DE3685853T2 - Mittel zur behandlung von knochenkrankheiten. - Google Patents
Mittel zur behandlung von knochenkrankheiten.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft die Verwendung von germanium- oder platinhaltigen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Störungen, die im Zusammenhang mit der Knochenresorption auftreten. Insbesondere betrifft sie die Verwendung der Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Störungen, die im Zusammenhang mit einem beschleunigten Verlust der Knochenmasse und einem verminderten Gehalt an Calcium im Knochen stehen. Diese Störungen können z. B. zu verminderter Knochenstärke führen und so Frakturen, Schmerz, Invalidität und erhöhte Calciumspiegel im Blut hervorrufen, was lebensbedrohend sein kann.
- Seit dem Einreichungsdatum dieser Anmeldung ist auf die gleichzeitig anhängige U.S.-Anmeldung der Anmelder, die Verfahren offenbart und beansprucht, wie man exzessiven Calciumverlust aus dem menschlichen Knochen durch Verabreichung von pharmazeutisch verträglichen Galliummetallverbindungen verhindert, das U.S.-Patent A 4, 529, 593 vom 16. Juli 1985 erteilt worden. EP-A1 109 564 offenbart die Verwendung von galliumhaltigen Verbindungen zur Behandlung von Störungen der Calciumhomösostase. Warrell et al., J. Clin. Invest. 73 (Mai 1984), 1487 -1490, offenbaren die Wirkung von Galliumnitrat auf die Calciumresorption bei Patienten mit Hypercalcämie, die in Zusammenhang mit Krebs steht. Warrell et al., Cancer 51 (Juni 1983), 1982 - 1987, und Leyland-Jones et al., Cancer Treatment Reports 67, No. 10 (Oktober 1983), 941-942, offenbaren ein sicheres und nichttoxisches Trägermaterial zur Verabreichung von Galliumnitrat durch kontinuierliche Infusion.
- Die Originalarbeit der Anmelder mit galliumhaltigen Verbindungen ist ausgedehnt worden, um die Wirkung von anderen metallhaltigen Verbindungen auf die Knochenresorption zu beurteilen. Verschiedene metallhaltige Verbindungen sind seit vielen Jahren zuverlässig als Medikamente verwendet worden (zum Überblick siehe Metal Toxicity in Mammals, Band 1 & 2 (1978),Volgupal und Luckey, Plenum Press: New York).
- Jedoch gibt es im Stand der Technik keine Offenbarung, daß irgendeine andere Verbindung auf Metallbasis neben Gallium speziell für die Behandlung von Knochenresorptionsstörungen eingesetzt werden könnte. Platinhaltige Arzneistoffe sind als Antikrebs-Arzneistoffe verwendet worden, und es ist bekannt, daß die Verwendung von Platin eine Vielzahl von metabolischen Abnormalitäten im Blut auslöst, einschließlich verminderter Calcium- und Magnesiumkonzentrationen (siehe Blachley und Hill, Annals of Internal Medicine 95 (1981), 628-632, Kukla et al. (Clinical Research 31 (Oktober 1983), 739) beobachteten, daß Injektionen von Cisplatin (Cisdiammindichlorplatin - II) in Mäuse mit hohen Blutspiegeln an Calzium den Grad der Calciumzunahme reduzierten. Jedoch zeigten sie nicht, daß dieser Effekt unabhängig von den früher berichteten Wirkungen des Cisplatin auf das Blutcalcium abläuft, die von einer Nierentoxizität herrühren können.
- Es gibt im Stand der Technik keine allgemeine Offenbarung oder einen Hinweis, daß pharmakologisch wirksame Mengen von pharmazeutisch verträglichen, metallhaltigen Verbindungen direkt die Knochenresorption vermindern.
- So ist das technische Problem, das der vorliegenden Erfindung zugrundeliegt, Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Knochenresorptionsstörungen bereitzustellen. Die Lösung dieses technischen Problems wird erreicht, indem man germanium- oder platinhaltige Verbindungen zur Herstellung der Arzneimittel verwendet. Knochengewebe enthält hohe Konzentrationen an Calcium, gewöhnlich in Form von kristallinem Hydroxyapatit, d.h. Ca&sub1;&sub0;(PO&sub4;)&sub6;(OH)&sub2;. Hydroxyapatit - und das Calcium des Knochens - liegen Im Gleichgewicht mit Körperflüssigkeiten, insbesondere dem Blut, vor. Obwohl Calcium und Hydroxyapatit im Blut löslich sind, wird das Gleichgewicht bei Gesunden zusammen mit einer stabilen und intakten Knochenmatrix aufrechterhalten. Da der Knochen lebendes Gewebe ist, wird er ständig umgebaut. Bestimmte Knochenzellen, die als Osteoblasten bekannt sind, fördern die Knochenbildung. Andere Knochenzellen, bekannt als Osteoklasten, neigen dazu, den Knochen aufzulösen. Der biologische Prozeß der Calcifikation trägt entscheidend zur mechanischen Stärke des Skeletts und der Zähne bei. Pathologische Zustände, die mit beschleunigter Knochenresorption und Verlust an Knochenmineralien einhergehen, führen zu Krankheiten, die durch skelettale Dysfunktion und lebensbedrohliche metabolische Störungen charakterisiert sind.
- Der Verlust an Knochenmasse als Folge von erhöhter Knochenresorption führt zu beschleunigter Abgabe von Calcium in das Blut. Beschleunigter Knochenschwund ist eine Hauptkrankheitsursache in den Vereinigten Staaten, die Millionen von Individuen betrifft. Wenn es zu einer deutlichen Verarmung an Calcium im Knochen kommt und die strukturelle Integrität des Skeletts beeinträchtigt wird, sind mehrere Krankheiten die Folge davon. Ein Beipiel für eine Krankheit, die mit schwerem Verlust an Knochenmasse assoziiert ist, ist die Osteoporose, eine Hauptursache von Hüft- und Wirbelfrakturen bei älteren Frauen. Hypercalcämie oder eine erhöhte Blutcalciumkonzentration tritt häufig bei Patienten auf, die an Hyperparathyreoidismus oder Krebs leiden. Diese Knochenresorptionsstörung kann zu Nierenversagen, Koma und Tod führen. Metastasen im Knochen oder die Ausbreitung von Krebszellen in Knochen, tritt bei vielen Patienten mit Krebs auf und verursacht progressive Knochenerosion, Frakturen und Schmerz. Alle diese Zustände würden durch Arzneistoffe gebessert, welche die Knochenresorption vermindern und möglicherweise den Calciumgehalt des Knochengewebes erhöhen.
- Verständlicherweise bestand schon lange ein Bedarf für eine Behandlung, welche die Resorption von Calcium aus dem Knochen verhindern würde. Weiter würde man auch erwarten, daß solche Arzneistoffe die Rate des Calciumzuwachses im Knochen erhöhen würden, indem sie das Gleichgewicht zwischen Resorption und neuer Knochenbildung beeinflussen. Man hat herausgefunden, daß Verbindungen, die das Metall Gallium, speziell Galliumnitrat, enthalten, wirksam den exzessiven Verlust an Knochencalcium beim Menschen reduzieren. Dieses Verfahren ist durch das U.S.-Patent der Anmelder, US- A-4, 529, 593 (16.7.85) offenbart und patentiert worden; seine Offenbarung ist hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen. Bis jetzt gab es jedoch keine Lehre, daß andere metallhaltige Verbindungen auch die Knochenresorption vermindern können. Andere metallhaltige Verbindungen, so definiert aufgrund ihrer relativen Stellung im Periodensystem der Elemente und der Elektropositivität, Dehnbarkeit und Leitfähigkeit ihrer Elemente, treten auch mit Knochenzellen oder mit der kristallinen Knochenmatrix in Wechselwirkung und ändern auf diese Weise günstig das Gleichgewicht zwischen Knochenbildung und Resorption. Diese Annahme ist durch Experimente bestätigt worden, die hier offenbart werden.
- Es hat sich herausgestellt, daß metallhaltige Verbindungen auf das Knochengewebe wirken, und so die Rate des Calciumverlustes vermindern, wenn die Resorption angeregt ist. Diese metallischen Verbindungen verzögern die Zerstörung des bestehenden Knochengewebes (sogenannte "Osteolyse") als Ergebnis verschiedener Störungen (z.B. Metastasierung von Krebstumoren; durch Krebs verursachte Hypercalcämie; Parathormon oder mit Lymphokin verwandte Verbindungen; Osteoporose; periodontale Krankheit; oder erhöhte Resorptionsaktivität der Knochenzellen). Die metallischen Verbindungen, die verwendet werden, haben gewöhnlich einen geringen Grad an Toxizität und sind pharmazeutisch verträglich. Sie werden in hinreichenden Dosen verabreicht , um wirksam zu sein. Die wirksame Menge und die Applikationsart (z.B. intravenös, oral, topisch etc.) der speziellen Verbindung werden entsprechend der Natur der Krankheit, die behandelt wird, ihrer Schwere, dem Alter des Patienten und anderen Faktoren, die für einen Fachmann offensichtlich sein werden, schwanken.
- Die folgenden Einzelheiten der Erfindung beschreiben bevorzugte Aspekte davon.
- Ausgehend von der Lehre, daß Gallium - ein Erdmetall der Gruppe IIIa der Elemente - den Calciumverlust von Knochen hemmt, wurden die Wirkungen verschiedener anderer Metall-Verbindungen auf ihre Fähigkeit bewertet, die Knochenresorption zu hemmen. Ein in-vitro-Testsystem wurde benutzt, um die Aktivität dieser Metallverbindungen zu untersuchen. Die folgenden Experimente wurden ersonnen, um zu bestimmen, ob die Verabreichung von metallischen Verbindugen die Knochenresorption verhindern kann.
- Trächtigen erwachsenen Ratten wurde 0,2 - 0,4 mCi &sup4;&sup5;CaCl&sub2; am 18. Tag der Gestation injiziert. Nach zweitägiger Knochenmineralisation in utero wurden die &sup4;&sup5;Ca-markierten Radii und Ulnae der fetalen Ratten entfernt und die Knochenexplantate auf rostfreie Stahlstege in Kulturmedien gesetzt Die Calciumfreisetzung aus den Knochen wurde durch die Zugabe von hochgereinigtem menschlichen 1-34 Parathormon (PTH) oder einer Lymphokinpräparation (dafür bekannt, daß sie osteoklastenaktivierende Faktoren enthält) angeregt. Die verschiedenen getesteten Metalle wurden den Kulturmedien gleichzeitig mit der Zugabe von knochenresorbierenden Faktoren - oder 18 bis 48 Stunden früher - zugefügt. Nach Exposition gegenüber Lymphokin oder PTH wurde die Menge an Calcium, die aus den explantierten Knochen freigesetzt wurde, durch Zählen der überstehenden Medien in einem Flüssigkeitsszintillationszähler bestimmt. Die Werte werden angegeben als Verhältnis der Calciumfreisetzung in counts per minute (cpm) des Versuchsknochen, der mit einem metallischen oder Resorptionsfaktor behandelt worden ist, zur cpm-Freisetzung durch einen entsprechenden Kontrollknochen (d.h. cpm experimentell/ cpm Kontrolle = E/C). Alternativ gibt die prozentuale Änderung im Vergleich zur Kontrolle aufgrund der Metall Zugabe den Grad an, bis zu dem die Resorption gehemmt wurde.
- In Tabelle 1 ist die dosisabhängige Fähigkeit des Parathormons (PTH), die Calciumfreisetzung aus den fetalen Rattenknochen zu verursachen, zusammengefaßt. PTH ist ein Hormon, das in den Nebenschilddrüsen produziert wird und für die Aufrechterhaltung der Serumcalciumspiegel verantwortlich ist, vor allem dadurch, daß es die Calclumfreisetzung aus den Knochen auslöst. Man erhielt die Daten in Tabelle 1 und die folgenden Experimente, indem man das hochgereinigte biologisch aktive 1-34 Aminosäurenfragment des humanen PTH verwendete. Tabelle 1 Wirkung des Parathormons auf die Freisetzung von &sup4;&sup5;Ca
- Diese Daten bestätigen, daß PTH die Freisetzung von &sup4;&sup5;Ca aus fetalen Rattenknochen in physiologisch relevanten Spiegeln und in einer dosisabhängigen Weise verursacht.
- In Tabelle 2 wird die Wirkung von drei Salzen des Metalls Gallium verglichen. Die Knochenresorption wurde in diesen Experimenten durch gereinigtes humanes PTH ausgelöst. In jedem Fall wurde die Knochenresorption (d.h. die Calciumfreisetzung) in den nicht mit Gailium behandelten Knochen durch PTH um nehr als 100% erhöht. In allen Fällen ergab sich eine signifikante Hemmung des Calciumverlustes aus dem Knochen, wenn Galliumkonzentrationen von 2.5 uM und höher getestet wurden. Tabelle 2 Wirkung von Galliumverbindungen auf die PTH-stimulierte Knochenresorption Gallium-konzentration Galliumnitrat Galliumacetat Galliumfluorid ¹Mittelwert ( E/C = &sup4;&sup5;Ca-Freisetzung aus Versuchsknochen (cpm)/&sup4;&sup5;Ca- Freisetzung aus Kontrollknochen (cpm)) ± SEM, n=4
- Diese Daten dokumentieren auch, daß das elementare Metall entscheidend für die Knochenresorption ist. Die anderen Elemente, an die das Metall komplexiert ist (in diesem Fall die ionischen Bestandteile von Nitrat, Acetat und Fluorid), sind nicht Gegenstand dieser Aktivität. Diese Komponenten sind nur insofern relevant, als sie die pharmazeutische Verträglichkeit der Verbindung beeinflussen.
- In Tabelle 3 wurde mit Verfahren, die vorstehend beschrieben sind, die Fähigkeit von anderen Metallverbindungen getestet, die Knochenresorption zu blockieren. In jedem Fall verhinderten diese Metallverbindungen den Verlust an Calcium aus dem Knochen in Konzentrationen, die vergleichbar dem Gallium sind. Tabelle 3 Wirkung von verschiedenen Metallverbindungen auf die Knochenresorption Metall Verbindung Konzentration (um) % Hemmung der PTH-induzierten Resorption Galliumnitrat Cis-diammindichlorplatin II Cis-diammin 1,1- Cyclobutandicarboxylatplatin (Carboplatin) Spirogermanium
- Aus diesen Daten schließt man, daß diese Metallverbindungen in der Lage waren, die Freisetzung von Calcium aus den Knochen (d.h. eine beschleunigte Knochenresorption) in pharmazeutisch erreichbaren Konzentrationen zu verhindern. Ein Fachmann wird sofort die Anwendbarkeit dieser bevorzugten Ausführungsformen auf andere Verbindungen und Situationen sehen. Zum Beispiel haben Gallium, Platin und Germanium Eigenschaften gemeinsam, die für Metalle üblich sind. So würde ein Fachmann erwarten, daß andere Metall-Verbindungen, chemisch definiert aufgrund ihres Glanzes, ihrer Dehnbarkeit, ihrer Leitfähigkeit, ihrer Elektropositivität und ihrer relativen Stellung im Periodensystem der Elemente, auch eine Abnahme der Calciumresorption aus der kristallinen Matrix des Knochens verursachen. Diese Metalle würden solche Elemente umfassen, die den als Erd-, seltene Erd-, Edel-, Alkali- und basische Metalle bekannten Gruppen zugeordnet sind. Zu diesen Elementen gehören die Metalle der Ordnungszahlen 13 -71 des Periodensystems mit Atomgewichten im Bereich von 26-174. Insbesondere umfassen diese Metalle Elemente der Gruppen Ib, IIIa (zu der Gallium gehört), IIIb, IVa (zu der Germanium gehört), IVb, Va, Vb, VIa, VIb, VIIa, VIIb, und VIII ( zu der Platin gehört).
- Zusätzlich würde man erwarten, daß die Zusammensetzung und die Verfahren, die hier beschrieben sind, auf ähnliche Gewebe anwendbar sind. Menschlicher Knochen ist in vielerlei Hinsicht dem Knochen anderer Tiere ähnlich. So sind die Anwendungen dieser Erfindung auf dem Gebiet der Tiermedizin klar. Ebenso, bedenkt man das Calcium in den Knochen, die die Zähne umgeben, so ist es klar, daß diese Erfindung auf die Behandlung der periodontalen Krankheit anwendbar ist.
- Es ist bestätigt worden, daß ein Zusammenhang zwischen einer Abnahme der Knochenresorption und einer daraus resultierenden Zunahme der Knochenstärke besteht, und ein Fachmann wird deshalb sehen, daß die Zusammensetzungen und Verfahren, die hier offenbart werden, verwendet werden können, um die Knochenstärke zu erhöhen.
- Bei der Anwendung dieser Erfindung kann jede der Standardmethoden der Verabreichung von Arzneimitteln an Patienten angewendet werden, einschließlich konzentrierter Spülungen, Gele, topischer Anwendung, intravenöser Injektion, einschließlich kontinuierlicher Infusion, oraler, sublingualer, rektaler oder transdermaler Anwendung. In einer bevorzugten Form der Erfindung, wobei Cisdiammindichlorplatin II (Cisplatin) verwendet wird, versorgt die intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektion die Patienten mit ungefähr 1-120 mg/m²/Tag. Bevorzugte Ausführungsformen von Carboplatin versorgen die Patienten mittels Injektion mit 1-430 mg/m²/Tag und sogar, was vorzuziehen ist, mit 3 -100 mg/m²/Tag. Eine bevorzugte Ausführungsform von Germanium, als Spirogermanium verwendet, liefert den Patienten ungefähr 0,5 bis 100 mg/m²/ Tag, wenn es per Injektion verabreicht wird. Wenn sie oral, sublingual, rektal oder transdermal verabreicht werden, werden die Verbindungen in höheren Dosen im Bereich von ungefähr 0,5 bis 20 Gramm/ Tag gegeben. Es ist uns bewußt, daß diese bevorzugten Ausführungsformen nur als Beispiele bereitgestellt werden und ein Fachmann andere metallhaltige Verbindungen heranziehen könnte, die, in pharmazeutisch verträglichen Mengen angewendet, die Knochenresorption wirksam beeinflussen. Weiter ist uns bewußt, daß die chemische Einheit, an die das Metall gebunden oder komplexiert ist (z.B. ein Anion) nicht Gegenstand der anti-resorptiven Eigenschaft ist, sondern nur in dem Ausmaß relevant ist, daß es dessen pharmazeutische Verträglichkeit (z.B. reduzierte Toxizität, erhöhte Bioverfügbarkeit, verbesserte Stabilität in der Lösung etc.) verbessert.
Claims (19)
1. Verwendung einer Germanium oder Platin enthaltenden
Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels für die
Behandlung einer Knochenresorptionsstörung.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Störung eine
periodontale Krankheit ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Störung eine mit
Krebs zusammenhängende Krankheit ist.
4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Störung
Hyperkalzämie ist.
5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Störung
Osteoporose ist.
6. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Störung durch ein
Parathyroidhormon, ein Cytokin oder eine andere mit dem
Knochenresorptionsfaktor Lymphokin verwandte Verbindung
verursacht ist.
7. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Störung maligne
Knochenmetastasen sind.
8. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Störung die
Paget-Krankheit ist.
9. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Störung eine
entzündliche Störung der Knochen oder Gelenke ist.
10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die
Verbindung eine Platin enthaltende Verbindung ist.
11. Verwendung nach Anspruch 10, wobei die Verbindung
cis-Diammin-dichlor-Platin II ist.
12. Verwendung nach Anspruch 10, wobei die Verbindung
cis-Diammin-1, 1-cyclobutandicarboxylat-Platin II ist.
13. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die
Verbindung eine Germanium enthaltende Verbindung ist.
14. Verwendung nach Anspruch 13, wobei die Verbindung
Spiro-Germanium ist.
15. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei die
Verbindung in einer Menge vorliegt, daß 1 bis 120
mg/m²/Tag an eine Person verabreicht werden.
16. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei die
Verbindung in einer Menge vorliegt, daß 1 bis 450
mg/m²/Tag an eine Person verabreicht werden.
17. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei die
Verbindung in einer Menge vorliegt, daß 3 bis 100
mg/m²/Tag an eine Person verabreicht werden.
18. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei die
Verbindung in einer Menge vorliegt, daß 0,5 bis 100
30 mg/m²/Tag an eine Person verabreicht werden.
19. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei die
Verbindung in einer Menge vorliegt, daß 0,5 bis 20 g/Tag
an eine Person verabreicht werden.
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