DE3601414A1 - Neue flavonoide aus pflanzenzellkulturen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents

Neue flavonoide aus pflanzenzellkulturen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

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DE3601414A1
DE3601414A1 DE19863601414 DE3601414A DE3601414A1 DE 3601414 A1 DE3601414 A1 DE 3601414A1 DE 19863601414 DE19863601414 DE 19863601414 DE 3601414 A DE3601414 A DE 3601414A DE 3601414 A1 DE3601414 A1 DE 3601414A1
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung neuer Flavonoide aus Pflanzenzellkulturen von Podophyllum versipelle mit der Formel I worin R entweder Wasserstoff oder Reste der Formel II bzw. Formel III bedeutet.
Podophyllum versipelle Hance ist eine Spezies aus der Familie der Berberidaceae, die eine Reihe von Pflanzen mit sehr interessanten pharmakologischen Aktivitäten umfaßt (M. Shamma, The Isoquinoline Alkaloids, Academic Press, New York, 1972).
Podophyllum versipelle ist im westlichen China verbreitet. Im Gegensatz zu einigen anderen Podophyllum-Species, wie Podophyllum peltatum und Podophyllum emodi, die für ihren Gehalt an pharmakologisch hochwirksamen Lignanen bekannt sind, ist bisher über Podophyllum versipelle nur wenig veröffentlicht. Die Wurzeln der Pflanze haben in geringem Umfang in der chinesischen Volksmedizin als Antiseptikum für Syphilis und als Gegenmittel für giftige Schlangenbisse Verwendung gefunden.
Die Verwendung von Pflanzenzellkulturen zur Auswahl neuer, pharmakologisch wirksamer Substanzen ist besonders attraktiv wegen der Vorteile dieser Technologie gegenüber konventionellen Forschungsmethoden, weil diese Pflanzenzellkulturen Substanzen hervorbringen, die aus der entsprechenden Pflanze nicht isoliert werden können oder sogar ganz neu sind, wie bei der Isolierung pharmakologisch aktiver Substanzen aus Zellkulturen gezeigt werden konnte (H. Arens, H.O. Borbe, B. Ulbrich, J. Stöckigt, Planta medica 46, 210-214, 1982).
In der DE-OS 32 39 245 ist ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Alkaloids aus Pflanzenzellkulturen von Picralina nitida beschrieben.
Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Gewinnung von antiinflammatorisch wirksamen Substanzen unter besonderer Berücksichtigung der antiphlogistischen und immunregulierenden Eigenschaften. Zur Auffindung und zur Isolierung dieser Substanzen diente der Chemilumineszenz-Test, da bekannt war, daß bei dieser Methode reaktive Sauerstoffmetaboliten gemessen werden, die als Mediatoren von Entzündungen eine wichtige Rolle spielen (L. Flohe in The Pharmacology of Inflammation, Herausgeber: I.L. Bonta et al., Handbook of Inflammation, Vol. 5, Elsevier, Amsterdam, 255-270, (1985)).
Die Anwendung der Chemilumineszenz-Methode führte zur Isolierung von 3 neuen Flavonoiden mit entzündungshemmenden Eigenschaften aus Pflanzenzellkulturen, die von Pflanzenspezies der Gattung Podophyllum (Familie: Berberidaceae), insbesondere von Podophyllum versipelle Hance und von Podophyllum hexandrum Royle (synonym mit: Podophyllum emodi Wall. ex Hook. f. et Thoms.), etabliert worden sind.
Die Strukturaufklärung ergab, daß es sich um ein Flavonoid und 2-Biflavonoide der Formel I handelte
  • 1. R=H
    3-Methoxy-2′-prenyl-3′,4′,5,7-tetrahydroxy-flavon = Podoverin A
  • 2. R= 4′-(2,3-Dihydro-2,3-dihydroxy-3′,4′,5,7-tetrahydroxy- flavon-3-yloxy)-3-methoxy-2′-prenyl-3′,5,7-trihydroxy- flavon = Podoverin B
  • 3. R= 4′-(2,3-Dihydro-2,3-dihydroxy-4′,5,7-trihydroxy-flavon- 3-yloxy)-3-methoxy-2′-prenyl-3′,5,7-trihydroxy-flavon = Podoverin C
Die chemische Struktur der 3 Substanzen wurde durch die verschiedenen Spektren (UV, IR, MS, 1H-NMR, 13C-NMR) gesichert.
Die Gewinnung der erfindungsgemäßen Flavonoide erfolgt nach an sich bekannten Verfahren (DE-OS 32 39 245), indem man die durch Zellkulturverfahren erhaltenen Zellen mit organischen Lösungsmitteln extrahiert.
Als Grundlage der Zellkulturen dienten Explantate (z. B. von Blättern, Stengeln, Wurzeln etc.) von Pflanzen der Gattung Podophyllum, insbesondere von P. versipelle und P. emodi.
Die Isolierung der Podoverine A, B und C erfolgte durch aufeinanderfolgende Fraktionierung des rohen methanolischen Extrakts der lyophilisierten Zellmasse aus Podophyllum versipelle durch Säulenchromatographie.
Die Durchführung des Chemilumineszenz-Tests erfolgte nach der Methode von M.J. Parnham, C. Bittner, J. Winkelmann, Immunopharmalogy 5, 277-291, (1983).
Zum Nachweis der entzündungshemmenden Wirkung der neuen Substanzen wurde das Cobra-Venom-Faktor (CVF)-Ödem ausgewählt, weil bekannt ist, daß sowohl Cyclooxygenase wie Lipoxygenase gemeinsam hemmende Substanzen, z. B. Phenidon, als auch immunregulierende Verbindungen, z. B. Levamisol, einen ausgeprägter hemmenden Effekt im CVF-Ödem-Test zeigen als im Carragenin-Test (S. Leyck, E. Etschenberg, U. Hadding, J. Winkelmann, Agents and Actions 13, 437-438, 1983). Das CVF-Ödem ist von der Aktivierung des Complement- Systems abhängig, das eine wichtige Rolle in akuten und chronischen Entzündungsprozessen spielt, in denen es die Aktivität von Immunkomplexen beeinflußt.
Cobra Venom Faktor induziertes Pfotenödem Für den Test werden unter herkömmlichen Bedingungen gehaltene männliche und weibliche Wistar-Ratten von ungefähr 120 g Gewicht verwendet. Zur Induktion wird eine C-3-spaltende Einheit des Cobra Venom Factors (Cordis Lab. USA) in 0,1 ml Wasser in die linke Hinterpfote injiziert. Die Entwicklung des Ödems wird durch Volumenmessung der injizierten Pfote vor und 3 Stunden nach der CVF-Injektion aufgezeichnet wie der nachfolgenden Tabelle zu entnehmen ist, zeigt z. B. die erfindungsgemäße Substanz Podoverin C sowohl bei intravenöser als auch oraler Verabreichung eine deutliche Inhibition des Ödems.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Präparate, welche Verbindungen der Formel I enthalten. Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen wie oralen oder rektalen sowie parenteralen Verabreichung, welche die pharmazeutischen Wirkstoffe allein oder zusammen mit einem üblichen, pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie z. B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycerin und Schmiermittel, z. B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglykol, aufweisen. Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z. B. Magnesium-, Aluminiumsilikat, Stärke, wie Mais-, Weizen-, Reis-, Gelatine, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat und/oder Brausemischungen der Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süßmittel. Ferner kann man die Verbindungen in Form von injizierbaren, z. B. intravenös verabreichbaren Präparaten oder Infusionslösungen einsetzen. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wäßrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z. B. aus lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt werden.
Die Gewinnung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Die angegebenen Schmelzpunkte wurden mit einem Leitz-Mikroskopheiztisch 350 gemessen und sind mit °C angegeben und nicht korrigiert.
Die UV-Spektren wurden an einem Perkin Elmer Spektrometer 554 S, die IR-Spektren an einem Nicolet Modell 3600 FT gemessen. Die Massenspektren wurden mit dem Gerät Varian MAT 311-A (70 eV) aufgenommen.
Beispiel 1 Anlegen der Zellkulturen
Kalluskulturen von Podophyllum versipelle Hance (Berberidaceae) wurden in einem modifizierten LS = Medium nach Linsmaier und Skoog (Physiologie Plantarium 18, 100-127, 1965) mit 0,2 ppm 2,4-Dichlorphenoxyessigsäure und 0,18 ppm Naphthylessigsäure und 3% Saccharose, verfestigt mit 1% Agar, erzeugt und lebend erhalten.
Die Kalluskulturen wurden unter konstanten Bedingungen kultiviert (Temperatur 25°C ± 1°, ca. 100 Lux FluoraR- Licht, Übertragung in frisches Medium alle 4 Wochen). Zellsuspensionen der Kalluskultur wurden unter Bedingungen angelegt, die in (Arens, H., Fischer, H., Leyck, S., Römer, A., Ulbrich, B. Planta medica 1, 52-56, 1985) veröffentlicht sind.
Die Flavonoidbildung erfolgte im LS-Wachstumsmedium in einem Airlift Bioreaktor (Ulbrich, B., Wiesner, W. B. Braun Biotechnologie Report 4, 12-15, 1984) mit 32 Liter Arbeitsvolumen. Ein Zwei-Stufen-Prozess, ähnlich wie in der Literatur beschrieben, ist auch möglich (DE 32 47 610 A1).
Der Reaktor wurde mit einer Vorkultur angeimpft und enthielt das gleiche Medium, das auch als Wachstumsmedium verwendet wurde, mit einer Anfangskonzentration an Saccharose von 20 g/l. Die Fermentation wurde mit einer Belüftungsrate von 0,1 vvm-0,3 vvm durchgeführt.
Das Arbeitsvolumen wurde durch Zugabe von sterilem reinen Wasser bei 32 Litern konstant gehalten.
Beispiel 2 Verfahren zur Gewinnung der Flavonoide.
  • a) Extraktion der Zellen von Podophyllum versipelle.
    71 g der gefriergetrockneten Zellen von Podophyllum versipelle wurden mit 3 l Methanol in einem Soxhlet- Apparat 10 Stunden lang extrahiert. Der methanolische Extrakt wird unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 1 l konzentriert.
  • b) Grobfraktionierung.
    Der methanolische Extrakt wird mit 10 l destilliertem Wasser verdünnt und der Chromatographie an einer Amberlite XAD-2-Säule unterworfen (300-1000 µm, 1000 g, Säule 1000 × 150 mm i. d.). Die polare Fraktion Xl wird mit 10 l einer 10%igen methanolischen Lösung in destilliertem Wasser eluiert. Die hydrophobe Fraktion X2 mit 10 l Methanol und die stark hydrophobe Fraktion X3 mit 10 l Chloroform.
    Die drei Fraktionen wurden am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt.
    Ausbeute:X1 (15,9 g, 22,4%)
    X2 (7,1 g, 10,0%)
    X3 (9,9 g, 13,9%)
  • c) Isolierung der Einzelsubstanzen.
    Aus der hydrophoben Phase X2 wurden die Flavonoide mittels präparativer Hochdruckflüssigkeitschromatographie gewonnen. Benutzt wurde eine Umkehrphasensäule (250 × 16 mm, RP 8 /5-20 µm/).
    Als mobile Phase diente ein Gradient, der in einem Zeitraum von 20 Minuten von 50% bis 70% Methanol und innerhalb von 3 Minuten von 70% auf 100% Methanol in destilliertem Wasser (pH 3, H3PO4) anstieg.
    Auf diese Weise wurden isoliert: Podoverin A
    (weiße Kristalle aus Äther-Petroläther)
    Ausbeute: 320 mg (0,45%)
    Fp. 82-84°C
    UV: (MeOH): λ max (nm): 256, 300 (sh), 335
    IR: (KBr): ν max (cm-1): 3399, 2976, 2934, 1654, 1608, 1496, 1447, 1360, 1293, 1222, 1191, 1167, 1091, 1015, 837, 811
    MS: m/z: 384 (12) M⁺, 353 (84) M-31⁺, 312 (18), 311 (100), 297 (13), 153 (17)Podoverin B
    (leicht gelbe amorphe Substanz)
    Ausbeute: 154 mg (0,22%)
    Fp. 171-173°C
    UV: (MeOH): λ max (nm): 258, 300, 334 (sh)
    IR: (KBr): ν max (cm-1): 3401, 1644, 1594, 1511, 1482, 1442, 1359, 1307, 1221, 1199, 1163, 1058, 955, 833
    MS: m/z: 382 (8), 367 (7), 353 (12), 311 (18), 286 (67), "Kämpherol"⁺, 153 (12) 121 (15)Podoverin C
    (gelbe Kristalle aus Äther-Petroläther)
    Ausbeute: 715 mg (1,01%)
    Fp. 180-182°C
    UV: (MeOH): λ max (nm): 258, 300, 334 (sh)
    IR: (KBr): ν max (cm-1): 3429, 1644, 1611, 1506, 1480, 1490, 1359, 1280, 1219, 1196, 1162, 1087, 1058, 1018, 963, 814
    MS: m/z: 384 (12) Podoverin A-Einheit⁺, 353 (9), 311 (12), 302 (100) "Quercitrin"-subunit⁺, 153 (22), 137 (13)

Claims (5)

1. Verfahren zur Gewinnung von Flavonoiden der Formel I worin R
Wasserstoff bedeutet, aus Pflanzenzellkulturen nach an sich bekannten Verfahren, dadurch gekennzeichnet, daß als Grundlage der Pflanzenzellkultur Blattexplantate von Podophyllum versipelle verwendet werden.
2. 3-Methoxy-2′-prenyl-3′,4′,5,7-tetrahydroxy-flavon
3. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie als wirksame Komponente die Verbindung der Formel I, Anspruch 1, mit R=H 3-Methoxy-2′-phenyl- 3,′,4′,5,7-tetrahydroxy-flavon im Gemisch mit üblichen pharmazeutischen Hilfs- und Trägerstoffen enthalten.
4. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie als wirksame Komponente die Verbindung der Formel I, Anspruch 1, mit R=II 4′-(2,3-Dihydro-2,3-dihydroxy- 3′,4′,5,7-tetrahydroxy-flavon-3-yloxy)-3- methoxy-2′-prenyl-3′,5,7-trihydroxy-flavon im Gemisch mit üblichen pharmazeutischen Hilfs- und Trägerstoffen enthalten.
5. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie als wirksame Komponente die Verbindung der Formel I, Anspruch 1, mit R=III 4′-(2,3-Dihydro-2,3-dihydroxy- 4′,5,7-trihydroxy-flavon-3-yloxy)-3-methoxy-2′- prenyl-3′,5,7-trihydroxy-flavon im Gemisch mit üblichen pharmazeutischen Hilfs- und Trägerstoffen enthalten.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP1811989B1 (de) * 2004-11-19 2010-04-21 Merck Patent GmbH Zubereitung enthaltend oxidierte flavonoid-derivate
CN105367530A (zh) * 2015-12-19 2016-03-02 河南中医学院 桃儿七中两个异戊烯基化双黄酮podoverine B和podoverine C的制备方法及其应用

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