DE3803775A1 - Neue substituierte lactame, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten - Google Patents

Neue substituierte lactame, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten

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DE3803775A1
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Lactame der allgemeinen Formel I
in welcher
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkenyl- oder eine Cycloalkylgruppe bedeutet,
R² eine Alkyl-, Alkenyl- oder Cyangruppe, eine durch eine Hydroxy-, Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Hydrazinogruppe substituierte Carbonylgruppe bedeutet, oder R¹ und R² zusammen eine Alkyliden- bzw. Cyclo­ alkylidengruppe darstellen, oder R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Spirocyclus bilden,
n gleich 0 oder 1 sein kann,
A in den Substituenten R³-X-A- für die Gruppen R³-X-CO- NH-, R³-X-NH-CO-NH- oder R³-X-O-CO-NH- steht, in denen
X einen Valenzstrich, eine Alkylenkette oder die Vinylgruppe darstellt,
R³ einen Phenylring der allgemeinen Formel II
darstellt, wobei R⁴, R⁵, R⁶ gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, eine Alkansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy-, Alkansulfonylamino-, Tri­ fluormethansulfonylamino-, N-Alkyl-alkansulfonylamino-, N-Alkyltrifluormethansulfonylamino-, Alkylsulfenylmethyl-, Alkylsulfinylmethyl- oder Alkylsulfonylmethylgruppe, eine durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituierte Carbonylgruppe, eine durch eine Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder cyclische Iminogruppe substituierte Sulfonylgruppe, wobei eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Schwefel- oder Sauerstoffatom ersetzt sein kann, eine Alkylcarbonyl-amino-, Alkylcarbonyloxy-, Aminocarbonylamino- oder Alkylaminocarbonylaminogruppe, eine Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe, eine Nitro-, Amino-, Hydroxy-, Alkyl-, Alkenyloxy-, Alkinyloxy-, Cyanalkyloxy-, Carboxyalkoxy-, Arylalkyloxy-, Alkoxycarbonylalkyloxy-, Dialkylamino-, 1-Imidazolyl-, Trifluormethyl-, Trifluormethyl-, Cyangruppe oder Halogen sein können,
oder R³ einen heterocyclischen Fünfring mit 1-4 Heteroatomen, die gleich oder verschieden sein können und Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel bedeuten
oder R³ einen Pyrazin-, Pyridazin-, Oxazin-, Thiazin-, Triazin-, Tetrazinring bzw. Chinolinrest
oder für den Fall, daß R³-X-A- in der allgemeinen Formel I für die Gruppen R³-X-NH-CO-NH- bzw. R³-X-O-CO-NH- steht, und n gleich 0 oder 1 ist,
bzw. R₃-X-A- in der allgemeinen Formel I für die Gruppe R₃-X-CO-NH- steht und n gleich 1 ist, R³ auch für den Pyridin- und den Pyrimidinring stehen kann, und die oben genannten heterocyclischen Fünf- oder Sechsringe gewünschtenfalls an einem oder mehreren Stickstoffatomen ein Sauerstoffatom tragen können und gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto-, Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Halogen- oder Cyangruppen substituiert sein können,
oder für den Fall, daß X eine Bindung darstellt, R³ neben den oben genannten Gruppen auch eine C₂-C₁₂- Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkoxyalkenyl-, Cycloalkenyl-, Alkinyl-, Halogenalkyl-, Akoxyalkyl-, Alkandienyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl- oder Formylaminoalkylgruppe bedeutet, wobei der Substituent R³-X-A- in 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung mit dem 3,4- Dihydroindolin-2-on bzw. in 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung mit dem 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-on verknüpft sein kann,
deren Tautomere und deren physiologisch verträgliche Salze anorganischer und organischer Säuren sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Die Verbindungen können als Stereoisomerengemische oder cis- bzw. trans-Isomere vorliegen.
Für den Fall, daß R¹ nicht gleich R² ist sowie bei Verbindungen mit einem anderen Asymmetriezentrum, sind auch die optisch aktiven Formen und racemischen Gemische der Verbindungen Gegenstand dieser Erfindung.
Die DE-OS 35 01 497 und die EP-OS 1 61 632 beschreiben in 3- Stellung mono- und disubstituierte 5- bzw. 6-Acetylaminooxindol- Derivate als Zwischenprodukte zur Synthese von Pyrrolo[2,3-f]benzimidazolen. In Zh. Obshch. Khim. 53, 1636 (1983) und Farm. Zh. (Kiev), (3), 66 (1983) sind 5-Acylamino- Derivate von 3,3-Bis(4-methylphenyl)-2-oxindolen mit entzündungshemmender Wirkung beschrieben. In der JP 57/102 863 (1982) sind 6′-Acetylamino-2′-oxospiroindol-Derivate beschrieben, die antihypertensive Eigenschaften und plättchen­ aggregationshemmende Wirkung besitzen.
Weiterhin ist in der PCT Int. Appl. WO 85/5378 (1985) ein 4- Trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on-Derivat mit enzymspezifischem Substituenten in 6-Stellung zum Nachweis spezifischer Mikroorganismen in Körperflüssigkeiten und in der DE-OS 36 26 465 die Verwendung eines 6-[3-(2-Aryloxy­ butanoylamino)benzoylamino]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on- Derivats in colorphotographischen Materialien beschrieben. Hinweise auf eine inotrope Wirkung von 1,2,3,4-Tetrahydro­ chinolin-2-on-Derivaten mit Substituenten in 6-Stellung finden sich in den Anmeldungen JP 61/145 162 A2 (1986) und EP-OS 1 45 010, jedoch sind diese Verbindungen in 4-Stellung unsubstituiert.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen sowohl die Erythrozytenaggregation als auch die Thrombo­ zytenaggregation in geringen Konzentrationen hemmen. Dies konnte anhand von in-vitro-Untersuchungen belegt werden.
Aufgrund dieser Eigenschaften sind diese Substanzen geeignet zur Behandlung von Krankheiten, bei denen in der Pathogenese die Erythrozyten- und Thrombozytenaggregation eine wichtige Rolle spielen, wie zum Beispiel periphere, coronare und cerebrale Durchblutungsstörungen, Schockzustände, usw.
Bedeutet R³ einen Phenylring der allgemeinen Formel II, so kann der Alkylteil der bei R⁴, R⁵ und R⁶ genannten Substituenten 1-5 Kohlenstoffatome enthalten, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome. Bevorzugt in diesem Sinne sind beispielsweise die Methansulfonyloxy-, Ethansulfonyloxy-, n- Propansulfonyloxy-, Isopropansulfonyloxy-, Trifluormethan­ sulfonyloxy-, Methylsulfenylmethyl-, Ethylsulfenylmethyl-, n- Propylsulfenylmethyl-, Methylsulfinylmethyl-, Ethylsulfinylmethyl-, n-Propylsulfinylmethyl-, Methylsulfonylmethyl-, Ethylsulfonylmethyl-, n-Propylsulfonylmethyl-, Methan­ sulfonylamino-, Ethansulfonylamino-, n-Propansulfonylamino-, Trifluormethansulfonylamino-, N-Methyl-methansulfonylamino-, N-Ethyl-methansulfonylamino-, N-Methyl-ethansulfonylamino-, N-Ethyl-ethansulfonylamino-, N-Isopropyl-ethansulfonylamino-, N-Methyl-n-propansulfonylamino-, N-n-Propyl-n-propansulfonyl- amino-, N-Methyl-trifluormethansulfonylamino-, N-Ethyl-tri­ fluormethansulfonylamino-, N-Isopropyl­ trifluormethansulfonylamino-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Ethylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl, Di-n- propylaminocarbonyl-, N-Methyl-ethylaminocarbonyl-, Trifluormethyl-, Methylaminosulfonyl-, Ethylaminosulfonyl-, n-Propyl­ aminosulfonyl-, n-Butylaminosulfonyl-, n-Pentylamino­ sulfonyl-, Dimethylaminosulfonyl-, Diethylaminosulfonyl-, Di- n-propylaminosulfonyl-, N-Methyl-isopropylaminosulfonyl-, Acetylamino-, Propionylamino-, Methylcarbonylamino-, Ethylaminocarbonylamino- oder Propylaminocarbonylaminogruppe, eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Propyloxy-, Allyloxy-, 2-Butenyloxy-, 3-Butenyloxy-, 2-Pentenyloxy-, Propargyloxy-, 2-Butinyloxy-, 3-Butinyloxy-, Cyanmethyloxy-, Cyanethyloxy-, Methoxycarbonylmethyloxy-, Methoxycarbonyl­ ethyloxy-, Methylmercapto-, Ethylmercapto-, Methylsulfinyl-, Ethylsulfinyl-, Methylsulfonyl oder die Ethylsulfonylgruppe.
Bei Sulfonylgruppen, die durch cyclische Iminogruppen substituiert sein können, sind bevorzugt die Morpholino-, Thio­ morpholino-, Pyrrolidino-, Piperidino- und Hexa­ methyleniminosulfonylgruppen.
Insbesondere sind bevorzugt
für R⁴ Wasserstoff, eine Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethyl­ sulfonyloxy-, Alkylsulfenylmethyl-, Alkylsulfinylmethyl-, Alkylsulfonylmethyl-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-alkyl­ sulfonylamino-, Trifluormethylsulfonylamino- oder N-Alkyl­ trifluormethylsulfonylaminogruppe, eine durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituierte Carbonylgruppe oder eine durch eine Amino-, Dialkylamino- oder Morpholinogruppe substituierte Sulfonylgruppe, wobei jeder der vorstehend genannten Alkylteile 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Nitro-, Cyan- oder Alkylaminosulfonylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylcarbonylamino-, Alkylcarbonyloxy-, Aminocarbonylamino- oder N-Alkyl-aminocarbonylaminogruppe, eine Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe, wobei jeder der vorgenannten Alkylteile 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Amino-, Hydroxy-, Dialkylamino-, Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy- oder Alkinyloxygruppe vorzugsweise mit 1-3 Kohlenstoffatomen, eine Arylalkyloxy-, Cyanmethyloxy- oder Methoxycarbonylmethyloxygruppe, die Trifluormethylgruppe, die 1-Imidazolylgruppe oder ein Halogenatom,
für R⁵ Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy- oder Dialkylaminogruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil oder ein Halogenatom und
für R⁶ Wasserstoff oder die Methoxygruppe.
Der Phenylteil kann 1 bis 3 der genannten Substituenten tragen.
Bevorzugte monosubstituierte Phenylverbindungen sind die Hydroxy-, C₁-C₇-Alkyl-, C₁-C₇-Alkoxy-, Allyloxy-, Propargyloxy-, Cyanmethyloxy-, Benzyloxy-, Methoxycarbonyl­ methyloxy-, Halogen-, Nitro-, Cyan-, Aminocarbonyl-, Methoxycarbonyl-, Amino-, Trifluormethyl-, C₁-C₃-Alkyl­ carbonyloxy-, C₁-C₃-Dialkylamino-, C₁-C₃-Alkylmercapto-, C₁-C₃- Alkylsulfinyl-, C₁-C₃-Alkylsulfonyl-, C₁-C₃-Alkyl­ sulfonyloxy- und die 1-Imidazolyl-phenyle, wobei der Substituent in 2-, 3- oder 4-Stellung stehen kann.
Bevorzugte disubstituierte Phenyle enthalten als Substituenten eine Alkansulfonyloxy-, Trifluormethylsulfonyloxy-, Alkylsulfenylmethyl-, Alkylsulfinylmethyl-, Alkylsulfonylmethyl-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-alkylsulfonylamino-, Trifluormethylsulfonylamino- oder N-Alkyl-trifluormethyl­ sulfonylaminogruppe, eine durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituierte Carbonylgruppe oder eine durch eine Amino-, Dialkylamino- oder Morpholinogruppe substituierte Sulfonylgruppe, eine Alkylaminosulfonyl-, Alkylcarbonylamino-, Aminocarbonylamino- oder N-Alkyl-aminocarbonylaminogruppe, eine Hydroxy-, Alkyl-, Alkoxy-, Allyloxy-, Propargyloxy-, Cyanmethyloxy-, Methoxy­ carbonylmethyloxy-, Cyan-, Halogen-, Nitro-, Amino-, Dialkyl- amino-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylcarbonyloxy- oder eine 1-Imidazolylgruppe, wobei die beiden Substituenten gleich oder verschieden sein können und in 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- und 3,5-Stellung, bevorzugt jedoch in 2,4-, 2,5- und 3,4-Stellung stehen können und die vorgenannten Alkylreste, allein oder in Kombination mit anderen Resten, 1-3 C-Atome aufweisen können.
Bevorzugte trisubstituierte Phenyle enthalten Hydroxy- und Methoxygruppen als Substituenten.
Bedeutet R³ einen heterocyclischen Fünfring mit 1-4 Heteroatomen, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sein können und Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel bedeuten und gegebenenfalls an einem oder mehreren Stickstoffatomen ein Sauerstoffatom tragen kann, so sind in diesem Sinne bevorzugt der Pyrrol-, Furan-, Thiophen-, Pyrazol-, Imidazol-, Thiazol-, Isothiazol-, Oxazol-, Isoxazol-, Triazol-, Tetrazol-, Thiadiazol-, Oxadiazolrest.
Bedeutet R³ einen heterocyclischen Sechsring, so sind der Pyrazin-, N,N′-Dioxy-pyrazin, Pyridazin-, Oxazin-, Thiazin-, Triazin-, Tetrazin- und Chinolinrest bevorzugt.
Für den Fall, daß R³-X-A- in der allgemeinen Formel I für die Gruppen R³-X-NH-CO-NH- bzw. R³-X-O-CO-NH- steht und n gleich 0 oder 1 ist bzw. R³-X-A- für die Gruppe R³-X-CO-NH- steht und n gleich 1 ist, sind ebenfalls bevorzugt der Pyridin-, N- Oxy-pyridin-, Pyrimidin- und N,N′-Dioxy-pyrimidinrest.
Alkyl-, Alkoxy- und Alkylmercapto-Substituenten in den heterocyclischen Fünf- und Sechsringen können 1-6, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome enthalten. Bevorzugt ist der Methyl-, Ethyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Methylmercatpo- und Ethylmercaptorest. Unter Halogen ist Fluor, Chlor und Brom, vorzugsweise Chlor zu verstehen.
Bedeutet X eine Bindung und R³ einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Alkandienylrest, so sind darunter gerade oder verzweigte Ketten mit 2-10 C-Atomen zu verstehen, die gegebenenfalls durch Halogen substituiert sein können. Bevorzugt in diesem Sinne ist der Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Vinyl-, Propenyl-, Hexadienyl- und Propinylrest. Bedeutet X eine Bindung und R³ einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest, so sind darunter Ringe mit drei bis sieben Gliedern zu verstehen. Bevorzugt in diesem Sinne ist der Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentenyl- und Cyclohexenylrest. Bedeutet X eine Bindung und R³ einen Alkoxyalkyl-, Alkoxyalkenyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Hydroxyalkylrest, so können die Alkyl- oder Alkoxygruppen 1 bis 6 C-Atome enthalten.
Bevorzugt in diesem Sinne ist der Ethoxymethyl-, Methoxyethyl-, Ethoxyethyl-, Carboxymethyl-, Carboxypropyl-, Carboxybutyl-, Methoxycarbonylmethyl-, Methoxycarbonylethyl-, Methoxycarbonylpropyl-, Ethoxycarbonylmethyl-, Ethoxycarbonylethyl-, Ethoxycarbonylpropyl-, Propoxycarbonylethyl-, Hydroxymethyl-, Hydroxyethyl-, Hydroxypropyl-, Hydroxybutylrest.
Für X sind in den Gruppen R³-X-CO-NH-, R³-X-NH-CO-NH- und R³- X-O-CO-NH- der Formel I ein Valenzstrich, eine Methylen-, Ethylen-, Propylen-, Butylen- oder die Vinylengruppe bevorzugt und der Substituent R₃-X-A- steht vorzugsweise in 5- oder 6-Stellung des 3,4-Dihydroindolin-2-ons bzw. in 6- oder 7-Stellung des 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-ons.
Bedeutet R¹ und/oder R² eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- oder eine durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylamino- oder Di­ alkylaminogruppe substituierte Carbonylgruppe, so kann jeder der vorgenannten Alkyl- oder Alkenylteile geradkettig oder verzweigt sein und 1-6 bzw. 2-6 Kohlenstoffatomen und der genannte Cycloalkylteil 3-7 Kohlenstoffatome enthalten.
Bevorzugt in diesem Sinne ist für R¹ ein Wasserstoffatom, die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, 3-Pentyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe. R² kann vorzugsweise eine Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, 3-Pentyl-, Cyan-, Carboxy-, Acetyl-, Propinyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methyl­ aminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl- und Hydrazinocarbonylgruppe darstellen.
Bilden R¹ und R² zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylring, so handelt es sich dabei vorzugsweise um die Spirocyclopropyl-, Spirocyclobutyl-, Spirocyclopentyl- und Spirocyclohexylgruppe. Bilden R¹ und R² zusammen eine Alkyliden- oder Cycloalkylidengruppe, so ist dabei die Isopropyliden- oder Cyclohexylidengruppe bevorzugt.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R³ den Phenylrest der allgemeinen Formel II bedeutet, in der
R⁴ Wasserstoff, die Methansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy-, Methansulfonylamino-, Trifluormethansulfonylamino-, Methansulfonyl-methylamino-, Trifluormethansulfonyl­ methylamino-, Methylsulfinylmethyl-, Methylsulfonylmethyl-, Aminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Methylaminosulfonyl-, Dimethylaminosulfonyl-, Acetylamino-, Methylmercapto-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Hydroxy-, Allyoxy-, Methyl-, Methoxy-, Propargyloxy-, Cyanmethyloxy-, Methoxycarbonyl-methyloxy-, Cyan-, Chlor-, Nitro-, Amino-, Dimethylamino-, Trifluormethyl- oder die 1-Imid­ azolylgruppe,
R⁵ Wasserstoff, die Methyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Di­ methylaminogruppe oder Chlor bedeutet,
R⁶ Wasserstoff oder die Methoxygruppe ist oder
R³ den Pyrrol-, Furan-, Thiophen-, Pyrazol-, Imidazol-, Isothiazol-, Thiazol-, Oxazol-, Triazol-, Tetrazol-, Thiadiazol-, Isoxazol-, Oxadiazol-, Pyrazin-, Pyridazin-, Oxazin-, Thiazin-, Triazin- oder Tetrazinrest darstellt, oder, wenn R³-X-A- in der allgemeinen Formel I für die Gruppen R³-X-NH-CO-NH- und R³-X-O-CO-NH- steht und n gleich 0 oder 1 ist bzw. R³-X-A- für die Gruppe R³-X-CO-NH- steht und n gleich 1 ist, der Pyridin-, N-Oxypyridin-, Pyrimidin- bzw. N,N′-Dioxy-pyrimidinrest sowie deren Methyl-, Ethyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Methylmercapto-, Ethylmercapto- und chlorsubstituierten Derivate, oder
R³ für den Fall, daß X eine Bindung darstellt, neben den genannten Gruppen auch die Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Propenyl-, Hexadienyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexyl-, Ethoxyvinylgruppe bedeutet, und
X eine Bindung, die Ethylen-, Propylen- oder Vinylengruppe bedeutet,
R¹ ein Wasserstoffatom, oder die Methylgruppe darstellt und R² die Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe bedeutet, oder R¹ und R² zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen Spirocyclopentylring darstellen, wobei der Substituent in 6-Stellung mit dem 3,4-Dihydroindolin-2-on bzw. in 7- Stellung mit dem 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-on verknüpft ist.
Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Substanzen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder Öl, wie z. B. Olivenöl, suspendiert oder gelöst.
Die Substanzen der allgemeinen Formel I und ihre Salze können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungs-mittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält.
Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Citratpuffer, Ethanol, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsäure und deren nicht toxische Salze) und hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyethylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, hochmolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette und feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole). Für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
Die Verbindungen werden üblicherweise in Mengen von 10-1500 mg pro Tag bezogen auf 75 kg Körpergewicht appliziert. Bevorzugt ist es, 2-3mal pro Tag 1-2 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 5-500 mg zu verabreichen. Die Tabletten können auch retardiert sein, wodurch nur noch 1 mal pro Tag 1-2 Tabletten mit 20-700 mg Wirkstoff gegeben werden müssen. Der Wirkstoff kann auch durch Injektion 1-8mal pro Tag bzw. durch Dauerinfusion gegeben werden, wobei Mengen von 10-1000 mg pro Tag normalerweise ausreichen.
Zur Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren tautomeren Formen in ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze, setzt man diese Vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel mit der äquivalenten Menge einer anorganischen oder organischen Säure, z. B. Salzsäure, Brom­ wasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure oder Cyclohexylsulfaminsure um.
Die nachträgliche Umwandlung einer Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I betrifft z. B. die Oxidation der stickstoffhaltigen Ringe in die entsprechenden N- Oxide, was vorwiegend durch H₂O₂ in Essigsäure geschieht, sowie die Hydrierung eines ungesättigten Substituenten. Dies trifft insbesondere für die Hydrierung einer Vinyl-Verbindung (X=-CH=CH-) in die entsprechende Ethyl-Verbindung zu.
Außerdem betrifft die nachträgliche Umwandlung Verbindungen der allgemeinen Formel I in denen R¹ oder R² eine Carboxylgruppe oder ein reaktionsfähiges Derivat wie z. B. Carbonsäureester oder Säurechlorid darstellt, die sich mit Hydrazin, Ammoniak, einem primären oder sekundären Amin oder einem reaktionsfähigen Derivat hiervon zu neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R¹ oder R² eine durch eine Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Hydrazinogruppe substituierte Carbonylgruppe ist, umsetzen lassen. Die nachträgliche Umwandlung betrifft auch Verbindungen der allgemeinen Formel I in denen R¹ oder R₂ eine Aminocarbonylgruppe darstellt zu solchen in denen R¹ oder R² eine Cyangruppe ist, sowie die nachträgliche Umwandlung einer Cyanogruppe in eine Carboxyl-, Aminocarbonyl- oder Alkoxycarbonylgruppe. Diese Umwandlungen werden alle nach allgemein üblichen und literaturbekannten Methoden vorgenommen.
Die nachträgliche Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R³ für einen durch Halogen substituierten Alkyl- oder Arylrest steht, in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel I betrifft z. B. auch die Überführung der Halogenverbindungen in die entsprechenden Hydroxyverbindungen unter Phasen-Transfer-Bedingungen oder die Umsetzung entsprechender Halogenverbindungen mit einem offenkettigen oder cyclischen sekundären Amin in einem inerten Lösungsmittel bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
Weiterhin lassen sich durch Abspaltung von Schutzgruppen Verbindungen der allgemeinen Formel I in andere Verbindungen der Formel I überführen.
Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt.
Das erfinderische Verfahren erfolgt vorzugsweise dadurch, daß man 5-Amino-2,3-dihydroindolin-2-on-Derivate der allgemeinen Formel III
oder
6-Amino-2,3-dihydroindolin-2-on-Derivate der allgemeinen Formel IV
oder
6-Amino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on-Derivate der allgemeinen Formel V
oder
7-Amino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on-Derivate der allgemeinen Formel VI
in denen R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
a) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
R³-X-CO-Y (VII)
in der R³ und X die oben angegebene Bedeutung haben und Y einen leicht abspaltbaren Rest, wie ein Halogenatom, eine Methoxy- oder Ethoxygruppe bzw. die Verbindung R³- X-CO-Y ein Anhydrid oder ein anderes aktiviertes Carbonsäurederivat darstellt, umsetzt,
oder
b) mit einem Isocyanat der Formel VIII
R³-X-N=C=O (VIII)
in der R³ und X die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, oder
c) mit einer Verbindung der Formel IX
R³-X-O-CO-Y (IX)
in der R³, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und eine erfindungsgemäß erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in ein anderes Derivat der Formel I oder dessen Tautomer umwandelt und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, dessen Tautomer, Enantiomer bzw. Stereoisomer in ein physiologisch verträgliches Salz überführt.
Die 5-Amino- und 6-Amino-2,3-dihydroindolin-2-on-Derivate der Formel III und IV wurden analog zur Vorschrift in der DE-PS 35 01 497 A1 und dem EP 1 61 632 A2 hergestellt.
Die 6-Amino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on-Derivate der allgemeinen Formel V werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, in dem man Anilin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X
in der R¹, R² und Y die oben angegebene Bedeutung haben, in einem inerten Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel XI
umsetzt, unter üblichen Bedingungen zu Verbindungen der allgemeinen Formel XII
in der R¹ und R² die bereits umschriebene Bedeutung haben, cyclisiert, in bekannter Weise durch Nitrierung in Verbindung der allgemeinen Formel XIII
überführt und katalytisch die Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert.
In analoger Weise werden aus 3-Acetamidoanilin durch Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X und Cyclisierung Verbindungen der allgemeinen Formel XIV
hergestellt, die durch Abspaltung der Schutzgruppe in die 7- Amino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on-Derivate der allgemeinen Formel VI überführt werden können.
Die Umsetzung der aktivierten Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel VII mit Aminen der allgemeinen Formel III, IV, V oder VI zu den entsprechenden Amiden der allgemeinen Formel I findet in inerten Lösungsmitteln, vorzugsweise Dichlormethan, Chloroform oder Dichlorethan, in Gegenwart einer organischen Base, wie Trialkylamin, Pyridin, Dialkylaminopyridin, N-Alkylmorpholin, vorzugsweise Triethylamin oder Pyridin, statt. Flüssige organische Basen können dabei gegebenenfalls als Solvens genutzt werden.
Die Reaktion der Isocyanate der Formel VIII mit Verbindungen der allgemeinen Formel III, IV, V oder VI zu den entsprechenden Harnstoffderivaten der allgemeinen Formel I wird ebenfalls in inerten Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Chloroform, Dichlormethan, vorzugsweise Dioxan, durchgeführt.
Die Urethane der allgemeinen Formel I, bei denen A in dem Substituenten R³-X-A- für die -O-CO-NH-Gruppe steht, lassen sich vorzugsweise durch Umsetzung der Chlorameisensäureester der Formel IX, in der Y gleich Chlor ist, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III, IV, V oder VI in Dichlormethan oder einem anderen der oben erwähnten inerten Lösungsmittel herstellen.
Die Reaktionen in den oben genannten Verfahren a)-c) zu den gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in den beschriebenen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen-10°C und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt.
Die Ausgangsstoffe für die beanspruchten 1,2,3,4-Tetra­ hydrochinolin-2-on-Derivate der allgemeinen Formel I können wie folgt dargestellt werden:
a) N-Acetyl-3-(3,3-dimethylacryloylamino)anilin
56,7 g (0,42 mol) 3-Acetamidoanilin in 400 ml Dichlormethan und 65 ml (0,46 mol) Triethylamin werden unter Eiskühlung mit 59,0 g (0,46 mol) 3,3-Dimethyl­ acryloylchlorid versetzt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird danach mit Wasser extrahiert, die abgetrennte organische Phase über Na₂SO₄ getrocknet, eingeengt und mit Essigester versetzt. Beim Stehen im Kühlschrank scheiden sich Kristalle ab, Ausb. 45,7 g (47% d. Th.), Schmp. 144-148°C.
b)7-Acetamido-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylchinolin-2- on
23,2 g (0,1 mol) N-Acetyl-3-(3,3-dimethylacryloyl- amino)anilin, 92,8 g AlCl₃ und 60 g NaCl werden gut durchmischt für 2 h auf 100°C erhitzt. Danach versetzt man mit Eis, rührt kurz nach und saugt das Kristallisat ab. Ausb. 21,4 g (92% d. Th.) Schmp. 273-278°C.
c) 7-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylchinolin-2-on
Eine Suspension aus 23,2 g (0,1 mol) 7-Acetamido- 1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylchinolin-2-on, 200 ml Ethanol und 20 ml konz. Salzsäure wird bis zum vollständigen Lösen unter Rückfluß gekocht. Dann wird mit Ammoniak auf pH 8 eingestellt, 3mal mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase über Na₂SO₄ getrocknet und vom Lösungmittel befreit. Man erhält 13,1 g (69% d. Th.), Schmp. 161-163°C.
d) N-Phenyl-3,3-dimethylacrylsäureamid wird analog zu a) aus Anilin und 3,3-Dimethylacryloylchlorid hergestellt.
Ausb. 86% d. Th., Schmp. 124-126°C.
e) 1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethylchinolin-2-on
Die Cyclisierung wird analog zu Verfahren b) durchgeführt. Ausb. 68% d. Th. Schmp. 113-115°C.
f) 1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-6-nitrochinolin-2-on
Zu 17,5 g (0,1 mol) 1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethylchinolin- 2-on in 200 ml 80proz. Schwefelsäure tropft man unter Eiskühlung eine Mischung aus 5 ml 96proz. Salpetersäure und 20 ml 80proz. Schwefelsäure und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch auf Eis, saugt das Kristallisat ab und wäscht mit Wasser nach. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit 2-Butanon/ Essigester 20/1 als Eluens gereinigt. Ausb. 17,2 g (78% d. Th.), Schmp. 202-204°C.
g) 6-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylchinolin-2-on
22 g (0,1 mol) 1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-6-nitro­ chinolin-2-on in 500 ml Methanol werden nach Zugabe von 2 g Palladium auf Kohle (10%) bei Atmosphärendruck hydriert. Nach Abtrennen des Katalysators wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Ausb. 18,4 g (97% d. Th.), Schmp. 126-130°C.
Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung sind außer den in den Beispielen genannten Verbindungen und den durch Kombination aller in den Ansprüchen genannten Bedeutungen ableitbaren Verbindungen die folgenden Amide, Harnstoffe und Urethane sowie deren Tautomeren.
6-(3,3-Dimethylhexanoylamino)-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-(1H)-indolin--2-on,
6-(6-Methylheptanoylamino)-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-(1H)-indolin-2-o-n,
6-(2-Chlor-2-methylpropanoylamino)-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-(1H)-ind-olin-2-on,
6-Pivaloylamino-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-(1H)-indolin-2-on,
6-(6-Aminohexanoylamino)-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-(1H)-indolin-2-on,-
6-(Cyclohexylcarbonylamino)-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-(1H)-indolin-2--on,
6-(4-Hydroxycinnamoylamino)-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-(1H)-indolin-2--on,
6-(4-Cyancinnamoylamino)-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-(1H)-indolin-2-on,-
6-(4-Methylsulfonylcinnamoylamino)-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-(1H)- indolin-2-on,
6-(2-Hydroxybenzoylamino)-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-(1H)-indolin-2-on-,
6-(3-Hydroxybenzoylamino)-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-(1H)-indolin-2-on-,
6-(4-Cyanbenzoylamino)-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-(1H)-indolin-2-on,
6-(4-Methylsulfonylbenzoylamino)-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-(1H)-indol-in-2-on,
6-[(3-Methylpyrazol-5-yl)carbonylamino]-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-(1H-)-indolin-2-on,
6-[(3-Phenylpyrazol-5-yl)carbonylamino]-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-(1H-)-indolin-2-on,
6-[(1,2,5-Thiadiazol-3-yl)carbonylamino]-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-(1-H)-indolin-2-on,
6-[(3-Methylpyrazol-5-yl)acryloylamino]-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-(1H-)-indolin-2-on,
6-(3-Chlorbenzoylamino)-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-(1H)-indolin-2-on,
6-(3-Allyloxybenzoylamino)-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-(1H)-indolin-2-o-n,
6-(4-Allyloxybenzoylamino)-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-(1H)-indolin-2-o-n,
6-[4-(N,N-Diethylamino)-2-methoxybenzoylamino]-2,3-dihydro-3,3-dimet-hyl-(1H)-indolin-2-on,
6-(3-Hydroxy-2,4-dimethoxybenzoylamino)-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-(1H-)-indolin-2-on,
6′-Heptanoylamino-1′,2′-dihydrospiro[cyclopentan-1,3′-(3H)-indolin-2-′-on],
6′-(3-Ethoxyacryloylamino)-1′,2′-dihydrospiro[cyclopentan-1,3′-(3H)--indolin-2′-on],
6′-[(4-Methoxyphenyl)acetamido]-1′,2′-dihydrospiro[cyclopentan-1,3′(-3H)-indolin-2′-on],
6′-[(4-(4-Methoxyphenyl)butanoylamino]-1′,2′-dihydrospiro[cyclopenta-n-1,3′-(3H)-indolin-2′-on],
6′-[5-(4-Methoxyphenyl)pentanoylamino]-1′,2′-dihydrospiro[cyclopenta-n-1,3′-(3H)-indolin-2′-on],
6′-(4-Aminobenzoylamino)-1′,2′-dihydrospiro[cyclopentan-1,3′-(3H)-in-dolin-2′-on],
6′-(4-Methylsulfonylbenzoylamino)-1′,2′-dihydrospiro[cyclopentan-1,3-′-(3H)-indolin-2′-on],
6′-(3-Hydroxybenzoylamino)-1′,2′-dihydrospiro[cyclopentan-1,3′-(3H)i-ndolin-2′-on],
7-Benzoylamino-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylchinolin-2-on,
7-Heptanoylamino-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylchinolin-2-on,
7-Methoxyacetamido-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylchinolin-2-on,
7-(3-Ethoxyacryloylamino)-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylchinolin-2--on,
7-(3-Ethoxypropionylamino)-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylchinolin-2--on,
7-Pivaloylamino-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylchinolin-2-on,
7-(6-Bromhexanoylamino)-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylchinolin-2-on-,
7-(6-Hydroxyhexanoylamino)-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylchinolin-2--on,
7-Cinnanoylamino-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylchinolin-2-on,
7-(2-Methoxycinnamoylamino)-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylchinolin--2-on,
7-(3-Methoxycinnamoylamino)-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylchinolin--2-on,
7-(4-Methoxycinnamoylamino)-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylchinolin--2-on,
7-(4-Trifluormethylcinnamoylamino)-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylch-inolin-2-on,
7-(4-Hydroxycinnamoylamino)-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylchinolin--2-on,
7-(4-Cyanocinnamoylamino)-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylchinolin-2--on,
7-(4-Pyridylacryloylamino)-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylchinolin-2--on,
7-(3-Pyridylacrylamino)-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylchinolin-2-on-,
7-(4-Methylsulfonylcinnamoylamino)-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylch-inolin-2-on,
7-(2-Hydroxybenzoylamino)-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylchinolin-2--on,
7-(2-Acetoxybenzoylamino)-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylchinolin-2--on,
7-(2-Methoxybenzoylamino)-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylchinolin-2--on,
7-(3-Hydroxybenzoylamino)-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylchinolin-2--on,
7-(4-Fluorbenzoylamino)-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylchinolin-2-on-,
7-(4-Hydroxybenzoylamino)-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylchinolin-2--on,
7-(4-Methoxybenzoylamino)-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylchinolin-2--on,
7-(4-Methylbenzoylamino)-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylchinolin-2-o-n,
7-(4-Trifluormethylbenzoylamino)-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylchin-olin-2-on,
7-[4-(Imidazol-1-yl)benzoylamino]-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylchi-nolin-2-on,
7-(4-Methylsulfonyl-2-methoxy-benzoylamino)-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-d-imethylchinolin-2-on,
7-(4-tert.-Butylbenzoylamino)-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylchinoli-n-2-on,
7-(4-Cyanbenzoylamino)-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylchinolin-2-on,-
7-(4-Methylsulfonyl)benzoylamino-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylchin-olin-2-on,
7-Isonicotinoylamino-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylchinolin-2-on,
7-(2-Methylisonicotinoylamino)-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylchinol-in-2-on,
7-(Chinolin-4-yl)carbonylamino-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylchinol-in-2-on,
7-(4-Allyloxybenzoylamino)-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylchinolin-2--on,
7-(3-Allyloxybenzoylamino)-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylchinolin-2--on,
7-(3-Hydroxy-2,4-dimethoxybenzoylamino)-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimet-hylchinolin-2-on,
N-(4-Methoxybenzyl)-N′-[2,3-dihydro-3,3-dimethyl-2-oxo-(1H)indol-6-y-l]harnstoff,
N-(4-Methylsulfonylphenyl)-N′-[2,3-dihydro-3,3-dimethyl-2-oxo-(1H)in-dol-6-yl]harnstoff,
N-(4-Hydroxyphenyl)-N′-[2,3-dihydro-3,3-dimethyl-2-oxo-(1H)indol-6-y-l]harnstoff,
N-[2-(4-Hydroxyphenyl)ethyl]-N′-[2,3-dihydro-3,3-dimethyl-2-oxo-(1H)-indol-6-yl]harnstoff,
N-[2-(2,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]-N′-[2,3-dihydro-3,3-dimethyl-2-oxo(-1H)indol-6-yl]harnstoff,
N-(4-Allyloxyphenyl)-N′-[2,3-dihydro-3,3-dimethyl-2-oxo-(1H)indol-6--yl]harnstoff,
N-(4-Trifluormethylphenyl)-N′-[2,3-dihydro-3,3-dimethyl-2-oxo-(1H)in-dol-6-yl]harnstoff,
N-(2-Phenylethyl)-N′-[1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-2-oxochinolin--7-yl]harnstoff,
N-(3-Phenylpropyl)-N′-[1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-2-oxochinolin--7-yl]harnstoff,
N-(2-Methoxyphenyl)-N′-[1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-2-oxochinoli-n-7-yl]harnstoff,
N-(3-Trifluormethylphenyl)-N′-[1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-2-oxo-chinolin-7-yl]harnstoff,
N-[3,4-Dimethoxyphenyl)-N′-[1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-2-oxochi-nolin-7-yl]harnstoff,
N-(4-Cyanphenyl)-N′-[1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-2-oxochinolin-7--yl]harnstoff,
N-[2-(4-Methoxyphenyl)ethyl)-N′-[1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-2-o-xochinolin-7-yl]harnstoff,
N-(4-Allyloxyphenyl)-N′-[1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-2-oxochinol-in-7-yl]harnstoff,
N-(2-Phenylethyl)-N′-[1′,2′-dihydro-2′-oxospiro(cyclopentan-1,3′-(3H-)indol)-6′-yl]harnstoff,
N-(3-Phenylpropyl)-N′-[1′,2′-dihydro-2′-oxospiro(cyclopentan-1,3′-(3-H)indol)-6′-yl]harnstoff,
N-(2-Methoxyphenyl)-N′-[1′,2′-dihydro-2′-oxospiro(cyclopentan-1,3′-(-3H)indol)-6′-yl]harnstoff,
N-(3-Trifluormethylphenyl)-N′-[1′,2′-dihydro-2′-oxospiro(cyclopentan--1,3′-(3H)indol)-6′-yl]harnstoff,
N-(3,4-Dimethoxyphenyl)-N′-[1′,2′-dihydro-2′-oxospiro(cyclopentan-1,-3′-(3H)indol)-6′-yl]harnstoff,
N-(4-Cyanphenyl)-N′-[1′,2′-dihydro-2′-oxospiro(cyclopentan-1,3′-(3H)-indol)-6′-yl]harnstoff,
N-[2-(4-Methoxyphenyl)ethyl]-N′-[1′,2′-dihydro-2′-oxospiro(cyclopent-an-1,3′-(3H)indol)-6′-yl]harnstoff,
N-(4-Allyloxyphenyl)-N′-[1′,2′-dihydro-2′-oxospiro(cyclopentan-1,3′(-3H)indol)-6′-yl]harnstoff,
N-Hexyl-N′-[1′,2′-dihydro-2′-oxospiro(cyclopentan-1,3′-(3H)indol)-6′--yl]harnstoff,
N-[2,3-Dihydro-3,3-dimethyl-2-oxo(1H)indol-6-yl]carbamidsäure-[2-(4m-ethoxyphenyl)ethyl]ester,
N-[2,3-Dihydro-3,3-dimethyl-2-oxo(1H)indol-6-yl]carbamidsäure-phenyl-ester,
N-[2,3-Dihydro-3,3-dimethyl-2-oxo-(1H)indol-6-yl]carbamidsäure-(4-me-thoxyphenyl)ester,
N-[2,3-Dihydro-3,3-dimethyl-2-oxo-(1H)indol-6-yl]carbamidsäure-(4-tr-ifluormethylphenyl)ester,
N-[2,3-Dihydro-3,3-dimethyl-2-oxo-(1H)indol-6-yl]carbamidsäure-benzy-lester,
N-[2,3-Dihydro-3,3-dimethyl-2-oxo-(1H)indol-6-yl]carbamidsäure-(3-ph-enylpropyl)ester,
N-[2,3-Dihydro-3,3-dimethyl-2-oxo-(1H)indol-6-yl]carbamidsäure-(2-ph-enylethyl)ester,
N-[1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-2-oxochinolin-7-yl]-carbamidsäure--hexylester,
N-[1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-2-oxochinolin-7-yl]-carbamidsäure--(2-phenylethyl)ester,
N-[1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-2-oxochinolin-7-yl]-carbamidsäure--[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]ester,
N-[1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-2-oxochinolin-7-yl]-carbamidsäure--phenylester,
N-[1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-2-oxochinolin-7-yl]-carbamidsäure--(4-methoxyphenyl)ester,
N-[1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-2-oxochinolin-7-yl]-carbamidsäure--(4-trifluormethylphenyl)ester,
N-[1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-2-oxochinolin-7-yl]-carbamidsäure--(3-phenylpropyl)ester.
Die nachfolgenden Beispiele zeigen einige der Verfahrensvarianten, die zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. Sie sollten jedoch keine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes darstellen. Struktur und Reinheit der Verbindungen sind durch NMR-Spektroskopie, Massenspektrometrie und C,H,N-Analyse bestimmt worden.
Beispiel A 6-Benzoylamino-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-(1H)-indolin-2-on
Zu einer Suspension von 5,28 g (0,03 mol) 6-Amino-2,3-dihydro- 3,3-dimethyl-(1H)-indolin-2-on und 4,6 ml Triethylamin in 50 ml abs. Dichlormethan wird bei 0°C innerhalb von 15 min 4,36 g (0,031 mol) Benzoylchlorid getropft und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit 200 ml Eiswasser versetzt, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 7,8 g (93% d. Th.), Schmp. 251-254°C.
In analoger Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel B 6-(6-Hydroxyhexanoylamino)-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-(1H)- indolin-2-on
3,53 g (0,01 mol) 6-(6-Bromhexanoylamino)-2,3-dihydro-3,3- dimethyl-(1H)-indolin-2-on (Bsp. A, Nr. 5) werden in 30 ml THF gelöst und nach Zugabe von 11 g Amberlyst A 27 in der Carbonat- Form 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der Katalysator wird danach abgetrennt, mit Methanol gewaschen und das Filtrat vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird durch Flash-Säulenchromatographie mit Dichlormethan/Methanol 18/1 gereinigt. Ausbeute 1,33 g (46% d. Th.), Schmp. 145-147°C.
Beispiel C 6-(4-Hydroxybenzoylamino)-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-(1H)- indolin-2-on
3,86 g (0,01 mol) 6-(4-Benzyloxybenzoylamino)-2,3-dihydro-3,3- dimethyl-(1H)-indolin-2-on (Bsp. A, Nr. 24) werden in 50 ml Methanol unter Zusatz vo 0,5 g Palladium auf Kohle (10%) bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Zugabe von Ether zur Kristallisation gebracht. Ausbeute 2,46 g (83% d. Th.), Schmp. 228-231°C.
In analoger Weise wird aus Bsp. A, Nr. 27 6′-(4-Hydroxybenzoylamino)- 1′,2′-dihydrospiro-[cyclopentan-1,3′-(3H)indolin-2′-on hergestellt. Ausbeute 71% nach Umkristallisation aus Ethanol. Schmp. 242-244°C.
Beispiel D 6-Cinnamoylamino-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-(1H)-indolin-2-on
Eine Lösung aus 3,52 g (0,02 mol) 6-Amino-2,3-dihydro-3,3- dimethyl-(1H)-indolin-2-on in 35 ml abs. Pyridin wird bei 0-10°C portionsweise mit 3,33 g (0,02 mol) Zimtsäurechlorid versetzt und vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach versetzt man mit 200 ml Eiswasser, säuert mit 6 N HCl an, saugt den Niederschlag ab und wäscht mit Wasser nach. Ausbeute 5,57 g (91% d. Th.), Schmp. 272-275°C (MeOH).
In analoger Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel E N-Propyl-N′-[2,3-dihydro-3,3-dimethyl-2-oxo-(1H)indol-6-yl]- harnstoff
3,52 g (0,02 mol) 6-Amino-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-(1H)indolin- 2-on werden in 40 ml abs. Dioxan suspendiert und bei Raumtemperatur innerhalb von 10 min mit einer Lösung von 1,7 g (0,02 mol) n-Propylisocyanat in 10 ml Dioxan versetzt, worauf sich eine klare Lösung bildet. Kurz darauf beginnt sich das Produkt als kristalline Masse abzuscheiden. Nach 1 Stunde wird die Suspension mit Ligroin versetzt, der Niederschlag abgesaugt, mit Ligroin und Ether gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute 3,91 g (75% d. Th.), Schmp. 223-225°C.
In analoger Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel F N-[2,3-Dihydro-3,3-dimethyl-2-oxo-(1H)indol-6-yl]-carbamidsäure- hexylester
5,27 g (0,032 mol) Chlorameisensäurehexylester werden unter Eiskühlung innerhalb von 15 min zu einer Suspension aus 5,28 g (0,03 mol) 6-Amino-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-(1H)indolin-2-on und 4,6 ml Triethylamin in 50 ml abs. Dichlormethan getropft. Dann wird die Lösung drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Flash-Säulenchromatographie mit Heptan/2-Butanon 2/1 als Eluens gereinigt. Ausbeute 5,2 g (60% d. Th.), Schmp. 180-183°C nach Umkristallisation aus Essigester.

Claims (5)

1. Lactame der allgemeinen Formel I in welcher
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkenyl- oder eine Cycloalkylgruppe bedeutet,
R² eine Alkyl-, Alkenyl- oder Cyangruppe, eine durch eine Hydroxy-, Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Hydrazinogruppe substituierte Carbonylgruppe bedeutet,
oder R¹ und R² zusammen eine Alkyliden- bzw. Cycloalkylidengruppe darstellen,
oder R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Spirocyclus bilden,
n gleich 0 oder 1 sein kann,
A in den Substituenten R³-X-A- für die Gruppen R³-X-CO-NH-, R³-X-NH-CO-NH- oder R³-X-O-CO-NH- steht, in denen X einen Valenzstrich, eine Alkylenkette oder die Vinylgruppe darstellt,
R³ einen Phenylring der allgemeinen Formel II darstellt, wobei R⁴, R⁵, R⁶ gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, eine Alkansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy-, Alkansulfonylamino-, Trifluor­ methansulfonylamino-, N-Alkyl-alkansulfonylamino-, N- Alkyltrifluormethansulfonylamino-, Alkylsulfenylmethyl-, Alkylsulfinylmethyl- oder Alkylsulfonylmethylgruppe, eine durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituierte Carbonylgruppe, eine durch eine Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder cyclische Iminogruppe substituierte Sulfonylgruppe, wobei eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Schwefel- oder Sauerstoffatom ersetzt sein kann, eine Alkylcarbonylamino-, Alkylcarbonyloxy-, Aminocarbonylamino- oder Alkylaminocarbonylaminogruppe, eine Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe, eine Nitro-, Amino-, Hydroxy-, Alkyl-, Alkenyloxy-, Alkinyloxy-, Cyanalkyloxy-, Carboxyalkoxy-, Arylalkyloxy-, Alkoxycarbonylalkyloxy-, Dialkylamino-, 1-Imidazolyl-, Trifluormethyl-, Cyangruppe oder Halogen sein können,
oder R³ einen heterocyclischen Fünfring mit 1-4 Heteroatomen, die gleich oder verschieden sein können und Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel bedeuten
oder R³ einen Pyrazin-, Pyridazin-, Oxazin-, Thiazin-, Triazin-, Tetrazinring bzw. Chinolinrest
oder für den Fall, daß R³-X-A- in der allgemeinen Formel I für die Gruppen R³-X-NH-CO-NH- bzw. R³-X-O-CO-NH- steht, und n gleich 0 oder 1 ist
bzw. R₃-X-A- in der allgemeinen Formel I für die Gruppe R₃-X-CO-NH- steht und n gleich 1 ist, R³ auch für den Pyridin- und den Pyrimidinring stehen kann, und die oben genannten heterocyclischen Fünf- oder Sechsringe gewünschtenfalls an einem oder mehreren Stickstoffatomen ein Sauerstoffatom tragen können und gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto-, Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Halogen- oder Cyangruppen substituiert sein können,
oder für den Fall, daß X eine Bindung darstellt, R³ neben den oben genannten Gruppen auch eine C₂-C₁₂-Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkoxyalkenyl-, Cycloalkenyl-, Alkinyl-, Halogenalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkandienyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl- oder Formylaminoalkylgruppe bedeutet, wobei der Substituent R³-X-A- in 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung mit dem 3,4-Dihydroindolin-2-on bzw. in 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung mit dem 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin- 2-on verknüpft sein kann,
deren Tautomere und deren physiologisch verträgliche Salze anorganischer und organischer Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung von Lactamen der allgemeinen Formel I in welcher
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkenyl- oder eine Cycloalkylgruppe bedeutet,
R² eine Alkyl-, Alkenyl- oder Cyangruppe, eine durch eine Hydroxy-, Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Hydrazinogruppe substituierte Carbonylgruppe bedeutet,
oder R¹ und R² zusammen eine Alkyliden- bzw. Cycloalkylidengruppe darstellen,
oder R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Spirocyclus bilden,
n gleich 0 oder 1 sein kann,
A in den Substituenten R³-X-A- für die Gruppen R³-X-CO-NH-, R³-X-NH-CO-NH- oder R³-X-O-CO-NH- steht, in denen X einen Valenzstrich, eine Alkylenkette oder die Vinylgruppe darstellt,
R³ einen Phenylring der allgemeinen Formel II darstellt, wobei R⁴, R⁵, R⁶ gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, eine Alkansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy-, Alkansulfonylamino-, Trifluor­ methansulfonylamino-, N-Alkyl-alkansulfonylamino-, N- Alkyltrifluormethansulfonylamino-, Alkylsulfenylmethyl-, Alkylsulfinylmethyl- oder Alkylsulfonylmethylgruppe, eine durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituierte Carbonylgruppe, eine durch eine Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder cyclische Iminogruppe substituierte Sulfonylgruppe, wobei eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Schwefel- oder Sauerstoffatom ersetzt sein kann, eine Alkylcarbonylamino-, Alkylcarbonyloxy-, Aminocarbonylamino- oder Alkylaminocarbonylaminogruppe, eine Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe, eine Nitro-, Amino-, Hydroxy-, Alkyl-, Alkenyloxy-, Alkinyloxy-, Cyanalkyloxy-, Carboxyalkoxy-, Arylalkyloxy-, Alkoxycarbonylalkyloxy-, Dialkylamino-, 1-Imidazolyl-, Trifluormethyl-, Cyangruppe oder Halogen sein können,
oder R³ einen heterocyclischen Fünfring mit 1-4 Heteroatomen, die gleich oder verschieden sein können und Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel bedeuten
oder R³ einen Pyrazin-, Pyridazin-, Oxazin-, Thiazin-, Triazin-, Tetrazinring bzw. Chinolinrest
oder für den Fall, daß R³-X-A- in der allgemeinen Formel I für die Gruppen R³-X-NH-CO-NH- bzw. R³-X-O-CO-NH- steht, und n gleich 0 oder 1 ist
bzw. R₃-X-A- in der allgemeinen Formel I für die Gruppe R₃-X-CO-NH- steht und n gleich 1 ist, R³ auch für den Pyridin- und den Pyrimidinring stehen kann, und die oben genannten heterocyclischen Fünf- oder Sechsringe gewünschtenfalls an einem oder mehreren Stickstoffatomen ein Sauerstoffatom tragen können und gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto-, Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Halogen- oder Cyangruppen substituiert sein können,
oder für den Fall, daß X eine Bindung darstellt, R³ neben den oben genannten Gruppen auch eine C₂-C₁₂-Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkoxyalkenyl-, Cycloalkenyl-, Alkinyl-, Halogenalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkandienyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl- oder Formylaminoalkylgruppe bedeutet, wobei der Substituent R³-X-A- in 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung mit dem 3,4-Dihydroindolin-2-on bzw. in 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung mit dem 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin- 2-on verknüpft sein kann,
deren Tautomere und deren physiologisch verträgliche Salze anorganischer und organischer Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Amin der allgemeinen Formel XV in der R₁, R₂ und n die angegebene Bedeutung haben, entweder
a) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIIR³-X-CO-Y (VII)in der R³ und X die oben angegebene Bedeutung haben und Y einen leicht abspaltbaren Rest, wie ein Halogenatom, eine Methoxy- oder Ethoxygruppe bzw. die Verbindung R³-X-CO-Y ein Anhydrid oder ein anderes aktiviertes Carbonsäurederivat darstellt, umsetzt, oderb) mit einem Isocyanat der Formel VIIIR³-X-N=C=O (VIII)in der R³ und X die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, oder
c) mit einer Verbindung der Formel IXR³-X-O-CO-Y (IX)in der R³, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt
und eine erfindungsgemäß erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in ein anderes Derivat der Formel I oder dessen Tautomer umwandelt und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, dessen Tautomer, Enantiomer bzw. Stereoisomer in ein physiologisch verträgliches Salz überführt.
3. Arnzeimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 neben üblichen Träger- und Hilfsstoffen.
4. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Erythrozyten- und Thrombozytenaggregation eine wichtige Rolle spielt.
5. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.
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