine nahrungsmäßige Anwendung liegt die täglich zu verabreichende Menge an Nukleobasequelle zweckmäßigerweise innerhalb des Bereiches von 0,1 bis 4 g RNA, vorzugsweise innerhalb des Bereichs von 1 bis 3 g RNA, und insbesondere innnerhalb des Bereichs von 1,5 bis 2,5 g RNA.
Für eine Kurzzeitanwendung oder eine therapeutische Anwendung ist die Tagesmenge im allgemeinen höher. Für eine akute Behandlung mit hohen Mengen an Nukleobasequellen werden vorzugsweise Pyrimidinnukleobasequellen angewandt, wie Uridin oder Uracil. Die für eine therapeutische Anwendung bevorzugten Tagesmengen liegen um 100 bis 2000% höher als die normalen Mengen und entsprechen im allgemeinen etwa 0,5 bis 30 g RNA. Vorzugsweise liegen diese Mengen im Bereich von etwa 1 bis 20 g RNA, und insbesondere im Bereich von 1 bis 7,5 g RNA pro Tag. Pharmazeutische Zusammensetzungen können entweder eine Tagesdosis oder Teilmengen hiervon enthalten und beispielsweise Einheitsdosierungsformen sein, die drei- oder viermal täglich verabreicht werden können.
Das erfindungsgemäße Verfahren und die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können überall dort angewandt werden, wo eine Stimulierung der Immunfunktion erwünscht ist, wie zur Wiederherstellung einer normalen Immunantwort bei einem Säugetier mit einer mangelnden Immunantwort, zur Abschwächung der immunsuppressiven Wirkung eines Immunsuppressivums, zur Förderung der Entwicklung des Immunsystems bei einem sich entwickelnden Säugetier, zur Verbesserung der Wirksamkeit eines alternden Immunsystems bei einem Säugetier und dergleichen.
In den folgenden Beispielen, Tabellen und Figuren zur Erläuterung der Erfindung werden folgende Abkürzungen verwendet:
F = Standarlaborfutter der Firma Purina mit der Produktbezeichnung 5008, das 23,5 Gewichtsprozent einer Proteinquelle aus Sojabohnen, Fischknochenmehl und Milch enthält.
NF = nukleotidfreie Diät der Firma Purina mit der Produktnummer 5755, die 21 Gewichtsprozent Kasein als Proteinquelle und lediglich Spuren (aufgrund einer HPLC-Analyse weniger als 0,001 Gewichtsprozent) an Nukleotiden enthält. NF entspricht bezüglich des Kaloriengehalts und Stickstoffgehalts dem F.
NFR = mit RNA (gereinigte Hefe-RNA) ergänztes NF.
NFR (0,25%) = mit 0,25 Gewichtsprozent gereinigter Hefe-RNA ergänztes NFR.
NFA = mit Adenin ergänztes NF.
NFU = mit Uracil ergänztes NF.
PF = NF ohne Protein der Firma Purina mit der Produktnummer 5765.
PLN = Popliteallymphknoten.
Fig. 1 zeigt den Einfluß einer proteinfreien Diät auf das Körpergewicht von Mäusen.
Aus Fig. 2 gehen die PLN-Delta-Werte nach Behandlung mit einer proteinfreien Diät hervor.
Der Fig. 3 ist die Dosisantwort PF - - NFR, NFU - - PLN zu entnehmen.
Die Fig. 4 zeigt das MOLT-4-Wachstum ± Nukleoside.
Der Stimulationsindex wird wie folgt berechnet:
Beispiel 1 Diätnukleotide - Einfluß auf die Immunwiederherstellung
Mäuse werden auf eine proteinfreie Diät (PF-Purina 5765) gesetzt. Die Tiere werden entweder sechs Tage oder elf Tage auf dieser Diät gehalten und dann mit Futter (F), 5755 (NF) oder 5755 gefüttert, das mit verschiedenen Mengen an RNA (NFR) oder Uracil (NFU) ergänzt ist.
Sechs bis acht Wochen nach dem Übergang von RF auf F, NF, NFR oder NFA werden alle Tiere der folgenden in vivo Prüfung unterzogen:
Die Tiere werden mit bestrahlten (3000 R) 10⁷ C₅₇B1/6 allogenen Milzzellen in die rechte Hinterpfote gespritzt, während die linke Hinterpfote als Kontrolle dient und lediglich mit (3000 R) 10⁷ Balb/C syngenen Milzzellen gespritzt wird.
Sieben Tage nach den Inokulationen tötet man die Mäuse, exzisiert die Popliteallymphknoten (PLN) und wiegt sie. Das Gewicht der einzelnen Mäuse am sechsten Versuchstag geht aus der Fig. 1 hervor, und die PLN-Delta-Werte sind der Fig. 2 zu entnehmen. Die tatsächlichen Werte sind in der Tabelle 1 angegeben. Die Gruppe F erhält während des gesamten Versuchs das Futter (F) und keine proteinfreie Diät, so daß diese Tiergruppe eine normale Kontrolle darstellt.
Diese Studie zeigt, daß eine Übersättigung an Protein unter gleichzeitiger Wiederherstellung des Körpergewichts für eine Wiederherstellung irgendeiner Immunantwort bei diesen Mäusen nicht ausreicht, während ein Zusatz von RNA innerhalb einer verhältnismäßig kurzen Zeitdauer zu einer beachtlichen Wiederherstellung der zellulären Immunfunktion führt.
Das gleiche System wird auch zur Bestimmung der dosisabhängigen Einflüsse von Nukleotiden verwendet. Mäuse werden während 13 Tagen auf der proteinfreien Diät gehalten, worauf auf die Diät 5755 (NF) umgestiegen wird, welche 0,025% RNA (1/10 normal), 2,5% RNA (10fache normale Menge) oder 0,6% Uracil (10fache normale Menge) enthält, und die PLN-Prüfung begonnen wird. Die dabei erhaltenen Ergebnisse können der Fig. 3 entnommen werden, wobei die Versuchswerte aus den Tabellen 2, 4 und 5 hervorgehen.
Bei einem getrennten Versuch, der in Tabelle 3 gezeigt ist, geht man bei einer Gruppe an Mäusen, die unter einer proteinfreien Diät gehalten wird, auf eine Futterdiät über und vergleicht die erhaltenen Daten mit denen von Tiergruppen mit 2,5% RNA und 0,6% Uracil. Die Rückgewinnung der Aktivität ist hierbei signifikant niedriger bei der Futterdiät als bei beiden Gruppen, welche hohe Mengen an Nukleotid erhalten. Diese Studien machen deutlich, daß sich durch höhere Mengen an Uracil oder RNA, als sie normalerweise in der Diät vorhanden sind, ein Verlust an Immunfunktion wirksamer wiederherstellen läßt.
Tabelle 1
Durch eine proteinfreie Diät induzierte Immunsuppression und deren Reversibilität mit diätetischen Nukleotiden
Tabelle 2
Körpergewicht (g) am 18. Tag des Versuchs mit PLN
Tabelle 3
Dosis-Wirkungs-Daten bei diätetischer Verabreichung von Nukleotiden im Anschluß an eine durch PF induzierte Immunsuppression
Tabelle 4
Dosis-Wirkungs-Daten bei diätetischer Verabreichung von Nukleotiden im Anschluß an eine durch PF induzierte Immunsuppression
Tabelle 5
Körpergewicht (g) am 16. Tag des Versuchs mit PLN
Beispiel 2 Wachstum humaner MOLT-4 T-Lymphoplasten in serumfreien RPMI-1640 + humanem IL-2 + Nucleosiden in vitro
Versuche haben gezeigt, daß die von IL-2 abhängige T-Zellhilfslinie (HT-2) der Maus Nukleotide (Uridin und Inosin) für einen optimalen Phasenübergang von G₁ zu S in serumfreien Medien erfordert. Uridin allein ist dabei besonders wirksam. Zur Bestimmung des Bedarfs an Nukleosiden bei gezüchteten menschlichen T-Zellinien werden zunächst orientierende Versuche zur Ermittlung der Wachstumskinetik unter Verwendung der humanen T-Lymphoplasten Zellinie MOLT-4 durchgeführt. Diese Zellinie produziert IL-2 nach Stimulation mit Lectinen und Phorbolestern. Eine Langzeitzüchtung dieser Zellinie ist nicht abhängig von IL-2, reagiert jedoch auf IL-2. Zellen MOLT-4 werden nach intensivem Waschen und Entfernen von fetalem Rinderserum an der Phase G₀/G₁ zum Stillstand gebracht. Zellkulturen werden in einer Zelldichte von 5×10⁴ Zellen pro ml RPMI-1640 mit 20 µMol HEPES (4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinethansulfonsäure) und 2 µMol L-Glutamin angesetzt. Die Zellkulturen werden zur Zeit 0 mit humanem IL-2 (5 µ/ml) und Uridin (100 µMol) versetzt, und die Anzahl der lebenden Zellen wird während 72 Stunden zu verschiedenen Zeitpunkten geprüft.
Die Ergebnisse, welche in Fig. 4 dargestellt sind, zeigen, daß sich durch Zusatz von Uridin (100 µMol) zu serumfreien Kulturen von MOLT-4 in Anwesenheit von IL-2 eine Erhöhung des Phasenübergangs von G₁ zu S hinsichtlich der Anzahl der lebenden Zellen und während eines bestimmten Zeitverlaufs ergibt (der Phasenübergang zu G₁ zu S tritt bei 20 Stunden in Kulturen mit Uridin und bei 40 Stunden in Kulturen ohne Uridin auf). Andere Versuche zeigen, daß Kombinationen von Adenosin + Inosin + Uridin wirksamer sind als Uridin allein.

Claims (20)

1. Verwendung einer Nukleobasequelle zur Stimulation der Immunfunktion im menschlichen oder tierischen Körper.
2. Verwendung nach Anspruch 1 in Form einer diätetischen Zusammensetzung für Menschen.
3. Verwendung nach Anspruch 1 in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung für Menschen.
4. Verwendung einer Nukleobasequelle zur Herstellung eines Arzneimittels oder einer diätetischen Zusammensetzung zur Stimulation der Immunfunktion im menschlichen Körper.
5. Verfahren zur Stimulation der Immunfunktion im menschlichen Körper, dadurch gekennzeichnet, daß einem behandlungsbedürftigen Patienten eine immunstimulierende Menge einer Nukleobasequelle verabreicht wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5 zur Wiederherstellung einer normalen Immunwirkung bei einem Menschen mit einer fehlerhaften Immunwirkung oder zur Schwächung der immunsuppressiven Wirkung eines Immunsuppressivums oder zur Verbesserung der Entwicklung des Immunsystems bei einem sich entwickelnden Menschen oder zur Verbesserung der Aktivität eines alternden Immunsystems.
7. Verwendung oder Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß pro Tag 0,1 bis 75 g RNA, DNA, Nukleotide oder Nukleoside oder eine hierzu vergleichbare Menge in Form von Nukleobasen verabreicht werden.
8. Verwendung oder Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Nukleobasequelle in Form einer diätetischen Zusammensetzung verabreicht wird, die 0,1 bis 4 g, vorzugsweise 1 bis 3 g, insbesondere 1,5 bis 2,5 g, RNA, DNA, Nukleoside oder Nukleotide pro Verabreichungseinheit für einen Tag oder Nukleobasen in einer hierzu vergleichbaren Menge enthält.
9. Verwendung oder Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Nukleobasequelle in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht wird, die 0,5 bis 30 g, vorzugsweise 1 bis 20 g, insbesondere 1 bis 7,5 g, RNA, DNA, Nukleotide oder Nukleoside pro Verabreichungseinheit für einen Tag oder Nukleobasen in einer hierzu vergleichbaren Menge enthält, wobei diese Verabreichungseinheit als solche einmal pro Tag oder in Form von Untereinheiten mehrmals pro Tag verabfolgt werden kann.
10. Verwendung oder Verfahren nach Anspruch 9 zur Behandlung von Zuständen einer Immunsuppression, welche eine Behandlung mit erhöhten Tagesmengen einer Nukleobasequelle notwendig machen, dadurch gekennzeichnet, daß eine Pyrimidinnukleobasequelle, wie Uridin oder Uracil, verabreicht wird.
11. Pharmazeutische oder diätetische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine immunstimulierende Menge einer Nukleobasequelle enthält.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie herkömmliche pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe in einer enteralen oder parenteralen Verabreichungsform enthält.
13. Diätetische Zusammensetzung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie Quellen für essentielle Aminosäuren und Energiespender in einer enteralen oder parenteralen Verabreichungsform enthält.
14. Zusammensetzung nach Anspruch 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie ferner Vitamine und/oder Mineralien und/oder Spurenelemente enthält.
15. Zusammensetzung nach Anspruch 11 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,1 bis 75 g RNA, DNA, Nukleotide oder Nukleoside pro Verabreichungseinheit pro Tag oder eine hierzu vergleichbare Menge in Form einer Nukleobase enthält, wobei eine solche Verabreichungseinheit in Untereinheiten, wie Tabletten oder injizierbaren Verabreichungsformen, unterteilt sein kann, falls eine mehr als einmalige Verabreichung pro Tag angezeigt ist.
16. Diätetische Zusammensetzung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,1 bis 4 g, vorzugsweise 1 bis 3 g RNA, DNA, Nukleoside oder Nukleotide pro Verabreichungseinheit für einen Tag oder eine dazu vergleichbare Menge in Form einer Nukleobase enthält.
17. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,5 bis 30 g, vorzugsweise 1 bis 20 g, insbesondere 1 bis 7,5 g RNA, DNA, Nukleotide oder Nukleoside pro Verabreichungseinheit für einen Tag oder eine dazu vergleichbare Menge in Form einer Nukleobase enthält.
18. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Nukleobasequelle eine Pyrimidinnukleobasequelle, wie Uridin oder Uracil, ist.
19. Verwendung, Verfahren oder Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9 und 11 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß die jeweilige Nukleobasequelle ausgewählt ist aus natürlichen Nukleobasen, natürlichen Nukleosiden, natürlichen Nukleotiden, RNA, DNA, Äquivalenten dieser Komponenten und/oder Gemischen, die zwei oder mehr solche Komponenten enthalten.
20. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach Anspruch 11 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß eine Nukleobasequelle mit herkömmlichen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen und/oder mit Quellen für essentielle Aminosäuren und für Energiespender und gegebenenfalls mit Vitaminen, Mineralien und Spurenelementen vermischt und das erhaltene Gemisch in die gewünschte enterale oder parenterale Verabreichumgsform überführt wird.
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