FR2628320A1

FR2628320A1 - Utilisation d'une source de nucleobase pour la stimulation de la fonction immunitaire et compositions pharmaceutiques et alimentaires correspondantes

Info

Publication number: FR2628320A1
Application number: FR8903185A
Authority: FR
Inventors: Frederick B Rudolph; Charles T Van Buren
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1988-03-11
Filing date: 1989-03-10
Publication date: 1989-09-15
Also published as: JPH01279835A; GB2216416A; GB2216416B; SE8900835L; IT1232819B; IT8947733A0; SE8900835D0; GB8905179D0; NL8900581A; BE1002937A5; DE3907842A1; CH681203A5

Abstract

L'invention porte sur l'utilisation d'une source de nucléobase pour la stimulation de la fonction immunitaire dans le corps humain ou animal, ladite source de nucléobase se présentant sous la forme d'une composition alimentaire ou pharmaceutique. Des sources de nucléobase appropriées sont essentiellement constituées par des nucléobases, nucléosides, nucléotides, ARN, ADN naturels, leurs équivalents et/ou des mélanges comprenant un ou plusieurs de ces composés. Le procédé et les compositions de l'invention peuvent être employés dans tous les cas où une stimulation de la fonction immunitaire est souhaitable, par exemple, pour rétablir une réponse immunitaire normale chez un mammifère présentant une réponse immunitaire déficiente, pour diminuer l'effet immunodépresseur d'un agent immunodépresseur, pour rehausser le développement du système immunitaire chez un mammifère qui se développe, pour rehausser l'activité d'un système immunitaire sénescent d'un mammifère et similaires.

Description

La présente invention porte sur l'influence des

nucléobases sur la fonction immunitaire.

Les purines et les pyrimidines sont-synthétisées dans les cellules avec des acides aminés comme principaux précurseurs. Il a maintenant été découvert qu'une diminution de la réponse immunitaire chez les mammifères peut être inversée par l'addition d'une source de nucléobase

à la formulation.

L'effet stimulant des sources de nucléobase sur le système immunitaire a été démontré par des essais, par exemple, chez des souris présentant une diminution de la

fonction des lymphocytes T due à une malnutrition protéines-

calories. D'autres essais conduits sur des animaux montrent que la diminution de la fonction immunitaire des animaux placés sous un régime exempt de protéines ne peut pas être suffisamment rétablie par une réplétion par des protéines

- même si ceci permet un rétablissement du poids corporel -

mais nécessite l'administration d'une source de nucléobase.

La présente invention propose donc un procédé pour stimuler la fonction immunitaire dans le corps humain ou animal, tel que chez les mammifères (y compris l'homme), ce procédé consistant à administrer à un sujet nécessitant un tel traitement une quantité stimulant le système immunitaire d'une source de nucléobase. La source de nucléobase peut être administrée par n'importe quelle voie classique, sous forme solide ou liquide, en particulier, par voie entérale, par exemple, par voie orale ou nasale, ou par voie parentérale, par exemple, sous la forme de solutions ou

suspensions injectables.

Pour être utilisée conformément à l'invention, la source de nucléobase peut être administrée sous la forme d'une formulation classique, acceptable du point de vue

pharmaceutique et nutritionnel.

Des exemples de présentations classiques de formulations pharmaceutiquement acceptables comprennent les comprimés, les capsules et les formes injectables, qui peuvent contenir l'agent actif en mélange avec des excipients classiques pharmaceutiquement acceptables, par exemple, des diluants ou supports inertes, tels que le carbonate de calcium, le lactose et le talc, des agents de granulation et de désagrégation, par exemple, l'amidon et l'acide alginique, des agents de flaveur, des matières colorantes et des édulcorants, des agents de liaison, par exemple, l'amidon ou la gélatine, des agents lubrifiants,

par exemple, le stéarate de magnésium et le talc.

Des exemples de présentations classiques de formulations acceptables du point de vue nutritionnel comprennent les aliments classiques, par exemple, les aliments formulés contenant la source de nucléobase en mélange avec des sources d'acides aminés essentiels et avec des sources d'apport énergétique, telles que de protéines,

de glucides et/ou de graisses, comme on le désire.

De telles compositionsalimentaires peuvent, par exemple, fournir de 1670 à 8360 kJ (de 400 à 2000 kcal), par exemple, 6270 kJ (1500 kcal) par jour. Les compositions de l'invention peuvent être enrichies par des vitamines, telles que la vitamine C, des minéraux, tels que le fer, des éléments présentant sous forme de traces, tels que le sélénium et, facultativement, d'autres éléments, en fonction

des besoins du sujet à traiter.

Les formulations en vue d'une application entérale

se présentent de façon commode sous forme solide ou liquide.

Des sources de nucléobase appropriées pour être utilisées dans le procédé de l'invention comprennent, et de façon davantage préférée, sont essentiellement constituées par, des nucleobases, nucléosides, nucléotides, ARN, ADN naturels, leurs équivalents et/ou des mélanges comprenant un

ou plusieurs de ces composés.

Les nucléobases naturelles comprennent les purines: adénine et guanine, ainsi que les pyrimidines

cytosine, thymine et uracile.

Les nucléosides naturels comprennent les nucléosides à ribose: adénosine, guanosine, uridine et

cytidine, et les nucléosides à désoxyribose: désoxy-

adénosine, désoxyguanosine, désoxythymidine et désoxy-

cytidine. Les nucléotides naturels comprennent les esters

phosphates des nucléosides naturels, tels que les mono-

phosphates: adénylate (AMP), guanylate (GMP), uridylate

(UMP), cytidylate (CMP), désoxythymidylate (dTMP), désoxy-

cytidylate (dCMP), et les diphosphates et triphosphates des

nucléosides naturels, tels que l'ADP et l'ATP.

La quantité de source de nucléobase à administrer dépendra, entre autres, du type de traitement désiré, par exemple, s'il est prophylactique ou thérapeutique, et du sujet à traiter, par exemple, des habitudes alimentaires de l'individu, si le sujet à traiter est un enfant ou un adulte, et similaires. De ce fait, une personne consommant beaucoup de viande aura de plus grandes exigences en apport de source de nucléobase qu'une personne suivant un régime végétarien. En général, pour les plus grands mammifères, y compris l'homme, des résultats satisfaisants seront obtenus avec 1 à 50 fois la quantité quotidienne normale d'environ 0,5 à 1,5 g d'ARN, correspondant à environ 0,1 à 75 g d'ARN, ADN, nucléosides ou nucléotides par jour, ou une quantité

équivalent sous la forme de nucléobases.

Pour l'application de la présente invention, on considère qu'une unité de poids de nucléobase est équivalente à 2,5 à 3 unités de poids d'ARN, ADN, nucléosides ou nucléotides. Par commodité, les quantités

quotidiennes suivantes sont exprimées en g d'ARN seulement.

Pour une utilisation à long terme ou nutritionnelle, la quantité quotidienne de source de nucléobase à administrer variera de façon commode à 262832e l'intérieur de la plage de 0,1 à 4 g d'ARN, de préférence,

de 1 à 3 g d'ARN, en particulier, de 1,5 à 2,5 g d'ARN.

Pour une utilisation à court terme ou thérapeutique, la quantité quotidienne sera en général plus élevée. Pour un traitement intensif par des quantités élevées de sources de nucléobase, on préfère employer des sources de nucléobase de type pyrimidine, telles que l'uridine ou l'uracile. Des quantités quotidiennes préférées pour une utilisation thérapeutique vont de 100% à 2000% en excès des quantités normales, correspondant à d'environ 0,5 g à 30 g d'ARN. Des quantités davantage préférées pour une utilisation thérapeutique se situent dans la plage allant de 1 g à 20 g d'ARN, en particulier, de 1 g à 7,5 g d'ARN par jour. Les compositions pharmaceutiques peuvent comprendre une quantité quotidienne, ou des fractions de celle-ci, par exemple, sous forme de dosages unitaires qui conviennent pour trois ou quatre applications

par jour.

Le procédé et les compositions de l'invention peuvent être employés dans tous les cas o une stimulation de la fonction immunitaire est souhaitable, par exemple, pour rétablir une réponse immunitaire normale chez un mammifère présentant une réponse immunitaire déficiente, pour diminuer l'effet immunodépresseur d'un agent immunodépresseur., pour rehausser le développement du système immunitaire chez un mammifère qui se développe, pour rehausser l'activité d'un système immunitaire sénescent d'un

mammifère et similaires.

La présente invention porte également sur un procédé de préparation d'une composition telle que définie ci-dessus, caractérisé par le fait qu'il consiste à mélanger la source de nucléobase avec des excipients classiques, pharmaceutiquement acceptables, et/ou avec des sources d'acides aminés essentiels et d'apport énergétique, et, de façon facultative, avec des vitamines, des minéraux, des éléments sous forme de traces, et à convertir le mélange en

la forme d'application désirée, entérale ou parentérale.

Dans les exemples, tableaux et figures suivants, illustrant l'invention: F est une nourriture de laboratoire standard, commercialisée par Purina sous le numéro de code 5008 et comprenant 23,5% en poids d'une source de protéine

de soja, de farine d'arêtes de poisson et de lait.

NF est un aliment exempt de nucléotides, commercialisé par Purina sous le numéro de code 5755, comprenant comme source de protéines, 21% en poids de caséine et seulement des traces (moins de 0,001% en poids selon l'analyse par HPLC) de nucléotides. NF est isocalorique et isoazotique à F. NFR est constitué par NF supplémenté par de i'ARN (ARN de

levure purifié).

NFR (0,25%) est constitué par NFR supplémenté par 0,25% en

poids d'ARN de levure purifié.

NFA est constitué par NF supplémenté par de l'adénine.

NFU est constitué par NF supplémenté par de l'uracile.

PF est constitué par NF sans protéine, commercialisé par

Purina sous le numéro de code 5765.

NLP désigne des noeuds lymphatiques poplités.

Sur le dessin annexé: -

- la Figure 1 représente l'effet d'un régime exempt de protéines sur le poids corporel des souris; - la Figure 2 représente les valeurs de delta des NLP après un régime exempt de protéines tx.; - la Figure 3 représente la dose réponse PF -- NFR, NFU -- NLP; et

- la Figure 4 représente la croissance de MOLT-4 nuclé-

osides. L'indice de stimulation a été calculé comme suit: Poids des NLP sensibilisés par voie allogénique (en mg)

Indice de stimulation (I.S.) ----------------------------

Poids des PLN sensibilisés par voie syngénique (en mg)

EXEMPLE 1

Nucléotides de réaime - Effet sur le rétablissement de l'immunité: Des souris ont été soumises à un régime exempt de protéines (PF-Purina 5765). Les animaux ont été maintenus à ce régime, soit pendant six jours, soit pendant onze jours, puis le régime a été modifié en nourriture (F), 5755 (NF) ou 5755 supplément par divers taux d'ARN (NFR) ou d'uracile

(NFU).

Six à huit semaines après le passage du régime PF en régime Fi NF, NFR ou NFA, tous les animaux ont été utilisés pour les essais in vivo suivants: Les animaux ont été inoculés par 107 cellules de rate allogéniques C57B1/6 irradiées (3000 R) dans la patte arrière droite, alors que la patte arrière gauche a recu, comme témoin, 107 cellules de rate syngéniques

Balb/C (3000 R).

Sept jours après les inoculations, les souris ont été sacrifiées et les noeuds lymphatiques poplités (NLP) ont été excisés et pesés. Les poids des souris au jour 6 de l'expérience sont représentés sur la Figure 1, et les *30 valeurs de delta des.NLP, portées sur la Figure 2. Les données réelles sont indiquées dans le Tableau 1. Le groupe F a été maintenu au régime (F) tout au cours de l'expérience et il n'a jamais été soumis au régime exempt de

protéines, si bien qu'il représente un groupe témoin normal.

Cette étude montre qu'une réplétion de protéines, bien que rétablissant le poids corporel n'a pas été

2628320O

suffisante pour rétablir une réponse immunitaire chez ces souris, alors que l'addition d'ARN a donné un considérable rétablissement de la fonction immunitaire des cellules, en

une période de temps relativement courte.

-5 Le même système a été utilisé pour déterminer les effets liés au dosage des nucléotides. Les souris ont été maintenues au régime exempt de protéines pendant 13 jours, puis ce régime a été converti en régime 5755 (NF) avec 0,025% d'ARN (1/10 fois la normale), 2,5% d'ARN (10 fois la normale) ou 0,6% d'uracile (10 fois la normale), et l'essai des NLP a démarré. Les résultats sont représentés sur la Figure 3 avec les données des Tableaux 2, 4 et 5. Dans une expérience séparée, représentée sur le Tableau 3, on a fait passer un groupe de souris soumises à un régime exempt de protéines au régime de la nourriture F, et on a comparé ce groupe aux groupes à 2,5% d'ARN et à 0,6% d'uracile. Le rétablissement de l'activité était significativement inférieur dans le cas du régime de la nourriture F que dans les deux groupes à teneur élevée en nucléotides. Il ressort à l'évidence de ces études que des taux d'uracile ou d'ARN supérieurs à ceux que l'on trouve normalement dans le régime ont été plus efficaces pour le rétablissement de ia fonction

immunitaire perdue.

TABLEAU 1

Immunodépression induite par un régime exempt de protéines

et sa réversibilité avec des nucléotides de régime.

Régime Noeuds Noeuds Delta Indice Lymphatiques Lymphatiques de Stim.2 Allogéniques Syngéniques (mg) (mg)

F 10,7 3,1 7,6 3:45

9,3 4,0 5,3 2,33

8,4 2,0 614 4,20

6,2 2,3 39 2,69

6,5 I 4 5$1 4)64

X+SEM 86)2.09 2,6 0 5 5 7 0,6 3,5.0 4

PF à NF 1,6 1,9 -0,3 0,84

1,7 1,7 0,0 I 00

1,6 2,0 -0,4 0,80

1,2 2,2 -1,0 0,55

2,5 1l2 1,3 2,08

X+SEM 1,7 0,2 1)680,2 -08. 0,4 1 I+0)3

PF à NFR 4,3 0,6 35 538

3,7 1,8 1,9 2,05

3,1 0,6 2,5 5,16

4,6 1,2 3)4 3,83

2,a 0,4. 2,4 7,00

X SEM 3,7 0,3 1,0 0,3 2,8 0,3 4'7.08

PF seul 0566 0,90 -0,24 0J73

0,72 0,92 -0,20 0,78

0,94 0,75 0,19 1,25

0,85.!100 -0,15 0,85

1,45 1,10 0,35 1,32

X+SEM 0.01 0g9 0,06 -0)0 1* 0j la. 00,0 Notes du Tableau 1: 1: Delta = noeuds lymphatiques allogéniques moins noeuds lymphatiques syngéniques 2: Indice de Stim. = I.S. = poids des noeuds lympatiques allogéniques divisé par poids des noeuds lympatiques syngéniques a: PF vs F, PF à NFR p<0,002 vs PF, NF p<0,85 SEM: écart-type

TABLEAU 2

Poids corporel (grammes) au jour 18 de l'expérience des NLP Groupe de régime Jour 1 Jour 11 Jour 18

PF 23,5+0,7 18,2+1,3 16,6+0,9

PF-NFR(0,025%) 2218+1,7 18,3+1i0 23,1+1,5

PF-NFR (2,5%) 23,0+2,5 1815+2,1 23,5+277

PF-NFU (0,6%) 22,6+1,9 17,3+1,3 24,4+119

F 22,0+058 22,7+0,9 23,0+0;9

Jour 1 - les souris ont commencé par le régime PF.

Jour 11 - changement de régime et l'essai des NLP a

été mis en place.

Jour 18 - récolte des PLN et résultats.

TABLEAU 3

Réponse à la dose des nucleotides de régime

après immunodépression induite par PF.

Groupe NLs Allo. NLs Syn. Delta Indice de d'Aliment (mg) (mg) (allo-syn) Stim. (allo/syn)

PF 3,3 0,7 2,6 4,7

4,2 1O0 3%2 4,2

2,9 %0 0J9 1,4

4,0 1,3 2 7 3,1

09 0,,19 010 1,0

3,1 0,6 1,2 0,2 1)2+0,6 2,9 0,7

PF--NFRI(0,025%) 6,5 i,3 5)2 5,0

8%6 1,8 6,8 4,8

807 %0 6,7 4,3

7,7 2,1 5, 6 3,7

,6 15 4, I 3,7

7,4 0,6 I 7 0,2 5,7 0,5 4,3 0,3

PF--NFR (2,5%) 9,7 15 8,2 6,5

5,9 1,3 4,6 4,5

4,7 1!9 2,8 2,5

7,2 1,0 6,2 7,2 -

7,4 1.2 6,2 6,2

7,0 0,8 a14 02 5,6 0,9 5,4 0,8

PF-NFU(0,6%) 103 15 88 67

À I0,31,5 8,8 6,7

9,2 1,5 6,7 6,1

9,5 1,6 7,9 5,9

13,0 2,1 1 I, 6,2

6,8 1,6 5,2 4,2

9g8 1,0 1,7 0,3 7;9 1 0 5,8 1,0

F--F 6,0 1,8 4>2 3,3

11,6 1,4 10,2 8,3

8,3 2,2 6,1 3,8

6,2 0,7 5,5 8,9

10,9 1,2 9,7 9,1

8,6 1,2 1,5 0,3 7, 1 I,26,7 I,3

Notes du Tableau 3: NLs Allo: noeuds lymphatiques C57B1/6, NLs Syn: noeuds lymphatiques Balb/c PF a commencé au jour un, les régimes dosés et l'essai des

NLP au jour 11, les NLs ont été récoltés au jour 18.

PF vs PF--NFR0,025% p<0,01 N.S.

vs PF--NFR2,5% <0,01 <0,05 vs PF--NFU0,6% <0,001 <0,05 vs F <0,01 <0,05 C) N 00 ai, C>Co

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U) O% O1O1

o N >0 'Olit ta tr>me DE Ln De"a ar-4'iao>< n c TABLEAU 4 (Suite)

Groupe NLs Atto MLs Syn Deltate Indice de Stim.

de régime (mg) (mg) (atto-syn) (a to/syn) P

PF--HNFU 4,2 0,5 3,7 8,4

(0,6%.) 4,9 1,3 3,6 3,8

,5 1,4 4,1 3,9

6,2 1,5 4,7 4, I

6,3 1,6 4,7 3,9

,4 * 0,4 1,3 * O,Z 4,2 O,2 4,8 * 09 >0,01

F-10- F 8,3 1,7 6,6 4,9

8,8 2,2 6,6 4>0

8,7 2,7 6,0 3,2

6,8 1,9 4,9 3,6

6,4 2,1 4,3 3,0

7,8 * 0,s 211 * 0,2 5,7 i 0,5 3,7 0,8 0,0oA01 NLs Allo: noeuds lymphatiques C57Bl/6, NLs Syn: noeuds lymphatiques Balb/c PF a commencé au jour 1, les régimes dosés et l'essai des

NLP au jour 9, les NLs ont été récoltés au jour 16.

Valeurs de p = PF--NF vs groupes d'individus (calculés par le test T de Student)

TABLEAU 5

Poids corporels (grammes) au Jour 16 de l'expérience des NLP Groupe de régime Jour 8 Jour 12 Jour 16 PF 15,2 o0,9 17,2 0,6 13,7 0,6 NFU'(0,6) 19,7 0,7 22,0 t 0)9 21,7 t 0,7 NFU (0O06%) 1al8 OJ5 22,3: 0,6 19J4 * 1,1 NFR (2,5%) 1 86 t 0,9 21 7 0,4 22;5 t 0;5 NFR (0,25E) 18,7 0,3 216 0 5 20)2 t 0)6 NFR (0,025%) 17,2 * 0,6 20,5 t 0,6 - 19,8- 0,6 NF 1,7 0,8 2313 t 0,9 22,5: 0J8 PF--F 18,5 t 0,3 23,2 * 0,4 2211 0,4 F 23,6 t 0,7 23, 3: 0,4 21)5 0,6

EXEMPLE 2

Croissance de lymphoblastes T humains MOLT-4 dans RPMI-1640 exempt de sérum + IL-2 humain + nucléosides in vitro: Les expériences ont montré que la lignée de cellules T helper IL-2 dépendantes murines (HT-2) nécessite des nucléosides (uridine et inosine) pour une transition optimale de la phase G1 à la phase S dans des milieux exempts de sérum. L'uridine seule a été particulièrement efficace. Pour déterminer l'exigence en nucléosides chez des lignées de cellules T humaines en culture, on a effectué des expériences préliminaires sur la cinétique de la croissance à l'aide de la lignée de cellules de lymphoblastes T humaines MOLT-4. Cette lignée cellulaire produit IL-2 après stimulation par les lectines et les esters de phorbol. La culture à long terme de cette lignée

cellulaire n'est pas IL-2 dépendante mais réagit aux IL-2.

Les cellules MOLT-4 ont été arrêtées en phase G0/G1, et l'on a fait suivre par un lavage abondant et l'élimination du Sérum de Veau Foetal. Les cultures cellulaires ont été établies à une densité de cellules de 5 x 104 cellules/ml de RPMI-1640 avec 20 pM d'hépès et 2 mM de L-glutamine. De l'IL-2 humain (5 "g/ml) et de l'uridine (100 pM) ont été ajoutés aux cultures cellulaires au temps 0 et le nombre de cellules viables a été contrôlé à divers points de temps

pendant 72 heures.

Les résultats (Figure 4) montrent que l'addition d'uridine (100 jM) à des cultures de MOLT-4 exemptes de sérum en présence-de IL-2 a augmenté la transition de phase G1-S en termes de nombre de cellules viables et sur un laps de temps (autrement dit, la transition de phase G1-S s'est produite à 20 heures dans des cultures avec l'uridine et à 40 heures dans des cultures sans uridine). D'autres expériences montrent que la combinaison adénosine + inosine

+ uridine est plus efficace que l'uridine seule.

Claims

REVENDICATIONS

1 - Utilisation d'une source de nucléobase pour la stimulation de la fonction immunitaire dans le corps humain

ou animal.

2 - Utilisation selon la revendication 1, caractérisée par le fait que la source de nucléobase se présente sous la forme d'une composition alimentaire pour l'homme. 3 - Utilisation selon la revendication 1, caractérisée par le fait que la source de nucléobase se présente sous la forme d'une composition pharmaceutique pour l'homme. 4 - Utilisation d'une source de nucléobase pour la fabrication d'un médicament ou d'une composition alimentaire pour la stimulation de la fonction immunitaire dans le corps humain. - Procédé pour stimuler la fonction immunitaire dans le corps humain, caractérisé par le fait qu'il consiste à administrer à un sujet nécessitant un tel traitement une

quantité immunostimulante d'une source de nucléobase.

6 - Procédé selon la revendication 5, pour rétablir une réponse immunitaire normale chez un homme présentant une réponse immunitaire déficiente, ou pour diminuer pour l'effet immunodépresseur d'un agent immunodépresseur, ou pour rehausser le développement du système immunitaire chez un homme en développement ou pour

rehausser l'activité d'un système immunitaire sénescent.

7 - Utilisation ou procédé selon l'une des

revendications 1 à 6, caractérisé par le fait qu'on

administre de 0,1 à 75 g d'ARN, ADN, nucleotides ou nucléosides par jour ou une quantité équivalente à celle-ci

sous forme de nucléobase.

8 - Utilisation ou procédé selon la revendi-

cation 7, caractérisé par le fait que la source de nucléobase est administrée sous la forme d'une composition alimentaire comprenant de 0,1 à 4 g, de façon davantage préférée, de 1 à 3 g, en particulier, de 1,5 à 2,5 g d'ARN, ADN, nucléosides ou nucléotides par unité d'administration pour un jour, ou des nucléobases en une quantité équivalente

à celles-ci.

9 - Utilisation ou procédé selon la revendi-

cation 7, caractérisé par le fait que la source de nucléobase est administrée sous la forme d'une composition pharmaceutique comprenant de 0,5' à 30 g, de préférence, de 1 à 20 g, en particulier, de 1 à 7,5 g d'ARN, ADN, nucléotides ou nucléosides par unité d'administration pour un jour, ou des nucléobases en une quantité équivalente à celles-ci, ladite unité d'administration pouvant être administrée telle quelle une fois par jour ou sous la forme de sous-unités

plusieurs fois par jour.

- Utilisation ou procédé selon la revendi-

cation 9 pour le traitement des états d'immunodépression nécessitant un traitement par des doses quotidiennes élevées d'une source de nucléobase, consistant à administrer une source de nucléobase de type pyrimidine, telle que l'uridine

ou l'uracile.

11 - Composition pharmaceutique ou alimentaire comprenant une quantité immunostimulante d'une source de nucléobase. 12 - Composition pharmaceutique selon la revendication 11, caractérisée par le fait qu'elle comprend des excipients classiques, pharmaceutiquement acceptables,

sous forme d'application entérale ou parentérale.

13 - Composition alimentaire selon la revendication 12, caractérisée par le fait qu'elle comprend des sources d'acides aminés essentiels et d'apport énergétique sous forme d'application entérale ou parentérale.

14 - Composition selon l'une des revendications 11

à 13, caractérisée par le fait qu'elle comprend un ou plusieurs des composants choisis parmi les vitamines, les

minéraux et les éléments sous forme de traces.

- Composition selon l'une des revendications 11

à 14, caractérisée par le fait qu'elle comprend de 0,1 à g d'ARN, ADN, nucléotides ou nucléosides par unité d'administration par jour ou une quantité équivalente à

celle-ci sous forme de nucléobase, cette unité d'administra-

tion pouvant être divisée en sous-unités adaptées, par exemple, des comprimés ou solutions injectables, lorsque

plus d'une administration par jour est indiquée.

16 - Composition alimentaire selon la revendi-

cation 15, caractérisée par le fait qu'elle comprend de 0,1 à 4,0 g, de préférence, 1 à 3 g, d'ARN, ADN, nucléosides ou nucléotides par unité d'administration pour un jour, ou une

quantité équivalente à celles-ci sous forme de nucléobase.

17 - Composition pharmaceutique selon la revendication i5, caractérisée par le fait qu'elle comprend de 0,5 à 30 g, de préférence, de 1 à 20 g, en particulier, de 1 à 7,5 g d'ARN, ADN, nucléotides ou nucléosides par unité d'administration pour un jour, ou une quantité

équivalente à celles-ci sous forme de nucléobase.

18 - Composition pharmaceutique selon la revendication 17, caractérisée par le fait que la source de nucléobase est une source de nucléobase de type pyrimidine,

telle que l'uridine ou l'uracile.

19 - Utilisation, procédé ou composition selon

l'une des revendications 1 à 9 et 11 à 18, caractérisé par

le fait que la source de nucléobase employée est choisie parmi les nucléobases naturelles, les nucléosides naturels, les nucléotides naturels, l'ARN, l'ADN, les équivalents de ces composants et/ou les mélanges comprenant deux de ces

composants ou davantage.

- Procédé de préparation d'une composition

telle que définie à l'une des revendications 11 à 18,

caractérisé par le fait qu'il consiste à mélanger la source de nucléobase avec des excipients classiques, pharmaceutiquement acceptables, et/ou avec des sources d'acides aminés essentiels et d'apport énergétique, et, de façon facultative, avec des vitamines, des minéraux, des éléments sous forme de traces, et à convertir le mélange en

la forme d'application désirée, entérale ou parentérale.