DE3542676A1 - Verwendung substituierter hydroxyalkyl-azole zur behandlung der chagas-krankheit - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung substituierter Hydroxyalkyl-azole bei der Behandlung der Trypanosoma cruzi-Infektion (Chagas-Krankheit).

Die Chagas-Krankheit gehört noch zu den wenigen weit verbreiteten parasitären Infektionen, deren chemotherapeutische Behandlung unbefriedigend gelöst ist. Die Einführung des ersten kausal wirkenden Medikaments (DE-PS 11 70 957) Nifurtimox und die spätere Einführung eines 2- Nitroimidazol-Derivats (Benznidazol; M. Fernex, Importierte Infektionskrankheiten, Epidemiologie und Therapie; 6. Thieme Verlag Stuttgart New York, 1980, 130-134) bedeuten einen großen Fortschritt. Die bei beiden Medikamenten erforderliche lange Behandlungszeit (täglich 3× für 1-4 Monate) verbunden mit relativ häufig auftretenden Nebenwirkungen, stehen freilich einer breiten Anwendung im Wege.

Die Protozoenwirksamkeit von verschiedenen Azolen ist seit langem bekannt. So wurden im deutschen Patent 20 16 839 (US-Patent 38 33 603) Tritylazole beschrieben, die eine ausgezeichnete Wirksamkeit gegenüber Trypanosoma cruzi besitzen.

Raether und Seidenath [Z. Parasitenkunde (1984) 70, 135- 138] beschreiben die Protozoen- und insbesondere Trypanosoma cruzi-Wirksamkeit von Azolen, wie z. B. Ketoconazol.

Aus DE-OS 32 12 388 (US = Ser.Nos. 47 60 96 und 66 32 85; Südafrika Patent 83/2328) sind substituierte Hydroxyazole mit guter antimykotischer Wirkung bekannt.

Mit der im folgenden beschriebenen Erfindung ist es möglich, eine drastische Verkürzung der Behandlungszeit der Chagas-Krankheit mit sehr niedrigen Dosierungen an Wirkstoffen zu erreichen und auch der Einsatz der Wirkstoffe als entsprechendes Prophylaktikum wird ermöglicht.

Es wurde nämlich überraschend gefunden, daß die gleichen Verbindungen, deren antimykotische Wirksamkeit in DE-OS 32 12 388 offenbart ist, eine ungewöhnliche hohe Wirksamkeit gegenüber Trypanosoma cruzi besitzen. Darüber hinaus erwiesen sich die Substanzen auch noch als wirksam gegenüber anderen parasitischen Protozoen.

Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung von substituierten Hydroxyazolen der allgemeinen Formel in welcher
R¹ für jeweils gegebenenfalls substituiertes Phenyl, -O-Phenyl, -S-Phenyl, -SO-Phenyl, -SO₂-Phenyl, -CH₂- Phenyl, -CH₂-O-Phenyl, -CH₂-S-Phenyl, -CH₂-SO-Phenyl oder -CH₂-SO₂-Phenyl steht,
R² für Alkyl steht,
R³ für Alkyl steht,
X für ein Stickstoffatom oder die CH-Gruppe steht,
Y für Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Halogenalkylthio, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenoxy, gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenylalkoxy steht und
m für die Zahlen 0, 1, 2 oder 3 steht,
sowie deren Säureadditions-Salze zur Behandlung der Chagas-Krankheit.

Die Verwendung der substituierten Hydroxyazole der vorstehend beschriebenen allgemeinen Formel (I) und deren Säureadditionssalze zur Herstellung von Mitteln gegen die Chargas-Krankheit ist ebenfalls Gegenstand der Erfindung.

Die Verbindungen der Formel (I) besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können deshalb in den beiden optischen Isomerenformen anfallen.

Die substituierten Hydroxylalkyl-azole der Formel (I) erhält man, wenn man Oxirane der Formel in welcher
R¹, R², R³, Y und m die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Azolen der Formel in welcher
X die oben angegebene Bedeutung hat und
M für Wasserstoff oder ein Alkalimetall steht,
in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umsetzt, und gegebenenfalls die so erhaltenen Hydroxyalkyl-azole der Formel in welcher
R², R³, X, Y und m die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁴ für gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht und
n für die Zahlen 0 oder 1 steht,
nach bekannten Methoden in üblicher Weise oxidiert.

An die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) kann gegebenenfalls anschließend eine Säure addiert werden.

Die substituierten Hydroxyalkyl-azole der Formel (I) weisen starke Wirkungen gegen Trypanosoma cruzi auf. Sie stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.

Die erfindungsgemäß verwendeten substituierten Hydroxyalkylazole sind durch die Formel (I) allgemein definiert. In dieser Formel stehen vorzugsweise
R¹ für jeweils einfach bis zweifach, gleich oder verschieden substituiertes Phenyl, -O-Phenyl, -S-Phenyl, -SO-Phenyl, -SO₂-Phenyl, -CH₂-Phenyl, -CH₂-O-Phenyl, -CH₂-S-Phenyl, -CH₂-SO-Phenyl oder -CH₂-SO₂Phenyl, wobei als Phenylsubstituenten vorzugsweise die Bedeutungen von Y genannt seien;
R² für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
R³ für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
X für ein Stickstoffatom oder die CH-Gruppe;
Y für Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy und Alkylthio mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl und Halogenalkoxy sowie Halogenalkylthio mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoff- und 1 bis 5 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, wie vorzugsweise Fluor- oder Chloratomen, sowie für jeweils gegebenenfalls durch Halogen und Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl, Phenoxy, Phenylalkyl sowie Phenylalkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bzw. im Alkoxyteil; und
m für die Zahlen 0, 1, 2 oder 3.

Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen
R¹ für jeweils einfach bis zweifach, gleich oder verschiedenen substituiertes Phenyl, -O-Phenyl, -S- Phenyl, -SO-Phenyl, -SO₂-Phenyl, -CH₂-Phenyl, -CH₂- O- Phenyl, -CH₂-S-Phenyl, -CH₂-SO-Phenyl oder CH₂-SO₂- Phenyl steht, wobei als Phenylsubstituenten bevorzugt die Bedeutungen von Y genannt seien;
R² für Methyl oder Ethyl steht;
R³ für Methyl oder Ethyl steht;
X für ein Stickstoffatom oder die CH-Gruppe steht;
Y für Fluor, Chlor, Methyl, Isopropyl, tert.- Butyl, Cyclohexyl, Methoxy, Methylthio, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio sowie für gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl substituiertes Phenyl, Phenoxy, Benzyl oder Benzyloxy steht; und
m für die Zahlen 0, 1 oder 2 steht.

Als beste Verbindung erwies sich das 3-(4-Chlorphenoxy)-2- (4-chlorphenyl)-3-methyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2- butanol.

Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind auch Additionsprodukte aus Säuren und denjenigen substitutierten Hydroxyalkyl-azolen der Formel (I), in denen die Substituenten R¹, R², R³, X und Y _m die Bedeutung haben, die bereits vorzugsweise für diese Substituenten genannt werden.

Zu den Säuren, die addiert werden können, gehören vorzugsweise Halogenwasserstoffsäuren, wie z. B. die Chlorwasserstoffsäure und die Bromwasserstoffsäure, insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, ferner Phosphorsäure, Salpetersäure, mono- und bifunktionelle Carbonsäure und Hydroxycarbonsäure, wie z. B. Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salizylsäure, Sorbinsäure und Milchsäure, sowie Sulfonsäuren, wie p- Toluolsulfonsäure und 1,5-Naphthalindisulfonsäure.

Verwendet man bei der Herstellung 2-(4-Chlorphenyl)-2-(4- chlorphenyl-tert.-butyl)-oxiran und 1,2,4-Triazol als Ausgangsstoffe, so kann der Ablauf des erfindungsgemäßen Verfahrens durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

Verwendet man bei der Herstellung 2-(4-Chlorphenyl)-4- (4-chlorphenylthio)-3,3-dimethyl-1-(imidazol-1-yl)-2- butanol und Wasserstoffperoxid in Eisessig als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf der erfindungsgemäßen Oxidation durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

Die für die Durchführung dieses Verfahrens als Ausgangsstoffe zu verwendenden Oxirane sind durch die Formel (II) allgemein definiert. In dieser Formel haben R¹, R², R³, Y und der Index m vorzugsweise die Bedeutungen, die bereits im Zusammenhang mit der Beschreibung der erfindungsgemäßen Stoffe der Formel (I) vorzugsweise für diese Substituenten bzw. für den Index m genannt wurden.

Die Oxirane der Formel (II) sind bekannt (vgl. EP 00 90 993). Sie können in allgemein bekannter Art und Weise erhalten werden, indem man Ketone der Formel in welcher
R¹, R², R³, Y und m die oben angegebene Bedeutung haben,
entweder
α) mit Dimethyloxosulfonium-methylid der Formel in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt,
oder
β) mit Trimethylsulfonium-methylsulfat der Formel

in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels sowie in Gegenwart einer Base umgesetzt.

Die bei der Herstellung der Oxirane der Formel (II) als Ausgangsstoffe benötigten Ketone der Formel (IV) sind teilweise bekannt [vergleiche z. B. J. Am. Chem. Soc. 1981, S. 4200 ff; Zh. Org. Khim.p (1973), 544-46; Bull. Soc. Chim. France 1972, 7, 2756-59 und Zh. Org. Khim. 12, /1976) 967-69]; bzw. lassen sie sich nach im Prinzip bekannten Verfahren herstellen.

Das bei der Verfahrensvariante (α) benötigte Dimethyloxosulfoniummethylid der Formel (V) ist bekannt [vergleiche J. Am. Chem. Soc. 87, 1363-1364 (1965)]. Es wird bei der obigen Umsetzung in frisch zubereitetem Zustand verarbeitet, indem men es in situ durch Umsetzung von Trimethloxosulfoniumiodid mit Natriumhydrid bzw. Natriumamid in Gegenwart eines Verdünnungsmittels erzeugt.

Das bei der Verfahrensvariante (β) benötigte Trimethylsulfonium- methylsulfat der Formel (VI) ist ebenfalls bekannt [vgl. Heterocycles 8, (1977)]. Es wird bei der obigen Zusammensetzung ebenfalls in frisch hergestelltem Zustand eingesetzt, indem man es durch Reaktion von Dimethylsulfid mit Dimethylsulfat in situ erzeugt.

Bei der Variante (α) des Verfahrens zur Herstellung der Oxirane der Formel (II) kommt als Verdünnungsmittel vorzugsweise Dimethylsulfoxid infrage.

Die Reaktionstemperaturen können bei der oben beschriebenen Verfahrensvariante (α) innerhalb eines größeren Bereiches variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 20°C und 80°C.

Die Durchführung des Verfahrens zur Herstellung der Oxirane der Formel (II) nach der Variante (α) und die Aufarbeitung des bei dieser Synthese anfallenden Reaktionsgemisches erfolgen nach üblichen Methoden [vgl. J. Am. Chem. Soc. 87, 1363-1364 (1965)].

Bei der Variante (β) zur Herstellung der Oxirane der Formel (II) kommt als inertes organisches Lösungsmittel vorzugsweise Acetonitril in Betracht.

Als Basen können bei der Verfahrensvariante (β) starke anorganische oder organische Basen verwendet werden. Vorzugsweise infrage kommt Natriummethylat.

Die Reaktionstemperaturen können bei der oben beschriebenen Verfahrensvariante (β) innerhalb eines bestimmten Bereiches variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0°C und 60°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.

Die Durchführung des Verfahrens zur Herstellung der Oxirane der Formel (II) nach der Variante (β) und die Aufarbeitung des bei dieser Synthese anfallenden Reaktionsproduktes erfolgen nach üblichen Methoden [vgl. Heterocycles 8, 397 (1977)].

Die Oxirane der Formel (II) kölnnen bei dem Verfahren gegebenenfalls ohne Isolierung direkt weiter umgesetzt werden.

Die außerdem für das erfindungsgemäße Verfahren als Ausgangsstoffe zu verwendenden Azole sind durch die Formel (III) allgemein definiert. In dieser Formel steht X vorzugsweise für die Bedeutungen, die bereits in der Erfindungsdefinition für diesen Substituenten genannt wurden. M steht vorzugsweise für Wasserstoff, Natrium oder Kalium.

Die für die Durchführung einer eventuellen Oxidation als Ausgangsstoffe zu verwendenden Verbindungen sind durch die Formel (Ia) allgemein definiert.

Die Oxidation erfolgt durch die Umsetzung mit üblichen anorganischen oder organischen Oxidationsmitteln. Hierzu gehören vorzugsweise organische Persäuren, wie z. B. Peressigsäure, p-Nitroperbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure; anorganische Persäuren, wie z. B. Periodsäure; weiterhin Wasserstoffperoxid in Eisessig oder Methanol, Kaliumpermanganat und Chromsäure.

Als Verdünnungsmittel kommen für das Verfahren unter den Reaktionsbedingungen inerte organische Lösungsmittel infrage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole, wie z. B. Ethanol, Methoxyethanol oder Propanol; Ketone, wie z. B. 2-Butanon; Nitrile, wie z. B. Acetonitril; Ester, wie z. B. Essigester; Ether, wie z. B. Dioxan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol und Toluol; oder Amide, wie z. B. Dimethylformamid.

Als Basen kommen für die Umsetzung alle überlicherweise verwendbaren anorganischen und organischen Basen in Betracht. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalicarbonate, wie z. B. Natrium- und Kaliumarbonat; Alkalihydroxide, wie z. B. Natriumhydroxid; Alkalialkoholate, wie z. B. Natrium- und Kalium-methylat und -ethylat; Alkalihydride, wie z. B. Natriumhydrid; sowie niedere tertiäre Alkaliamine, Cycloalkylamine und Aralkylamine, wie insbesondere Triethylamin.

Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung des Verfahrens in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0 und 200°C, vorzugsweise zwischen 60 und 150°C.

Bei der Durchführung des Verfahrens setzt man vorzugsweise auf 1 Mol Oxiran der Formel (II) 1 bsi 2 Mol Azol der Formel (III) und gegebenenfalls 1 bis 2 Mol Base ein; die Isolierung der Endprodukte erfolgt im allgemein üblicher Weise.

Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung der Oxidation in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa -50 bis 100°C, vorzugsweise zwischen -30 und 80°C.

Bei der Durchführung der Oxidation setzt man auf 1 Mol der Verbindungen der Formel (Ia) etwa 1 bis 5 Mol Oxidationsmittel ein. Bei der Anwendung von 1 Mol Oxidatinsmittel, wie m-Chorperbenzoesäure in Methylenchlorid oder Wasserstoffperoxid in Acetanhydrid bei Temperaturen zwischen -30 bis +30°C, entstehen vorzugsweise die Verbindungen der Formel (I) mit der -SO-Gruppierung. Bei Überschuß an Oxidationsmittel und höheren Temperaturen (10 bis 80°C) entstehen vorzugsweise die Verbindungen der Formel (I) mit der -SO₂-Gruppierung. Die Isolierung der Oxidationsprodukte erfolgt in üblicher Weise.

Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) können in einfacher Weise nach üblichen Salzbildungsmethoden, z. B. durch Lösen einer Verbindung der Formel (I) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel und Hinzufügen der Säure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, erhalten werden und in bekannter Weise, z. B. durch Abfiltrieren, isoliert und gegebenenfalls durch Waschen mit einem inerten organischen Lösungsmittel gereinigt werden.

Die neuen Verbindungen können sowohl oral als auch parenteral verarbeitet werden.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen. Mengen von etwa 1 mg bis etwa 100 mg pro Kilo Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhgängigkeit des Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten auch die weiteren obigen Ausführungen.

Die Verbindungen können entweder als solche oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, Dragees, wäßrige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Elixiere, Sirupe und dergleichen in Betracht. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles wäßriges Medium sowie verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel und dergleichen. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Tabletten und dergleichen mit Süßstoffzusatz und ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielrfaum zu erreichen.

Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat udn Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke und dergleichen und Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlauryluslfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern, Farbstoffen, Emulgier- und/oder zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glyzerin und ähnlichen derartigen Verbindungen bzw. Kombinationen Verwendung finden.

für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffs in Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigem Propylenglykol oder N,N-Dimethylformamid eingesetzt werden.

Die neuen Verbindungen können in Kapseln, Tabletten, Pastillen, Dragees, Ampullen usw. auch in Form von Dosierungseinheiten enthalten sein, wobei jede Dosierungseinheit so angepaßt ist, daß sie eine einzelne Dosis des aktiven Bestandteiles liefert.

Wirkung gegen Trypanosoma cruzi (Erreger der Chagas- Krankheit) Versuchsanordnung

18 bis 20 g schwere männliche CF1 (SPF)-Mäuse wurden experimentell subkutan mit etwa 10⁶ trypomastigoten Stadien von Trypanosoma cruzi (Stamm Tulahuen) infiziert. Bei unbehandelten Kontrolltieren führt diese Infektion im Verlauf von 10 bis 14 Tagen zum Tode, ab 1 Woche nach der Infektion sind im Blut massenhaft Trypanosomen mikroskopisch nachweisbar.

Werden nun derartig infizierte Tiere 2 Stunden nach der Infektion und im Abstand von 24 Stunden an den folgenden 3 Tagen oral oder subkutan mit einem erfindungsgemäßen Hydroxylalkyl-Triazol, mit der Verbindung des Beispiels 2, mit 2,5 bis 100 mg/kg behandelt, so lassen sich trotz 5× wöchentlicher mikroskopischer Untersuchung des Blutes über 4 Wochen keinerlei Parasiten im Blut nachweisen. Eine 4 Wochen nach der Infektion gesetzte Reinfektion führt zu einem normalen Infektionsablauf. Dieser Befund weist darauf hin, daß keine Prämmunität und damit eine parasitologische Heilung vorliegt. Die Heilung eines Teils der Tiere wurde auch durch Überimpfen von Blut der behandelten Mäuse 4 wochen post infectionem auf nicht infizierte Mäuse nachgewiesen. In diesem Fall ließ sich in den Empfängermäusen trotz 3wöchiger mikroskopischer Untersuchung keine T.cruzi Infektion nachweisen. 1 mg/kg erwies sich noch als stark supressiv wirksam. Die Wirksamkeit von 4 × 2,5 mg/kg ist weitaus besser als die maximal vertragene Dosierung des als Chagasmittels und weltweit als Standard anerkannten Nifurtimox (vgl. Tab. 1).

Erfolgte die Behandlung der Mäuse bereits vor der Infektion mit Trypanosoma cruzi, so ließ sich für eine nur einmalige orale Gabe von 100 mg/kg der Verbindung des Beispiels 2 noch eine nachhaltige Prophylaxe-Wirkung zeigen. Bei einer 3 Tage nach der Verabreichung gesetzten Infektion ließen sich frühestens 14-17 Tage post infectionem einzelne Erreger im Blut nachweisen.

Diese Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt.

Die Wirksamkeit wurde in der Tabelle aufgrund von Unterschieden in der Parasitämie und/oder Überlebenszeit beurteilt.

Die in der Tabelle wie folgt klassifiziert:
+ = tot infolge Toxizität
+ - 3 - 2 = ein Teil tot infolge Toxizität, ein Teil geheilt (3), bei einem Teil Wirkung (2)
3 = Heilung (kein Parasitennachweis bis vier Wochen nach der Infektion)
2 = (erster Trypanosomennachweis frühestens am 8. Tage nach der Infektion)
1 = Spürwirkung (erster Parasitennachweis wie bei den unbehandelten Kontrolltieren am 7. Tage nach der Infektion, jedoch schwächere Parasitämie und/oder längere Überlebenszeit)
0 = wirkungslos (Infektionsverlauf wie bei den unbehandelten Kontrolltieren.

Tabelle

Herstellungsbeispiele Beispiel 1

Zu einer Lösung von 7,7 g (0,108 Mol) Imidazol-Natrium in 60 ml n-Propanol werden bei Rückflußtemperaturn 30 g (0,0935 Mol) 2-(4-Chlorphenyl)-2-(4-chlorphenyl-tert.- butyl)-oxiran in 40 ml n-Propanol getropft. Man läßt das Reaktionsgemisch 48 Stunden unter Rückfluß nachrühren, kühlt ab, versetzt mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird in Diisopropylether verrührt. Der entstehende kristalline Niederschlag wird abgesuagt und getrocknet. Man erhält 12,7 g (35% der Theorie) 2,4-bis(4-chlorphenyl)-3,3-di- methyl-1-(imidazol-1-yl)-2-butanol vom Schmelzpunkt 174°C.

Herstellung des Ausgangsproduktes

Eine Lösung von 59,2 g (0,47 Mol) Dimethylsulfat und 32 g (0,517 Mol) Dimethylsulfid in 270 ml Acetonitril läßt man 5 Tage bei Raumtemperatur rühren. Innerhalb von ca. 2 Stunden läßt man dann bei 20 bis 25°C eine Lösung von 81,5 g (0,2655 Mol) 4-Chlorphenyl-(4-chlorphenyl-tert.- butyl)-keton in 80 ml Acetonitril zutropfen. Bei gleicher Temperatur werden 28,7 g (0,52 Mol) Natriummethylat zugegeben. Man läßt das gesamte Reaktionsgemisch 12 Stunden nachrühren und engt danach im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus 200 ml Essigester und 150 ml Wasser über nachN verrührt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 72,6 g (85,2% der Theorie) rohres 2-(4-Chlorphenyl)-2-(4-chlorphenyl-tert.-butyl)-oxiran, das direkt weiter ugmesetzt wird.

85 g (0,466 Mol) 4-Chlorphenyl-isopropyl-keton, 31,3 g (0,56 Mol) Kaliumhydroxid und 5 g Tetrabutylammoniumbromid in 120 ml Toluol werden auf Rückflußtemperatur erhitzt und tropfenweise mit einer Lösung von 75 g (0,466 Mol) 4- Chlorbenzylchlorid in 60 ml Toluol versetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch 12 Stunden unter Rückfluß nachrühren, kühlt ab, wäscht mit Wasser, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Man erhält 81,5 g (60% der Theorie) 4-Chlorphenyl-(4-chlorphenyl- tert.-butyl)-keton vom Brechungsindex n@X:20:D = 1,5711.

Beispiel 2

Eine Lösung von 30 g (0,093 Mol) 2-(4-Chlorphenyl)-2- [2-(p-Chlorphenoxy)-prop-2-yl]-oxiran in 40 ml n-Propanol wird bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 7,6 g (0,107 Mol) 1,2,4-Triazol-Natrium in 60 ml n-Propanol getropft. Man läßt das Reaktionsgemisch 48 Stunden bei Rückflußtemperatur nachrühren, kühlt ab, versetzt mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt. Man erhält 6,7 g (18,4% der Theorie) 3-(4-Chlorphenoxy)-2-(4-chlorphenyl)-3-methyl-1-(1,2,4- triazol-1-yl)-2-butanol. Diese werden bei Raumtemperatur mit 20 ml gesättigter Chlorwasserstoff/Ether-Lösung verrührt. Der ausfallende Niederschlag wird abgesaugt, mit wenig Ether nachgewaschen und im Vakuum bei 40°C getrocknet. Man erhält 6,5 g (89% der Theorie bezogen auf eingesetzte Base) 3-(4-Chlorphenoxy)-2-(4-chlorphenyl)-3- methyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 135°C.

Herstellung des Ausgangsproduktes

Eine Lösung von 59,2 g (0,47 Mol) Dimethylsulfat und 32 g (0,517 Mol) Dimethylsulfid in 270 ml Acetonitril läßt man 5 Tage bei Raumtemperatur rühren. Innerhalb von ca. 2 Stunden läßt man dann bei 20 bis 25°C eine Lösung von 87 g 4-Chlorphenyl-[2-(p-chlorphenoxy)-prop-2-yl]-keton in 80 ml Acetonitril zugetropft. Bei gleicher Temperatur trägt man 28,7 g (0,53 Mol) Natriummethylat ein, läßt 12 Stunden nachrühren und engt anschließend ein. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus 200 ml Essigester und 150 ml Wasser über Nacht verrührt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 49 g (76% der Theorie) rohes 2-(4-Chlorphenyl)-2-[2-(p-Chlorphenoxy)-prop-2-yl]-oxiran, das direkt weiter ugmesetzt wird.

52 g (0,3982 Mol) p-Chlorphenol und 55 g (0,3982 Mol) Kaliumcarbonat in 400 ml Toluol werden 2 Stunden unter Rückfluß am Wasserabscheider erhitzt. Man kühlt auf 40°C ab und versetzt tropfenweise mit einer Lösung von 2-Brom- prop-2-yl(4-chlorphenyl)-keton in 170 ml Toluol. Dieses Reaktionsgemisch läßt man 5 Stunden bei 100°C nachrühren, kühlt anschließend ab, versetzt mit Wasser und trennt die organische Phase ab. Diese wird mit verdünnter Natronlauge sowie Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 87 g (85% der Theorie) rohes 4- Chlorphenyl-[2-(p-Chlorphenoxy)-prop-2-yl]-keton, das direkt weiter umgesetzt wird.

Zu 65,5 g (0,36 Mol) 4-Chlorphenyl-isopropyl-keton in 200 ml Chloroform gibt man 1 ml Bromwasserstoff/Eisessig zu und läßt dann bei 30°C 57,5 g (0,36 Mol) Brom zutropfen. Man läßt 30 Minuten bei Raumtemperatur nachrühren und engt nach Vakuum ein. Man erhält 86,6 g (92% der Theorie) rohes 2-Brom-prop-2-yl-(4-chlorphenyl)-keton, das direkt weiter umgesetzt wird.

In entsprechender Weise wird gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel erhalten:

Claims (8)

1. Verwendung von substituierten Hydroxylalkyl-azolen der allgemeinen Formel (I) in welcher
R¹ für jeweils gegebenenfalls substituiertes Phenyl, -O-Phenyl, -S-Phenyl, -SO-Phenyl, -SO₂-Phenyl, -CH₂-Phenyl, -CH₂-O-Phenyl, -CH₂-S- Phenyl, -CH₂-SO-Phenyl oder -CH₂-SO₂-Phenyl steht,
R² für Alkyl steht,
R³ für Alkyl steht,
X für ein Stickstoffatom oder die CH-Gruppe steht,
Y für Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Halogenalkylthio, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenoxy, gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenylalkoxy steht und
m für die Zahlen 0, 1, 2 oder 3 steht,
sowie deren Säureadditionssalze zur Behandlung der Trypanosoma cruzi-Infektion (Chagas-Krankheit).

2. Verwendung von substituierten Hydroxylalkyl-azolen der allgemeinen Formel (I) in Anspruch 1, in welcher
R¹ für jeweils einfach bis zweifach, gleich oder verschieden substituiertes Phenyl, -O-Phenyl, -S-Phenyl, -SO-Phenyl, -SO₂-Phenyl, -CH₂-Phenyl, -CH₂-O-Phenyl, -CH₂-S-Phenyl, -CH₂-SO-Phenyl oder -CH₂-SO₂-Phenyl, wobei als Phenylsubstituenten vorzugsweise die Bedeutungen von Y genannt seien;
R² für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
R³ für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
X für ein Stickstoffatom oder die CH-Gruppe;
Y für Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy und Alkylthio mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl und Halogenalkoxy sowie Halogenalkylthio mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoff- und 1 bis 5 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, wie vorzugsweise Fluor- und Chloratomen, sowie für jeweils gegebenenfalls durch Halogen und Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl, Phenoxy, Phenylalkyl sowie Phenylalkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen mit Alkylteil bzw. im Alkoxyteil; und
m für die Zahlen 0, 1, 2 oder 3
stehen, sowie deren Säureadditionssalze zur Behandlung der Trypanosoma cruzi-Infektion (Chagas-Krankheit).

3. Verwendung von substituierten Hydroxylalkyl-azolen der allgemeinen Formel (I) in Anspruch 1, in welcher
R¹ für jeweils einfach bis zweifach, gleich oder verschieden substituiertes Phenyl, -O-Phenyl, -S-Phenyl, -SO-Phenyl, -SO₂-Phenyl, -CH₂-Phenyl, -CH₂-O-Phenyl, -CH₂-S-Phenyl, -CH₂-SO-Phenyl oder CH₂-SO₂-Phenyl steht, wobei als Phenylsubstituenten genannt seien;
R² für Methyl oder Ethyl steht;
R³ für Methyl oder Ethyl steht;
X für ein Stickstoffatom oder die CH-Gruppe steht;
Y für Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Cyclohexyl, Methoxy, Methylthio, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio sowie für gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl substituiertes Phenyl, Phenoxy, Benzyl oder Benzyloxy steht; und
m für die Zahlen 0, 1 oder 2 steht;
zur sowie deren Säureadditionssalze zur Behandlung der Trypanosoma cruzi-Infektion (Chagas-Krankheit).

4. 3-(4-Chlorphenoxy)-2-(4-chlorphenyl)-3-methyl-1- (1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol zur Behandlung der Trypanosona cruzi-Infektion (Chagas-Krankheit).

5. Verwendung von substituierten Hydroxyalkyl-azolen der allgemeinen Formel in welcher
R¹ für jeweils gegebenenfalls substituiertes Phenyl, -O-Phenyl, -S-Phenyl, -SO-Phenyl, -SO₂- Phenyl, -CH₂-Phenyl, -CH₂-O-Phenyl, -CH₂-S- Phenyl, -CH₂-SO-Phenyl oder -CH₂-SO₂-Phenyl steht,
R² für Alkyl steht,
R³ für Alkyl steht,
X für ein Stickstoffatom oder die CH-Gruppe steht,
Y für Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Halogenalkylthio, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenoxy, gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenylalkoxy steht und
m für die Zahlen 0, 1, 2 oder 3 steht,
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung der Trypanosoma cruzi-Infektion (Chagas-Krankheit).

6. Verwendung von substituierten Hydroxyalkyl-azolen der allgemeinen Formel (I) in Anspruch 1, in welcher
R¹ für jeweils einfach bis zweifach, gleich oder verschieden substituiertes Phenyl, -O-Phenyl, -S-Phenyl, -SO-Phenyl, -SO₂-Phenyl, -CH₂-Phenyl, -CH₂-O-Phenyl, -CH₂-S-Phenyl, -Ch₂-SO-Phenyl oder -CH₂-SO₂-Phenyl, wobei als Phenylsubstituenten vorzugsweise die Bedeutungen von Y genannt seien;
R² für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
R³ für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
X für ein Stickstoffatom oder die CH-Gruppe;
Y für Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy und Alkylthio mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl und Halogenalkoxy sowie Halogenalkylthio mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoff- und 1 bis 5 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, wie vorzugsweise Fluor- und Chloratomen, sowie für jeweils gegebenenfalls durch Halogen und Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl, Phenoxy, Phenylalkyl sowie Phenylalkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bzw. im Alkoxyteil; und
m für die Zahlen 0, 1, 2 oder 3
stehen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Trypanosoma cruzi-Infektion (Chagas- Krankheit).

7. Verwendung von substituierten Hydroxyalkyl-azolen der allgemeinen Formel (I) in Anspruch 1, in welcher R¹ für jeweils einfach oder zweifach, gleich oder verschieden substituiertes Phenyl, -O-Phenyl, -S-Phenyl, -SO-Phenyl, -SO₂-Phenyl, -CH₂-Phenyl, -CH₂-O-Phenyl, -CH₂-S-Phenyl, -CH₂-SO-Phenyl oder CH₂-SO₂-Phenyl steht, wobei als Phenylsubstituenten genannt seien;
R² für Methyl oder Ethyl steht;
R³ für Methyl oder Ethyl steht;
X für ein Stickstoffatom oder die CH-Gruppe steht;
Y für Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Cyclohexyl, Methoxy, Methylthio, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio sowie für gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl substituiertes Phenyl, Phenoxy, Benzyl oder Benzyloxy steht; und
m für die Zahlen 0, 1, 2 oder 3 steht,
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Trypanosoma cruzi-Infektion (Chagas-Krankheit).

8. Verwendung von 3-(4-Chlorphenoxy)-2-(4-chlorphenyl)- 3-methyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Trypoanosoma cruzi-Infektion (Chagas-Krankheit).