DE3520750C2

DE3520750C2 -

Info

Publication number: DE3520750C2
Application number: DE19853520750
Authority: DE
Inventors: Ezekiel H. Greensboro N.C. Us Hull
Original assignee: Morflex Inc
Current assignee: Vertellus Performance Materials Inc
Priority date: 1984-06-11
Filing date: 1985-06-10
Publication date: 1992-04-30
Also published as: DE3546725C2; DE3520750A1

Description

Citronensäureester sind als Weichmacher für Polyvinylchlorid-(PVC-) Harze brauchbar, da bestimmte dieser Ester geringe Toxizität im Vergleich zu herkömmlicherweise verwendeten Phthalsäureestern aufweisen. Weitere Vorteile sind bei Verwendung bestimmter Citronensäureester als Weichmacher in PVC-Zusammensetzungen und Erzeugnissen festgestellt worden, darunter eine verbesserte Beständigkeit gegenüber der Extraktion durch Seifenwasser und verbesserte Tieftemperatur- und Transporteigenschaften.

Medizinische Artikel, die aus PVC-Zusammensetzungen unter Verwendung gewisser Citronensäureester als Weichmacher hergestellt wurden, stellen eine verbesserte Umgebung für Vollblut und Blutplättchen, verglichen mit PVC-Formulierungen, bei denen herkömmliche Weichmacher verwendet wurden, zur Verfügung. Derartige medizinische Artikel können sein:

1. Beutel für die Aufbewahrung von Vollblut, abgepackten roten Blutkörperchen, Blutplättchen und Plasma;
2. intravenöse Schläuche zum Transport von Blut, Blutprodukten und kristalloiden intravenösen Flüssigkeiten;
3. im Körper verbleibende, intravenöse und intraarterielle Katheter und
4. biegsame Schläuche mit Kontakt zu Vollblut, die verwendet werden bei
- a) Nierendialyse-Vorrichtungen;
- b) Korpuskular-Oxygenatoren, wie sie bei der Chirurgie am offenen Herzen verwendet werden;
- c) Membran-Oxygenatoren bei Lungenversagen;
- d) Phagozytose zur Sammlung von Blutplättchen und Leukozyten für Transfusionen und
- e) intensive Plasmaaustausch-Vorrichtungen.

Die Herstellung der Citronensäureester konnte durch die Verwendung bestimmter organischer Titanat-Katalysatoren beträchtlich verbessert werden, die die Entfernung des überschüssigen Alkohols nach der Veresterungsstufe erlauben.

Unter Verwendung von Citronensäure kommerziell hergestellte Citronensäureester waren seit langem erhältlich und sind als Weichmacher für PVC-Harze eingesetzt worden. Doch hatte die Leistung von aus den PVC-Harzzusammensetzungen hergestellten Erzeugnissen, ob unter Verwendung von bis dahin bekannten Citronensäureestern oder herkömmlichen Phthalat-Weichmachern, von Haus aus zahlreiche Nachteile. Beispielsweise werden PVC- Zusammensetzungen von medizinischer Qualität zur Herstellung von Blutbeuteln, Schläuchen und einer Vielzahl von mit der Gesundheit im Zusammenhang stehenden Erzeugnissen verwendet, und in den jüngsten Jahren war die Toxizität ein Hauptpunkt für die Hersteller solcher Erzeugnisse. Jüngste Berichte haben Di-2-ethylhexyl-phthalat (DEHP oder DOP) und Di-2- ethylhexyl-adipat (DEHA) als Leberkarzinogene in Nagern identifiziert.

In vitro Studien haben eine deutliche Wachstumshemmung von menschlichen, diploiden Fibroblasten bei DEHP-Konzentrationen, die in Vollblut nach 21tägiger Lagerung und bei Blutplättchen nach 24stündiger Lagerung in herkömmlichen Blutbeuteln gefunden wurde, gezeigt. Transfusions-Studien bei Affen zeigten physiologische und histologische Leberabnormalitäten bis zu 26 Monaten nach dem Ende der Transfusionen. Patienten, die sich der Nierendialyse unterzogen, nahmen eine DEHP-Menge auf, die etwa 10- bis 20mal so hoch war wie die, die bei Affen Leberschäden hervorrief. Es wurde auch gezeigt, daß DEHP ein Peroxisomen-Proliferator und wahrscheinlich ein Leberkarzinogen bei Tieren ist. Diese Ergebnisse wurden größtenteils durch die Standard National Cancer Institute National Toxicology Bioassay Program Studie bei Ratten und Mäusen unterstützt.

Die Versuche der Industrie bei der Entwicklung anderer PVC- Weichmacher führten nur zu einem begrenzten Erfolg. Zwei der Polymere, die in einer unlängst durchgeführten vergleichenden Studie verwendet wurden, PVC-TOTM und Polyolefin, sind gegenwärtig für die Aufbewahrung von Blutplättchen bis zu 7 Tagen erprobt. Dies beruht sowohl auf in vivo Überlebens- und Funktionsstudien wie auch auf deren im Vergleich zu PVC-DEHP verbesserten Gaspermeabilität. Die genannten Formulierungen (PVC-DEHP und Polyolefine) und alle anderen, die bisher erprobt wurden, haben sich wegen der Studien, das Überleben von roten Blutkörperchen betreffend, als nicht geeignet erwiesen. Die erwähnten Formulierungen zeigen auch einen Anstieg in der osmotischen Fragilität der roten Blutkörperchen, erhöhte Hämoglobinspiegel im Plasma und Kaliumspiegel der roten Blutkörperchen. Das würde im Zusammenhang mit Membranschäden von roten Blutkörperchen stehen.

Während bestimmte der Phthalate ausgezeichnete Weichmachereigenschaften haben, macht ihre vermutete karzinogene Natur sie zu zweifelhaften Anwärtern für künftige Anwendungen auf medizinischem Gebiet. Als Alternative wurden bekannte Citronensäureester, wie Acetyltri-n-butyl und Tri-n-butylcitrat, als PVC-Weichmacher bei Anwendungen auf medizinischem Gebiet versucht, aber es wurde ermittelt, daß diese Verbindungen auf Grund ihrer hohen Prozentsätze der Extraktion durch seifenhaltiges Wasser nicht ganz befriedigend waren und daher in vielen medizinischen Anwendungsbereichen nicht brauchbar wären. Auch ist gefunden worden, daß neue Produktionstechniken für die neueren Citronensäureester entworfen werden mußten, für die geeignete Toxizität- und physikalische Eigenschaften bei Verwendung als PVC-Weichmacher ermittelt wurden.

Offenbart wird ein Verfahren zur Herstellung der Citronensäureester unter Verwendung organischer Titanate, wobei es sich um wirtschaftliche und wirksame Produktionsmethoden handelt.

Weitere Ziele und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden sich dem Fachmann nachfolgend im einzelnen zeigen.

Citronensäureester der Formel

worin

R₁, R₂ und R₃ = n-Hexyl, n-Octyl oder n-Decyl sind und
R₄ = CH₃ oder C₃H₇ ist mit der Maßgabe, daß die Substituenten R₁, R₂ oder R₃ n-Hexyl sind, wenn R₄ C₃H₇ ist,

und spezieller Acetyltri-n-hexyl-citrat, n-Butyryltri-n- hexyl-citrat, Acetyltri-n-(hexyl/octyl/decyl)-citrat und Acetyltri-n-(octyl/decyl)-citrat werden unter Verwendung eines organischen Titanat-Katalysators hergestellt, und solche Ester haben sich als brauchbar als Weichmacher in PVC-Zusammensetzungen von medizinischer Qualität erwiesen. Die Weichmacher haben einen geringen Toxizitätsgrad und verleihen dem PVC das geeignete Gleichgewicht physikalischer Eigenschaften, das für die Gesundheitsvorsorge und Anwendungen auf medizinischem Gebiet nötig ist. Die Produktionsstufen für die Citronensäureester umfassen die Veresterung, die bevorzugt bei niederen Temperaturen, wie etwa 140°C oder darunter, durchgeführt wird, das Entfernen überschüssigen Alkohols und danach die Umsetzung mit Säureanhydrid. Dann erfolgt herkömmliches Neutralisieren und Endbearbeitung. Die Umsetzung mit Säureanhydrid erfolgt bei einer Temperatur unter etwa 110°C.

Ein PVC-Harz kann mit einem der obengenannten Citronensäureester zusammen mit geeigneten Stabilisatoren und Gleitmitteln zu einem weichgemachten PVC kombiniert werden, das extrudiert, kalandert oder anderweitig zu geeigneten gewerblichen Erzeugnissen verarbeitet werden kann, einschließlich Blutbeuteln, Schläuchen und anderen Erzeugnissen. So hergestellte Erzeugnisse haben einen geringen Toxizitätsgrad und bieten überlegene Extraktionseigenschaften, insbesondere bei Extraktionstests mit seifenhaltigem Wasser. Der Seifenwasser- Extraktionstest ist ein Standardtest, dessen Ergebnisse den mit Körperflüssigkeiten, wie menschlichem Blut, erzielten stark gleichen.

Medizinische Artikel, die aus PVC-Zusammensetzungen unter Verwendung der obenerwähnten Citronensäureester hergestellt wurden, weisen bei der Aufbewahrung von Vollblut oder Blutplättchen verbesserte Stabilitätsmerkmale auf.

Fig. 1 zeigt einen typischen Blutbeutel, der mit einem erfindungsgemäß hergestellen Citronensäureester- Weichmacher hergestellt wurde, und

Fig. 2 zeigt eine Seitenansicht des Blutbeutels von Fig. 1.

Die vier bevorzugten Formen der Citronensäureester sind wie folgt:

1. Acetyltri-n-hexyl-citrat:
2. n-Butyryltri-n-hexyl-citrat:
3. Acetyltri-n-(hexyl/octyl/decyl)-citrat:
4. Acetyltri-n-(octyl/decyl)-citrat:

Die erfindungsgemäße Herstellungsmethode für die obengenannten Citronensäureester umfaßt das Verestern, das bevorzugt unter 150°C und besonders bevorzugt in einem Temperaturbereich von 125°C bis 130°C durchgeführt wird, des geeigneten Alkohols (wie n-Hexylalkohol für Acetyltri-n-hexyl-citrat) mit Citronensäure in Gegenwart des organischen Titanats, Tetra-n- butyltitanat, das Entfernen überschüssigen n-Hexylalkohols und dann das Acetylieren der gebildeten Ester mit Essigsäureanhydrid. Bei Veresterungstemperaturen über 150°C unterliegen die Citrate einem schnellen Abbau, der zu zahlreichen Abbauprodukten führt. Bei Temperaturen etwas unter 150°C ist das Hauptabbauprodukt ein Aconitat. Das Acetylieren erfolgt bei einer Temperatur unter etwa 110°C. Tetra-n-butyltitanat wird bevorzugt, da der Esteraustausch, der zwischen den Titanat-Alkylgruppen und Citrat-Alkylgruppen erfolgt, nicht zur Einführung von Alkylgruppen führt, die normalerweise nicht in den Citronensäureestern vorliegen.

Die bevorzugte PVC-Zusammensetzung umfaßt das Mischen und Mahlen von PVC-Harz mittleren Molekulargewichtes mit einem der obigen Citronensäureester im Verhältnis 2 : 1 Harz zu Weichmacher, zusammen mit Stabilisatoren, Gleitmitteln und Streckmitteln, je nach Erfordernis. Aus den bevorzugten PVC-Zusammensetzungen hergestellte Erzeugnisse umfassen Blutbeutel, Schläuche und andere Gegenstände für das medizinische und Gesundheitsvorsorge- Gebiet.

Ein medizinischer Artikel, wie z. B. ein Blutbeutel, kann aus Komponenten, die zur medizinischen Verwendung geeignet sind, hergestellt werden, indem eine PVC-Zusammensetzung mit einem PVC- Harz, einem Citronensäureester als Weichmacher und mit anderen Bestandteilen gebildet wird, wie im folgenden beschrieben:

Die Komponenten werden nach herkömmlichen Methoden gemischt und geschmolzen. Die Komponenten werden gemischt und bei Temperaturen im Bereich von 154,4°C bis 182,2°C durch herkömmliche Mittel, wie z. B. durch die Verwendung eines Mischers und anschließendes Pelletisieren durch einen Extruder geschmolzen. Die Pellets werden dann wieder geschmolzen, in einem Extruder gemischt, und ein Film, geformte Artikel etc. werden aus der zweiten Extrusion hergestellt.

Das Filmmaterial kann dann zugeschnitten und miteinander verschweißt werden, um Beutel zur Aufbewahrung von Vollblut, gepackten roten Blutkörperchen, Blutplättchen, Plasma und intravenösen Lösungen herzustellen. Derartige Blutbeutel bestehen im allgemeinen aus einem transparenten Beutel mit einer oder mehreren Öffnungen zum Füllen, Entleeren oder zur Einsetzung eines Schlauches.

Bestimmte Citronensäureester, nämlich Acetyltri-n-hexyl- citrat, n-Butyryltri-n-hexyl-citrat, Acetyltri-n-(hexyl/octyl/ decyl)-citrat und Acetyltri-n-(octyl/decyl)-citrat haben sich als besonders brauchbar bei medizinischen Anwendungen erwiesen, wenn sie mit PVC-Harzen nach herkömmlichen Plastisol-, Kalander- oder Strangpreßtechniken zusammengestellt werden. Ein so weichgemachtes PVC zeigt gute Klarheit, gute Tieftemperatureigenschaften, geringe Flüchtigkeit und geringe Extrahierbarkeit in verschiedenen Medien. Auch wurde ein geringes Maß an akuter Toxizität belegt, und vollständige Kompatibilität mit PVC-Harzen mittleren Molekulargewichtes macht die vier genannten Ester einzigartig und wertvoll. Studien haben gezeigt, daß die vier Citronensäureester keine toxischen Substanzen, primäre Hautreizmittel oder die Augen reizende Mittel gegenüber ungespülten Augen sind, und orale Verabreichung hat keine Anzeichen systemischer Toxizität ergeben und keine Mortalität in nüchternen Mäusen oder Ratten gezeigt. Genetische Toxikologietests zum Nachweis mutagener Aktivität auf der Ebene der Gene oder Chromosomen haben gezeigt, daß diese Ester weder in Mikrobenzellen noch in Säugetierzellen in vitro Genmutation oder in vivo oder in vitro chromosomale Mutation induzieren. Studien haben auch gezeigt, daß unter in vivo Bedingungen diese Citronensäureester in für den Menschen realistisch anzusehenden Konzentrationen rasch und vollständig hydrolysieren.

Die Herstellung der Citronensäureester verläuft wie folgt:

Beispiel 1 Herstellung von Acetyltri-n-hexyl-citrat

149,69 kg n-Hexylalkohol, 81,64 kg Citronensäure und 0,7 kg Tetra-n-butyltitanat und 68,2 l Heptan wurden in einen mit Rührer, Thermometer, Dampfkolonne, Kühler und Dekanter zum Entfernen von während der Reaktion unter rückflußkochendem Hexan gebildetem Wasser ausgestatteten Behälter gebracht. Die Veresterung erfolgt bei 140°C, um den Aconitatgehalt (THA) unter 0,5% bei der allgemeinen Produktion zu halten. Wie Fig. 3 zeigt, kann der Aconitatgehalt durch längere Reaktionszeiten bei niedrigeren Temperaturen mit der optimalen Zeit gut unter 0,2% gehalten werden, wobei die Aconitatgehalte durch Temperaturen zwischen etwa 125°C und 130°C erreicht werden. Wie gezeigt, kann bei einer Temperatur von etwa 130°C ein einzigartiges Ergebnis erreicht werden, wobei der Gehalt des gebildeten Aconitats abfällt und so ein Citronensäureester mit einer außerordentlichen Reinheit erhalten wird. Während der Veresterung wird Wasser periodisch vom Dekanter abgelassen, um geeignete Temperatur und Reaktionsgeschwindigkeiten aufrechtzuerhalten. Die Veresterung wird fortgesetzt, vorzugsweise bei 140°C, bis das Veresterungsgemisch maximal 0,5% Säure, berechnet als Citronensäure, ergibt, obgleich eine Veresterung bei niederen Temperaturen und ein Säureanteil für Produkte mit höherer Reinheit verwendet werden kann, wie oben erläutert. Sodann wird der Behälter auf 120°C gekühlt und Wasser vom Abscheider abgelassen und auch Hexan darin für künftige Verwendung abgelassen. Die Rückflußleitung des Behälters wird geschlossen und der Druck im System langsam reduziert. Der Kessel wird wieder auf 130°C bis 140°C erhitzt und Dampf eingeführt, um Restalkohol zu entfernen. Dieses Vakuum-Dampf-Entfernen wird fortgeführt, bis Alkohol durch herkömmliche Labortests nicht mehr nachweisbar ist. Wenn kein Alkohol mehr gefunden werden kann, wird kein Dampf mehr eingeleitet, und die Temperatur wird auf 100°C gesenkt und das Vakuum mit Stickstoffgas aufgehoben.

Sodann werden 0,18 kg konzentrierte Schwefelsäure (H₂SO₄) in den Behälter gebracht, worauf dieser verschlossen wird und etwa 48,53 kg Essigsäureanhydrid (in vorbestimmter Molmenge) langsam so zugegeben werden, daß die Temperatur nicht über 110°C hinausgeht. Wenn das gesamte Anhydrid zugesetzt ist, wird das Gemisch etwa eine weitere Stunde gerührt, bis die Acetylierungsreaktion beendet ist.

Sodann wird volles Vakuum an das System angelegt und genügend Wärme zugeführt, um die Destillation mit vernünftiger Geschwindigkeit ablaufen zu lassen. Diese Stufe dauert an, bis Essigsäure nach herkömmlichen Labortests 5% oder weniger ausmacht, worauf das Gemisch zum Neutralisieren auf 75°C gekühlt wird.

Die weiteren Stufen des Neutralisierens, Bleichens, Waschens usw. werden durchgeführt wie bei herkömmlichen Veresterungsvorgängen.

Beispiel 2 Herstellung von n-Butyryltri-n-hexyl-citrat

Der in Beispiel 1 verwendete Behälter wird wieder mit 149,68 kg n-Hexylalkohol, 81,65 kg Citronensäure und 0,7 kg Tetra-n-butyltitanat beschickt. Die Veresterung erfolgt wie in Beispiel 1, ebenso wie das Befreien vom Heptan-Alkohol. Danach erfolgt das Butyrylieren mit der Zugabe von 0,18 kg konzentrierter Schwefelsäure und 75,3 kg n-Buttersäureanhydrid, wie oben beim Acetylieren gezeigt. Die Buttersäure kann entfernt werden wie oben gezeigt oder durch Neutralisieren.

Die Beispiele 1 und 2 liefern Ester mit den folgenden Eigenschaften:

Analysendaten

Es wurde festgestellt, daß eine Ausbeute an Citronensäureester mit einer Reinheit von 99% mit einem Minimum an Aconitatbildung und unacetylierten Estern, durch eine Erniedrigung der Veresterungstemperatur auf 130°C oder weniger, mit einem bevorzugten Temperaturbereich von 125°C bis 130°C, erreicht werden kann. Die Tabelle 1 und Fig. 3 zeigen den Anteil an Tri-n-hexyl-aconitat (THA), das bei der Herstellung von Acetyltri-n-hexyl-citrat gebildet wurde, wobei die Reaktion bei einem Säuregehalt von etwa 0,2%, als Citronensäure, beendet wurde. Wie die Tabelle 1 und Fig. 3 zeigen, bewegen sich die Gehalte an Aconitat zwischen etwa 0,14 und 0,19% bei einer Reaktionszeit zwischen 25 und 19 Stunden bei Temperaturen zwischen 125°C und 130°C. Es wurde festgestellt, daß durch eine Temperaturerniedrigung von 140°C auf 130°C eine zusätzliche Reaktionszeit von nur 90 Minuten benötigt wird, wobei der Aconitatgehalt von 0,35 auf 0,19% fällt, d. h., eine Abnahme von etwa 45%. Wie gezeigt, kann der Gehalt an Aconitat durch eine Temperaturerniedrigung von etwa 10°C von 140°C auf 130°C ohne eine wesentliche Verlängerung der Reaktionszeit auf der Grundlage eines Säuregehaltes von 0,2% (Citronensäure) als Indikator für die Vollständigkeit der Reaktion enorm gesenkt werden. Wie Fig. 3 zeigt, findet eine Stabilisierung der Bildung von Aconitat während der Veresterung bei einer kritischen Temperatur von etwa 130°C statt, wodurch ein Verfahren zur Herstellung von Estern hoher Reinheit mit niedrigen Gehalten an Aconitat zur Verfügung gestellt wird. Die niedrigen Prozentsätze an Aconitat und anderen Verunreinigungen liefern Weichmacher hoher Qualität, die für medizinisch verwendbare Produkte benötigt werden.

Tabelle 1

Reaktionszeit und Aconitat-Bildungswerte bei verschiedenen Temperaturen

Man nimmt an, daß Säuren, wie z. B. Citronensäuren, mit niedrigen pK-Werten einen synergistischen Effekt mit Titanat-Katalysatoren bei niedrigen Temperaturen im Bereich von 150°C oder weniger zeigen. Phthalsäure, die einen hohen pK-Wert hat, wird keine Veresterung mit den Titanat-Katalysatoren bei diesen niederen Temperaturen eingehen.

Bei herkömmlichen Veresterungsprozessen kann das Befreien von Alkohol erfolgen, wenn die sauren Katalysatoren, wie Schwefelsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, ohne schädliche Folgen verwendet werden. Bei der Herstellung bestimmter Citronensäureester jedoch wurde gefunden, daß das Entfernen des Alkohols nicht erfolgen kann, wenn diese sauren Katalysatoren verwendet werden, aufgrund der Bildung von Aconitat, schlechter Farbe, Ausbeute und anderer Reinheitsprobleme. Das erfindungsgemäße Verfahren bietet einen deutlichen Vorteil gegenüber dem herkömmlichen Verfahren.

Auch können andere organische Titanat-Katalysatoren zur Herstellung der vier erfindungsgemäßen Ester verwendet werden, wie Tetrakis-2-ethylhexyltitanat, wenngleich überlegene Ergebnisse unter Verwendung von Tetra-n-butyltitanat belegt worden sind.

Herstellung und Testen von PVC-Zusammensetzungen
Zusammenstellung
Gewichtsteile
Harz (PVC mittleren Molekulargewichtes)
100
Weichmacher	50
Stabilisator (Calcium/Zink)	2,5
Gleitmittel (Stearinsäure)	0,25

Die obige Zusammenstellung wurde gemischt und für 5 bis 10 min bei 163°C bis 171°C vermahlen. Das Mahlgut wurde (3 min bei 171°C bis 182°C und 2200 bar) zu Platten von 1,02 bis 1,78 mm gepreßt und 48 h bei Raumtemperatur zur Auswertung gealtert. Alle Tests wurden mit aus 1,78-mm-Preßmaterial geschnittenen Proben durchgeführt, ausgenommen die Extraktionstests, die an 1,02-mm-Proben erhalten wurden. Die Leistungsdaten wurden nach anerkannten ASTM-Methoden erhalten, unter Abwandlungen, wie nachfolgend in Tabelle 2 im einzelnen angegeben.

Zugfestigkeit;
Bruchdehnungsmodul (100% Dehnung) (ASTM D 638):
Bestimmt mit Instron TT, 1100 Serien (50,8 mm/min) unter Verwendung einer hantelförmigen Probe.
Test durchgeführt bei 21,11±2,78°C.

Härte (ASTM D 676):
Bestimmt mit Shore-Durometer A (10 s) bei 23,89±2,78°C.

Torsionsbiegung (T₄ und T_f) (ASTM D 1043):
Bestimmt mit Torsionsbiegetester nach Clash and Berg. T₄ ist die Temperatur, bei der der Scher- und Schubmodul 689,5 bar ist; T_f ist die Temperatur, bei der der Scher- oder Schubmodul 6895 bar ist.

Versprödungspunkt (ASTM D 746):
Bestimmt nach der Schlagmethode unter Verwendung eines Scott-Testers, Modell E.

Flüchtigkeitsverlust (A/C) (ASTM D 1203):
Bestimmt an Proben von 50,8 mm Durchmesser, erwärmt in Aktivkohle bei 70°C für 24 h. Ergebnisse ausgedrückt als Prozent Weichmacher-Verlust.

Wasserextraktion (Leitungswasser);
Seifenwasserextraktion (1% Elfenbeinflocken);
Ölextraktion (ASTM N.3):
Bestimmt an zwei Proben von 50,8 mm Durchmesser, suspendiert in geeigneter Flüssigkeit bei 60°C für 24 h. Ergebnisse sind ausgedrückt als Prozent Weichmacher-Verlust.

Wanderungsverlust (Siliciumdioxid):
Bestimmt an Proben von 50,8 mm Durchmesser, in Siliciumdioxid (149 µm bzw. 100 mesh) 24 h auf 70°C erwärmt. Ergebnisse sind ausgedrückt als Prozent Weichmacher-Verlust.

Flüchtigkeitsverlust (Luft):
Bestimmt nach der Ofenmethode (24 h bei 100°C) an Proben von 50,8 mm Durchmesser. Ergebnisse sind ausgedrückt als Prozent Weichmacher- Verlust.

Tabelle 2 (Weichmacher-Leistungsdaten)

Die Weichmacher-Leistungsdaten in Tabelle 3 demonstrieren die Ergebnisse von Tests mit Citronensäureestern/epoxidiertem Sojabohnenöl- (ESO-)Gemischen. ESO wird gewöhnlich in Verbindung mit DEHP bei Gehalten im Bereich von 1 bis 5%, bezogen auf DEHP, als Stabilisierungshilfsmittel verwendet. Das Verhältnis 2,5/ 97,5 ESO/Citrat wurde bei den Untersuchungen als Ausgangspunkt verwendet. Testergebnisse an dieser Kombination sind in Spalte 1 gezeigt. Eine beträchtliche Verbesserung der Eigenschaften, insbesondere der Seifenwasserextraktion, ist festzustellen.

Tabelle 3 (Weichmacher-Leistungsdaten)

Da ESO nicht so teuer ist wie Citrate, ergibt sich eine Senkung der Weichmacher-Kosten, wenn ESO an die Stelle eines Teils der Citrate treten kann. Die Ergebnisse von Tests mit höheren ESO/Citrat-Verhältnissen finden sich in den Spalten 2 bis 5 der Tabelle 3, und eine beträchtliche Verbesserung der Eigenschaften bis zu und vielleicht über das Verhältnis von 20/80 ESO/Citrat-Verhältnis ist zu ersehen.

Eine in vitro Auswertung von Vollblut und Blutplättchen wurde in Blutbeuteln, die aus PVC-Zusammensetzungen mit den Weichmachern Di-2-ethylhexyl-phthalat (DEPH) oder Tri-2-ethyl-hexyl-trimellithat (TOTM) hergestellt wurden, durchgeführt und verglichen mit Beuteln, bei denen erfindungsgemäß hergestellte Citronensäureester verwendet wurden. Die Ergebnisse in Tabelle 4 zeigen die Verbesserung der Merkmale bei Vollblut und Blutplättchen, wenn diese in den PVC-Blutbeuteln, die mit den verbesserten Citronensäureestern hergestellt wurden, gelagert wurden. Bei diesen Untersuchungen veranschaulichen die verminderten Glucosemengen den erhöhten Verbrauch durch die lebenden Blutzellen wie folgt:

Tabelle 4

Glukose mg/0,1 l

Wie die nachfolgende Tabelle 5 zeigt, nahm die Anzahl der Blutplättchen in einem PVC-Beutel bei Verwendung eines Polyolefin- Polymers um 47%, in einem PVC-Beutel mit dem Weichmacher TOTM um 38% und in einem PVC-Beutel mit den Citronensäureestern als Weichmacher nur um 25% nach einer Aufbewahrung von 7 Tagen ab.

Tabelle 5

Anzahl der Blutplättchen (×10⁹/ml)

Diese Testergebnisse zeigen eine höhere Überlebensrate von Blutplättchen in den PVC-Zusammensetzungen, die unter Verwendung der erfindungsgemäß hergestellten Citronensäureester als Weichmacher hergestellt wurden, als in den Polyolefin- oder PVC-TOTM-Zusammensetzungen.

PVC-Zusammensetzungen, die zum Extrudieren von Schläuchen, zum Kalandern in Bogen oder Filmen zur Herstellung von Blutbeuteln und für andere medizinische Artikel geeignet sind, beinhalten einen Weichmacher der allgemeinen Formel

mit

R₁, R₂ und R₃ = n-Hexyl, n-Octyl oder n-Decyl und
R₄ = CH₃ oder C₃H₇, mit der Maßgabe, daß R₁, R₂ und R₃ n-Hexyl ist, wenn R₄ C₃H₇ ist,

der mit einer PVC-Zusammensetzung von medizinisch verwendbarer Qualität oder FDA-geprüften Komponenten, einschließlich eines PVC-Harzes mit mittlerem Molekulargewicht, bestimmt durch die Viskosität, mit einer inneren Viskosität des PVC-Harzes im Bereich von etwa 0,9 bis 1,2, einem Calcium/Zink-Stearat-Stabilisator, der unter mehreren Handelsbezeichnungen verkauft wird, und einem Gleitmittel, wie z. B. Stearinsäure, gemischt wird. Außerdem kann der medizinische Artikel aus einer PVC-Zusammensetzung, der epoxidiertes Sojabohnenöl in der Größenordnung von 0 bis 30 Gew.-% zugefügt werden kann, hergestellt werden. Eine Ausgangsformulierung kann enthalten:

Ein typischer Blutbeutel, der Blutplättchen 15 enthält, mit einem Schlauch 11, hergestellt mit einem erfindungsgemäß hergestellten Citronensäureester als Weichmacher, ist in den Fig. 1 und 2 dargestellt. Die Ausmündungen 12 und 13 können zum Füllen oder Entleeren von einem Beutel 10 verwendet werden. Die Ausmündung 13 ist mit dem darin eingesetzten Schlauch 11 gezeigt. Der Beutel 10 wird aus einer PVC-Zusammensetzung hergestellt, indem Abschnitte, die aus PVC-Blättern geeigneter Dicke, so, wie sie üblicherweise im Handel hergestellt werden, ausgeschnitten werden, durch Hitze verschweißt werden. Der Schlauch 11 wird aus einer PVC- Zusammensetzung hergestellt, wobei ein erfindungsgemäß hergestellter Citronensäureester verwendet wird. Er kann extrudiert werden oder auf eine andere Art zu gewünschter Dicke, Durchmesser oder Länge geformt werden.

Verschiedene andere PVC-Zusammensetzungen können zusammengestellt werden, und die hier gezeigten Beispiele und Veranschaulichungen dienen nur illustrativen Zwecken.

Claims

1. Verfahren zum Herstellen eines Citronensäureesters der allgemeinen Formel worin
R₁, R₂ und R₃ n-Hexyl, n-Octyl oder n-Decyl sind und
R₄ CH₃ oder C₃H₇ ist, mit der Maßgabe, daß die Substituenten R₁, R₂ und R₃ n-Hexyl sind, wenn R₄ C₃H₇ ist,
das die folgenden Schritte umfaßt:
Erhitzen von Alkohol und Citronensäure in Gegenwart eines organischen Titanats bei einer Temperatur unter 150°C,
Entfernen des überschüssigen Alkohols und Umsetzen des Esters mit einem geeigneten Säureanhydrid und Schwefelsäure, wobei die Temperatur bis zum Ende der Reaktion unter 110°C gehalten wird, um den Ester der allgemeinen Formel zu bilden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Veresterungstemperatur zwischen 125°C und 130°C beträgt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Tetra-n-butyltitanat eingesetzt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkohol n-Hexyl-Alkohol und als Säureanhydrid Essigsäureanhydrid oder n-Buttersäureanhydrid eingesetzt werden.

5. Verfahren nach Anspruch 4, in dem n-Buttersäureanhydrid eingesetzt wird, dadurch gekennzeichnet, daß überschüssiger n-Hexyl-Alkohol durch Vakuum/Dampf-Abtreiben entfernt wird.