DE3881024T2 - Verfahren zur herstellung von tetracyclin. - Google Patents
Verfahren zur herstellung von tetracyclin.Info
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- C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Doxycyclin und Methacyclin und ihrer Säuresalze durch katalytische Dehalogenierung und Hydrierung unter Verwendung eines Tellur und/oder Seien enthaltenden Legierungskatalysators.
- Die folgenden Abkürzungen werden in der gesamten Beschreibung verwendet:
- "Methacyclin": 4-Dimethylamino-1,4,4a,5,5a,6,11,l2a-octahydro-3,5,10,12,12a-pentahydroxy-6-methylen-1,11-dioxo-2- naphthacen-carboxamid der Formel
- "Chlormethacyclin": 4-Dimethylamino-1,4,4a,5,5a,6,11,12,12a- nonahydro-3,5,10,12a-tetrahydroxy-11a-chlor-6-methylen- 1,11,12-trioxo-2-naphthacen-carboxamid der Formel
- "Doxycyclin": α-6-Desoxy-5-hydroxy-tetracyclin, d.h. 4-Dimethylamino-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-3,5,10,12,12a-pentahydroxy-6α-methyl-1,11-dioxo-2-naphthacen-carboxamid der Formel
- "β-Doxycyclin" ist das β-Isomere von Doxycyclin.
- Es ist bekannt, daß Methacyclin und Doxycyclin sehr wirksame Vertreter der Antibiotika vom Tetracyclin-Typ darstellen. Zu ihrer Herstellung sind verschiedene Verfahren bekannt, bei denen Oxytetracyclin als Ausgangsmaterial zur Bildung von Chlormethacyclin verwendet wird, wonach sich die Dehalogenierung und gegebenenfalls Dehydrierung des erhaltenen Methacyclins zu Doxycyclin anschließen.
- Die Dehalogenierung wurde unter Verwendung von Wasserstoffgas in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt; vgl. z.B. Beispiel 9 von HU-PS 150 909, wo auf Aktivkohle abgeschiedenes Rhodium verwendet wurde.
- Dieses Verfahren war jedoch nicht zufriedenstellend, da Reaktionsprodukte gebildet wurden, deren Abtrennung von den Nebenprodukten schwierig war. Ferner war die Umsetzung nicht vollständig. Daher wurde in HU-PS 169 605 die Verwendung von sekundären oder tertiären Phosphinen empfohlen. Dieses Verfahren war von dem Nachteil begleitet, daß eine äquimolare Menge an tertiären oder sekundären Phosphinen erforderlich war, was zu einer großen Menge an toxischem Abfall führte. Ferner konnte das gebildete Phosphinoxid nur durch eine mehrstufige Reaktion erneut zu Phosphin umgesetzt werden.
- Die Einführung von Wasserstoffgas in Gegenwart eines Katalysators wurde ebenfalls zur Sättigung der Doppelbindung der Methylengruppe in der 6-Stellung von Methacyclin herangezogen, um Doxycyclin zu bilden.
- Im Verlauf der Hydrierung kann 6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin der Formel (IV) in Form der α- und β-Isomeren auftreten. Nur das α-Isomere ist als Arzneimittel, d.h. als Doxycyclin, wertvoll. Der Anteil des α-Isomeren bei der Hydrierung ist entscheidend dafür, ob das Hydrierungsverfahren erfolgreich ist, d.h. ob die Hydrierung selektiv unter vorwiegender Bildung des α-Isomeren in guter Ausbeute und guter Qualität durchgeführt werden kann.
- Es ist bekannt, daß 6-Desoxy-5-hydroxy-tetracyclin in einer Ausbeute von 60 % erhalten werden kann, indem man 5 % Palladium- oder Rhodiurn-Katalysator auf einem Träger verwendet, jedoch handelt es sich bei dem Produkt um ein 1:1-Gemisch der α- und β-Isomeren. Ferner ist die Abtrennung des α-Isomeren mit weiteren Verlusten verbunden (US-PS 3 200 149). Der Anteil an gebildetem α-Isomeren kann erheblich verbessert werden, wenn der Edelmetallkatalysator auf einem Träger durch Kohlenmonoxid, Chinolin, Schwefel oder andere Schwefelverbindungen vergiftet wird. Somit kann die Ausbeute des α-Isomeren auf 40-50 % erhöht werden, aber auch ein derartiges Produkt muß aufgrund der verbleibenden 10 % an verunreinigendem β-Isomeren weiter gereinigt werden (HU-PS 156 925). Um die Stereoselektivität der Hydrierung eines Legierungskatalysators von Metallen der platingruppe zu verbessern, wurden Kupfer, Silber oder Gold verwendet. Dabei wurde eine Ausbeute an Doxycyclin von etwa 70 % mit 1 bis 10 % an verunreinigendein β-Isomeren genannt (HU-PS 167 250).
- Ein Anteil von 92 % an α-lsomerem wurde erreicht, indem man einen Katalysator mit einem Gehalt an Palladiumatomen, die sich auf ultramikroporöser Aktivkohle befanden, wobei ohne Vergiftung des Katalysators eine Ausbeute von 76 % erzielt wurde (HU-PS 169 667).
- Eine Hydrierung kann unter Verwendung von Raney-Nickel und Raney-Kobalt als Katalysator gemäß GB-PS 1 296 340 durchgeführt werden, jedoch ergab sich eine Bildung des α-Isomeren in den Reaktionsgemischen nur bis zu etwa 40 %. Gemäß der finnischen PS 67210 wird ein Komplex von Bis(diphenylselenid) -palladium(II) -chlorid zu einem Palladium/Kohlenstoff-Katalysator gegeben, wodurch man in einer Ausbeute von 75 % einen Gehalt an α-Isomerem von etwa 95 % erzielt. Gemäß der Beschreibung kann diese Wirkung nicht erreicht werden, wenn das Diphenylselenid nicht in komplexer Form eingesetzt wird.
- Um einen vollständigen Überblick über die bekannten Verfahren zu geben, verweisen wir auf andere Hydrierungsverfahren, die unter Verwendung von Triphenylphosphin-Rhodium-Komplexen, die im Reaktionsgemisch löslich sind (DE-OS 2 403 714) oder unter Verwendung von weiteren Zusätzen zu den Komplexen (HU-PS 169 753, 169 508, 173 508 und 187 465) durchgeführt werden.
- Doxycyclin konnte auf diese Weise in guter Ausbeute und guter Selektivität hergestellt werden.
- Trotz des erheblichen Fortschritts zeigen die bekannten Verfahren zahlreiche Nachteile. Wie bereits erwähnt, kann durch die bekannten heterogenen Katalysatoren das Problem der Stereoselektivität nur teilweise gelöst werden. Eine erhebliche Menge dieser Katalysatoren muß verwendet werden. Ferner ist das Verhältnis Substrat-Katalysator nicht günstig. Der relativ große Anteil an Lösungsmittel ist ebenfalls ungünstig. Obgleich die Katalysatoren aus dem Reaktionsgemisch durch Filtration entfernt werden können, muß das Lösungsmittel vor der Verwendung durch ein kostspieliges und ineffizientes Verfahren gewonnen werden.
- Im Fall einer homogenen Katalyse befindet sich der Katalysator in Lösung, so daß seine Isolierung nicht einfach ist. Rhodium ist sehr teuer und schwierig zu erhalten. Seine Rückgewinnung ist kompliziert und teuer. Es kann das Produkt verunreinigen. US-A-3 962 139 und US-A-4 384 986 beschreiben in allgemeiner Form Legierungen von Palladium oder Platin mit Tellur als Katalysatoren.
- Erfindungsgemäß werden Methacyclin und Doxycyclin in einem heterogenen System hergestellt, wobei die Dehalogenierung in guter Ausbeute durchgeführt werden kann und die Reduktion stereoselektiv abläuft. Dabei können Nebenreaktionen so weitgehend eliminiert werden, daß eine zusätzliche Reinigung des Produkts nicht erforderlich ist. Der Katalysator kann in einfacher Weise und unter geringen Kosten hergestellt werden. Die Dehalogenierung und Hydrierung lassen sich ohne zusätzliche Ausrüstung unter Verwendung des gleichen Katalysatortyps durchführen.
- Die vorliegende Erfindung ist auf ein Verfahren zur Herstellung von Tetracyclinderivaten der allgemeinen Formel (1) und ihrer Säuresalze abgestellt
- (worin R -CH&sub3; oder =CH&sub2; bedeutet)
- durch Dehalogenieren und Hydrieren von Chlormethacyclin der Formel II oder einem Säuresalz davon oder durch Hydrieren von Methacyclin der Formel III oder einem Säuresalz davon durch Behandlung mit Wasserstoffgas in Gegenwart eines Edelmetall- Legierungskatalysators auf einem Träger in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels. Die Hydrierung wird bei einem Druck von 0,1 bis 1,0 MPa unter Verwendung eines Legierungskatalysators in einem Verhältnis von 1:0,01-0,5 in Bezug auf die Menge des Ausgangstetracyclinderivats durchgeführt, wobei der Katalysator aus einer Legierung von Palladium und Platin und Selen und/oder Tellur besteht. Gegebenenfalls können die Dehalogenierung und Hydrierung in einem Schritt durchgeführt werden.
- Als Träger können beispielsweise Aktivkohle, Siliciumdioxid oder Aluminiumoxid verwendet werden.
- Zur Herstellung des edelmetallhaltigen Katalysators kann man eine wäßrige Suspension von Palladium oder Platin auf einem Träger mit einer Lösung oder Suspension einer organischen oder anorganischen Selen- oder Tellurverbindung behandeln und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung reduzieren. Derartige Verbindungen können unter Salzen, Oxiden und anderen Derivaten ausgewählt werden, wie Selenigsäure, Diphenylselenid und dgl.
- Eine andere Möglichkeit besteht darin, Palladium- oder Platinsalze und Selen- oder Tellurverbindungen in saurem Wasser gelöst und zu einem Träger, vorzugsweise Aktivkohle, zu geben, wonach sich die Reduktion anschließt.
- Der Edelmetallgehalt des Katalysators kann von 1 bis 30 Gew.- % und vorzugsweise von 5 bis 10 Gew.-% variieren. Die Menge der Legierungskomponenten kann von 1 bis 70 Gew.-%, in Bezug auf den Edelmetallanteil, variieren.
- Als Lösungsmittel können vorzugsweise niedere Alkohole, Ketone, N,N-Dialkylamide, Wasser und Gemische davon verwendet werden. Es ist nicht notwendig, das Ausgangsmaterial vollständig in Lösung zu bringen.
- Gemäß einer bevorzugten Verfahrensweise kann Methacyclin hergestellt werden, indem man Chlormethacyclin mit äquimolarem Wasserstoffgas bei einem Druck von 0,1 bis 0,3 MPa in Gegenwart eines Legierungskatalysators, der unter Palladium-Selen, Palladium-Tellur, Platin-Selen und Platin-Tellur ausgewählt ist, sättigt, wobei der Katalysator in einer Menge von 1:0,01-0,2 in Bezug auf das Gewicht des Chlormethacyclins, verwendet wird, wobei die Menge der Legierungskomponenten 20- 70 Gew.-% in Bezug auf den Edelmetallanteil beträgt.
- Methacyclin kann aus dem Reaktionsgemisch nach beliebigen bekannten Verfahren in Form einer Base, eines Säuresalzes oder eines Komplexes gewonnen werden.
- Nachstehend sind die Hauptvorteile der erfindungsgemäßen Dehalogenierung aufgeführt: Die Dehalogenierung kann ohne Nebenreaktionen durchgeführt werden; die Umwandlung der Methacycline zu 5,12a-Lactonen kann unterdrückt werden; und die Reaktion erfolgt bei atmosphärischem Druck und Raumtemperatur innerhalb kurzer Zeit. Der Katalysator kann auf einfache Weise hergestellt werden, ist nicht pyrophor und seine Aktivität nimmt bei der Lagerung oder im Verlauf der Reaktion nicht ab, so daß er mehrfach ohne Regeneration verwendet werden kann. Somit sind die Katalysatorkosten sehr gering und fast vernachlässigbar.
- Zur Herstellung von Doxycyclin können Methacyclin, Chlormethacyclin oder ein Salz davon mit Wasserstoffgas in Gegenwart eines Legierungskatalysators, der aus palladium-Selen, Palladium-Tellur, Platin-Selen oder Platin-Tellur besteht, bei einem Druck von 0,1-1,0 MPa und einem Katalysatorverhältnis von 1:0,05-0,5, vorzugsweise 0,15-0,25, in Bezug auf das Gewicht des Methacyclins behandelt werden, wobei die Menge der Legierungskomponenten 1 bis 40 Gew.-% beträgt.
- Werden Chlormethacyclin oder Salze davon als Ausgangsmaterial verwendet, so können die Dehalogenierung und die selektive Sättigung der Doppelbindung in einem einzigen Schritt durchgeführt werden. Als Lösungsmittel können niedere Alkohole, Ketone, Dimethylformamid, Wasser und Gemische davon verwendet werden.
- Nach Beendigung der Umsetzung wird der Katalysator abfiltriert und kann für weitere Umsetzungen verwendet werden. Das Produkt kann aus dem Filtrat nach beliebigen bekannten Verfahren isoliert werden, beispielsweise in Form eines Salzes mit Chlorwasserstoffsäure, 5-Sulfosalicylsäure oder in Form von Hyclaten.
- Nachstehend sind die Hauptvorteile des Verfahrens zur Herstellung von Doxycyclin angegeben:
- - die Sättigung des in Methacyclin gebundenen exocyclischen Methylens erfolgt im wesentlichen stereoselektiv, d.h. der Gehalt an β-Isomerem wird auf unter 1 Gew.-% (gemäß HPLC) verringert;
- - bei den von Chlormethacyclin ausgehenden Reaktionen können die Dehalogenierung und die Hydrierung in einer einzigen Stufe durchgeführt werden, und die Umsetzung kann bei atmosphärischem Druck und Raumtemperatur in kurzer Zeit vorgenommen werden;
- - der Katalysator kann rasch und auf einfache Weise hergestellt werden, ist nicht pyrophor und seine Aktivität nimmt bei der Lagerung oder im Verlauf der Hydrierungsreaktion nicht ab, so daß die Katalysatorkosten bei dem Verfahren sehr gering und fast vernachlässigbar sind;
- - das Verfahren kann kontinuierlich durchgeführt werden;
- - die bei heterogenen katalytischen Reaktionen auftretende Isomerisierungsnebenreaktion, die eine intensive Zersetzung verursacht, wird unterdrückt, so daß Doxycyclin in guter Ausbeute erhalten werden kann. Dieser Befund ist sehr überraschend, da von Selen bekannt ist, daß es bei Oxidationsund isomerisierungsreaktionen als Katalysator wirkt.
- Weitere Einzelheiten der Erfindung lassen sich den folgenden Beispielen entnehmen.
- 10 g eines 10gew.-%-igen palladium/Aktivkohle-Katalysators werden in 100 ml Wasser suspendiert und je nach Wunsch mit 0,1 bis 0,7 g Selenigsäure versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur unter Rühren der Hydrierung unterworfen. Sodann wird das Gemisch filtriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet. Die Aktivität des Katalysators wird gemessen.
- 1,33 g Palladium(II)-chlorid und 0,2-0,7 g Tellur(IV)-oxid werden in 100 ml 6N Salzsäure gelöst. Anschließend werden 10 g Aktivkohle zugegeben, und das Gemisch wird 3 Stunden gerührt und mit Wasserstoffgas hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, bis zur neutralen Reaktion gewaschen und getrocknet. Seine Aktivität wird gemessen.
- 5 g eines 10gew.-%-igen Palladium/Aktivkohle-Katalysators werden in 50 ml Ethanol suspendiert. Je nach Wunsch werden 0,15-1 g Diphenylselenid zugesetzt. Die Suspension wird 30 Minuten unter Sieden gehalten. Sodann wird der Katalysator abfiltriert und getrocknet. Seine Aktivität wird gemessen.
- 10 g eines 5gew.-%-igen Palladium/Siliciumdioxid-Katalysators werden in 100 ml Wasser gelöst. Je nach Wunsch werden 0,1-0,4 g Selenigsäure zugegeben. Die weitere Aufarbeitung erfolgt gemäß Beispiel 1. Die Aktivität wird gemessen.
- 10 g eines 5gew.-%-igen Platin/Aktivkohle-Katalysators werden in 100 ml Wasser gelöst. Je nach Wunsch werden 0,05 g bis 0,4 g Selenigsäure zugesetzt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt gemäß Beispiel 1.
- 1,77 g Palladium(II)-chlorid und eine gewünschte Menge von 0,1-0,75 g Selendioxid werden in 80 ml 12N Salzsäure gelöst. 5 g Kieselgel werden zugegeben. Das Gemisch wird hydriert, filtriert und getrocknet. Die Aktivität wird gemessen.
- Die Aktivität der gemäß den vorstehenden Beispielen hergestellten Katalysatoren wird nach einem an sich bekannten Verfahren unter Hydrieren einer Cyclohexen-Modellverbindung ermittelt.
- 20 g 11a-Chlor-methacyclin-p-toluolsulfonat werden mit Wasserstoffgas in 200 ml Lösungsmittel unter Verwendung von 1-3 g Legierungskatalysator auf einem Träger bei Raumtemperatur bei einem Druck von 0,1-0,3 MPa umgesetzt. Nach Aufnahme der äquimolaren Menge an Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert. Die Aufarbeitung erfolgt je nach Wunsch gemäß folgenden Angaben:
- a) 20 g 5-Sulfosalicylsäure werden zugesetzt. Das Produkt wird kristallisiert. Methacyclin-sulfosalicylat wird isoliert; oder
- b) das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 75 ml Methanol und 7,5 g p-Toluolsulfonsäure versetzt. Das Gemisch wird kristallisiert. Methacyclin-tosylat wird isoliert; oder
- c) das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. 50 ml konzentrierte Salzsäure werden zugegeben. Methacyclinhydrochlorid wird isoliert. Ausbeute 85-95 %.
- Die Produkte erweisen sich bei der Dünnschichtchromatographie (Laufmittel 95:5-Gemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser) an einer Kieselgel-Platte, die mit einem Puffer vom pH-Wert 6 imprägniert ist, als homogen. Der Wirkstoffgehalt bei der Durchführung eines biologischen Tests beträgt 100 %.
- Einzelheiten sind in Tabelle I aufgeführt. Tabelle I Beispiel Nr. Katalysator&spplus; Druck Lösungsmittel&spplus;&spplus; Aufarbeitungsverfahren Produkt Ausbeute g % Pd/Aktivkohle Se %, MPa g % Pd/Kieselgel Se %, MPa Methanol/Wasser Aceton/Wasser Methylethylketon/Wasser g Methacyclinsulfosalicylat g Methacyclintosylat g Methacyclinhydrochlorid &spplus; Der Edelmetallgehalt des Katalysators, bezogen auf das Gewicht des Katalysators, wird in Gew.-% angegeben. Die Menge Legierungsmetalls wird in Gew.-%, bezogen auf den Edelmetallgehalt, bestimmt. &spplus;&spplus; Die Zusammensetzung des Lösungsmittels wird in Volumenprozent angegeben.
- 47,3 g Methacyclin-hydrochlorid oder 63,6 g Methacyclin-p-toluolsulfonat werden in 500-580 ml Lösungsmittel unter Verwendung von 3,5 bis 10 g eines Legierungskatalysators auf einem Träger bei Raumtemperatur und einem Druck von 0,1 bis 1,0 MPa bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators kann das Filtrat auf folgende Weise aufgearbeitet werden:
- a) 50 g 5-Sulfosalicylsäure werden zum Filtrat gegeben. Das Produkt wird kristallisiert, filtriert und getrocknet. Man erhält Doxycyclin-sulfosalicylat als Produkt; oder
- b) das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 250 ml Methanol und 25 g p-Toluolsulfonsäure versetzt. Das Gemisch wird kristallisiert. Doxycyclintosylat wird isoliert; oder
- c) das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 180 ml Ethanol und 30 ml Salzsäure versetzt. Nach Lösen und Klären wird das Filtrat mit 50 ml ethanolischer Chlorwasserstoffsäure versetzt. Das Gemisch wird kristallisiert. Doxycyclin-hyclat wird isoliert; oder
- d) das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 250 ml Aceton versetzt. Nach Einleiten von Chlorwasserstoffgas wird Doxycyclin-hydrochlorid gewonnen. Ausbeute: 80-90 %. Das Produkt erweist sich bei der Dünnschichtchromatographie als homogen. Der Wirkstoffanteil beim biologischen Test beträgt 100 %. Der Anteil an α-Isomerem beträgt 99 % und der Anteil an β-Isomerem beträgt 0-0,6 %.
- Einzelheiten sind in Tabelle II angegeben. Tabelle II Beispiel Nr. Katalysator&spplus; Druck Lösungsmittel&spplus;&spplus; Aufarbeitungsverfahren Produkt Ausbeute g % Pd/Aktivkohle Se %, MPa g % Pd/Kieselgel Se %, MPa Aceton/Wasser Methylethylketon/Wasser g Doxycyclinsulfosalicylat g Doxycyclintosylat g Doxycyclinhyclat g Doxycyclinhydrochlorid &spplus; Der Edelmetallgehalt des Katalysators, bezogen auf das Gewicht des Katalysators, wird in Gew.-% angegeben. Die Menge des Legierungsmetalls wird in Gew.-%, bezogen auf den Edelmetallgehalt, bestimmt. &spplus;&spplus; Die Zusammensetzung des Lösungsmittels wird in Volumenprozent angegeben.
- 66,7 g 11a-Chlormethacyclin-p-toluolsulfonat werden in 500- 580 ml Lösungsmittel unter Verwendung von 3,5 bis 10 g eines Legierungskatalysators auf einem Träger bei Raumtemperatur und einem Druck von 0,1 bis 1,0 MPa bis zur Beendigung der wasserstoffaufnahme hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators kann das Filtrat auf folgende Weise aufgearbeitet werden:
- a) 50 g 5-Sulfosalicylsäure werden zu dem Filtrat gegeben. Das Produkt wird kristallisiert, filtriert und getrocknet. Man erhält Doxycyclinsulfosalicylat als Produkt; oder
- b) das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 250 ml Methanol und 25 g p-Toluolsulfonsäure versetzt. Das Gemisch wird kristallisiert. Doxycyclin-tosylat wird isoliert; oder
- c) das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 180 ml Ethanol und 30 ml Salzsäure versetzt. Nach Lösen und Klären werden 50 ml Chlorwasserstoffsäure und Ethanol in Chlorwasserstoffsäure zum Filtrat gegeben. Das Gemisch wird kristallisiert. Doxycyclinhyclat wird isoliert; oder
- d) das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 250 ml Aceton versetzt. Nach Einleiten von Chlorwasserstoffgas wird Doxycyclin-hydrochlorid gewonnen. Die Ausbeute beträgt 80-90 %. Das Produkt erweist sich bei der Dünnschichtchromatographie als homogen. Der Wirkstoffanteil beim biologischen Testen beträgt 100 %. Anteil des α-Isomeren: 99 %, Anteil des β-Isomeren: 0-0,6 %.
- Einzelheiten sind in Tabelle III aufgeführt. Tabelle III Beispiel Nr. Katalysator&spplus; Druck, MPa Lösungsmittel&spplus;&spplus; Aufarbeitungsverfahren Produkt Ausbeute g % Pd/Aktivkohle Se % g % Pd/Kieselgel Se % Aceton/Wasser Methylethylketon/Wasser g Doxycyclinsulfosalicylat g Doxycyclintosylat g Doxycyclinhyclat g Doxycyclinhydrochlorid &spplus; Der Edelmetallgehalt des Katalysators, bezogen auf das Gewicht des Katalysators, wird in Gew.-% angegeben. Die Menge des Legierungsmetalls wird in Gew.-%, bezogen auf den Edelmetallgehalt, bestimmt. &spplus;&spplus; Die Zusammensetzung des Lösungsmittels wird in Volumenprozent angegeben.
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung eines Tetracyclinderivats der
Formel
und seiner Säuresalze,
worin R -CH&sub3; oder =CH&sub2; bedeutet,
durch Enthalogenieren und Hydrieren von
Chlormethacyclin der Formel
oder eines seiner Säuresalze, oder durch Hydrieren von
Methacyclin der Formel
oder eines seiner Säuresalze über eine Behandlung mit
wasserstoffgas in Gegenwart eines Katalysators aus
einer Edelmetallegierung auf einem Träger und einem
organischen Lösungsmittel, das die Hydrierung unter
einem Druck von 0,1 bis 1,0 MPa mit einem Katalysator
aus einer Legierung aus
(i) Palladium oder Platin und
(ii) Seien und/oder Tellur in einem Verhältnis von
1:0,01-0,5 in bezug auf die Menge des
Ausgangstetracyclins umfaßt, wobei gewünschtenfalls die
Enthalogenierung und Hydrierung in einem Schritt durchgeführt
werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, das die Herstellung von
Methacyclin durch Sättigen von Chlormethacyclin mit einer
äquimolaren Menge wasserstoffgas in Gegenwart eines
Katalysators aus einer Legierung aus Palladium-Selen,
Palladium-Tellur oder Platin-Selen oder Platin-Tellur
auf einem Träger unter einem Druck von 0,1-0,3 MPa und
einer Menge von 1:0,01-0,2 des Katalysators in bezug
auf die Menge an Chlormethacyclin umfaßt, worin die
Menge an Selen und/oder Tellur 20-70 Masse-% in bezug
die Menge an Palladium und/oder Platin beträgt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, das die Herstellung von
Doxycyclin durch Behandlung von Methacyclin oder einem
seiner Salze mit Wasserstoffgas in Gegenwart eines
Katalysators aus einer Legierung aus Palladium-Selen,
Palladium-Tellur, Platin-Selen oder Platin-Tellur auf
einem Träger bei einem Druck von 0,1-1 MPa bei einer
Menge des Katalysators von 1:0,05-5 in bezug auf die
Masse des Methacyclins umfaßt, worin die Menge der
Komponenten der Legierung 1-40 Masse-% beträgt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, das die Herstellung von
Doxycyclin durch Behandlung von Chlormethacyclin oder
einem seiner Salze mit Wasserstoffgas in Gegenwart
eines Katalysators aus einer Legierung aus Palladium-
Selen, Palladium-Tellur, Platin-Selen oder Platin-
Tellur auf einem Träger bei einem Druck von 0,1-1 MPa
bei einer Menge des Katalysators von 1:0,05-5 in bezug
auf die Masse an Methacyclin umfaßt, wobei die Menge
der Komponenten der Legierung 1-40 Masse-% beträgt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4,
das die Verwendung von Wasser, einem Alkohol oder einem
Keton, vorzugsweise Methanol, Propanol,
Dimethylformamid, Aceton, Methylethylketon oder von Gemischen aus
diesen als Lösungsmittel umfaßt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4,
das die Verwendung von Legierungen umfaßt, die 1-70
Masse-% Selen oder Tellur und 99-30 Masse-% Palladium
oder Platin enthalten.
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