DE3728671A1 - Vorrichtung zur freisetzung eines wirkstoffs sowie verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Vorrichtung, die mindestens eine Chemikalie enthält bzw. damit getränkt ist und diese an das umgebende Medium freisetzen kann.

Die erfindungsgemäß erhältliche Vorrichtung dient insbe­ sondere zum Einführen in den Vaginalraum eines Tieres, um dort die in der Vorrichtung enthaltenen Arzneimittel oder Spurenelemente in kontrollierter Weise abzugeben. Diese Vorrichtung wird insbesondere bei Rindern und Schafen einge­ setzt.

Erfindungsgemäß wird somit ein Verfahren zur Herstellung einer Vorrichtung bereitgestellt, die zur Freisetzung von Chemikalien, insbesondere Wirkstoffen, dient.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Her­ stellung einer Vorrichtung, die mit einer Chemikalie ge­ tränkt ist und diese an das umgebende Medium abgeben kann, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Chemikalie mit solchen Bestandteilen vermischt, die ein hitzehärtbares Matrixgemisch ergeben, daß man das Gemisch zum Härten in eine ge­ heizte Form injiziert, wobei man die Temperatur so wählt, daß sie zumindest den Schmelzpunkt der eingesetzen Chemikalie erreicht, daß man die Matrix in der Form härtet und daß man die so hergestellte Vorrichtung entformt.

Gegenstand der Erfindung ist auch eine nach dem erfindungs­ gemäßen Verfahren erhältliche Vorrichtung.

Die Erfindung wird im folgenden anhand der Figuren näher erläutert, welche eine bevorzugte Ausführungsform wieder­ geben.

Von den Figuren zeigen

Fig. 1 eine Schnittansicht einer erfindungs­ gemäßen Vorrichtung zum Einführen in den Vaginalraum im "offenen Zustand";

Fig. 2 die Vorrichtung nach Fig. 1 im "ge­ schlossenen Zustand" zum Einführen;

Fig. 3 Details einer Anlenkung, welche Teil eines Stabes der Vorrichtung nach den Fig. 1 und 2 sind;

Fig. 4 die Aufsicht auf die Vorrichtung nach Fig. 1 im "Verwendungszustand", die mit einer Vorrichtung zum Herausziehen ausgestattet ist, welche damit ver­ bunden ist; und

Fig. 5 eine Ansicht von vier Stäben und den dazugehörigen Verbindungsstegen in der Form, in der sie aus der Form entnommen werden.

Die in den Zeichnungen gezeigte Intravaginalvorrichtung ist in der US-Patentanmeldung Ser.No. 908 890 sowie in der DE-OS 35 07 086 beschrieben.

Nachstehend ist die erfindungsgemäße Vorrichtung näher be­ schrieben.

Wie in der Fig. 1 gezeigt, weist die Intravaginalvorrichtung ein flexibles Rückgrat 1 auf, das einen Hauptkörper 2 und mehrere, vorzugsweise zwei Arme 3 aufweist, die am Körper 2 mittels elastisch flexibler Gelenke 4 angelenkt sind.

Auf den Innenflächen der Arme sind in der Nähe der Gelenke 4 Freiräume 10 vorgesehen, die ein Aufeinanderlegen oder Zusammenfalten der Arme 3 erleichern.

Ringförmige Vorsprünge 5 auf den Armen 3 und ringförmige Vorsprünge 6 auf dem Hauptkörper 2 erleichtern das Auf­ bringen und Halten einer Polymermatrix bzw. eines Polymer­ überzuges 7, die (der) alle drei Teile des Rückgrats bedeckt, wobei die Matrix 7 ein Medium darstellt, das ein Arznei­ mittel aufnehmen und halten sowie abgeben kann. Am unteren Ende des Hauptkörpers 2 ist ein Auge 8 vorgesehen, in das man einen Zugfaden 9 einführen kann bzw. an dem man den Faden befestigen kann.

Bei der in der Fig. 4 gezeigten Ausführungsform ist der Zug­ faden 4 ein integrales Teil der Matrix auf dem Hauptkörper 2, aber vorzugsweise einstückig mit dem Rückgrat 1 gefertigt.

Das Rückgrat 1 kann aus einem geeigneten nicht-toxischen und flexiblen thermoplastischen Kunststoff geformt sein, wie z.B. aus Nylon oder Polypropylen, vorzugsweise aus einem Thermoplasten, der eine relativ hohe Wärmefestigkeit auf­ weist, damit beim Härten eines flüssigen Silikons keine Ver­ formungen auftreten, falls letzterer für die das Arzneimittel tragende Matrix eingesetzt wird. Falls ein anderer Thermoplast, wie z.B. EVA, als das Arzneimittel tragende Matrix einge­ setzt wird, ist dafür Sorge zu tragen, daß durch die Hitze beim Spritzgießen keine Zerstörung hervorgerufen wird.

Das Rückgrat 1 ist vorzugsweise aus Ultramid Typ 6/6-Nylon Polyamid (A 3 KN Black 464) unter Anwendung eines Spritzgießverfahrens geformt. Das Material wird bei einer Schmelztemperatur von 290°C verarbeitet und bei einem Injektionsdruck von 100 bar in die Matrize gespritzt, wobei ein Medium eingesetzt wird, das die Spritzgeschwindigkeit beschleunigt. Die Temperatur der Formoberfläche wird mit Hilfe einer Vorrichtung, welche die Temperatur der Form kontrolliert, bei 90°C gehalten.

Die Spritzgießform besitzt mehrere Hohlräume, wobei ein Trägergitter, das die einzelnen Formteile verbindet und Halte­ punkte für das Spritzgießen des Überzugs bereitstellt. So zeigt die Fig. 5 vier Rückgrate 1, die durch vier Gitterglieder 15 verbunden sind, welche eine Zentrieröffnung 16 besitzen, die auf einen nicht-gezeigten Zentrierstift in derjenigen Form geschoben werden, die zum Formen der Polymermatrix auf die Rückgrate 1 eingesetzt wird.

Die Nylonrückgrate müssen in Abhängigkeit vom Materialquerschnitt an den Gelenkpunkten 4 getempert werden, um ein möglichst gutes Funktionieren sicherzustellen, indem der Feuchtig­ keitsgehalt bis zu 2,5 bis 3,0% erhöht wird. Dies erzielt man beispielsweise dadurch, daß man das Rückgrat 22 h in ein bei 50°C gehaltenes Wasserbad eintaucht. Ein weiteres Ver­ fahren besteht darin, daß man das Rückgrat bei 25°C und bei einer relativen Feuchtigkeit von 50% während eines längeren Zeitraums lagert, da Nylon ein hygroskopisches Material dar­ stellt und einen natürlichen Feuchtigkeitsgehalt von 3,5% bis 3,0% erreichen wird.

Der Überzug des Polymers, das das Arzneimittel enthält, formt man so, daß der Bereich der Matrix 7, der das Teil 2 umgibt, einen kreisförmigen Querschnitt besitzt und normalerweise einen Durchmesser von 9,0 mm aufweist. Diese Abmessung kann jedoch dem Einsatzgebiet der Vor­ richtung angepaßt werden. So ist diese Abmessung z.B. bei trächtigen Mutterschafen und Kühen größer.

Die Polymerüberzüge 11 um die Arme 3 besitzen einen halb­ kreisförmigen Querschnitt, so daß beim Zusammenfalten der beiden überzogenen Arme 3, wie dies in der Fig. 2 gezeigt ist, ein vereinigter kreisförmiger Querschnitt entsteht, der eine Fortsetzung der Matrix 7 auf dem Körper 2 darstellt und im wesentlichen den gleichen Außendurchmesser aufweist. Es können auch mehr als zwei, beispielsweise drei Arme 3 vorhanden sein, die so geformt sind, daß sie nach dem Zu­ sammenfalten einen kreisförmigen Querschnitt ergeben und wiederum im vereinigten Zustand die gleiche Querschnitts­ abmessung besitzen wie der Hauptkörper 2. Der beschichtete Körper 2 ist normalerweise länger als die beschichteten Arme 3. So kann der beschichtete Körper 2 etwa eine Länge von 60 mm besitzen, während die beschichteten Arme 3 eine Länge von etwa 30 mm aufweisen.

Die in der Fig. 2 gezeigte zusammengefaltete Vorrichtung wird in ein Applikatorröhrchen gegeben, so daß etwa 15 mm des Polymerüberzugs 11 auf den kürzeren beschichteten Armen 3 aus dem offenen Ende des Applikators herausragen. Eine derartige Anordnung ist nicht kritisch, solange ein ausreichender Abschnitt der kurzen Arme 3 so im Applikator plaziert bleibt, daß die Arme 3 der Vorrichtung in der zusammengefalteten Position bleiben. Die Vorrichtung führt man dann mit Hilfe eines Kolbens des Applikators in ein Tier ein.

Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung der oben beschriebenen Vorrichtung bereitgestellt.

Bei der Einkapselung jedes Rückgrats in eine Matrix, die mit mindestens einer Chemikalie getränkt ist, bedient man sich derjenigen Vorteile, die bei der Hochgeschwindigkeits­ produktion unter Anwendung eines fließfähigen spritzgießbaren Silikonkautschuks (Liquid silicone rubber (L.S.R.)) erzielt werden.

Zur Herstellung des gehärteten Silikonkautschuks kann man erfindungsgemäß eine härtbare Zusammensetzung zur Anwendung bringen, die aus einer Mischung aus einem ein Olefin enthaltenden Organosiliziumpolymer, einer Organosiliziumverbindung, die an Silizium gebundene Wasserstoffatome enthält, einem Katalysator, (z.B.Platin), und einer acetylenischen Verbindung besteht. Eine derartige härtbare Zusammensetzung ist in der US-PS 34 45 420 beschrieben.

Den gehärteten Silikonkautschuk kann man auch herstellen, indem man eine Zusammensetzung zur Anwendung bringt, die zu einem Silikonelastomer härtbar ist. Diese Zusammen­ setzung stellt man her, indem man ein Polydimethylsiloxan­ fluid mit Triorganosiloxyendgruppen mit einem ver­ stärkenden Siliziumdioxyd, einem Organowasserstoffsiloxan­ fluid, einem Katalysator (z.B. Platin), und gewünschtenfalls einem Inhibitor für den Katalysator vermischt. Bei den Triorganosiloxyendgruppen kann es sich um Dimethyl­ vinylsiloxy- oder Methylphenylvinylsiloxygruppen handeln. Das verstärkende Siliziumdioxyd besitzt eine Oberfläche mit Siliziumatomen, an die Organosiloxangruppen gebunden sind.

Das Organowasserstoffsiloxanfluid besitzt Wasserstoff­ atome, die an das Siliziumatom gebunden sind und mit den Vinylgruppen des Polydimethylsiloxanfluids in Reaktion treten können.

Auch die Organosiloxangruppen, die an das Siliziumdioxyd gebunden sind, können Vinylgruppen aufweisen, welche mit den genannten Wasserstoffatomen in Reaktion treten können.

Der vorzugsweise eingesetzte Silikonkautschuk ist Dow Corning Silastic 595. Es handelt sich dabei um ein Zwei­ komponentenmaterial mit einem Mischungsverhältnis von 1:1, das bei erhöhter Temperatur schnell härtet.

Als Chemikalie zum Tränken bzw. Imprägnieren der Matrix verwendet man vorzugsweise mikronisiertes Progesteron USP, vertrieben von Upjohn Inter America Corp. oder Roussel Uclaf, Shering. Das bevorzugte Progesteron ist ein natürliches Hormon. Es können hingegen auch analoge Hormone Anwendung finden. Progesteron hat verglichen mit den analogen Hormonen den Vorteil, daß eine bessere physiologische Wirkung er­ zielt wird. Jedoch muß die die Chemikalie enthaltende Matrix größer dimensioniert sein und eine solche Form besitzen, daß das Hormon in den erforderlichen Menge abgegeben werden kann, wenn die Vorrichtung in den Vaginaltrakt eingesetzt ist. Durch das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren wird eine in geeigneter Weise dimensionierte Vorrichtung bereitge­ stellt.

Eine Hälfte der erforderlichen Menge der Chemikalie (Progesteron) gibt man zu einem Teil (Teil A) des fließfähigen spritzgießbaren Silikonkautschuks. Die andere Hälfte der Chemikalie gibt man zum anderen Teil (Teil B) des Silikon­ kautschuks. Beide Teile des Silikonkautschuks vermischt man jeweils bei Raumtemperatur mit der er­ forderlichen Menge der Chemikalie etwa 1 1/2 h in einem Dosiergefäß auf einem Planetenmischer, bis man eine homogene Mischung erhält. Die erhaltene Mischung Teil A und die erhaltene Mischung Teil B gibt man dann in eine Spritzgießmaschine für fließfähigen Silikonkautschuk (L.S.R.) und führt das vermischte Material aus den Behältern über getrennte Schläuche derart, daß sie anschließend mit dem statischen Mischkopf der L.S.R.-Maschine vereinigt werden. Positive Verdrängungskolben (positive displacement rams) bei einer solchen Maschine stellen sicher, daß gleiche Mengen an Teil A und an Teil B durch das Spritzgießsystem gefördert werden.

Ein vorgeformtes Rückgratgitter setzt man in im wesentlichen zentraler Lage in eine gehärtete Stahlform, die der ge­ wünschten Form der herzustellenden Vorrichtung entspricht. Die Form ist mit kontrollierten Heizungsmitteln ausgestattet, welche die Oberfläche der Form bei einer geeigneten Temperatur halten. Diese Temperatur entspricht in etwa dem Schmelzpunkt der Chemikalie und erreicht diesen vorzugsweise. Diese Temperatur liegt vorzugsweise oberhalb des Schmelzpunktes der Chemikalie. Diese Temperatur beträgt für Progesteron beispielsweise 180 bis 230°C und vorzugsweise 195°C. Nach dem Schließen der Form spritzt man das Silikonmaterial für die Matrix der Chemikalie unter Umhüllen des Rückgrats in den Hohlraum bei Injektionsdrücken von etwa 20 kg/cm² mit einer langsamen bis mittleren Spritzgeschwindigkeit, wobei die Zeit so be­ messen ist, daß die Silikonmatrix thermisch gehärtet wird. So belaufen sich im Falle von Progesteron typische Produktions­ raten bei einer Härtungstemperatur von 200°C für Teile mit einer Masse weniger als 10 g auf einen Zeitraum von 10 bis 45 Sek., je nach Querschnittsdicke. Gehärteter Silikon­ kautschuk, der bei diesen Bedingungen spritzgeformt ist, besitzt eine Härte von 40 (Shore A).

Die Schmelztemperatur des eingesetzten Progesteron beträgt etwa 130°. Demgemäß ist die Temperatur der Form höher als die Schmelztemperatur des Progesteron. Dies führt zu einem überraschenden Ergebnis, da es normalerweise zu erwarten ist, daß sich das Progesteron aufgrund der hohen Härtungs­ temperatur in der Form in gewisser Weise zersetzen würde. Dies würde zur Folge haben, daß das Progesteron nur während eines kürzeren Zeitraums eingesetzt werden könnte. lnsbe­ sondere wäre dieser Zeitraum nach längerer Lagerung des Progesterons sehr verkürzt. Es wurde jedoch gefunden, daß durch Anwendung einer Temperatur, die oberhalb der Schmelz­ temperatur der Chemikalie liegt, die Anwendungseigenschaften dieser Chemikalie bei unmittelbarer Verwendung bzw. die Anwendungseigenschaften nach einer gewissen Lagerzeit nicht beeinflußt werden. Man kann daher einen "schnellen" Produktionsplan aufstellen und trotzdem ein nützliches Produkt erhalten.

Nachdem das Produkt gehärtet ist, öffnet man die Form und entnimmt die spritzgeformten Vorrichtungen und legt sie zum Abkühlen auf eine saubere Fläche. Man verpackt die abge­ kühlten Vorrichtungen und versieht die Verpackung mit den relevanten Produktionsdaten und den erforderlichen In­ formationen.

Aufgrund von Untersuchungen wurde festgestellt, daß die er­ haltene Vorrichtung und insbesondere die bevorzugte Aus­ führungsform mindestens 6 Monate unter Beibehaltung der Wirksamkeit gelagert werden kann. Bei verhältnismäßig guten Bedingungen kann die erfindungsgemäße Vorrichtung bis zu 18 Monaten gelagert werden. Ferner wurde gefunden, daß durch das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren, bei dem eine Härtungstemperatur Anwendung findet, die oberhalb des Schmelzpunktes der zum Tränken eingesetzten Chemikalie liegt, die Wirksamkeit dieser Chemikalie nicht wesentlich reduziert wird. Dies gilt sowohl für die unmittelbare Ver­ wendung dieser Chemikalie als auch für den Fall, daß sie erst nach der obenerwähnten Lagerung zum Einsatz kommt.

Claims (14)

1. Verfahren zur Herstellung einer Vorrichtung, die mit einer Chemikalie getränkt ist und diese an das umgebende Medium abgeben kann, dadurch gekennzeichnet, daß man die Chemikalie mit solchen Bestandteilen vermischt, die ein hitzehärtbares Matrixgemisch ergeben, daß man das Ge­ misch zum Härten in eine geheizte Form injiziert, wobei man die Temperatur so wählt, daß sie zumindest den Schmelzpunkt der eingesetzten Chemikalie erreicht,
daß man die Matrix in der Form härtet und
daß man die so hergestellte Vorrichtung entformt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Form bei einer oberhalb des Schmelzpunktes der eingesetzten Chemikalie liegenden Temperatur hält.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Temperatur der Form so wählt, daß keine Zersetzung der Chemikalie bei der Lagerung während eines längeren Zeitraumes stattfindet.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die Chemikalie ein Hormon ist oder enthält.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Hormon natürliche Hormone einschließlich Progesteron und analoge Hormone einsetzt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Hormon Progesteron verwendet.

7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Matrix verwendet, die einen fließfähigen, zum Spritzguß geeigneten Silikon­ kautschuk enthält.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Silikonkautschuk ein Zweikomponentensystem in einem 1:1-Mischungsverhältnis einsetzt, das bei erhöhter Temperatur schnell härtet.

9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, da­ durch gekennzeichnet, daß man die Chemikalie und die Komponenten für den formbaren Silikonkautschuk gründlich vermischt.

10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, da­ durch gekennzeichnet, daß man die Oberfläche der Form bei einer Temperatur von 180° bis 230°C hält.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oberfläche der Form bei einer Temperatur von 195°C hält.

12. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Rückgrat in im wesentlichen zentraler Lage in der Form anordnet und dann das die Chemikalie enthaltende Matrixgemisch injiziert, so daß es das Rückgrat umgibt, und anschließend härtet.

13. Vorrichtung, erhältlich nach dem Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche.

14. Vorrichtung nach Anspruch 13 in Form einer Intra­ vaginaleinlage.