DE3879877T2

DE3879877T2 - Tetronasin und derivate zur veterinaeren behandlung.

Info

Publication number: DE3879877T2
Application number: DE8888310571T
Authority: DE
Inventors: Lincoln Dassanayake
Original assignee: Pitman Moore Ltd
Current assignee: SP Veterinary Ltd
Priority date: 1987-11-11
Filing date: 1988-11-10
Publication date: 1993-07-08
Anticipated expiration: 2008-11-11
Also published as: IE883369L; JPH01153631A; DK627188D0; JP2706494B2; EP0316163B1; AU608093B2; PH26569A; EP0316163A2; DE3879877D1; DK627188A; US4999374A; GB8726384D0; IE63427B1; AU2500788A; EP0316163A3; CA1318601C; ATE87478T1

Description

Tetronasin und Derivate zur veterinären Behandlung

Die Erfindung betrifft die Behandlung von Treponema hyodysenteriae-Infektion bei Schweinen. T. hyodysenteriae ist der bei Schweinen Dysenterie verursachende Organismus, der die schwächende, wirtschaftliche Kosten verursachende und manchmal tödlich verlaufende Erkrankung hervorruft.
Derzeitige Arzneimittel sind Ethacridinlactat, Tylosin, Erythromycin, Tiamulin und bestimmte Polyetherantibiotika wie Salinomycin und Lasalocid. Es wurde nun gefunden, daß die Verbindung, die als ICI M 139603 oder Tetronasin bekannt ist, offenbart in GB-A-2 027 013, als wachstumsförderndes Antibiotikum mit Wirkung gegen gram-positive Bakterien und Kokzidien einen überraschenden Wirkungsgrad gegenüber T. hyodysenteriae aufweist.
Folglich beruht die Erfindung auf der Verwendung der Verbindung M 139603 oder der freien Säure oder eines Salzes hiervon oder eines physiologisch funktionellen Äquivalents der Formel I
worin
M&spplus; ein Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Ammonium-, Alkylammonium- oder Hydroxyalkylammoniumkation bedeutet;
R¹ für ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylalkylrest steht;
und
R² ein Formyl-, Iminomethyl-, Hydroxyiminomethyl- oder Aminomethylrest oder ein Rest der Formel -CH:NR³, -CH:NOR&sup4; oder CH&sub2;-NR&sup5;R&sup6;, wobei R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; ein Alkyl- oder gegebenenfalls substituierter Phenyl- oder Phenylalkylrest sein können; oder
ein Rest der Formel -CH&sub2;OR&sup7;, worin R&sup7; für einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxycarbonyl- oder Alkylaminoalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylalkylrest steht; oder
ein Rest der Formel -CH&sub2;O.COR&sup8;, worin R&sup8; ein Alkyl-, Cycloalkyl-, (Cycloalkyl)-alkyl-, Halogenalkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Aminoalkyl-, Mono- oder Dialkylaminoalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Carbamoylalkyl-, N-Alkylcarbamoylalkyl-, N,N-Dialkylcarbamoylalkyl- oder gegebenenfalls substituierter Phenyl-, Naphthyl- oder Phenylalkylrest ist; oder
ein Rest der Formel -CH&sub2;O.CO.COR&sup9;, worin R&sup9; ein Amino-, Mono- oder Dialkylamino-, Alkoxy- oder gegebenenfalls substituierter Phenyl-, Naphthyl- oder Phenylalkylrest ist; oder
ein Rest der Formel -CH&sub2;O.CX.NR¹&sup0;R¹¹, worin X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht und R¹&sup0; und R¹¹, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-, Naphthyl- oder Phenylalkylrest wiedergeben, ist;
oder, wenn R¹ für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 2 oder mehr Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylalkylrest steht, R² einen Hydroxymethylrest bedeutet;
und worin jeder Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest bis zu 6 Kohlenstoffatome aufweist, und worin in jedem einen Alkylteil enthaltenden komplexen Rest dieser Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, und worin jeder Cycloalkylrest eines (Cycloalkyl)-alkylrestes 3 bis 7 Kohlenstoffatome aufweist, und worin die Substituenten in einem gegebenenfalls substituierten Phenyl-, Naphthyl- oder Phenylalkylrest unter Halogenatomen, Nitro-, Cyano- oder Hydroxyresten oder Alkyl-, Alkoxy-, Halogenalkyl-, Halogenalkoxy-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Alkanoylaminoresten mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind;
bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prophylaxe von Treponema hyodysenteriae- Infektionen bei Schweinen.
Die Verbindung M 139603 ist ein Metabolit, der von mindestens einem Stamm von Streotomyces longisporoflavus erzeugt wird, einschließlich des Stammes, der als Hinterlegung NCIB 11426 von der National Collections of Industrial and Marine Bacteria, Postfach 31, Aberdeen, Schottland AB9 8DG und als CBL 312.79 von CBS Postfach 273, 3740 Baarn, Niederlande, frei verfügbar ist. Seine Gewinnung und Eigenschaften sind in der GB-A-2 027 013 und bei Davies et al., J.C.S. Chem. Comm., 1981, 1073-4 beschrieben. Die physiologisch funktionellen Äquivalente der Formel (I) sind in der EP-A-70622 beschrieben.
Liegen R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9;, R¹&sup0; und R¹¹ als Alkylrest oder als komplexer Rest mit einem Alkylteil vor, so verfügt zum Beispiel ein Alkylrest insbesondere über 1 bis 3 Kohlenstoffatome oder ein solcher komplexer Rest über einen Alkylteil mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Wenn der Rest R&sup7; als Alkenyl- oder Alkinylrest vorliegt, so verfügt er zum Beispiel insbesondere über 2 oder 3 Kohlenstoffatome. In den gegebenenfalls substituierten Phenyl-, Naphthyl- oder Phenylalkylgruppen enthalten die Alkyl-, Alkoxy-, Halogenalkyl-, Halogenalkoxy-, Alkylamino-, Dialkylamino- und Alkanoylaminogruppen vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome.
Besondere Kationen M&spplus; sind zum Beispiel Natrium-, Lithium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Zink-, Ammonium-, Mono-, Di-, Tri- und Tetraalkylammoniumionen, wobei jedes Alkyl 1 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und Mono-, Di- und Trihydroxyalkylammoniumionen, wobei jedes Hydroxyalkyl 1 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist.
Besondere Verbindungen der Erfindung, die bevorzugt werden, sind jene Verbindungen der Formel I, worin R¹ Methyl bedeutet und R² Hydroxymethyl, Formyl, Methoxymethyl, Propargyloxymethyl, Benzoyloxymethyl, 2-Brombenzoyloxymethyl, Chloracetoxymethyl, Ethoxalyloxymethyl oder N-Methylthiocarbamoyloxymethyl bedeutet.
Die in Beispiel 8 nachfolgend angeführten 15 analogen Verbindungen sind spezielle Beispiele.
Die nachstehenden zusätzlichen Beispiele für im Schutzbereich der Erfindung liegende Verbindungen, können ebenfalls angeführt werden und beziehen sich auf die Strukturformel, die vorstehend angegeben wurde, wobei M&spplus; Natrium bedeutet und R¹ Methyl darstellt (Ausnahmen sind gekennzeichnet):

R²

-CH&sub2;O. COCH&sub2;Cl
-CH&sub2;OCH&sub2;- (1-Bromphenyl)
-CH&sub2;O(CH&sub2;)&sub2;NMe&sub2;
-CH&sub2;O.CONHPh
-CH&sub2;OH (R¹ ist Wasserstoff)
Solche Verbindungen können gemäß dem in EP-A-70622 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
M 139603 oder ein physiologisch funktionelles Äquivalent können Schweinen über geeignete Wege, vorzugsweise oral, und insbesondere in ihrem üblichen Futter oder im Trinkwasser verabreicht werden. Wenn sie im Futter vorliegen, wurden geringe Werte von 10 T.p.M. (ppm) als wirksam befunden. Bei einem Schwein, das unter Versuchsbedingungen (zum Beispiel schnell wachsende Hybride unter spezifisch pathogenfreien Bedingungen [S.P.F.-conditions]) täglich etwa 6 % seines Körpergewichts zu sich nimmt, beträgt diese Dosierung etwa 0,6 mg/kg Körpergewicht, was im Vergleich zu anderen gegen Schweinedysenterie wirksamen Verbindungen sehr gering ist. Typische Futteraufnahmemengen auf Farmen schwanken von 4 % (40-50 kg Tiere) bis 5 % (Tiere bis zu 20 kg). Im allgemeinen sind Futteranteile von 5 bis 200 T.p.M. (ppm) M 139603 oder einem physiologisch funktionellen Äquivalent verwendbar, vorzugsweise Anteile von 10-50 T.p.M. (ppm), insbesondere sind etwa 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 oder 50 T.p.M. (ppm) bevorzugt.

Beispiel 1: In vitro-Aktivität

Die minimale Inhibitorkonzentration (MIK) von M 139603 in vitro wurde parallel mit Dimetridazol (May & Baker) und mit dem wachstumsfördernden Polyetherantibiotikum Salinomycin (Hoechst) gegen 13 Stämme von T. hyodysenteriae geprüft. Die Ergebnisse sind in Tabelle I angeführt. Statistische Untersuchungen der MIK-Ergebnisse zeigen, daß M 139603 eine signifikant (p< 0,001) geringere MIK (durchschnittlich = 0,215 µg/ml) aufweist als Salinomycin (durchschnittlich = 0,688 µg/ml).

Beispiel 2: Vergleich der Wirksamkeit von M 139603 und Monensin bei Mäusen

Junge Mäuse (Stamm MF-1, Olac Ltd.), jeweils mit etwa 20 g Gewicht, die nach Belieben Trinkwasser, versetzt mit Spectinomycinhydrochlorid ("Spectam", Abbotts) bei einer Konzentration von 1,25 g/l an drei aufeinanderfolgenden Tagen vor und nach der oralen Verabreichung einer infektiösen Dosis (0,4 x 10&sup6; cfu pro Maus) T. hyodysenteriae erhielten, wurden als durchweg infektionsanfällig befunden. Die Infektion führt zu unterschiedlichen Graden von Entzündungen des Zökums, wobei die Läsionen bei Tieren, die am oder um den 6. Tag nach der Infektion herum getötet wurden, sichtbar sind. Zökale Proben, die durch bakteriologische Kulturtechniken, anwendbar zur Organismenzählung, geprüft wurden, zeigten die Anwesenheit starker Populationen von T. hyodysenteriae. Dieses Krankheitsmodell wurde in Versuchen verwendet, um die Wirksamkeit von M 139603 mit der von Salinomycin, Lasalocid und Monensin bei Rückgang der Infektion zu vergleichen.
In der ersten Untersuchung wurde die Wirksamkeit von M 139603 bei 25 T.p.M. (ppm) im Futter und die von Monensin (Eli Lilly) bei 50 oder 100 T.p.M. (ppm) geprüft. Gruppen infizierter Mäuse, 5 pro Gruppe, wurden die Arzneistoffe im Futter an 5 durchgehenden Tagen vor dem Töten verabreicht. Zökale Materialien wurden bakteriologisch untersucht, um die Populationen von überlebenden Treponema pro Gramm Material zu zählen. Die Ergebnisse sind in Tabelle II angeführt. Verbindung M 139603 unterdrückte die Infektion bei 25 T.p.M. (ppm) und Monensin bei 100 T.p.M. (ppm), jedoch wurde letzterer Arzneistoff bei 50 T.p.M. (ppm) als unwirksam befunden, da 4 von 5 Tieren dieser Gruppe starke Populationen (1,0 x 10&sup5; - 1,7 x 10&sup8; cfu/g) lebender Treponema mit einem gruppengeometrischen Durchschnitt (log&sub1;&sub0;) von 5,2 cfu/g Zökum ergaben. Das gruppengeometrische Mittel der unbehandelten Gruppen betrug 7,9 cfu/g.

Beispiel 3: Vergleich der Wirkung von M 139603 und Salinomycin bei Mäusen

In dieser Untersuchung wurde die Wirksamkeit von M 139603 bei 30 T.p.M. (ppm) und die von Salinomycin bei 30, 40 oder 60 T.p.M. (ppm) im Futter geprüft. Die Mäusegruppen und die Testverfahren waren ähnlich jenen, die vorstehend unter Beispiel 2 angewendet wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle III angeführt. Verbindung M 139603 unterdrückte die Infektion. Salinomycin wies dies auch bei 60 T.p.M. (ppm) nicht auf.

Beispiel 4: Vergleich der Wirkung von M 139603 und Lasalocid bei Mäusen

In dieser Untersuchung wurde die Wirksamkeit von M 139603 bei 20 T.p.M. (ppm) Futter und die von Lasalocid (Hofmann la Roche) bei 20, 40 oder 80 T.p.M. (ppm) geprüft. Die Testverfahren waren ähnlich zu jenen, die vorstehend angeführt wurden, abgesehen von der Impfform zum Infizieren jeder Maus mit T. hyodysenteriae (1,2 x 10&sup7; cfu). Die Ergebnisse sind in Tabelle IV angeführt. Ungeachtet der verwendeten starken Impfung, unterdückte M 139603 bei 20 T.p.M. (ppm) vollständig die Infektion bei zwei Mäusen und verminderte merklich die T. hyodysenteriae-Vermehrung bei den anderen drei, die auf diesen Arzneistoff abgestellt waren. Die geometrischen Mittel (log&sub1;&sub0;), berechnet auf lebende in den zökalen Inhalten verschiedener Gruppen gefundenen Treponema, betrugen: 2,5 cfu/g Zökum (139603 bei 20 T.p.M. (ppm)), 7,35 cfu (Lasalocid bei 20 T.p.M. (ppm)), 7,45 cfu (Lasalocid bei 40 T.p.M. (ppm)), 3,81 cfu (Lasalocid bei 80 T.p.M. (ppm)) und 8,50 cfu (unbehandelte Kontrolle). Die Wirksamkeit von M 139603 mit 20 T.p.M. (ppm) konnte somit gegenüber der von Lasalocid mit 80 T.p.M. (ppm) als größer erachtet werden.

Beispiel 5: Wirksamkeit von M 139603 bei der Verhinderung von Schweinedysenterie bei Schweinen (experimentelle Infektion)

Die Wirksamkeit von M 139603 wurde bei 25 T.p.M. (ppm) Futter geprüft.
In dieser Untersuchung wurden zwei Gruppen (Gp.1 und Gp.2) von Schweinen, 6 pro Gruppe, experimentell mit einem pathogenen Stamm von T. hyodysenteriae (P18a, IRAD (Institut of Aminal Health), Compton, Berks, U.K.) durch orogastrische Impfung mit 50 ml einer Kultursuspension (1 x 10 &sup7; cfu/ml) des Organismus für jedes Tier infiziert. Vom Tag nach der Infektion (PID) 1 bis PID 35 wurden die Tiere in Gruppe 1 nach Belieben mit "Kwikween"-Mehl (Rank, Hovis, McDougall Research Ldt; ohne Antibiotika), versetzt mit 25 T.p.M. (ppm) M 139603 gefüttert. Gruppe 2 verblieb während des Versuchs bei unbehandeltem Futter. Die Arzneistoffwirksamkeit wurde vorwiegend aufgrund der Anzahl der Diarrhoe- oder Dysenterietage, in Bezug auf die Schweinetage innerhalb einer Gruppe und über die durchschnittliche tägliche Gewichtszunahme pro Schwein in jeder Gruppe über den Zeitraum des Versuchs, gemessen. Die tägliche Zunahme wurde durch Dividieren der Zunahme der Gruppen am Ende des Versuchs (PID 35) durch die Gesamtzahl von Schweinetagen aus PID 1 zu PID 35 berechnet. Die Ergebnisse, zusammengefaßt in Tabelle V, deuten auf die Wirksamkeit von M 139603 bei 25 T.p.M. (ppm) im Futter (verfügbar für eine tägliche Arzneistoffaufnahme zwischen 1,25 bis 1,5 mg/kg Körpergewicht) bei der Verhinderung oder Verminderung des Auftretens von Schweinedysenterie hin. In dem Versuch wurden die Schweine einen Tag vor Einführung des Arzneistoffs hohen infektiösen Dosen des Organismus ausgesetzt. Unter normalen Umständen werden präventive Dosierungen bei Risikotieren angewendet und nicht bei jenen, die bereits infiziert sind.

Beispiel 6: Wirksamkeit von M 139603 bei Schweinen (natürliche Infektion)

In dieser Untersuchung wurden 18 Schweine in drei gleiche Gruppen aufgeteilt (Gp.1-3). Mit dem Arzneistoff versetztes Futter mit 25 oder 15 T.p.M. (ppm) wurde an die Gruppe 1 bzw. 2 an 38 aufeinanderfolgenden Tagen, beginnend 6 Stunden vor der Infektion, verabreicht. Gp.3 verblieb während des gesamten Versuchs bei unbehandeltem Futter. Die Schweine wurden mit T. hyodysenteriae (Stamm "P18 a") unter Verwendung von im Beispiel 5 ähnlichen angewendeten Verfahren und Materialien infiziert. Sieben Tage nach dieser Einwirkung (Nachinfektionstag 7) wurden als zusätzlicher Infektionsdruck fortlaufend über einen Zeitraum von 7 aufeinanderfolgenden Tagen die Schweine in den Gruppen 1 und 2 miteinander für etwa 2 Stunden täglich mit einigen dysenterisch "ansteckenden Schweinen" in einem nahen Stall vermischt. Die Wirksamkeit des Arzneistoffs wurde, wie in Beispiel 6, vorwiegend auf der Basis der Gesamtzahl der Diarrhoe/Dysenterietage pro Gruppe und auf der Basis der durchschnittlichen Gewichtszunahme pro Schwein und Gruppe bewertet. Die Ergebnisse sind in Tabelle VI zusammengefaßt. Die Ergebnisse zeigen die gute Wirksamkeit von M 139603 bei der Verhinderung von Schweinedysenterie, sogar bei einer so niedrigen Menge wie 15 T.p.M. (ppm) im Futter, an. Bei diesem Dosierungsgrad beträgt die tägliche Arzneistoffaufnahme wahrscheinlich nicht mehr als 0,9 mg/kg/Körpergewicht, wenn tägliches Futter auf 6 % des Körpergewichts eines Schweins berechnet wird. Der Diarrhoewert von 6,1 % in Gruppe 1 (25 T.p.M. (ppm) Futter) war das Ergebnis von einem der sechs Tiere in der Gruppe, das eine Übergangsdysenterie entwickelte. Dieses Ergebnis kann jedoch nicht als beeinträchtigend betrachtet werden, da vorbeugende Dosierungsfolgen mit im Handel erhältlichen Arzneistoffen gegen Schweinedysenterie die Infektion nicht immer unterdrückt haben.

Beispiel 7: Wirksamkeit von M 139603 bei Schweinen bei geringen Dosierungen

Bei diesem Versuch wurden 24 Schweine in vier gleiche Gruppen (Gp. 1-4) aufgeteilt. Gp. 1 und 2 wurden 15 oder 10 T.p.M. (ppm) Arzneistoff im Futter an 42 aufeinanderfolgenden Tagen, beginnend 6 Stunden vor der Infektion, verabreicht. Gp. 3 (infiziert) und Gp. 4 (nichtinfiziert) blieben während des Zeitraums bei unversetztem Futter. Das Infektionsverfahren mit T. hyodysenteriae (P18a) war ähnlich zu jenem, das vorstehend angeführt wurde. Nur drei Gruppen 1, 2 und 3 wurden infiziert. Gp. 4 verblieb während des Versuchszeitraums nichtinfiziert in einem sorgfältig abgetrennten Stall. Drei Tage nach dem anfänglichen Befall (Nachinfektionstag 3), über einen Zeitraum von 5 aufeinanderfolgenden Tagen wurden die Schweine in Gruppe 1, 2 und 3 gemeinsam mit dysenterisch "infizierenden Schweinen" in einem getrennten Stall untergebracht. Die Arzneistoffwirksamkeit wurde unter Verwendung der in Beispiel 5 und 6 verwendeten Kriterien gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 zusammengefaßt. Bedeutende Gewichtszunahmeunterschiede am Nachinfektionstag 21 wurden zwischen der behandelten (Gruppe 1 und 2) und der unbehandelten, infizierten Gruppe (Gruppe 3) gefunden. Anschließend verringerten sich die Unterschiede vorwiegend aufgrund der Verabreichung von Tiamulin an Gruppe 3, um weiteren Gewichtsverlust und folglich ein Verenden zu verhindern. Ungeachtet der Zahl der Diarrhoetage, beobachtet für Gruppe 1 (6,8 %) und Gruppe 2 (11,9 %) während der 42-tägigen Behandlung, überstieg die durchschnittliche tägliche Gewichtszunahme pro Schwein bei jeder dieser zwei Gruppen jenes, das für die Schweine der nichtinfizierten unbehandelten Gruppe (Gruppe 4) aufgezeichnet wurde.

Beispiel 8:

Die in vitro und in vivo-Wirksamkeit von 15 halbsynthetischen analogen Verbindungen von M 139603

Die 15 Verbindungen waren Verbindungen der Formel I:
worin M&spplus; Natrium bedeutet, R¹ Methyl darstellt und R² wie nachstehend ist: Analoge Verbindung Nr. -CH&sub2;O.CONH-(4-Bromphenyl) -CH=N-NH-(2,4-Dinitrophenyl)
In beiden Versuchen in vitro und in vivo wurde wie vorstehend der T. hyodysenteriae-Stamm "P18a" verwendet.
Minimaler Inhibitorkonzentrationsversuch: Ein Agar- Verdünnungs-MIK-Versuchs-Verfahren wurde in dieser Untersuchung angewendet. Die Anfälligkeit für den Bakterienstamm wurde gegen eine Reihe von Verdünnungen (0,3 mg; 0,1 mg; 0,03 mg; 0,01 mg und 0,003 mg/l Medium) für jede Verbindung, die in Platten von Isosensitest Agar eingesetzt wurde (Oxoid CM471), mit 5 % zugegebenem Schafsblut geprüft. Die Platten, 'fleckbeimpft' (Steer's Typ Mehrpunktbeimpfer) mit einer standardisierten Kultursuspension des Prüfstamms, wurden anaerobisch bei 39ºC für 48 bis 72 Stunden vor Ablesen der Ergebnisse inkubiert. Die MIK für jede Verbindung wurde als die niedrigste Konzentration abgelesen, die kein Wachstum (keine Hämolyse) oder einen undeutliches Wachstum (schwache Hämolyse) an den Stellen der Fleckbeimpfung ergab. Die Ergebnisse sind in Tabelle VIII gezeigt.
In vivo-Test bei Mäusen: Dieser Test war ähnlich zu jenem, wie vorstehend beschrieben in Beispiel 2, mit der Abweichung, daß etwa 25 g-Mäuse mit 1,0 x 10&sup7; cfu/ml P18a infiziert wurden und die Mäuse 4 Tage nach der Infektion getötet wurden. Die Arzneistoffwirksamkeit wurde als "gut", "mittel" oder "unwirksam" bewertet, wenn 80-100 %, 40-60 % bzw. < 40 % der einzelnen Tiere in einer behandelten Gruppe weniger als 1,0 x 10² cfu/g in zökalen Inhalten ergaben. Die Ergebnisse sind in Tabelle IX gezeigt. Tabelle I Minimale Inhibitorkonzentration (MIK) Werte von M 139603 gegen T. hyodysenteriae im Vergleich mit Salinomycin und Dimetridazol MIK (µg/.ml) von Isolat Nr. Salinomycin Dimetridazol Durchschnitt (13 Stämme) Tabelle II Wirksamkeit von M 139603 im Vergleich mit Monensin gegen T. hyodysenteriae bei experimentell infizierten Mäusen Gruppe Maus Nr. Arzneistoff Dosierungsgrad (T.p.M. [ppm] Futter) Verabreichungszeitraum lebende Treponema pro Gramm Zökum & Inhalte Tage negativ** Geömetrisches Mittel (log&sub1;&sub0;) Monensin Tage Geometrisches Mittel (log&sub1;&sub0;) negativ** unbehandelt ** Nachweisgrenze = < 1,0 x 10² Tabelle III Wirksamkeit von M 139603 im Vergleich mit Salinomycin gegen T. hyodysenteriae bei experimentell infizierten Mäusen Gruppe Maus Nr. Arzneistoff Dosierungsgrad (T.p.M. [ppm] Futter) Verabreichungszeitraum lebende Treponema pro Gramm Zökum & Inhalte Tage negativ Geometrisches Mittel (log&sub1;&sub0;) Salinomycin Tage negativ Geometrisches Mittel (log&sub1;&sub0;) Tabelle IV Wirksamkeit von M 139603 im Vergleich mit Lasalocid gegen T. hyodysenteriae bei experimentell infizierten Mäusen Gruppe Maus Nr. Dosierungsgrad (T.p.M. [ppm] Futter) Verabreichungszeitraum lebende Treponema pro Gramm Zökum & Inhalte Tage Geometrisches Mittel (log&sub1;&sub0;) Lasalocid Lasalocid unbehandelt Tage Geometrisches Mittel (log&sub1;&sub0;) Tabelle V Zusammenfassung der Ergebnisse des Experiments bei 25 ppm im Futter Gruppe 1 behandelt Gruppe 2 unbehandelt Anzahl der Schweine/Gruppe Arzneistoff im Futter (T.p.M [ppm] Zeitraum (Tage) täglich fortverlaufend Verabreichung beginnend 24 Stunden nach der Infektion Durchschnittlich tägliche Arzneistoffaufnahme (mg/kg/Körpergewicht) beruhend auf (i) durchschnittlicher täglicher Futteraufnahme bei 5 % Tierkörpergewicht (ii) durchschnittlicher täglicher Futteraufnahme bei 6 % Tierkörpergewicht Sterblichkeit (+ Merzvieh) Zahl der Diarrhoe/Dysenterietage (PID 1-35) Prozent der Diarrhoe/Dysenterietage (PID 1-35) Gruppengewicht (kg) bei Versuchsbeginn durchschnittlichess Gewicht bei Versuchsgewicht Gruppengewicht (kg) bei Beendigung durchschnittliches Gewicht bei Beendigung Anzahl der Schweinetage bei Beendigung durchschnittliche tägliche Gewichtszunahme (kg) Tabelle VI Zusammenfassung der Ergebnisse des Versuchs bei 15 oder 25 ppm im Futter Gruppe 1 Zahl der Schweine/Gruppe Arzneistoff im Futter (T.p.M [ppm]) Zahl der Tage der Behandlung beginnend 6 Stunden vor der Infektion durchschnittliche tägliche Arzneistoffaufnahme (mg/kg/Körpergewicht), beruhend auf (i) durchschnittlicher täglicher Futteraufnahme bei 5 % Tierkörpergewicht ii) durchschnittlicher täglicher Futteraufnahme bei 6 % Tierkörpergewicht Sterblichkeit (+ Merzvieh) Zahl der Diarrhoe/Dysenterietage (pi 1 bis 38) Prozentsatz der Diarrhoe/Dysenterietage (pi 1 bis 38) Gruppengewicht (kg) bei Beginn: 3 Tage vor Infektion durchschnittliches Gewicht (kg) 3 Tage vor Infektion Gruppengewicht (kg) am Ende durchschnittliches Gewicht (kg) am Ende Zahl der Schweinetage am Ende durchschnittliche tägliche Gewichtszunahme (kg) Tabelle VII Zusammenfasssung der Ergebnisse des Versuchs bei 10 oder 15 ppm Gruppe Anzahl der Schweine/Gruppe Arzneistoff im Futter (T.p.M [ppm] durchschnittliche tägliche Arzneistoffaufnahme (mg/kg Körpergewicht), bezogen auf: (i) durchschnittlicher täglicher Futteraufnahme bei 5 % Körpergewicht (ii) durchschnitlicher täglicher Futteraufnahme bei 6 % Körpergewicht Sterblichkeit (+Merzvieh) Zahl der Diarrhoe/Dysenterietage von: (i) Nach Infektionstag 1 bis 21 (126 Schweinetage) Prozentsatz Diarrhoe/Dysenterietage von: Gruppengewicht bei Gewinn (Tag 4 vor Infektion) durchschnittliches Gewicht bei Beginn (1 Tag nach Absatz der Behandlung) Nachinfektionstag 57 Zahl der Schweinetage Vorinfektionstag 4 bis Nachinfektionstag 22 Nachinfektionstag 23 bis 43 tägliche durchschnittliche Gewichtszunahme von: Tag 4 Vorinfektion bis Tag 22 Nachinfektion Erklärung: NA = nicht anwendbar. Gruppe wurde auf Tiamulinbehandlung von Nachinfektionstag 22-26 gesetzt. Tabelle VIII Verbindung Analogum Tabelle IX Verbindung Arzneistoffspiegel (T.p.M [ppm] im Futter Wirksamkeit Analogum gut unwirksam mittel wirksam

Claims

1. Verwendung der Verbindung M139603 oder der freien Säure oder eines Salzes hiervon oder eines physiologisch funktionellen Äquivalents der Formel I

worin

M ein Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Ammonium-, Alkylammonium- oder Hydroxyalkylammoniumkation bedeutet;

R¹ für ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylalkylrest steht; und

R² ein Formyl-, Iminomethyl-, Hydroxyiminomethyl- oder Aminomethylrest oder ein Rest der Formel -CH:NR³, -CH:NOR&sup4; oder -CH&sub2;NR&sup5;R&sup6;, worin R³, R&sub4;, R&sup5; und R&sup6; jeweils ein Alkyl- oder gegebenenfalls substituierter Phenyl- oder Phenylalkylrest sein können; oder

ein Rest der Formel -CH&sub2;OR&sup7;, worin R&sup7; ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxycarbonyl- oder Alkylaminoalkylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Phenylalkylrest ist; oder

ein Rest der Formel -CH&sub2;O.COR&sup8;, worin R&sup8; ein Alkyl-, Cycloalkyl-, (Cycloalkyl)-alkyl-, Halogenalkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Aminoalkyl-, Mono- oder Dialkylaminoalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Carbamoylalkyl-, N-Alkylcarbamoylalkyl-, N,N-Dialkylcarbamoylalkyl- oder gegebenenfalls substituierter Phenyl-, Naphthyl- oder Phenylalkylrest ist; oder

ein Rest der Formel -CH&sub2;O.CO.COR&sup9;, worin R&sup9; ein Amino-, Mono- oder Dialkylamino-, Alkoxy- oder gegebenenfalls substituierter Phenyl-, Naphthyl- oder Phenylalkylrest ist; oder

ein Rest der Formel -CH&sub2;O.CX.NR¹&sup0;R¹¹, worin X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht und R¹&sup0; und R¹¹, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-, Naphthyl- oder Phenylalkylrest wiedergeben, ist;

oder,wenn R¹ für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 2 oder mehr Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylalkylrest steht, R² einen Hydroxymethylrest bedeutet;

und worin jeder Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest bis zu 6 Kohlenstoffatome aufweist,und worin in jedem einen Alkylteil enthaltenden komplexen Rest dieser Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, und worin jeder Cycloalkylrest oder Cycloalkylteil eines (Cycloalkyl)-alkylrestes 3 bis 7 Kohlenstoffatome aufweist, und worin die Substituenten in einem gegebenenfalls substituierten Phenyl-, Naphthyl- oder Phenylalkylrest unter Halogenatomen, Nitro-, Cyano- oder Hydroxyresten oder Alkyl-, Alkoxy-, Halogenalkyl-, Halogenalkoxy-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Alkanoylaminoresten mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind; bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prophylaxe von Treponema hyodysenteriae-Infektionen bei Schweinen.

2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Arzneimittel die Verbindung M139603 umfaßt.

3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das Arzneimittel für die orale Verabreichung geeignet ist.