DE3525564A1

DE3525564A1 - Tricyclische verbindungen mit indolstruktur, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DE3525564A1
Application number: DE19853525564
Authority: DE
Inventors: Josef Heindl; Gertrud Schroeder
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1985-07-15
Filing date: 1985-07-15
Publication date: 1987-02-05
Also published as: DE3684476D1; JPS63501361A; EP0266349A1; ATE73771T1; WO1987000522A1; EP0266349B1

Description

Die Erfindung betrifft neue Indolderivate gemäß Anspruch 2, deren Herstellung nach an sich bekannten Methoden und Arzneimittel auf Basis dieser Verbindungen.

Aus den Patentschriften US 41 10 339 und FR 24 71 373 sowie den Publikationen J.Med.Chem. 23, 481 (1980) und Drug. Devel. Res. 1, 151 (1981) sind Verbindungen mit Ergolin-Partialstrukturen bekannt. Diese Verbindungen besitzen Dopaminagonistische Wirkung.

Weitere Verbindungen mit Ergolin-Teilstruktur werden in EP 29 581 beschrieben. Als Wirkungen werden eine antikypertensive, Prolactin-inhibierende und Anti-Parkinson-Aktivität angegeben.

J.Org.Chem. 49, 4761 (1984) befaßt sich mit der Herstellung von 6-Methoxy-4-aminotetrahydrobenz[c,d]indol. Ein ähnlicher Verbindungstyp (Tetrahydroazepino[3,4,5-c,d]indole) wird in JA 43 544 und DE-OS 23 06 605 erwähnt. Die pharmakologische Wirkung dieser Verbindungen wird mit ZNS-stimulierend und hypoglykämisch angegeben.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue 4-Aminotetrahydrobenz[c,d]indole und Tetrahydroazepino[3,4,5-c,d]indole der allgemeinen Formel I und deren Salze worin
A-B die Reste wenn R₂ und R₃ nicht Wasserstoff darstellen, oder mit R in der Bedeutung Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl,
R₁ Fluor, Chlor oder Brom,
R₂ Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Hydroxy, Carbamoyl, Methylthio, Methyl, Hydroxymethyl, N-Methylthiocarbamoyl, Amino, Nitro, Methylsulfonamido oder (C₁-C₄)- Acylamido,
R₃ Wasserstoff, Hydroxy oder Benzyloxy und
R₄ Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyloxycarbonyl
bedeuten.

Die Alkylreste mit bis zu 4 C-Atomen sind solche, die sich von den aliphatischen Kohlenwasserstoffen ableiten, wie z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl.

Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind Säureadditionssalze und leiten sich von physiologisch unbedenklichen Säuren ab. Solche physiologisch unbedenklichen Säuren sind anorganische Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, salpetrige Säure oder phosphorige Säure, oder organische Säuren, wie beispielsweise aliphatische Mono- oder Dicarbonsäuren, phenylsubstituierte Alkancarbonsäuren, Hydroxyalkancarbonsäuren oder Alkandicarbonsäuren, aromatische Säuren oder aliphatische oder aromatische Sulfonsäuren. Physiologisch unbedenkliche Salze dieser Säuren sind daher z. B. das Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Nitrat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Jodid, Fluorid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Formiat, Isobutyrat, Caproat, Heptanoat, Propiolat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Mandelat, Butin-1.4-dioat, Hexin-1.6-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Phthalat, Terephthalat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Chlorbenzolsulfonat, Xylolsulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Lactat, β-Hydroxybutyrat, Glycollat, Malat, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat oder Naphthalin-2-sulfonat.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken Dopamin-agonistisch, d. h. sie eignen sich insbesondere für die Behandlung der Hypertonie und der Herzinsuffienz. Sie können aber ebenso gegen Prolactinhypersekretion und als Mittel gegen die Parkinson'sche Krankheit verwendet werden. Die neuen Verbindungen wirken stärker Blutdruck-senkend als vergleichbare Strukturanaloga.

Sie beeinflussen dabei die Herzfrequenz weitaus geringer und wirken zudem länger als die bekannten Verbindungen.

Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff ein für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Drag´es, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüberhinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten der allgemeinen Formel I worin
A-B die Reste wenn R₂ und R₃ nicht Wasserstoff darstellen, oder mit R in der Bedeutung Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl,
R₁ Fluor, Chlor oder Brom,
R₂ Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Hydroxy, Carbamoyl, Methylthio, Methyl, Hydroxymethyl, N-Methylthiocarbamoyl, Amino, Nitro, Methylsulfonamido oder (C₁-C₄)- Acylamido,
R₃ Wasserstoff, Hydroxy oder Benzyloxy und
R₄ Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyloxycarbonyl
bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Nitroindolderivate der allgemeinen Formel IIa worin A-B den Rest und R₁ bis R₄ die erwähnten Bedeutungen haben mit Eisenpulver/Eisessig reduziert und gegebenenfalls mit C₁-C₄-Aldehyden der Formel III

worin R₅ Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl bedeuten, und Natriumdihydrogenphosphit umsetzt oder Nitroindolderivate der allgemeinen Formel IIb worin R₁-R₄ die erwähnten Bedeutungen haben mit Fe/Eisessig reduziert und mit Aldehyden der Formel III umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen (mit R₂ = Brom, Jod) nach Schutz der Indol-NH-Gruppe mit tert.- Butyl-dimethylchlorsilan mit tert.-Butyllithium und einem elektrophilen Agens (z. B. Borsäuretrimethylester, Trimethylsilylisocyanat, Paraformaldehyd, Methyljodid, Methanthiosulfonsäure-S-methylester, Methylisothiocyanat) umsetzt.

Die so erhaltenen Verbindungen werden entweder als freie Basen oder in Form ihrer Säureadditionssalze, die gewünschtenfalls durch Umsetzung mit einer physiologisch verträglichen Säure, wie z. B. Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure, erhalten werden, durch Umkristallisation und/oder Chromatographie gereinigt.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln IIa und IIb mit Fe-Pulver/Eisessig und anschließend mit Verbindungen der Formel III verläuft in optimaler Weise unter den Bedingungen, wie sie in den Beispielen angegeben werden. Selbstverständlich können der Temperaturbereich nach oben oder unten ausgedehnt, das Lösungsmittel durch ein chemisch äquivalentes Lösungsmittel, ersetzt und auch die Reaktionszeit variiert werden.

Die Verbindungen der Formel IIa werden folgendermaßen dargestellt:

Der als Ausgangsmaterial verwendete 7-Benzyloxyindol-4- carbaldehyd wird in EP 8 21 03 106.9 beschrieben.

Die Darstellung von 6-Bromindol-4-carbaldehyd z. B. geht folgendermaßen vonstatten:

Eine eventuell vorhandene Benzyloxy-gruppe wird hydrogenolytisch oder mit BF₃·Et₂O/(CH₃)₂S zur freien Hydroxyverbindung gespalten.

Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch zu begrenzen.

Beispiel 1

7-Brom-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-4-amin, Fumarat

A. 5-Brom-2-methyl-3-nitrobenzoesäure
400 g 2-Methyl-3-nitrobenzoesäure werden in 2 Ltr. 96% Schwefelsäure gelöst und unter Rühren portionsweise mit 347 g Dibromisocyanosäure versetzt. Nach 48stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung auf 20 kg Eis/Wasser gegeben, das Kristallisat abgesaugt, mit 20 Ltr. Wasser gewaschen und bei 70°C im Vakuum getrocknet. Das trockene Produkt wird mit 40 Ltr. Ether ausgerührt, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird aus 2 Ltr. Methanol kristallisiert und man erhält 517 g 5-Brom-2-methyl-3-nitrobenzoesäure vom Schmelzpunkt 184-188°C.

B. 6-Brom-indol-4-carbonsäuremethylester
631 g 5-Brom-2-methyl-3-nitrobenzoesäure werden in 1,25 Ltr. Dimethylformamid gelöst, auf 115°C erhitzt und unter Rühren innerhalb von 4 Std. tropfenweise mit 1,35 Ltr. Dimethylformamiddimethylacetal versetzt. Entstehendes Methanol wird über eine 30 cm Dornenkolonne abdestilliert. Man rührt noch 9 Stunden bei 115°C und destilliert das Dimethylformamid im Vakuum ab. Der ölige Rückstand wird in 2,5 l Eisessig gelöst und zu einer auf 50°C erwärmten Suspension von 1,5 kg Eisenpulver in 5 l Eisessig getropft, wobei eine Temperatur von 100°C nicht überschritten werden soll. Die Reaktionsmischung wird noch 3 Stunden bei 80-90°C gerührt und nach dem Erkalten in 20 l Eiswasser gegossen. Man extrahiert die Mischung 10× mit je 4 l Ether, wäscht die gereinigten Etherphasen 5× mit je 2,5 l Wasser, 3× mit je 3 l gesättigter Kaliumhydrogencarbonatlösung, 2× mit je 2 l 2 n Salzsäure und 3× mit je 2,5 l Wasser. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄), eingeengt und der Rückstand aus Methanol kristallisiert. Man erhält so 383 g 6-Brom-indol-4-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 128-134°C.

C. 6-Brom-4-hydroxymethylindol
160 g Lithiumaluminiumhydrid werden in 2 l absolutem Tetrahydrofuran suspendiert und unter Rühren eine Lösung von 681 g 6-Bromindol-4-carbonsäuremethylester so zugetropft, daß die Mischung leicht unter Rückfluß siedet. Die Reaktionsmischung wird eine weitere Stunde unter Rückfluß erhitzt, auf 0°C abgekühlt und das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid unter Stickstoff mit Eiswasser zersetzt. Danach wird der Kolbeninhalt in eine Mischung aus 15 l Eiswasser und 1 l konzentrierter Salzsäure gerührt, 4× mit je 5 l Ethylacetat ausgerührt, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Kochsalz- Lösung neutral gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt. Der Rückstand wird aus Ethylacetat/Methanol kristallisiert und man erhält 518 g 6-Brom-4-hydroxymethylindol vom Schmelzpunkt 122-124°C.

D. 6-Bromindol-4-carbaldehyd
174 g 6-Brom-4-hydroxymethylindol werden in 3,5 l Dichlormethan unter Zusatz von 250 ml Methanol gelöst, mit 870 g Braunstein versetzt und die Mischung 48 Stunden bei Raumtemperatur stark gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 2 l Methanol verdünnt, über Kieselgur filtriert, der Filterrückstand mit 3 l Methanol gewaschen und das Filtrat auf ein Volumen von 1 l eingeengt. Das erhaltene Kristallisat wird abgesaugt und man erhält so 135 g 6-Bromindol-4-carbaldehyd vom Schmelzpunkt 172-174°C.

E. 6-Brom-4-(2-nitrovinyl)-indol
Eine Lösung von 134 g 6-Bromindol-4-carbaldehyd in 1,3 l Methanol wird mit 13,4 g Kaliumacetat 13,4 g Methylammoniumchlorid und 58,4 g Nitromethan versetzt. Die Mischung wird 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt, der rote Niederschlag abgesaugt, mit wenig Methanol und Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 138 g 6-Brom-4-(2-nitrovinyl)-indol vom Schmelzpunkt 212-214°C.

F. 6-Brom-4-(2-nitroethyl)-indol
Eine Lösung von 137,4 g 6-Brom-4-(2-nitrovinyl)-indol in 7,5 l Dichlormethan und 1,37 l Isopropanol wird mit 1,37 kg Kieselgel versetzt und die Mischung unter Rühren bei Raumtemperatur portionsweise mit 78,1 g Natriumborhydrid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird noch 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Eisessig auf pH 6 angesäuert und vom Kieselgel abfiltriert. Das Filtrat wird mit gesättigter Kaliumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Methanol kristallisiert und man erhält 100 g 6-Brom-4-(2-nitroethyl)-indol vom Schmelzpunkt 105-106°C. Durch Chromatographie der Mutterlauge an Kieselgel und Dichlormethan als Elutionsmittel werden noch weitere 35 g 6-Brom-4-(2-nitroethyl)-indol gewonnen.

G. 7-Brom-4-nitro-1,5-dihydrobenz[c,d]indol
Zu 240 ml Dimethylformamid werden unter Rühren bei 0-5°C innerhalb von 50 Minuten 36 ml Phosphoroxytrichlorid getropft. In diese Mischung tropft man unter Rühren bei 0-5°C während 1 Stunde eine Lösung von 100 g 6-Brom-4-(2-nitroethyl)-indol in 600 ml Dimethylformamid. Nach 48stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung in 15 l Eiswasser gegossen und eine Lösung von 1 kg Natriumcarbonatdekahydrat in 2,5 l Wasser hinzufügt. Die Mischung wird 6 Tage bei Raumtemperatur gerührt, der Niederschlag abgesaugt und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhält 100 g 7-Brom-4-nitro-1,5-dihydrobenz[c,d]indol vom Schmelzpunkt 185-197°C (Zersetzung).

H. 7-Brom-4-nitro-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol
Unter den Bedingungen des Beispiels 1F werden 100 g 7-Brom-4-nitro-1,5-dihydrobenz[c,d]indol mit 57 g Natriumborhydrid reduziert, aufbereitet und man erhält 60 g 7-Brom-4-nitro-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol vom Schmelzpunkt 135-136°C.

I. 7-Brom-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-4-amin, Fumarat
Eine Lösung von 10 g 7-Brom-4-nitro-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol in 150 ml Eisessig wird unter Rühren bei 80°C zu einer Suspension von 24 g Eisen-Pulver in 150 ml Eisessig getropft und die Mischung nach beendeter Zugabe noch 3 Stunden bei 80-90°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 1 Ltr. Eiswasser gegossen, mit 2n Natronlauge alkalisch gestellt und 5mal mit je 300 ml Diethylether ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (Na₂SO₄), eingeengt, der ölige Rückstand in wenig Ethanol gelöst, mit ethanolischer Fumarsäurelösung und mit Diethylether versetzt und gekühlt. Der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt, im Vakuum getrocknet und man erhält so 3,75 g 7-Brom-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-4-amin, Fumarat vom Schmelzpunkt 249-253°C (Zersetzung).

Beispiel 2

7-Brom-4-dimethylamino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol, Fumarat
Eine Lösung von 15,3 g 7-Brom-1,2,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol- 4-amin in 590 ml Dioxan wird mit 590 ml 1n Natriumdihydrogenphosphitlösung und 48 ml 37%iger Formaldehydlösung versetzt und die Mischung 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 2 n Natronlauge alkalisch gestellt und 4 × mit je 200 ml Diethylether ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (Na₂SO₄), eingeengt, der Rückstand in 60 ml Dimethylformamid gelöst, mit 20 ml Ethylendiamin versetzt und 3 Stunden bei 45°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 300 ml Wasser gegossen, 4 × mit 100 ml Diethylether ausgeschüttelt, die organischen Phasen getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt. Man erhält so 12 g 7-Brom-4-dimethylamino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol als braunes Öl. 200 mg von diesem braunen Öl werden in wenig Ethanol gelöst, mit ethanolischer Fumarsäurelösung und Ether versetzt und der beim Kühlen erhaltene Niederschlag abgesaugt. Man erhält 135 mg 7-Brom-4-dimethylamino-1,3,4,5- tetrahydrobenz[c,d]indol, Fumarat vom Schmelzpunkt 214-220°C.

Beispiel 3

7-Brom-4-n-propylamino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol, Hydrogenfumarat
Eine Lösung von 500 mg 7-Brom-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-4-amin in 400 ml Dioxan wird mit 40 ml 1n Natriumhydrogenphosphitlösung und 2,86 ml Propionaldehyd versetzt und die Mischung 30 Stunden bei 60°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 2n Natronlauge alkalisch gestellt und 4 × mit je 20 ml Diethylether ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (Na₂SO₄), eingeengt und das Rohprodukt an Kieselgel mit Dichlormethan/Isopropanol/ konz. Ammoniaklösung = 90/10/1 als Elutionsmittel chromatographiert.
Das eingeengte Eluat wird in wenig Ethanol gelöst, mit ethanolischer Fumarsäurelösung und Diethylether versetzt und der beim Kühlen erhaltene Niederschlag abgesaugt. Man erhält so 250 mg 7-Brom-4-n-propylamino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol, Hydrogenfumarat vom Schmelzpunkt 163-168°C (Zersetzung).

Beispiel 4

4-Dimethylamino-7-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol, Hydrogenfumarat

A. 7-Brom-1-tert.-butyldimethylsilyl-4-dimethylamino-1,3,4,5- tetrahydrobenz[c,d]indol
Eine Lösung von 2,5 ml Diisopropylamin in 11 ml absolutem Tetrahydrofuran wird unter Argonatmosphäre, Rühren und Eiskühlung tropfenweise mit 7,65 ml n-Buthyllithium (15%ig in Hexan) versetzt, auf -20°C gekühlt und eine Lösung von 2,4 g 7-Brom-4-dimethylamino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft. Die Mischung wird 20 Minuten bei -20°C gerührt und bei dieser Temperatur tropfenweise eine Lösung von 2,6 g tert.-Butyldimethylsilylchlorid in 5 ml absolutem Tetrahydrofuran hinzugefügt. Dann läßt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur kommen, rührt noch 17 Stunden, gießt sie in 150 ml 10%ige Natriumcarbonatlösung und schüttelt 3 × mit je 50 ml Ethylacetat aus. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Dichlormethan + 5 - 10% Isopropanol als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält so 2,93 g 7-Brom-1-tert.-butyldimethylsilyl-4-dimethylamino-1,3,4,5-tetrahydro-benz[c,d]indol als Öl.

B. 4-Dimethylamino-7-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol, Hydrogenfumarat
Eine Lösung von 1,2 g 7-Brom-1-tert.-butyldimethylsilyl- 4-dimethylamino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol in 120 ml absolutem Tetrahydrofuran wird unter Rühren und Argonatmosphäre bei -90°C tropfenweise mit 4,2 ml tert.-Butyllithium (2molare Lösung in Pentan) versetzt und 5 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Dann wird bei -75°C eine Lösung von 733 mg Borsäuretrimethylester in 4,5 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft, 15 Minuten bei dieser Temperatur und 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird auf -5°C gekühlt, nacheinander mit 0,77 ml Eisessig, einer Mischung aus 1 ml 30%igem Wasserstoffperoxid und 1 ml Wasser versetzt und 20 Minuten bei 0°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird in 350 ml Eiswasser gegeben, mit konzentrierter Ammoniaklösung bis zur alkalischen Reaktion versetzt und 3 × mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit 10%iger Ammoniumeisensulfatlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Dichlormethan/Isopropanol/konz. Ammoniaklösung = 95/5/1 als Elutionsmittel chromatographiert. Das eingeengte Eluat wird in 6,5 ml Trifluoressigsäure und 0,65 ml Wasser 15 Minuten bei 40°C gerührt, in 10 ml Eiswasser gegeben und unter Eiskühlung mit konzentrierter Ammoniaklösung bis zur alkalischen Reaktion versetzt. Es wird 3 × mit je 10 ml Dichlormethan extrahiert, die organische Phase getrocknet (Na₂SO₄), eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Dichlormethan/Isopropanol/konz. Ammoniaklösung = 95/5/1 als Elutionsmittel chromatographiert. Das eingeengte Eluat wird in wenig Ethanol, mit ethanolischer Fumarsäurelösung und Diethylether versetzt und der beim Kühlen erhaltene Niederschlag abgesaugt. Man erhält so 180 mg 4-Dimethylamino-7-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol, Hydrogenfumarat vom Schmelzpunkt 173-181°C (Zersetzung).

Beispiel 5

4-Dimethylamino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-7- carboxamid, Hydrogenfumarat
Eine Lösung von 2,5 g 7-Brom-1-tert.-butyldimethylsilyl- 4-dimethylamino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran wird unter Rühren und Argonatmosphäre bei -70°C tropfenweise mit 14,7 ml tert.-Buthyllithium (2molare Lösung in Pentan) versetzt und 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Dann wird bei -70°C eine Lösung von 2,9 g Trimethylsilylisocyanat in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft, läßt die Temperatur während 1 1/2 Stunden auf -30°C kommen und rührt noch weitere 1 1/2 Stunden ohne Kühlung. Die Reaktionsmischung wird in 500 ml Eiswasser gegossen, 3 × mit je 150 ml Ethylacetat extrahiert, die organische Phase getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt. Der Rückstand wird in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 25 ml 2 n-Natronlauge versetzt und das Zweiphasengemisch 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige Phase 2 × mit je 10 ml Ethylacetat extrahiert, die organischen Phasen getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Ethylacetat/ Methanol/konz. Ammoniaklösung = 75/23/2 als Elutionsmittel chromatographiert. Das eingeengte Eluat wird in wenig Ethanol gelöst, mit ethanolischer Fumarsäurelösung und Diethylether versetzt und der beim Kühlen erhaltene Niederschlag abgesaugt. Man erhält so 650 mg 4-Dimethylamino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol- carboxamid, Hydrogenfumarat, das sich ab 180°C zersetzt.

Beispiel 6

4-Dimethylamino-7-hydroxymethyl-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol, Fumarat

Unter den Bedingungen des Beispiels 5 werden 500 mg 7-Brom- 1-tert.-butyldimethylsilyl-4-dimethylamino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol mit 2,9 ml tert.-Butyllithium (2molar in Pentan) und 153 mg Paraformaldehyd umgesetzt und aufbereitet. Man erhält so 100 mg 4-Dimethylamino-7-hydroxymethyl-1,3,4,5- tetrahydrobenz[c,d]indol, Fumarat vom Schmelzpunkt 205°C (Zersetzung)

Beispiel 7

4-Dimethylamino-7-methyl-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol, Hydrogenfumarat
Unter den Bedingungen des Beispiels 5 werden 500 mg 7-Brom- 1-tert.-butyldimethylsilyl-4-dimethylamino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol mit 2,9 ml tert.-Butyllithium (2molar in Pentan) und 0,24 ml Methyljodid umgesetzt und aufbereitet. Man erhält so 80 mg 4-Dimethylamino-7-hydroxymethyl-1,3,4,5- tetrahydrobenz[c,d]indol, Hydrogenfumarat vom Schmelzpunkt 180-190°C (Zersetzung).

Beispiel 8

4-Dimethylamino-7-methylthio-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol, Fumarat
Unter den Bedingungen des Beispiels 5 werden 500 mg 7-Brom-1-tert.butyldimethylsilyl-4-dimethylamino-1,3,4,5- tetrahydrobenz[c,d]indol mit 2,2 ml tert.-Butyllithium (2molar in Pentan) und 480 mg Methanthiosulfonsäure-S-methylester umgesetzt und aufbereitet. Man erhält so 125 mg 4-Dimethylamino- 7-methylthio-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol, Fumarat vom Schmelzpunkt 195-197°C.

Beispiel 9

4-Dimethylamino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]-indol-7- thiocarbonsäuremethylamid, Fumarat
Unter den Bedingungen des Beispiels 5 werden 500 mg 7-Brom- 1-tert.-butyldimethylsilyl-4-dimethylamino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol mit 2,2 ml tert.-Butyllithium (2 molar in Pentan) und 550 mg Methylisothiocyanat umgesetzt und aufbereitet. Man erhält so 125 mg 4-Dimethylamino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol- 7-thiocarbonsäuremethylamid, Fumarat vom Schmelzpunkt 160-165°C (Zersetzung).

Beispiel 10

8-Hydroxy-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-4-amin, Fumarat

A. 7-Benzyloxy-4-(2-nitrovinyl)-indol
Eine Suspension von 28,7 g 7-Benzyloxy-4-formylindol (EP 8 21 03 106.9) in 185 ml Methanol wird mit 6,7 ml Nitromethan, 2,9 g Methylammoniumchlorid und 2,9 g Kaliumacetat versetzt und die Mischung 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der orangefarbene Niederschlag wird abgesaugt und man erhält so 30,8 g 7-Benzyloxy-4-nitrovinylindol vom Schmelzpunkt 159-161°C.

B. 7-Benzyloxy-4-(2-nitroethyl)-indol
32,5 g 7-Benzyloxy-4-(2-nitrovinyl)-indol werden in einer Mischung aus 1400 ml Chloroform und 280 ml Isopropanol gelöst, mit 221 g Kieselgel und 16,7 g Natriumborhydrid versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Reaktionsmischung unter Eiskühlung mit Eisessig bis pH 6 angesäuert, filtriert, der Filterrückstand mit Dichlormethan gewaschen, die vereinigten Filtrate mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt. Der Rückstand an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat = 2/1 als Elutionsmittel chromatographiert. Das eingeengte Eluat wird aus Toluol/Hexan kristallisiert und man erhält so 24,8 g 7-Benzyloxy-4-(2-nitroethyl)-indol Schmelzpunkt 82-83°C.

C. 8-Benzyloxy-4-nitro-1,5-dihydrobenz[c,d]indol
5,1 ml Phosphoroxytrichlorid werden unter Rühren bei 0-5°C in 30 ml Dimethylformamid getropft und die Mischung bei dieser Temperatur tropfenweise mit einer Lösung von 15 g 7-Benzyloxy-4-nitroethylindol in 120 ml Dimethylformamid versetzt. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die reaktionsmischung in 250 ml gesättigte Natriumcarbonatlösung gegossen, 3 Stunden nachgerührt und der dunkelrote Niederschlag abgesaugt. Man erhält so 15,1 g 8-Benzyloxy- 4-nitro-1,5-dihydrobenz[c,d]indol vom Schmelzpunkt 170°C (Zersetzung).

D. 8-Benzyloxy-4-nitro-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol
5,7 g 8-Benzyloxy-4-nitro-1,5-dihydrobenz[c,d]indol werden in einer Mischung aus 235 ml Chloroform und 47 ml Isopropanol gelöst, mit 37,5 g Kieselgel und 2,9 g Natriumborhydrid versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden unter Eiskühlung 30 ml 2 n Salzsäure zugetropft, die Reaktionsmischung filtriert, der Filterrückstand mit Dichlormethan gewaschen, die vereinigten Filtrate mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Dichlormethan als Elutionsmittel chromatographiert. Nach Einengen des Eluats werden 3,8 g 8-Benzyloxy-4-nitro-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol vom Schmelzpunkt 127-128°C erhalten.

E. 8-Benzyloxy-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-4-amin
Zu einer Suspension von 33 g Eisenpulver in 130 ml Eisessig wird unter Rühren bei 80°C eine Lösung von 16,3 g 8-Benzyloxy- 4-nitro-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol getropft. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung noch 3 Stunden bei 80°C gerührt, nach Abkühlen auf Raumtemperatur bis zur alkalischen Reaktion mit einer gesättigten Lösung von Natriumcarbonat versetzt und der Niederschlag über Kieselgur abgesaugt. Das Filtrat wird mit Diethylether ausgeschüttelt, die organischen Phasen getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Ethylacetat/Methanol/konz. Ammoniaklösung = 75/23/2 chromatographiert. Man erhält so 13,1 g 8-Benzyloxy-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-4-amin als braunes Öl.

F. 8-Hydroxy-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-4-amin, Fumarat
Eine Lösung von 750 mg 8-Benzyloxy-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol- 4-amin in 40 ml Tetrahydrofuran wird in Gegenwart von 100 mg 10%igem Palladium-Katalysator auf Aktiv-Kohle unter Schütteln 6 Stunden bei Normaldruck hydriert. Die Reaktionsmischung wird filtriert, das Filtrat eingeengt, der Rückstand in wenig Ethanol gelöst, mit ethanolischer Fumarsäurelösung und Diethylester versetzt und der Niederschlag abgesaugt. Man erhält so 500 mg 8-Hydroxy-1,3,4,5- tetrabenz[c,d]indol-4-amin, Fumarat vom Schmelzpunkt 220°C (Zersetzung).

Beispiel 11

4-Dimethylamino-8-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol, Fumarat

A. 8-Benzyloxy-4-dimethylamino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol
Eine Lösung von 5 g 8-Benzyloxy-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol- 4-amin in 175 ml Dioxan wird mit 175 ml einer 1 n Natriumdihydrogenphosphitlösung und 13,5 ml 37%iger Formaldehydlösung versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird bis zur alkalischen Reaktion mit 2 n Natronlauge versetzt, mit Diethylether ausgeschüttelt, die organische Phase getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt. Der Rückstand wird in 40 ml Dimethylformamid aufgenommen, 7,6 ml Ethylendiamin hinzugefügt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird mit 200 ml Wasser verdünnt, mit Ethylacetat ausgeschüttelt, die organische Phase getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt. Man erhält so 5,5 g 8-Benzyloxy-4-dimethylamino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol vom Schmelzpunkt 167-172°C.

B. 4-Dimethylamino-8-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol, Fumarat
Eine Lösung von 500 mg 8-Benzyloxy-4-dimethylamino-1,3,4,5- tetrahydrobenz[c,d]indol in 3,6 ml Dichlormethan wird bei 5-10°C mit 3,6 ml Dimethylsulfid und 2,0 ml Bortrifluorid- Etherat versetzt und 18 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird in 30 ml Wasser gegossen, bis zur alkalischen Reaktion mit 25%iger Ammoniaklösung versetzt, mit Ethylacetat ausgeschüttelt, die organischen Phasen getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Ethylacetat/Methanol/25%iger Ammoniaklösung = 75/23/2 als Elutionsmittel chromatographiert. Das eingeengte Eluat wird in wenig Ethanol gelöst, mit ethanolischer Fumarsäurelösung und Diethylether versetzt und der beim Kühlen erhaltene Niederschlag abgesaugt. Man erhält so 210 mg 4-Dimethylamino- 8-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol, Fumarat vom Schmelzpunkt 160°C (Zersetzung).

Beispiel 12

8-Hydroxy-4-n-propylamino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol, Fumarat

A. 8-Benzyloxy-4-n-propylamino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol
Eine Lösung von 1 g 8-Benzyloxy-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol- 4-amin in einer Mischung aus 30 ml Dioxan und 30 ml 1 n Natriumdihydrogenphosphitlösung wird mit 2,6 ml Propionaldehyd versetzt und 13 Stunden bei 60°C gerührt. Man läßt die Reaktionsmischung erkalten, fügt bis zur alkalischen Reaktion eine gesättigte Lösung von Natriumcarbonat hinzu und schüttelt mit Ethylacetat aus. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄), eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Ethylacetat/Methanol/25%iger Ammoniaklösung = 75/23/2 als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält so 500 mg 8-Benzyloxy-4-n-propylamino-1,3,4,5- tetrahydrobenz[c,d]indol das sich ab 130°C zersetzt.

B. 8-Hydroxy-4-n-propylamino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol, Fumarat
Unter den Bedingungen des Beispiels 10 F. werden 190 mg 8-Benzyloxy-4-n-propylamino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol hydriert, aufbereitet und man erhält so 60 mg 8-Hydroxy- 4-n-propylamino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol, Fumarat vom Schmelzpunkt 140-145°C.

Beispiel 13

4-Dipropylamino-8-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol, Hydrogenfumarat

A. 8-Benzyloxy-4-dipropylamino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol
Eine Lösung von 890 mg 8-Benzyloxy-4-n-propylamino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol in 30 ml Tetrahydrofuran wird bei 0-5°C mit 0,4 ml Triethylamin und 0,24 ml Propionsäurechlorid versetzt und 1 1/2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird in 100 ml Wasser gegossen, mit Ethylacetat ausgeschüttelt, die organische Phase getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt. Der Rückstand wird in 16,5 ml Tetrahydrofuran gelöst, unter Eiskühlung zu einer Suspension von 285 mg Lithiumalanat in 16,5 ml Tetrahydrofuran getropft und die Mischung 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden unter Eiskühlung 10 ml gesättigte Natriumsulfatlösung zugetropft, der Niederschlag abgesaugt und das Filtrat mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄), eingeengt und über Kieselgel mit Dichlormethan/Hexan/Triethylamin = 10/10/1 chromatographiert. Man erhält so 600 mg 8-Benzyloxy-4-dipropylamino-1,3,4,5- tetrahydrobenz[c,d]indol als Öl.

B. 4-Dipropylamino-8-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol, Hydrogenfumarat
Unter den Bedingungen des Beispiels 11 B werden 480 mg 8- Benzyloxy-4-dipropylamino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol mit 2,9 ml Dimethylsulfid und 1,66 ml Bortrifluorid-Etherat umgesetzt, aufbereitet und man erhält so 170 mg 4-Dipropylamino- 8-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol, Hydrogenfumarat vom Schmelzpunkt 105-110°C.

Beispiel 14

8-Brom-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[3,4,5-c,d]indol, Fumarat

A. 4-(2-Aminoethyl)-6-bromindol
Unter den Bedingungen des Beispiels 10E werden 10 g 6-Brom- 4-(2-nitroethyl)-indol umgesetzt, aufbereitet und man erhält so 7 g 4-(2-Aminoethyl)-6-bromindol als Öl.

B. 8-Brom-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[3,4,5-c,d]indol, Fumarat
5 g 4-(2-Aminoethyl)-6-bromindol werden in 100 ml 1 n Salzsäure gelöst, mit 10%iger Natriumhydrogencarbonatlösung ein pH von 6,5 eingestellt, mit 1,56 ml 37%iger Formaldehydlösung versetzt und 3 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird bis zur alkalischen Reaktion 25%ige Ammoniaklösung hinzugefügt, 3 × mit Ethylacetat ausgeschüttelt, die organischen Phasen getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Ethylacetat/Methanol/25%iger Ammoniaklösung = 75/23/2 als Elutionsmittel chromatographiert. Das eingeengte Eluat wird in wenig Ethanol gelöst, mit ethanolischer Fumarsäurelösung und Diethylether versetzt und der Niederschlag abgesaugt. Man erhält so 3,5 g 8-Brom-3,4,5,6- tetrahydro-1H-azepino[3,4,5-c,d]indol, Fumarat vom Schmelzpunkt 203-206°C.

Beispiel 15

9-Hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[3,4,5-c,d]indol, Fumarat

A. 4-(2-Aminoethyl)-7-benzyloxyindol
Unter den Bedingungen des Beispiels 10E werden 4,9 g 7-Benzyloxy-4-(2-nitroethyl)-indol umgesetzt, aufbereitet und man erhält so 4,5 g 4-(2-Aminoethyl)-7-benzyloxyindol als Öl.

B. 9-Benzyloxy-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[3,4,5-c,d]indol
Unter den Bedingungen des Beispiels 14 B werden 3,3 g 4- (2-Aminoethyl)-7-benzyloxyindol mit 0,92 ml 37%iger Formaldehydlösung umgesetzt, aufbereitet und man erhält so 1,4 g 9-Benzyloxy-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[3,4,5-c,d]indol vom Schmelzpunkt 198-199°C.

C. 9-Hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[3,4,5-c,d]indol, Fumarat
Unter den Bedingungen des Beispiels 10 F werden 350 mg 9-Benzyloxy-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[3,4,5-c,d]indol hydriert, aufbereitet und man erhält so 40 mg 9-Hydroxy- 3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[3,4,5-c,d]indol, Fumarat, das sich ab 240°C zersetzt.

Beispiel 16

9-Hydroxy-4-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[3,4,5-c,d]indol- 2-carbonsäureethylester, Hydrogenfumarat

A. 7-Benzyloxy-4-(2-nitrovinyl)-indol-2-carbonsäureethylester
Eine Lösung von 5 g 7-Benzyloxy-4-formylindol-2-carbonsäureethylester (EP 8 21 03 106.9) in 50 ml Nitromethan wird mit 1,62 g Ammoniumacetat versetzt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Nitromethan im Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden getrocknet (Na₂SO₄) eingeengt und der Rückstand aus Ethylacetat umkristallisiert. Man erhält so 3,5 g 7-Benzyloxy-4-(2-nitrovinyl)-indol-2-carbonsäureethylester vom Schmelzpunkt 163-165°C.

B. 7-Benzyloxy-4-(2-nitroethyl)-indol-2-carbonsäureethylester
Unter den Bedingungen des Beispiels 10 B werden 5 g 7-Benzyloxy- 4-(2-nitrovinyl)-indol-2-carbonsäureethylester mit 2 g Natriumborhydrid umgesetzt, aufbereitet und man erhält so 3,7 g 7-Benzyloxy-4-(2-nitroethyl)-indol-2-carbonsäureethylester vom Schmelzpunkt 99-101°C.

C. 7-Benzyloxy-4-(2-aminoethyl)-indol-2-carbonsäureethylester
Unter den Bedingungen des Beispiels 10E werden 6 g 7-Benzyloxy- 4-(2-nitroethyl)-indol-2-carbonsäureethylester umgesetzt, aufbereitet und man erhält so 5,4 g 7-Benzyloxy-4-(2-aminoethyl)- indol-2-carbonsäureethylester vom Schmelzpunkt 135-140°C.

D. 9-Benzyloxy-4-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[3,4,5- c,d]indol-2-carbonsäureethylester
5,1 g 7-Benzyloxy-4-(2-aminoethyl)-indol-2-carbonsäureethylester werden in 148 ml 1 n Natriumdihydrogenphosphitlösung und 148 ml Dioxan gelöst, mit 11,2 ml 37%iger Formaldehydlösung versetzt und die Mischung 9 1/2 Stunden unter Rühren auf 60°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird bis zur alkalischen Reaktion mit 10%iger Natriumcarbonatlösung versetzt, 3 × mit Ethylacetat extrahiert, die organischen Phasen getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Ethylacetat/Methanol/25%iger Ammoniaklösung = 75/23/2 als Elutionsmittel chromatographiert. Es werden so 1,3 g 9-Benzyloxy-4-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[3,4,5- c,d]indol-2-carbonsäureethylester als Fraktion I (Schmelzpunkt 100-103°C) neben 2,5 g 9-Benzyloxy-4-(2-dimethylaminoethyl)indol- 2-carbonsäureethylester (Schmelzpunkt 76-78°C) als Fraktion II erhalten.

E. 9-Hydroxy-4-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[3,4,5- c,d]indol-2-carbonsäureethylester, Hydrogenfumarat
Eine Lösung von 700 mg 9-Benzyloxy-4-methyl-3,4,5,6-tetrahydro- 1H-azepino[3,4,5-c,d]indol-2-carbonsäureethylester in 35 ml Ethanol wird in Gegenwart von 70 mg 10%igem Palladium- Katalysator auf Aktiv-Kohle unter Schütteln 6 Stunden bei Normaldruck hydriert. Die Reaktionsmischung wird filtriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Aceton/Triäthylamin = 20 : 1 als Elutionsmittel chromatographiert. Das eingeengte Eluat wird in wenig Ethanol gelöst, mit ethanolischer Fumarsäurelösung und Diethylether versetzt und der beim Kühlen erhaltene Niederschlag abgesaugt. Man erhält so 250 mg 9-Hydroxy-4-methyl-3,4,5,6-tetrahydro- 1H-azepino[3,4,5-c,d]indol-2-carbonsäureethylester, Hydrogenfumarat vom Schmelzpunkt 241-243°C.

Beispiel 17

3,4,5,6-Tetrahydro-1H-azepino[3,4,5-c,d]indol, Fumarat und 8-Hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[3,4,5-c,d]indol, Fumarat

A. 8-Brom-1-tert.-butyldimethylsilyl-3,4,5,6-tetrahydro- 1H-azepino[3,4,5-c,d]indol
Unter den Bedingungen des Beispiels 4 A werden 5,3 g 8-Brom- 3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[3,4,5-c,d]indol mit 12,6 g tert.-Butyldimethylsilylchlorid umgesetzt, aufbereitet und an Kieselgel mit Ethylacetat/Methanol/25 %igem Ammoniak = 75/23/2 als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält so 3,5 g 8-Brom-1-tert.-butyldimethylsilyl-3,4,5,6-tetrahydro- 1H-azepino[3,4,5-c,d]indol vom Schmelzpunkt 132-135°C.

B. 3,4,5,6-Tetrahydro-1H-azepino[3,4,5-c,d]indol, Fumarat und 8-Hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[3,4,5-c,d]indol, Fumarat
Unter den Bedingungen des Beispiels 4 B werden 1,75 g 8-Brom-1- tert.-butyldimethylsilyl-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[3,4,5- c,d]indol mit 7,61 ml tert.-Butyllithium (2,3 molar in Pentan) und 1,73 ml Borsäuretrimethylester umgesetzt, aufbereitet und an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol/ 25%iger Ammoniaklösung = 34/6/1 und 15/5/1 als Elutionsmittel chromatographiert. Als Fraktion I werden 220 mg 3,4,5,6-Tetrahydro- 1H-azepino[3,4,5-c,d]indol, Fumarat vom Schmelzpunkt 190-191°C (Zersetzung) und als Fraktion II 85 mg 8-Hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[3,4,5-c,d]indol, Fumarat, das sich ab 190°C zersetzt, erhalten.

Claims

1) Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten der allgemeinen Formel I worin
A-B die Reste wenn R₂ und R₃ nicht Wasserstoff darstellen, oder mit R in der Bedeutung Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl,
R₁ Fluor, Chlor oder Brom,
R₂ Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Hydroxy, Carbamoyl, Methylthio, Methyl, Hydroxymethyl, N-Methylthiocarbamoyl, Amino, Nitro, Methylsulfonamido oder (C₁-C₄)- Acylamido,
R₃ Wasserstoff, Hydroxy oder Benzyloxy und
R₄ Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyloxycarbonyl
bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Nitroindolderivate der allgemeinen Formel IIa worin A′-B′ den Rest und R₁ bis R₄ die erwähnten Bedeutungen haben mit Eisenpulver/Eisessig reduziert und gegebenenfalls mit C₁-C₄-Aldehyden der Formel III worin R₅ Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl bedeuten, und Natriumdihydrogenphosphit umsetzt oder Nitroindolderivate der allgemeinen Formel IIb worin R₁-R₄ die erwähnten Bedeutungen haben mit Fe/Eisessig reduziert und mit Aldehyden der Formel III umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen (mit R₂ = Brom, Jod) nach Schutz der Indol-NH-Gruppe mit tert.- Butyl-dimethylchlorsilan mit tert.-Butyllithium und einem elektrophilen Agens (z. B. Borsäuretrimethylester, Trimethylsilylisocyanat, Paraformaldehyd, Methyljodid, Methanthiosulfonsäure-S-methylester, Methylisothiocyanat) umsetzt.

2) Indolderivate der allgemeinen Formel I und deren Salze worin
A-B die Reste wenn R₂ und R₃ nicht Wasserstoff darstellen, oder mit R in der Bedeutung Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl,
R₁ Fluor, Chlor oder Brom,
R₂ Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Hydroxy, Carbamoyl, Methylthio, Methyl, Hydroxymethyl, N-Methylthiocarbamoyl, Amino, Nitro, Methylsulfonamido oder (C₁-C₄)- Acylamido,
R₃ Wasserstoff, Hydroxy oder Benzyloxy und
R₄ Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyloxycarbonyl
bedeuten.

3) Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung oder ein Verbindungsgemisch gemäß Anspruch 2.