DE3826963A1

DE3826963A1 - Arzneimittel zur oralen verabreichung mit einem gehalt an metallkomplexbildnern und einem gehalt an metallsalzen

Info

Publication number: DE3826963A1
Application number: DE19883826963
Authority: DE
Inventors: Harry Prof Dr Rosin; Helga Krumschmidt; Hans Dr Preisendanz
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1988-08-09
Filing date: 1988-08-09
Publication date: 1990-02-15
Anticipated expiration: 2008-08-10
Also published as: DE3826963C2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Arzneimittel zur oralen Verabreichung mit einem Gehalt an Metallkomplexbildnern in magensaftlöslicher Form und davon gesondert einem Gehalt an dissoziierbaren Metallverbindungen, wobei die Metallverbindungen von einer im Magensaft unlöslichen und im alkalischen Milieu des Duodenums löslichen Hülle umgeben sind, und dessen Verwendung zur Behandlung von entzündlichen Magenerkrankungen.

Die chronische Gastritis ist ein Krankheitsbild, das in den letzten Jahren vermehrt diagnostiziert wird, bei dem Erreger pathophysiologisch eine Bedeutung haben. Ein kausaler Zusammenhang zwischen Erregern und Krankheitsbild wird in zunehmendem Maße angenommen. Klinische, bioptische und mikrobiologische Studien haben seit 1982 wiederholt eine hochgradige Assoziation von chronischer Gastritits und peptischem Magenulcus und der Besiedlung der Magenmukosa mit Campylobacter pylori aufgezeigt. Dieses Bakterium wurde bisher nur aus entzündlich veränderten Arealen der Magenschleimhaut und von gastrischen Metaplasien des Bulbus duodeni isoliert. Aufgrund seiner Beweglichkeit penetriert Campylobacter pylori die Mucinschicht des Magens und besiedelt die Epitheloberfläche bzw. die interzellulären Kittleisten. Durch die Stoffwechselaktivität von Campylobacter pylori wird ein einmalig eingeleiteter Entzündungsprozeß der Magenmukosa weiter unterhalten.

Zur Behandlung von entzündlichen Magenerkrankungen wurden bisher folgende Arzneimittelgruppen eingesetzt, die jedoch erhebliche Nebenwirkungen haben:

1) Wismutsalze, z.B. Wismutsubsalicylat oder Wismutsubcitrat; Wismut kann jedoch bei langer Applikationsdauer in toxikologisch bedenklichen Mengen resorbiert werden.
2) Antibiotika, z.B. Amoxicillin oder Erythromycin oder Fluor-Chinolone; nach Antibiotika-Anwendung kommt es rasch zu Rezidiven. Der langfristige Antibiotika-Einsatz verbietet sich aufgrund bekannter Nebenwirkungen wie z.B. Resistenz, toxischer Metabolite.
3) Antacida, Al₂O₃ oder H₂-Blocker, wie Ranitidin, Cimetidin oder Serotonin; Antacida mindern zwar die schädigenden Effekte der Magensäure, haben jedoch keinen Einfluß auf das Wachstum von Mikroorganismen auf entzündlich veränderten Arealen der Magenschleimhaut.
4) Adstringierende Substanzen, z.B. Carbenoxolon; Carbenoxolon hat die unerwünschte Eigenschaft, synergistisch mit Aldosteron auf den Elektrolythaushalt zu wirken.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand nun darin, ein Arzneimittel zur Behandlung von entzündlichen Magenerkrankungen bereitzustellen, das in der Lage ist, das Wachstum und die Vermehrung von Mikroorganismen, insbesondere von Campylobacter pylori, im Magen und proximalen Duodenum zu inhibieren. Seitens der Erfinder wurde nun gefunden, daß sich Metallkomplexbildner zur Lösung der Aufgabe der Erfindung hervorragend eignen. Metallkomplexbildner haben bisher in folgenden Bereichen Verwendung gefunden:

1) Eliminierung überschüssigen Eisens bei Hämosiderosen und sideroachrestischer Anämie.
2) Eliminierung von Calziumionen bei Digitalisintoxikationen und Nephrocalzinose.
3) Therapie der Sklerodermie.
4) Occlusive Gefäßerkrankungen und Porphyria cutanea tarda.

Die Lösung der Aufgabe der Erfindung erfolgte durch Bereitstellung eines Arzneimittels zur oralen Verabreichung, das dadurch gekennzeichnet ist daß das Arzneimittel einen Gehalt an Metallkomplexbildnern in magensaftlöslicher Form und davon gesondert einen Gehalt an dissoziierbaren Metallverbindungen neben üblichen Trägerstoffen, Hilfsmitteln und/oder Zusatzstoffen zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendungen aufweist, wobei die Metallverbindungen von einer im Magensaft unlöslichen und im alkalischen Milieu des Duodenums löslichen Hülle umgeben sind.

Bei Behandlung mit dem Arzneimittel der vorliegenden Erfindung wird durch den Gehalt an Metallkomplexbildnern eine örtliche Verarmung an nutzbarem Eisen und anderen Spurenelementen wie Zn, Ca, Mg für Mikroorganismen, insbesondere Campylobacter pylori erreicht. Dadurch wird das Wachstum von Campylobacter pylori und anderen Mikroorganismen limitiert. Es kommt zum Proliferationsstillstand, der bei längerer Therapie in eine Eradikation mündet. Die Vorteile der Verwendung des neuen erfindungsgemäßen Arzneimittel sind dabei

1. Vermeidung von Resistenzentwicklungen gegen Antibiotika,
2. keine Schwermetallbelastung des Wirtsorganismus,
3. keine Störung des Elektrolythaushaltes,
4. genaue Begrenzung des Wirkbereiches der Metallkomplexbildner.

Unter Gehalt an Metallkomplexbildnern wird bei der Applikation in fester Form, wobei unter fester Form beispielsweise eine Tablette, ein Dragee oder eine Kapsel verstanden wird, bevorzugt eine Menge von bis zu 2 g pro Einheit, bevorzugt jedoch bis zu 1 g pro Einheit, bei der Applikation in flüssiger Form bevorzugt bis zu 50 g und besonders bevorzugt bis zu 10 g pro Applikationseinheit an Metallkomplexbildnern verstanden. Unter Applikation in flüssiger Form wird dabei die Verabreichung einer Lösung oder Suspension von Metallkomplexbildnern verstanden.

Als Metallkomplexbildner können solche verwendet werden, die eine Komplexkonstante von kleiner gleich 10^-12 (pk1) bevorzugt kleiner gleich 10^-19, ein Molekulargewicht von 100 haben und unter den physikalischen und chemischen Bedingungen im Magen-Darm-Trakt neben der Komplexbildung keine chemischen Reaktionen wie z.B. Ausbildung kovalenter Bindungen eingehen und im Magen-Darm-Trakt nicht in toxikologisch bedenklichen Mengen resorbiert werden.

Beispielhaft für die Metallkomplexbildner werden genannt Kojisäuren, Ethylendiaminderivate, Diethylentriaminderivate, Huminsäuren, Phosphonsäuren, Hydroxamsäuren, Salicylderivate, natürliche Chelatoren wie z.B. Agrobactin, Lactoferrin, Ovalbumin, Parabactin, Ferrioxamine und Mycobactine.

Von den Metallkomplexbildnern gesondert durch mindestens eine Phase getrennt, enthält das erfindungsgemäße Arzneimittel einen Gehalt an leicht dissoziierbaren Metallverbindungen wie z.B. die Metallsalze organischer oder anorganischer Säuren. Beispielhaft werden hier genannt die Citrate, Glukonate, Sulfate, Carbonate, Ascorbate, Asparaginate, Succinate oder Fumarate und andere atoxische Säurereste von Metallen wie Eisen, Zink, Calzium und Magnesium.

Unter Gehalt an leicht dissoziierbaren Metallverbindungen ist dabei zu verstehen, daß die Menge der Metallionen mindestens der Menge der Bindungsstellen des Metallkomplexbildners entspricht. Der Gehalt des erfindungsgemäßen Arzneimittels an leicht dissoziierbaren Metallverbindungen wird nach der Menge der pro Applikationseinheit applizierten Menge an Metallkomplexbildnern ausgerichtet. Ein Überschuß an Metallionen, bevorzugt Eisenionen, ist gegenüber der Anzahl der Bindungsstellen des Metallkomplexbildners wünschenswert, weil durch die erosive Gastritis ein stetiger, überdurchschnittlicher Blutverlust mit konsekutivem Eisenverlust abfindet, der auf diesem Weg kompensierbar ist. Die dissoziierbaren Metallverbindungen sind dabei von einer im sauren Bereich des Magens unlöslichen und im alkalischen oder neutralen Bereich löslichen Hülle aus z.B. formalinisierter Gelatine oder Celluloseacetatphthalat umgeben. Durch die Freisetzung der Metallionen unmittelbar nach der Magenpassage wird die Wirkung der Metallkomplexbildner aufgehoben und damit örtlich auf Magen und proximales Duodenum begrenzt.

Daneben kann das Pharmakon übliche Trägerstoffe wie z.B. Stärke, Pectine, Cellulose-Derivate, Hilfsmittel wie z.B. Emulgatoren und/oder Zusatzstoffe wie z.B. Zucker, Farbstoffe, Gleitmittel oder wäßrige ethanolische oder wäßrige Lösungen, Antibiotika enthalten.

Unter gleichzeitiger Anwendung wird dabei verstanden, daß Komplexbildner und Metallsalze in einer Applikationseinheit zusammengefaßt sind, unter getrennter Anwendung wird verstanden, daß Metallkomplexbildner und Metallsalze in zwei verschiedenen Applikationseinheiten enthalten sind.

Unter zeitlich abgestufter Anwendung wird dabei verstanden, daß die Applikation des Metallkomplexbildners, der in Form einer Lösung oder Suspension vorliegen kann, der Verabreichung zeitlich verschoben vorausgeht.

Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Pharmakons ist eine Darreichungsform in Form eines Kombinationspräparates in einer Applikationseinheit, worunter eine Darreichungsform verstanden werden soll, in der Metallkomplexbildner und Metallverbindungen nebeneinander vorliegen, z.B. in einer Tablette, einem Dragee oder einer Kapsel. Bevorzugt liegen hierbei die leicht dissoziierbaren Metallverbindungen in mikroverkapselter Form vor, besonders bevorzugt Eisenverbindungen in mikroverkapselter Form. Dabei kann die Hülle der Mikrokapseln z.B. aus formalinisierter Gelatine oder aus Celluloseacetatphthalat, die sich erst im alkalischen Bereich des Duodenums auflöst, bestehen und nach dem Wurster- oder Scherer-Verfahren herstellbar sein. Die Mikroverkapselung hat den Vorteil der homogen und schnellen Verteilung der Metallionen. Nach der Freisetzung der Metallionen durch Auflösung der Hülle, die erst im alkalischen bzw. neutralen Bereich des Duodenums löslich ist, und anschließender Auflösung der Metallverbindungen stehen so viele Metallionen zur Verfügung, daß alle Bindungsstellen des Komplexbildners für Metallionen durch diese Metallionen besetzt werden können, so daß der Komplex als abgesättigt betrachtet werden kann.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann zur Behandlung von entzündlichen Magenerkrankungen eingesetzt werden. Bei Verwendung des erfindungsgemäßen Arzneimittels wird das Wachstum und die Vermehrung von Mikroorganismen, insbesondere der Art Campylobacter pylori, inhibiert und so kann das erfindungsgemäße Arzneimittel hervorragend zur Behandlung von Magenulcera und Ulcera im proximalen Duodenum eingesetzt werden.

Claims

1. Arzneimittel zur oralen Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel einen Gehalt an Metallkomplexbildnern in magensaftlöslicher Form und davon gesondert einen Gehalt an dissoziierbaren Metallverbindungen neben üblichen Trägerstoffen, Hilfsmitteln und/oder Zusatzstoffen zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung aufweist, wobei die Metallverbindungen von einer im Magensaft unlöslichen und im alkalischen Milieu des Duodenums löslichen Hülle umgeben sind.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel ein Kombinationspräparat mit den Komponenten in einer Applikationseinheit zur gleichzeitigen Verabreichung darstellt.

3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel eine der Komponenten oder beide in mikroverkapselter Form enthält.

4. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge der Metallionen aus den leicht dissoziierbaren Metallverbindungen mindestens der zur Absättigung des Komplexbildners notwendigen Menge entspricht.

5. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Trägerstoffe, Hilfsmittel und/oder Zusatzstoffe selbst eine antimikrobielle Wirksamkeit haben.

6. Verwendung des Arzneimittels nach einem der Ansprüche 1 bis 5 bei der Behandlung von entzündlichen Magenerkrankungen.

7. Verwendung des Arzneimittels nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Inhibierung des Wachstums und der Vermehrung von Mikroorganismen, insbesondere der Art Campylobacter pylori, bei der Behandlung von Magenulcera und Ulcera im proximalen Duodenum.