DE3520750A1

DE3520750A1 - Verfahren zur herstellung von citratestern und deren verwendung fuer medizinische artikel

Info

Publication number: DE3520750A1
Application number: DE19853520750
Authority: DE
Inventors: Ezekiel H. Greensboro N.C. Hull
Original assignee: Morflex Chemical Co Inc
Current assignee: Vertellus Performance Materials Inc
Priority date: 1984-06-11
Filing date: 1985-06-10
Publication date: 1986-02-06
Also published as: DE3520750C2; DE3546725C2

Description

Verfahren zur Herstellung von Citratestern
und deren Verwendung für medizinische Artikel Citratester sind als Weichmacher für Polyvinylchlorid (PVC)-Harze brauchbar, da bestimmte dieser Ester geringe Toxizität im Vergleich zu herkömmlicherweise verwendeten Phthalatestern aufweisen. Weitere Vorteile sind bei Verwendung bestimmter Citratester als Weichmacher in PVC-Zusammensetzungen und Erzeugnissen festgestellt worden darunter eine verbesserte Beständigkeit gegenüber der Extraktion durch Seifenwasser und verbesserte Tieftemperatur- und Transporteigenschaften.
Medizinische Artikel, die aus PVC-Zusammensetzungen unter Verwendung gewisser Citratester, als Weichmacher hergestellt wurden, stellen eine verbesserte Umgebung für Vollblut und Blutplättchen, verglichen mit PVC-Formulierungen bei denen herkömmliche Weichmacher verwendet wurden, zur Verfügung. Derartige medizinische Artikel können sein: 1. Beutel für die Aufbewahrung von Vollblut, abgepackten, roten Blutkörperchen, Blutplättchen, und Plasma; 2. Intravenöse Schläuche zum Transport von Blut, Blutprodukten und Kristalloiden intravenösen Flüssigkeiten.
3. Im Körper verbleibende intravenöse und intraarterielle Katheter; und 4. Biegsame Schläuche mit Kontakt zu Vollblut, die verwendet werden bei: a) Nierendialyse-Vorrichtungen; b) Korpuskular - Oxygenatoren, wie sie bei der Chirurgie am offenen Herzen verwendet werden; c) Membran-Oxygenatoren bei Lungenversagen; d) Phagozytose zur Sammlung von Blutplättchen und Leukozyten für Transfusionen; und e) intensive Plasmaaustausch-Vorrichtungen.
Die Herstellung der Citratester hat sich durch die Verwendung bestimmter organischer Titanat-Katalysatoren als beträchtlich verstärkt erwiesen, die die Entfernung des überschüssigen Alkohols nach der Veresterungsstufe erlauben.
Unter Verwendung von Citronensäure kommerziell hergestellte Citratester waren seit langem erhältlich und sind als Weichmacher für PVC-Harze eingesetzt worden. Doch hatte die Leistung von aus den PVC-Harzzusammensetzungen hergestellten Erzeugnissen, ob unter Verwendung von bis dahin bekannten Citratestern oder herkömmlichen Phthalat-Weichmachern, von Haus aus zahlreiche Nachteile. Beispielsweise werden PVC-Zusammensetzungen von medizinischer Qualität zur Herstellung von Blutbeuteln, Schläuchen und einer Vielzahl von mit der Gesundheit im Zusammenhang stehenden Erzeugnissen verwendet, und in den jüngsten Jahren war die Toxizität ein Hauptpunkt für die Hersteller solcher Erzeugnisse. Jüngste Berichte haben Di-2-ethylhexyl-phthalat (DEHP) oder (DOP) und Di-2-ethylhexyl-adipat (DEHA) als Leberkarzinogene in Nagern identifiziert.
In vitro Studien haben eine deutliche Wachstumshemmung von menschlichen, diploiden Fibroblasten bei DEHP-Konzentrationen, die in Vollblut nach 21-tägiger Lagerung und bei Blutwplättchen nach 24-stündiger Lagerung in her,ömlichen Blutbeuteln gefunden wurde, gezeigt. Transfusions-Studien bei Affen zeigten physiologische und histologische Leberabnormalitäten bis zu 26 Monaten nach dem Ende der Transfusionen. Patienten, die sich der Nierendialyse unterzogen, nahmen eine DEHP-Menge auf, die etwa 10 bis 20 mal so hoch war wie die, die bei Affen Leberschäden hervorrief. Es wurde auch gezeigt, daß DEHP ein Peroxisoinen-Proliferator und wahrscheinlich ein Leberkarzinogen bei Tieren ist. Diese Ergebnisse wurden größtenteils durch die Standard National Cancer Institute National Toxicolgy Bioassay Programm Studie bei Ratten und Mäusen unterstützt.
Die Versuche der Industrie bei der Entwicklung anderer PVC-Weichmacher fahrten nur zu einem begrenzten Erfolg. Zwei der Polymere, die in einer unlängst durchgeführten vergleichenden Studie verwendet wurden, PVC-TOTM und Polyolefin sind gegenwärtig für die Aufbexahrung von Blutplättchen bis zu 7 Tagen erprobt.
Dies beruht sowohl auf in vivo Überlebens- und Funktionsstudien, wie auch auf deren im Vergleich zu PVC-DEHP verbesserten Gaspermeabilität. Die genanntenAormulierungen (PVC-DEHP und Polyolefine) und alle anderen, die bisher erprobt wurden, haben sich wegen der Studien, das Uberleben von roten Blutkörperchen betreffend, als nicht geeignet erwiesen. Die erwähnten Formulierungen zeigen auch einen Anstieg in der osmotischen Fragilität der roten Blutkörperchen, erhöhte Hänglobinspiegel im Plasma und Kaliumspiegel der roten Blutkörperchen. Das würde im Zusammenhang mit Membranschäden von roten Blutkörperchen stehen.
Während bestimmte der Phthalate ausgezeichnete Weichmachereigenschaften haben, macht ihre vermutete karzinogene Natur sie zu zweifelhaften Anwärtern für künftige Anwendungen auf medizinischem Gebiet. Als Alternative wurden bekannte Citronsäureester, wie Acetyltri-n-butyl- und Tri-n-butylcitrat als PVC-Weichmacher bei Anwendungen auf medizinischem Gebiet versucht, aber es wurde ermittelt, daß diese Verbindungen auf Grund ihrer hohen Prozentsätze der Extraktion durch seifenhaltiges Wasser nicht ganz befriedigend waren und daher in vielen medizinischen Anwendungsbereichen nicht brauchbar wären. Auch ist gefunden worden, daß neue Produktionstechniken für die neueren Citronensäureester entworfen werden mußten, für die geeignete Toxizität- und physikalische Eigenschaften bei Verwendung als PVC-Weichmacher ermittelt wurden.
Es ist daher ein Ziel der vorliegenden Erfindung, PVC-Weichmacher zur Verfügung zu stellen, die bei biologischen Untersuchungen überlegene Toxizitätstestergebnisse liefern. Weiter sollen erfindungsgemäß Weichmacher für PVC-Zusammensetzungen zur Verfügung gestellt werden, die ohne Schwierigkeit unter Anwendung herkömmlicher Extrusions-, Kalander-oder Plastisol-Technlken'erarbeitet werden können. Es sollen neue Citronensäureester geschaffen werden, nämlich Acetyltrin-hexyl-citrat, n-Butyryltri-n-hexyl-citrat, Acetyltri-n-(hexyl/octyl/decyl)-citrat und Acetyltri-n-(octyl/decyl)-citrat, die als Weichmacher mit wünschenswerten physikalischen Eigenschaften eingesetzt werden können, wenn sie in PVC-Zusammensetzungen eingebracht sind. Die Erfindung soll weiter PVC-Zusammensetzungen und Formerzeugnisse daraus mit überlegenen Ergebnissen bei toxikologischen Untersuchungen hinsichtlich dermaler Toxizität, oraler Toxizität und genetischer Tests sowie ein Verfahren zur Herstellung der vier neuen Citronensäureester unter Verwendung organischer Titanate zur Verfügung stellen, um wirtschaftliche und wirksame Produktionsmethoden zu liefern.
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es einen medizinischen Artikel und das Verfahren zu dessen Herstellung zur Verfügung zu stellen, wie z. B. einen Blutbeutel, der eine verbesserte Umgebung zur Aufbewahrung von Vollblut oder Blutplättchen schafft.
Weitere Siele und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden sich dem Fachmann nachfolgend im einzelnen zeigen.
Citronensäureester der Formel worin R1, R2 und R3 = CH3 bis C18H37, R4 = CH3 bis C7H15j und spezieller Acetyltri-n-hexyl-citrat, n-Butyryltri-nhexyl-citrat, Acetyltri-n-(hexyl/octyl/decyl)-citrat und Acetyltri-n- (octyl/decyl) -citrat werden unter Verwendung eines organischen Titanat-Katalysators hergestellt, und solcheEster haben sich als brauchbar als Weichmacher in PVC-Zusammensetzungen von medizinischer Qualität erwiesen. Die Weichmacherhbben einen geringen Toxizitätsgrad und verleihen dem PVC das geeignete Gleichgewicht physikalischer Eigenschaften, das für die Gesundheitsvorsorge und Anwendungen auf medizinischem Gebiet nötig ist. Die Produktionsstufen für die Citronensäureester umfassen die Veresterung, die bevorou bei niederen Temperaturen, wie etwa 140° C oder darunter, durchgetuhrv wird, das Entfernen irgendwelchen überschüssigen Alkohols und danach Alkoxylierung. Dann erfolgt herkömmliches Neutralisieren und Endbearbeitung. Die Alkoxylierung erfolgt bei einer Temperatur unter etwa 1100 C.
Ein PVC-Harz kann mit einem der oben genannten Citronensäureester, zusammen mit geeigneten Stabilisatoren und Gleitmitteln, zu einem weich~gemachten PVC kombiniert werden, das extrudiert, kalandert oder anderweitig zu geeigneten gewerblichen Erzeugnissen verarbeitet werden kann, einschließlich Blutbeuteln, Schläuchen und anderen Erzeugnissen. So hergestellte Erzeugnisse haben einen geringen Toxizitätsgrad und bieten überlegene Extraktionseigenschaften, insbesondere bei Extraktionstests mit seifenhaltigem Wasser. Der Seifenwasser-Extraktionstest ist ein Standardtest, dessen Ergebnisse den mit Körperflüssigkeiten, wie menschlichem Blut, erzielten stark gleichen.
Medizinische Artikel, die aus PVC-Zusammensetzungen unter Verwendung der oben erwähnten Citronsäureester hergestellt wurden, weisen bei der Aufbewahrung von Vollblut oder Blutplättchen verbesserte Stabilitätsmerkmale auf.
Fig. 1 zeigt einen typischen Blutbeutel, der mit einem Citronensäureester-Weichmacher der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde, und Fig. 2 zeigt eine Seitenansicht des Blutbeutels von Fig. 1 Die vier bevorzugten Formen der Citratester sind wie folgt: 1. Acetyltri-n-hexyl-citrat : 2. n-Butyryltri-n-hexyl-citrat : 3. Acetyltri-n-(hexyl/octyl/decyl)-citrat : 4. Acetyltri-n-(octyl/decyl)-citrat : Die bevorzugte Herstellungsmethode für die oben genannten Citronensäureester umfaßt das Verestern, das bevorzugt unter 1500 C und besonders bevorzugt in einem Temperaturbereich von 1250 C bis 1300 C durchgeführt wird, des geeigneten Alkohols (wie n-Hexylalkohol für Acetyltri-n-hexyl-citrat) mit Citronensäure in Gegenwart des organischen Titanats, Tetra-nbutyltitanat, das Entfernen irgend welchen überschüssigen n-Hexylalkohols und dann das Acetylieren der gebildeten Ester mit Essigsäureanhydrid. Bei Ver,esterungstemperaturen über 1500 C unterliegen die Citrate einem schnellen Abbau, der zu zahlreichen Abbauprodukten führt. Bei Temperaturen etwasunterl500 C ist das Hauptabbauprodukt ein Aconitatester.
Das Acetylieren erfolgt bei einer Temperatur unter etwa 1100 C.
Tetra-n-butyltitanat wird bevorzugt, da der Esteraustauch, der zwischen den Titanat-Alkylgruppen und Citrat-Alkylgruppen erfolgt, nicht zur Einführung von Alkylgruppen führt, die normalerweise nicht in den Citronensäureestern vorliegen.
Die bevorzugte PVC-Zusammensetzung umfaßt das Mischen und Mahlen von PVC-Harz mittleren Molekulargewichts mit einem der obigen Citronensäureester im Verhältnis 2:1 Harz zu Weichmacher, zusammen mit Stabilisatoren, Gleitmitteln und Streckmitteln, je nach Erfordernis. Aus den bevorzugten PVC-Zusammensetzungen hergestellte Erzeugnisse umfassen Blutbeutel, Schläuche und andere Gegenstände für das medizinische und r-esundheitsvorsorge-Gebiet.
Ein medizinischer Artikel, wie z. B. ein Blutbeutel, kann aus Komponenten, die zur medizinischen Verwendung geeignet sind, hergestellt werden, indem eine PVC-Zusammensetzung mit einen PVC-Harz, einem Citronensäureester als Weichmacher und mit anderen Bestandteilen gebildet wird, wie im folgenden beschrieben: Gewichtsanteile a) PVC-Harz mit einer inneren Viscosität von 0,97 100 b) n-Butyryltri-n-hexyl-citrate 50 c) Epoxidiertes Sojabohnenöl 10 d) Stabilisator (Ca/Zn)........................ 1 e) Gleitmittel (Stearinsäure) 0,1 Die Komponenten werden nach herkömmlichen Methoden gemischt und geschmolzen. Die Komponenten werden gemischt und bei Temperaturen im Bereich von 154,40 C - 182,20 C (3100 F - 3600 F) durch herkömmliche Mittel, wie z. B. durch die Verwendung eines Mischers und anschließendes Pelletisieren durch einen Extruder geschmolzen. Die Pellets werden dann wieder geschmolzen, in einem Extruder gemischt und ein Film, geformte Artikel, etc.
werden aus der zweiten Extrusion hergestellt.
Das Filmmaterial kann dann zugeschnitten und miteinander verschweißt werden, um Beutel zur Aufbewahrung von Vollblut, gepackten roten Blutkörperchen, Blutplättchen, Plasma und intravenösen Lösungen herzustellen. Derartige Blutbeutel bestehen im allgemeinen aus einem transparenten Beutel mit einer oder mehreren Öffnungen zum Füllen, Entleeren oder zur Einsetzung eines Schlauches.
Bestimmte Citronensäureester, nämlich Acetyltri-n-hexylcitrat, n-Butyryltri-n-hexyl-citrat, Acetyltri-n-(hexyl/octyl/ decyl)-citrat und Acetyltri-n- (octyl/decyl) -citrat haben sich als besonders brauchbar bei medizinischen Anwendungen erwiesen, wenn sie mit PVC-Harzen nach herkömmlichen Plastisol-, Kalander- oder Strangpreßtechniken zusammengestellt werden. Ein so weichgemachtes PVC zeigt gute Klarheit, gute Tieftemperatureigenschaften, geringe Flüchtigkeit und geringe Extrahierbarkeit in verschiedene Medien. Auch wurde ein geringes Maß an akuter Toxizität belegt, und vollständige Kompatibilität mit PVC-Harzen mittleren Molekulargewichts macht die vier genannten Ester einzigartig und wertvoll. Studien haben gezeigt, daß die vier Citronensäureester keine toxischen Substanzen, primäre Hautreizmittel oder die Augen reizende Mittel gegenüber ungespülten Augen sind, und orale Verabreichung hat keine Anzeichen systemischer Toxizität ergeben und keine Mortalität in nüchternen Mäusen oder Ratten gezeigt. Genetische Toxikologietests zum Nachweis mutagener Aktivität auf der Ebene der Gene oder Chromosomen haben gezeigt, daß diese Ester weder in Mikrobenzellen noch in Säugetierzellen in vitro Genmutation oder in vivo oder in vitro chromosomale Mutation induzieren. Studien haben auch gezeigt, daß unter in vivo-Bedingungen diese Citronensäureester in für den Menschen realistischanzusehenden Konzentrationen rasch und vollständic hydrolysieren.
Die Herstellung der Citronensäureester verläuft wie folgt: Beispiel 1: Herstellung von Acetyltri-n-hexyl-citrat 149,69 kg (330 lbs) n-Hexylalkohol, .81,64 kg (180 lbs) Citronensäure und 0,7 kg (1,54 lbs) Tetra-n-butyltitanat und 68,2 1 (15 gal) Heptan wurden in einen mit Rührer, Thermometer, Dampfkolonne, Kühler und Dekanter zum Entfernen von während der Reaktion unter rückflußkochendem Hexan gebildetem Wasser ausgestatteten Behälter gebracht. Die Veresterung erfolgt bei 140° C, um den Aconitat-Gehalt (THA) unter 0,5 % bei der allgemeinen Produktion zu halten. Wie Fig. 3 zeigt, kann der Aconitatgehalt durch längere Reaktionszeiten bei niedrigeren Temperaturen mit der optimalen Zeit gut unter 0,2 % gehalten werden, wobei die Aconitatgehalte durch Temperaturen zwischen etwa 1250 C und 1300 C erreicht werden. Wie gezeigt, kann bei einer Temperatur von etwa 1300 C ein einzigartiges Ergebnis erreicht werden, wobei der Gehalt des gebildeten Aconitats abfällt und so einen Citratester mit einer außerordentlichen Reinheit liefert. Während der Veresterung wird wasser periodisch vom Dekanter abgelassen, um geeignete Temperatur und Reaktionsgeschwindigkeiten aufrechtzuerhalten. Die Veresterung wird fortgesetzt, vorzugsweise bei 140° C, bis das Veresterungsgemisch maximal 0,5 % Säure berechnet als Citronensäure, ergibt, obgleich eine Veresterung bei niederen Temperaturen,, und ein Säureanteil für Produkte mit höherer Reinheit verwendet werden kann, wie oben erläutert. Sodann wird der Behälter auf 1200 C gekühlt und Wasser vom Abscheider abgelassen und auch Hexan darin für künftige Verwendung abgelassen. Die Rückflußleitung des Behälters wird geschlossen und der Druck im System langsam reduziert. Der Kessel wirc wieder auf -1300 - 140° C erhitzt und Dampf eingeführt, um irgendwelchen Restalkohol zu entfernen. Dieses Vakuum-Dampf-Entfernen wird fortgeführt, bis Alkohol durch herkömmliche Labortests nicht mehr nachweisbar ist. Wenn kein Alkohol mehr gefunden werden kann, wird kein Dampf mehr eingeleitet, und die Temperatur wird auf 100 °C gesenkt und das Vakuum mit Stickstoffgas aufgehoben.
Sodann werden 0,18 kg (0,4 lb) konzentrierte Schwefelsäure (H2S04) in den Behälter erbracht, worauf dieser verschlossen wird und etwa 48,53 kg (107 lbs) Essigsäureanhydrid (in vorbestimmter Molmenge) langsam so zugegeben werden, daß die Temperatur nicht über 110 OC hinausgeht. Wenn das gesamte Anhydrid zugesetzt ist, wird das Gemisch etwa eine weitere Stunde gerührt, bis die Acetylierungsreaktion beendet ist.
Sodann wird volles Vakuum an das System angelegt und genügend Wärme zugeführt, um die Destillation mit vernünftiger Geschwindigkeit ablaufen zu lassen. Diese Stufe dauert an, bis Essigsäure nach herkömmlichen Labor tests 5 % oder weniger ausmacht, worauf das Gemisch zum Neutralisieren auf 75 OC aekühlt wird.
Die weiteren Stufen des Neutralisierens, Bleichens, Waschens usw. werden durchgeführt wie bei herkömmlichen Veresterunqsvorgängen.
Beispiel 2: Herstellung von n-Butyryltri-n-hexyl-citrat Der in Beispiel 1 verwendete Behälter wird wieder mit 149,68 kg (330 lbs) n-Hexylalkohol, 81,65 kg (180 lbs) Citronensäure und 0,7 kg (1,54 lbs) Tetra-n-butyltitanat beschickt. Die Veresterung erfolgt wie in Beispiel 1, ebenso wie das Befreien vom Heptan-Alkohol. Danach erfolgt das Butyrylieren mit der Zugabe von 0,18 kg (0,4 lbs) konzentrierter Schwefelsäure und 75,3 kg (166 lbs) n-Buttersäureanhydrid, wie oben beim Acetylieren gezeigt. Die Buttersäure kann entfernt werden, wie oben gezeigt, oder durch Neutralisieren.
Die Beispiele 1 und 2 liefern Ester mit den folgenden Eigenschaften: Analysendaten Eigenschaft Acetyltri-n-hexyl- n-Butyryltri-n-hexylcitrat citrat Reinheit, Gew.-t 99 99 Farbe, APHA 50 max 50 max.
Neutralisations- 0,2 max. 0,2 max.
zahl, mg KOH/g Feuchtigkeit, K.F. 0,25 max. 0,25 max.
spez. Gew.bei 25/25°C 1,0045-1,0055 0,991-0,995 R.I. bei 25/25°C 1,445-1,447 1,444-1,448 Viskosität bei 25°C, 0,025-0,035 0,025-0,035 Pa.s(cP) (25-35) (25-35) Geruch bei 250C gering oder ohne gering oder ohne Wärmebeständigkeit (2 h bei 150°C) Farbe APHA 50-60 50-60 Neutralisationszahl, mg KOH/g 0,2 max. 0,2 max.
Geruch bei 250C mild mild Es wurde festgestellt, daß eine Ausbeute an Citratester mit einer Reinheit von 99+% mit einem Minimum an Aconitatbildung und unacetylierten Estern, durch eine Erniedrigung der Veresterungstemperatur auf 130° C oder weniger, mit einem bevorzugten TemPeraturbereich von 1250 C - 7300 C, erreicht werden kann. Die Tabelle 1 und Fig. 3 zeigen den Anteil an Tri-n-hexyl-aconitat (THA), das bei der Herstellung von Acetyltri-n-hexyl-citratestern gebildet wurde, wobei die Reaktion bei einem Säuregehaldvon etwa 0,2 %, als Citronensäure, beendet wurde. Wie die Tabelle 1 und Fig.
3 zeigen, bewegen sich die Gehalte an Aconitat zwischen etwa 0,14 und 0.19 t bei einer Reaktionszeit zwischen 25 und 19 Stunden bei Temperaturen zwischen 125° und 1300 C. Es snJYde festgestellt, daß durch eine Temperaturerniedrigung von 140C auf 1300 C eine zusätzliche Reaktionszeit von nur 90 Minuten benötigt wird, wobei der Aconitatgehalt von 0,35 auf 0,19 % fällt, d.h. eine Abnahme von etwa 45 %. Wie gezeigt, kann der Gehalt an Aconitat durch eine Temperaturerniedrigung von etwa 100 von 1400 C auf 1300 C ohne eine wesentliche Verlängerung der Reaktionszeit, auf der Grundlage eines Säuregehalts von 0,2 % (Citronensäure) als Indikator für die Vollständigkeit der Reaktion, enorm gesenkt werden Wie Fig.3 zeigt, findet eine Stabilisierung der Bildung von Aconitat während der Veresterung bei einer britischen Temperatur von etwa 1300 C statt, wodurch ein Verfahren zur Herstellung von Estern hoher Reinheit mit niedrigen Gehalten an Aconitat zur Verfügung gestellt wird. Die niedrigen Prozentsätze an Aconitat und anderen Verunreinigungen liefern Weichmacher hoher Qualität, die für medizinisch verwendbare Produkte benötigt werden.
Tabelle 1 Reaktionszeit und Aconitat-Bildungswerte bei verschiedenen Temperaturen Veresterungstemp..' Reaktionszeit Endgehalt % Säuregehalt O C THA (t) als Citrcnense 120 24 1/4 0,07 0,17.
125 25 0,14 0,17 130 19 0,19 0,17 140 17 1/2 0,41 0,16 150 13 0,59 0,19 Man nimmt an, daß Säuren, wie z. B. Citronensäuren, mit niedrigen pK-Werten einen synergischen Effekt mit Titanat-Katalysatoren bei niedrigen Temperaturen im Bereich von 1500 C oder weniger zeigen. Phthalsäure, die einen hohen pK-Wert hat, wird keine Veresterung mit den Titanat-Katalysatoren bei diesen niederen Temperaturen eingehen.
Bei herkömmlichen Veresterungsprozessen kann das Befreien von Alkohol erfolgen, wenn die sauren Katalysatoren, wie Schwefelsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, ohne schädliche Folgen verwendet werden. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Citronensäureester jedoch wurde gefunden, daß das Entfernen des Alkohols nicht erfolgen kann, wenn diese sauren Katalysatoren verwendet werden, aufgrund der Bildung von Aconitat, schlechter Farbe, Ausbeute und anderer Reinheitsprobleme. Das erfindungsgemäße Verfahren bietet einen deutlichen Vorteil gegenüber dem herkömmlichen Verfahren.
Auch können andere organische Titanat-Katalysatoren zur Herstellung der vier erfindungsgemäßen -Ester verwendet werden, wie Tetrakis-2-ethylhexyltitanat, wenngleich überlegene Ergebnisse unter Verwendung von Tetra-n-butyltitanat belegt worden sind.
Herstellung und Testen von ~PVC-Zusammensetzunaen Zusammenstellung Gewichtsteile Harz (PVC mittleren Molekulargewichts) tOO Weichmacher 50 Stabilisator (CalciumlZink) 2,5 Gleitmittel (Stearinsäure) 0,25 Die obige Zusammenstellung wurde gemischt und für 5 bis 10 min bei 163 bis 1710C (325 bis 3400F) vermahlen. Das Mahlgut wurde (3 min bei 171 bis 1820C bzw. 340 bis 360"F und 2200 bar bzw. 32000 psi) zu Platten von 1,02 bis 1,78 mm (40 bis 70 mil) gepreßt und 48 h bei Raumtemperatur zur Auswertung gealtert. Alle Tests wurden mit aus 1,78 mm (70 mil) Preßmaterial geschnittenen Proben durchgeführt, ausaenommen die Extraktionstests, die an 1,02 mm (40 mil)-Proben erhalten wurden.
Die Leistungsdaten wurden nach anerkannten ASTM-Methoden erhalten, unter Abwandlungen, wie nachfolgend in Tabelle 2 im einzelnen angegeben.
Zugfestigkeit Bruchdehnung smodul (100% Dehnung) (ASTMD638) Bestimmt mit Instron TT, 1100 Serien (50,8 mm/min) unter Verwendung einer hantelförmigen Probe.
Test durchgeführt bei 21,11+2,780C (700+50F).
Härte (ASTM D676) Bestimmt mit Shore-Durometer A (10 s) bei 23,89+2,78°C (750i50F).
Torrosion sb iegung (T4 und Tf) (ASIM D1043) Bestimmt mit Torrosionsbiegetester nach Clash and Berg. T4 ist die Temperatur, bei der der Scher- und Schubmodul 10 000 psi ist; T ist die Temperatur, bei der der Scher- oder Schubmodul 100 000 psi ist.
Versprödungspunkt Bestimmt nach der Schlagmethode un-(ASTM D746) ter Verwendung eines Scott-Testers, Modell E.
Flüchtigkeitsverlust Bestimmt an Proben von 50,8 mm Durch-(A/C) (ASTM D1203) messer, erwärmt in Aktivkohle bei 700C für 24 h. Ergebnisse ausgedrückt als Prozent Weichmacher-Verlust.
Wasserextraktion (Leitungswasser) Seifenwasserextraktion (1 % Elfenbeinflocken) Ölextraktion (ASTM N.3) Wanderungsverlust (Siliciumdioxid) Bestimmt an zwei Proben von 50,8 mm Durchmesser, suspendiert in geeigneter Flüssigkeit bei 60"C für 24 h.
Ergebnisse sind ausgedrückt als Prozent Weichmacher-Verlust.
Bestimmt an Proben von 50,8 mm Durchmesser, in Siliciumdioxid (149 m bzw.
100 mesh)24 h auf 700C erwärmt. Ergebnisse sind ausqedrückt als Prozent Weichmacher-Verlust.
Flüchtigkeitsverlust Bestimmt nach der Ofenmethode (24 h) (Luft) bei 1000C) an Proben von 50,8 mm Durchmesser. Ergebnisse sind ausgedrückt als Prozent Weichmacher-Verlust.
Tabelle 2(Weichmacher-Leistungscaten) Weichmacher DEHP DEHA #1 #2 #3 Härte, Durometer A, 10 s 79 78 78 81 81 87 87 Zugfestigkeit, MPa 18,95 12,39 19,73 20,53 20,16 18,91 19,23 (psi) (2748) (1797) (2862) (2978) (2924) (2743) (2789) Bruchdehnung, % 395 414 400 390 427 364 374 100%-Modul, MPa 9,43 7,53 9,29 @ 10,85 9,39 11,42 11,75 (psi) (1368) (1092) (1348) (1574) (1362) (1656) (1704) T4 (68,95 MPa bzw.
.10 000 psi),°C -8,4 -30,8 -7,6 -9,1 -11,9 -6,9 . -4,0 Tf (689,5 MPa bzw.
100000 psi),°C -38,8 -66,5 -35,6 -41,6 -48,7 -53,1 -59,7 Britle-Punkt, cc -24,5 -56,5 -18,5 -26,0 -33,5 -36,8 -37,8 Flüchtigkeitsverlust (Luft), E 4,8 7,1 12,1 2,6 1,7 0,3 0,1 Flüchtigkeitsverlust (A/C), % 3,4 7,6 7,0 1,7 1,4 2,8 4,5 Wasserextraktion, % 0,7 1,5 1,2 1,9 1,7 1,5 3,3 Seifenwasserextraktion,% 2,7 11,0 9,5 5,4 2,2 3,4 2,4 Ölextraktion % 11,4 34,7 10,9 13,8 15,7 15,2 19,3 Kieselgel-Migration, % 12,2 23,0 -17,0 - 4,4 3,6 4,8 7,4 #1 - Acetyltri-n-butyl-citrat #2- Acetyltri-n-hexyl-citrat #3 - n-Datyryltri-n-hexyl-citrat #4 - Acetyltri-n- (hexyl/octyl/decyl) -citrat WS - Acetyltri-n-(octyl/decyl)-citrat Die Weichmacher-Leistungsdaten in Tabelle 3 demonstrieren die Ergebnisse von.Tests mit Citronensäurestern/epoxidiertem Sojabohnendl (ESO)-Gemischen. ESO wird gewöhnlich in Verbindung mit DEHP bei Gehalten im Bereich von 1 - 5 %, bezogen auf DEHP, als Stabilisierungshilfsmittel verwendet. Das Verhältnis 2,5/ 97,5 ESO/Citrat wurde bei den Untersuchungen als Ausgangspunkt verwendet. Testergebnisse an dieser Kombination sind in Spalte 1 gezeigt. Eine beträchtliche Verbesserung der Eigenschaften, insbesondere der Seifenwasserextraktion, ist festzustellen.
Tabelle 3 (Weichmacher-Leitungsdaten) Weichmacher 2,5 ESO 20 ESO 40 ESO 40 ESO 40 ESO Prozentsätze...97,5 #2..80#2 60 #2 60 #3 60 #5 Härte, Durometer A, 10 s 81 80 80 81 85 Zufestigkeit,MPa 20,04 20,75 21,23 21,82 21,35 (psi) (2907) (3010) (3079) (31 65) (3097) Bruchdehnung, % 422 424 420 428 395 100%-Modul, MPa 9,76 9,85 10,28 10,44 12,27 (psi) (1415) (1429) (1491) (1514) (1779) T4 (68,95 MPa bzw.
10 000 psi),°C -9,5 -7,8 -7,7 -8,2 -5,4 Tf (689,5 MPa bzw.
10 000 psi),°C -41,8 -41,3 -39,3 -41,8 -50,3 Brittle-Punkt, °C -26,5 -25,5 -20,5 -24,5 -26,5 Fl uchtigkeitsverlust (Luft), % 2,4 2,1 1,5 0,8 0,5 Flüchtigkeitverlust (A/C), % 1,3 1,6 1,4 0,9 1,1 Wasserxtraktion, % 1,3 0,9 0,6 0,8 Seifenwasserextraktion, 2,9 2,9 6,4 4,8 3,8 Ölextraktion, % 13,0 11,6 10,1 10,0 12,9 Kieselgel-Migration,% 5,7 5,3 4,7 4,0 2,5 ESO- Ester/epoxidiertes Sojabohnenöl #2 - Acetyltri-n-hexyl-citrat #3 - n-Butyltri-n-hexyl-citrat #5 - Acetyltri-n-(octyl/decyl)-citrat Da ESO nicht so teuer ist wie Citrate, ergibt sich eine Senkung der Weichmacher-Kosten, wenn ESO an die Stelle eines Teils der Citrate treten kann. Die Ergebnisse von Tests mit höheren ESO/Citratverhältnissen finden sich in den Spalten 2 bis 5 der Tabelle 3 und eine beträchtliche Verbesserung der Eigenschaften bis zu und vielleicht über das Verhältnis von 20/80 ESO/Citrat-Verhältnis ist zu ersehen.
Eine in-vitro Auswertung von Vollblut und Blütplattchen wurde in Blutbeuteln, die aus PVC-Zusammensetzungen mit den Weichmachern Di-2-ethylhexyl-phthalat (DEPH) oder Tri-2-ethyl-hexyl-trimellithat (TOTM) hergestellt wurden, durchgeführt und verglichen mit Beuteln, bei denen die Citratester dieser Erfindung verwendet wurden. Die Ergebnisse in Tabelle 4 zeigen die Verbesserung der Merkmale bei Vollblut und Blutplättchen, wenn diese in den PVC-Blutbeuteln, die mit den verbesserten Citratestern hergestellt wurden, gelagert wurden. Bei diesen Untersuchungen veranschaulrhen die verminderten Glucosemengenden erhöhten Verbrauch durch die lebender Blutzellen wie folgt: Tabelle 4 Glukose mg/0,1 l Weichmacher Probe Tage gelagert 7 7 22 29 36 DEHP 1 625 544 277 260 211 DEHP 2 625 552 285 249 215 DEPH 3 625 552 285 256 221 Mittelwert + Ab- 625 549 + 2.5 282 + 2.9 254 + 3.3 215 + 3.1 weichung TOTM 1 625 559 277 237 191 TOTM 2 625 559 267 232 189 TOTM 3 625 548 270 234 191 Mittelwert + Ab- 625 555 + 3.8 271 + 2.9 234 + 1.4 190 + .4 -- weichung *Citrate Ester 1 625 548 262 220 167 *Citrate Ester 2 625 534 257 217 174 *Citrate Ester 3 625 559 260 222 174 Mittelwert # Ab- 625 547 - 7.3 260 # 1.4 220 # 1.4 172 # 2.1 weichung * n-Butyryltri-n-hexyl-citrat Wie die nachfolgende Tabelle 5 zeigt, nahm die Anzahl der Blutplättchen in einem PVC-Beutel bei Verwendung eines Polyolefin-Polymeres um 47 %, in einem PVC-Beutel mit dem Weichmacher TOTM um 38 % und in einem PVC-Beutel mit den neuen Citratestern als Weichmacher nur um 25 %, nach einer Aufbewahrung von 7 Tagen ab.
Tabelle 5 Anzahl der Blut~Plättchen (x 109/ml) Blutbeutel- Tage aufbewahrt polymer 0 1 5 7 Polyolefin 1 1.41 1.33 .78 .76 2 1.41 1.38 ß.81 .78 PVC-TOTM 1 1.41 1.34 1.04 0.87 2 1.41 1.33 0.90 0.89 PVC-n-Butyryl- 1 1.41 1.34 1.27 1.13 tri-n-hexyl- 2 1.41 1.38 1.34 0,97 citratester Diese Testergebnisse zeigen eine höhere Uberlebensrate von Blutplättchen,* unter Verwendung der neunen Citratester als Weichmacher als, in den Polyolefin oder PVC-TOTM-Zusammen set zungen .
PVC-Zusammensetzungen, die zum Extrudieren von Schläuchen, zum Kalandern in Bogen oder Filme zur Herstellung von Blutbeuteln und für andere medizinische Artikel geeignet sind, beinhalten einen Weichmacher der allgemeinen. Formel: mit R1, R2 und R3 = CH3 # C18H37 und R4 = CH3 C7Hl5 * in den PVC-Zusammensetzungen, der mit einer PVC-Zusammensetzung vn medizinisch 1fer-endbarer Qualität oder FDA geprüften Komponenten, einschließlich eines PVC-Harzes mit mittlerem Molekulargewicht bestimmt durch die Viskosität, mit einer inneren Viskosität des PVC-Harzes im Bereich von etwa 0,9 bis 1,2, einem Calcium/Zink-Stearat-Stabilisator, der unter mehreren Handelsbezeichnungen verkauft wird, und einem Gleitmittel, wie z. B. Stearinsäure, gemischt wird.
Außerdem kann der medizinische Artikel aus einer PVC-Zusammensetzung, der epoxidiertes Sojabohnenöl in der Größenordnung von O bis 30 Gew.-E zugefügt werden kann, hergestellt werden. Eine Ausgangsformulierung kann enthalten: Romponenten: Gewichtsanteile: a) PVC-Harz (0,9 bis 1,2 innere Viskosität) .100 b) Citratester 40 bis 70 c) Epoxidiertes Sojabohnenöl 0 bis 30 d) Stabilisator 0,5 bis 5,0 e) Gleitmittel 0,050 bis 0,5 Ein typischer Blutbeutel, der Blutplättchen (15) enthält mit einem Schlauch ( 1 1 her gestell21 initt.einen ,Citratester dieser Erfindung, als Weichmacher , ist in den Fig. 1 und 2 dargestellt. Die Ausmündungen 12 und 13 können zum Füllen oder Entleeren von Beutel 10 verwendet werden.TDie Ausmündung 13 ist mit dem darin eingesetzten Schlauch 11 gezeigt. Der Beutel 10 wird aus einer PVC-Zusammensetzung der Erfindung hergestellt, indem Abschnitte, die aus PVC-Blättern geeigneter Dicke so wie sie üblicherweise im Handel hergestellt werden, ausgeschnitten werden, durch Hitze verschweißt werden. Der Schlauch 11 wird aus einer ZVCo Zusammensetzung hergestellt, wobei ein Citratester der Erfindung verwendet wird Er kann extrudiert werden oder auf eine andere Art zu:gewxnschter Dicke, Durchmesser oder Länge geformt werden.
Verschiedene andere PVC-Zusammensetzungen können zusammengestellt werden, und die bier gezeigten Beispiele und Veranschaulichungen dienen nur illustrativen Zwecken und sollen den Erfindungsbereich nicht einschränken.
- L e e r s e i t e -

Claims

Ansprüche Verfahren zur Herstellung eines Citronensäureesters der allgemeinen Formel worin R1, R2 und R3 = CH3 bis C18H37 R4 = CH3 bis C7H15 ,gekennzeichnet durch Erhitzen eines Alkohols und von Citronensäure in Gegenwart eines organischen Titanats zur Veresterung, Entfernen.UberschUssigen Alkohols und Alkoxylieren der Ester durch Zugabe des geeigneten Säureanhydrids und von Schwefelsäure unter Halten der Temperatur unter etwa .110°C bis zum Ende der Alkoxylierungsreaktion.
2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Verwendung von Tetra-n-butyltitanat.
3. Verfahren zur Herstellung von Acetyltri-n-hexyl-citrat, gekennzeichnet durch Erhitzen von n-Hexylalkohol und Citronensäure in Gegenwart eines organischen Titanats zur Verestern, Entfernen des überschüssigen n-Hexylalkohols und Acetylieren der Ester durch Zugabe von Essigsäureanhydrid und Schwefelsäure unter Halten der Temperatur unter etwa 1100C bis zum Ende der Acetylierungsreaktion.
4. Verfahren nach Anspruch 3, gekennzeichnet durch die Verwendung von Tetra-n-butyltitanat.
5. Verfahren zur Herstellung von n-Butyryltri-n-hexylcitrat, gekennzeichnet durch Erhitzen von n-Hexylalkohol und Citronensäure in Gegenwart eines organischen Titanats zur Veresterung, Entfernen des überschüssigen n-Hexylalkohols, Butyrylieren der Ester durch Zugabe von Schwefelsäure und n-Buttersäureanhydrid unter Halten der Temperatur unter etwa 110C bis zum Ende der Butyrylierungsreaktion.
6. Verfahren zur Herstellung von n-Butyryltri-n-hexylcitrat nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß beim Entfernen des überschüssigen n-Hexylalkohols dieser durch Vakuum/Dampf-Abtreiben entfernt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 5, gekennzeichnet durch die Verwendung von Tetra-n-butyltitanat.
8. Verfahren zur Herstellung von Acetyltri-n-(hexyl/ octyl/decyl)-citrat, gekennzeichnet durch Zusammenbringen von n-(Hexyl/octyl/decyl)alkohol und Citronensäure in Gegenwart eines organischen Titanats zum Verestern, Entfernen des überschüssigen n- (Hexyl/octyl/decyl) alkohols und Acetylieren der Ester durch Zugabe von Schwefelsäure und Essigsäureanhydrid unter Halten der Temperatur unter etwa 1100C bis zum Ende der Acetylierungsreaktion.
9. Verfahren nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch die Verwendung von Tetra-n-butyltitanat.
10. Verfahren zur Herstellung von Acetyltri-n-(octyl/ decyl)citrat, gekennzeichnet durch Zusammenbringen von n-(Octyl/decyl)alkohol mit Citronensäure in Gegenwart eines organischen Titanats zum Verestern, Entfernen des überschüssigen n-(Octyl/decyl)alkohols und Acetylieren der Ester durch Zugabe von Schwefelsäure und Essigsäureanhydrid unter Halten der Temperatur unter etwa 110°C bis zum Ende der Acetylierungsreaktion.
11. Verfahren nach Anspruch 10, gekennzeichnet durch die Verwendung von Tetra-n-butyltitanat.
12. Verwendung eines Citronsäureesters, hergestellt nach einem der Ansprüche 1 - 11, als Weichmacher in einer Polyvinylchloridzusammensetzung
13. Verwendung von Acetyltri-n-hexyl-citrat gemäß Anspruch 12.
14. Verwendung von n-Butyryltri-n-hexylcitrat gemäß Anspruch 12.
15. Verwendung von Acetyltri-n-(hexyl/octyl/decyl) -citrat gemäß Anspruch 12.
16. Verwendung von Acetyltri-n-(octyl/decyl)-citrat gemäß Anspruch 12.
17. Verwendung eines Citronensäureesters gemäß einem der Ansprüche 12 bis 16 bei der Herstellung eines Artikels mit geringer Toxizität.
18. Verwendung eines Citronensäureesters gemäß Anspruch 17 bei der Herstellung eines medizinischen Artikels.
19. Verwendung eines Citronensäureesters gemäß Anspruch 17 bei der Herstellung eines Blutbeutels.