DE3511110A1 - Neue pyridazinone, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Neue pyridazinone, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE3511110A1
DE3511110A1 DE19853511110 DE3511110A DE3511110A1 DE 3511110 A1 DE3511110 A1 DE 3511110A1 DE 19853511110 DE19853511110 DE 19853511110 DE 3511110 A DE3511110 A DE 3511110A DE 3511110 A1 DE3511110 A1 DE 3511110A1
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Andreas Dipl.-Chem. Dr. 7950 Biberach Bomhard
Willi Dr. Diederen
Norbert Dipl.-Chem. Dr. Hauel
Joachim Dipl.-Chem. Dr. 7951 Warthausen Heider
Jacques van Dr. 7950 Biberach Meel
Berthold Dipl.-Chem. Dr. 7950 Biberach Narr
Klaus Dipl.-Chem. Dr. 7951 Warthausen Noll
Manfred Dipl.-Chem. Dr. Psiorz
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Dr Karl Thomae GmbH
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Description

DR. KARL THOMAE GMKi Case 5/923
D-7950 Biberach 1 Dr.Fl./Kp.
Neue Pyridazinone, ihre Herstellung und diese Verbindungen
enthaltende Arzneimittel
In der US-Patentschrift 4.026.891 sowie in den Europäischen Patentschriften 0.008.391 und 0.034.743 werden bereits Pyridazinone beschrieben, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere cardiotonische, eine Wirkung auf den Blutdruck und/oder antithrombotische Wirkungen .
Es wurde nun gefunden, daß die neuen Pyridazinone der allgemeinen Formel
,(D
welche sich von den literaturbekannten Pyridazinonen durch den über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom gebundenen gesättigten oder aromatischen heterocyclischen Rest in 2-Stellung unterscheiden, und deren Säureadditions-
salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, überlegene pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere antithrombotische und cardiovasculäre Eigenschaften.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet,
X eine gegebenenfalls durch eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R-, einen über ein Stickstoffatom gebundenen gesättigten 5- bis 7-gliedrigen Ring oder einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen 5- bis 7-gliedrigen Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Phenylalkyl-imino-, N-Alkanoyl-imino- oder N-Alkoxycarbonyl-iminoring, wobei die vorstehend erwähnten Ringe im Kohlenstoffgerüst durch ein oder zwei Alkylgruppen substituiert und eine Methylengruppe in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Ringes durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine SuIfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, Alkylimino-, Phenylalkylimino-, Alkoxy carbonylimino- oder Alkanoyliminogruppe ersetzt sein kann, oder einen über ein Stickstoffatom oder ein Kohlenstoffatom gebundenen 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, welcher ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, ein, zwei oder drei Stickstoffatome, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und ein oder zwei Stickstoffatome enthalten kann, wobei die vorstehend erwähnten heteroaromatischen Ringe durch ein oder zwei Alkylgruppen, durch eine Amino- oder Alkanoylaminogruppe und im Falle der Pyridine auch durch ein oder zwei Halogenatome oder durch ein Halogenatom und eine Amino- oder Morpholinogruppe substituiert sein können, und
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten Alkylteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können.
Für die bei der Definition der Reste X, R1 und R2 eingangs erwähnten Bedeutungen kommt beispielsweise
für X die des Sauerstoff- oder Schwefelatoms, der imino-, Methylimino-, Ethylimino-, n-Propylimino-, Benzylimino-, 1-Phenylethylimino-, 2-Phenylethylimino- oder 3-Phenylpropyliminogruppe,
für R1 die der Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimin©-, 2-Methyl-pyrrolidino-, 3-Methyl-pyrrolidino-, 2-Methyl-piperidino-, 2-n-Propyl-piperidino-, 3-Methyl-piperidino-, 4-Methyl-piperidino-, 4-Ethyl-piperidino-, 4-lsopropyl-piperidino-, 3,5-Dimethyl-piperidino-, Piperazino-, N-Methyl-piperazino-, N-Ethyl-piperazino-, N-n-Propyl-piperazino-, N-Benzyl-piperazino-, N-Formyl-piperazino-, N-Acetyl-piperazino-, N-Propionyl-piperazino-, Pyrrolidin-2-yl-, Pyrrolidin-3-yl-, Piperidin-2-yl-, Piperidin-3-yl-, Piperidin-4-yl-, N-Methyl-pyrrolidin-2-yl-, N-Methyl-piperidin-4-yl-, N-Ethyl-piperidin-4-yl-, N-Isopropyl-piperidin-4-yl-, N-Formyl-piperidin-4-yl-, N-Acetyl-piperidin-4-yl-, N-Propionyl-piperidin-4-yl-, Morpholino-, Thiomorpholino-, 1-Oxidothiomorpholino-, 1,l-Dioxidothiomorpholino-, Imidazolin-2-on-l-yl-, 2-Methyl-4,5-dihydro-imidazol-l-yl-, N-Methoxycarbonyl-piperazino-, N-Ethoxycarbonyl-piperazino-, Imidazolin-2-on-4-yl-, Tetrahydrofuran-2-yl-, 4-Methyl-piperazin-2-yl-, Pyrrolo-, Pyrrol-2-yl-, Pyrrol-3-yl-, Thiophen-2-yl-, Thiophen-3-yl-, Pyridin-2-yl-, Pyridin-3-yl-, Pyridin-4-yl-, Pyrazin-2-yl-, Iinidazol-1-yl-, 2-Methyl-imidazol-1-yl-, 2-Amino-pyridin-5-yl-, 2-Formylamino-pyridin-5-yl-, 2-Acetylamino-pyridin-5-yl-, 2-Propionylamino-pyridin-5-yl-, 2,6-Dichlor-pyridin-4-yl-, 2-Chlor-6-amino-pyridin-4-yl-, 2-Chlor-6-morpholino-pyridin-4-yl-, Pyrazol-1-yl-, 4-Methyl-pyrazol-l-yl-, Oxazol-5-yl-, 4-Methyl-oxazol-5-yl-, Pyrazol-4-yl-, 3-Amino-pyrazol-4-yl-, 1,2,3-Triazolo-, 1,2 ,4-Tr iazolo-, 2-Hydroxy-imidazol-l-yl-, 4-iiydro3^-imid-
. te· :-; ' ■■·■■
azol-1-yl-, 4-Methyl-imidazol-l-yl-, Imidazol-3-yl-, Imidazol-2-yl-, Pyrimidin-2-yl-, Pyrimidin-5-yl-, Pyrimidin-4-yl-, Thiazol-5-yl-, Thiazol-2-yl-, Oxazol-2-yl- oder Triazol-3-yl-gruppe in Betracht.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in denen
X die Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R1 ein über ein Stickstoffatom gebundene Pyrrolidino-, Piperazino- oder 1-Methyl-piperazinogruppe, eine über ein Kohlenstoffatom gebundene piperidinyl-, N-Acetyl-piperidinyl-, Furanyl-, Thiophenyl-, Pyridinyl-, Pyrazinyl-, Oxazolyl-, Acetylamino-pyridinyl-, Dihalogen-pyridinyl- oder HaIogen-morpholino-pyridinylgruppe oder eine über ein Stickstoffatom gebundene Imidazol-1-yl- oder Pyrazol-1-ylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten Gruppen durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein können, und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe in 5-Stellung bedeuten.
Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen nach folgenden Verfahren:
a) Cyclisierung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel
,(II)
in der
R- wie eingangs definiert ist,
einer der Reste A oder B eine
Z2 Z3
R, - C-X - oder R1 - C = N - Gruppe und
der andere der Reste A oder B eine Aminogruppe oder eine zl Z2 Z
R, - C - HH - oder R1 - C = N - Gruppe bedeuten, wobei R und X wie eingangs definiert sind, Z, und Z2, die gleich oder verschieden sein können, nukleophile Austrittsgruppen wie gegebenenfalls substituierte Amino-, Alkoxy-, Phenylalkoxy-, Phenoxy-, Alkylmer capto-, Phenylalkylmercapto- oder Phenylthiogruppen oder
Z1 und Z2 zusammen ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe substituierte iminogruppe, wobei die vorstehend erwähnten Alkylteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können, oder eine Alkylendioxigruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und
Z_ die für Z1 eingangs erwähnten Bedeutungen oder eine Imidazolylgruppe, ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeuten.
Für Z1 und Z2 kommt beispielsweise jeweils die der Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Benzyloxy-, Methylmercapto-, Ethylmercapto-, Propylmercapto-, Phenylmercapto- oder Benzylmercaptogruppe und
für %2 ä*e ^es Chlor-, Brom- oder Jodatoms, der Methoxy-, Ethoxy-, Phenoxy-, Methylmer capto-, Ethylmer capto-, Phenylmer capto-, Benzylmercapto- oder Imidazolylgruppe in Betracht.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Ethanol, Isopropanol, Eisessig, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Glycol, Glycolmonomethyläther, Glycoldimethyläther, Diäthylenglycoldimethylether, Dimethylformamid, Tetralin oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Phosphoroxy chlor id, Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Eisessig, Essigsäureanhydrid, N,N1-Dicyclohexyl-carbodiimid, Carbonyldiimidazol, Kaliumethylat oder Kalium-tert.butylat bei Temperaturen zwischen 0 und 3000C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, z.B. bei Temperaturen zwischen 50 und 285°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch in der Schmelze durchgeführt werden.
Bedeutet R^ einen der eingangs erwähnten über ein Kohlenstoffatom gebundenen Reste, so wird die Umsetzung besonders vorteilhaft in einem Überschuß des für die Herstellung einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel II eingesetzten Acylierungsmittels, z.B. mit einem Überschuß des eingesetzten Nitrils, Anhydrids, Esters, Thioesters, Orthoesters, Amids, Thioamids, Halogenids oder Methojodids, oder
R1 einen der eingangs erwähnten über ein Stickstoffatom gebundenen Rest, so wird die Umsetzung besonders vorteilhaft in einem Überschuß des für die Herstellung einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel II eingesetzten Carbaminsäurederivates, z.B. mit einem Überschuß des eingesetzten Esters, Thioesters, Amids, Thioamids, Halogenids oder Isocyanats, durchgeführt, wobei eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II erforderlichenfalls mittels eines Halogenierungsmittels wie einem Phosphorpentahalogenid in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel Ha, in der Z3 ein Halogenatom darstellt, übergeführt werden kann.
b) Umsetzung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
- COOH ,(III)
in der
R·] und 1*2 wie eingangs definiert sind,
oder deren reaktionsfähige Säurederivate wie deren Ester, Amide oder Halogenide mit Hydrazin.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, isopropanol, Eisessig, Propionsäure und/oder in einem Überschuß von Hydrazin bzw. Hydrazin-hydrat bei Temperaturen zwischen 0 und 2000C, z.B. bei Temperaturen zwischen 20 und 15O0C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, und gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure als Kondensationsmittel wie Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden
c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R, einen der eingangs erwähnten über ein Stickstoffatom gebundenen Reste darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
,(IV)
in der
R2 und X wie eingangs definiert sind und
Z. eine nukleophil austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom oder eine substituierte Mercaptogruppe, z.B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Methylthio-, Ethylthio-, Phenylthio-, 2-Nitrophenylthio-f 4-Nitrophenylthio-, 2,4-Dinitrophenylthio-, Pyridin-4-thio- oder Pyridin-2-thiogruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel
H-R1 1 ,(V)
in der
R, ' einen der für R-, eingangs erwähnten über ein Stickstoffatom gebundenen Rest darstellt.
Die Umsetzung wird in der Schmelze oder in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Kaliumcarbonat oder Pyridin bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 50 und 2000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 100 und 1800C, durchgeführt.
d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe substituierte Iminogruppe darstellt:
Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
,(VI)
in der
R, und R„ wie eingangs definiert sind und
X1 ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe substituierte Iminogruppe, wobei der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, bedeutet.
Die katalytische Hydrierung wird in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureäthylester, Eisessig oder Dimethylformamid mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Raney-Nickel, Platin oder Palladium/ Kohle bei Temperaturen zwischen 0 und 75°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar durchgeführt.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R, eine Imino- und/oder Aminogruppe enthält, so kann diese mittels Alkanoylierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R-, eine Alkanoylimino- und/oder Alkanoylaminogruppe enthält, übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R-, einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen durch Halogenatome substituierten Pyridinrest darstellt, so kann diese mittels katalytischer Enthalogenierung und Hydrierung in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R, einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen Piperidinylrest darstellt, übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R^ einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen durch ein oder zwei Halogenatome substituierten Pyridinrest darstellt, so kann diese durch Halogenaustausch in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R, einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen Pyridinrest darstellt, der durch eine Amino- oder Morpholinogruppe und gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituiert ist, übergeführt werden.
. 4$. ■■■-■■ :-
Die nachträgliche Alkanoylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Acetonitril oder Dimethylformamid mit einem entsprechenden Ester, Anhydrid oder Säurehalogenid gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Natriumcarbonat oder Pyridin oder mit einer entsprechenden Alkansäure in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureäthylester, Thionylchlorid, Phosphor tr i chlor id, N,N1 -Di cyclohexyl car bodi imid, N,N1-Carbonyldiimidazol oder N,N'-Thionyldiimidazol bei Temperaturen zwischen 0 und 2000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 1000C, durchgeführt.
Die nachträgliche Enthalogenierung und Hydrierung wird in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureäthylester, Eisessig oder Dimethylformamid mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Platin oder Palladium/Kohle bei Temperaturen zwischen 0 und 75°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar durchgeführt.
Der nachträgliche Halogenaustausch wird mit Ammoniak oder Morpholin zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Dioxan oder Dimethylformamid gegebenenfalls in einem Druckgefäß bei Temperaturen zwischen 50 und 1500C durchgeführt.
Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können aufgrund ihres optisch aktiven Kohlenstoffatoms in Position 4 oder 5 des Pyridazinon-Ringes, sofern R_ eine Alkylgruppe darstellt, in ihre optisch aktiven Antipoden mittels Racematspaltung aufgetrennt werden.
Die Racematspaltung wird zweckmäßigerweise durch fraktionierte Kristallisation der entsprechenden Salze mit optisch aktiven Säuren, wie Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Äpfelsäure, Camphersäure oder Camphersulfonsäure, oder durch Chromatographie an optisch aktiven Adsorbentien durchgeführt.
γι
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Säureadditionssalze, insbesondere in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis VI erhält man nach literaturbekannten Methoden bzw. sind literaturbekannt.
So erhält man beispielsweise eine entsprechende o-Diaminoverbindung der allgemeinen Formel II durch Umsetzung einer entsprechenden 3-(3-Nitro-4-acylamino-benzoyl)-propionsäure mit Hydrazin und anschließende Reduktion der Nitrogruppe (siehe US-A-4.026.891) , eine entsprechende o-Hydroxy-acylamino- oder o-Mercapto-acylaminoverbindung der allgemeinen Formel II durch Umsetzung mit einer entsprechend substituierten 3-Benzoyl-propionsäure mit Hydrazin, gegebenenfalls anschließende Reduktion der Nitrogruppe und anschließende Acylierung der so erhaltenen Aminoverbindung.
Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formel III erhält man durch Umsetzung eines entsprechenden ρ,α-Dihalogen-acetophenons mit einem entsprechenden Malonester. Das so erhaltene entsprechend substituierte 3-Benzoyl-propionsäurederivat wird anschließend verseift, decarboxyliert, nitriert, das Halogenatom durch eine Amino-, Hydroxy- oder Mercaptogruppe ersetzt, die Nitrogruppe reduziert und die so erhaltene Aminoverbindung nach Umsetzung mit einem entsprechenden Carbonsäurederivat zu der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel III umgesetzt.
. 20-
Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formel IV erhält man beispielsweise durch Ringschluß eines entsprechenden Thioharnstoffs oder durch Umsetzung einer entsprechenden o-Amino-hydroxy-Verbindung mit Kaliumethylxanthogenat und anschließender Umsetzung des so erhaltenen 2-Mercaptobenzoxazols mit einem entsprechenden Elektrophil, z.B. mit einem Alkylhalogenid oder einem Nitrohalogenbenzol.
Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formel VI erhält man durch Halogenwasserstoffabspaltung oder Dehydrierung einer entsprechenden Verbindung.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren optisch aktiven Antipoden und deren Säureadditionssalze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren weisen, wie bereits eingangs erwähnt, wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere cardiovascular Wirkungen, nämlich eine cardiotonische und/oder blutdrucksenkende, und eine antithrombotische Wirkung.
Beispielsweise wurde die Verbindung
A = 5-Methyl-6-[2'-(imidazol-1-yl)-benzoxazol-5'-yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
auf ihre biologischen Eigenschaften wie folgt untersucht:
1. Bestimmung der Thrombozytenaggregation nach Born und Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964)):
Die Thrombozytenaggregation wurde in plättchenreichem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Hierbei wurde der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte nach Zugabe von han-
delsüblichem Collagen der Firma Sigma, St. Louis/USA, welches 1 mg Collagen-Fibrillen pro ml enthält, photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Neigungswinkel der Dichte kurve wurde auf die Aggregationsgeschwindigkeit (Vmax) geschlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die größte Lichtdurchlässigkeit vorlag, diente zur Berechnung der "optical density" (O.D.). Zur maximalen Aggregationsauslösung werden ca. 0,01 ml der Collagenlösung zu 1 ml plättchenreichem Plasma gegeben.
Die nachfolgende Tabelle enthält den gefundenen Wert: Tabelle I
Verbindung EC
3,1 χ 10~8 Mol/l
2. Bestimmung der blutdrucksenkenden und positiv inotropen Wirkung an der narkotisierten Katze;
Die Untersuchungen wurden an Katzen durchgeführt, die mit Pentobarbital-Natrium (40 mg/kg i.p.) narkotisiert waren. Die Tiere atmeten spontan. Der arterielle Blutdruck wurde in der Aorta abdominalis mit einem Statham-Druckwandler (P 23 Dc) gemessen. Für die Erfassung der positiv inotropen Wirkung wurde mit einem Kathetertipmanometer (Milliar PC-350 A) der Druck in der linken Herzkammer gemessen. Daraus wurde der Kontraktilitätsparameter dp/dtmax mittels eines Analogdifferenzierers gewonnen. Die zu untersuchende Substanz wurden in eine Vena femoralis injiziert. Als Lösungsmittel diente Polydiol 200. Die Substanz wurde an 3 Katzen geprüft, Dosis 0,1 i.V..
Die nachfolgende Tabelle enthält die Mittelwerte:
Substanz Dosis Blutdruck Zunahme von Wirkungsdauer mg/kg i.v. änderung dp/dt in % (Halbwertsin nuiHg zeit)
0,1 - 43/-45 + 49 25 Minuten
In diesem Zusammenhang sei darauf hingewiesen, daß bei den biologischen Untersuchungen keine toxischen Nebenwirkungen der Substanz A beobachtet wurden.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren optisch aktive Antipoden sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren zur Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz oder der Angina Pectoris und/oder zur Prophylaxe arterieller Thromboembolien und arterieller Verschlußkrankheiten.
Hierzu lassen sich die neuen Verbindungen, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, in die üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen wie Tabletten, Dragees, Pulver, Suspensionen, Suppositorien oder Ampullen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hierbei beim Erwachsenen 1-4 χ täglich bei intravenöser Applikation 1-50 mg, vorzugsweise 2 bis 40 mg, und bei oraler Application 5-150 mg, vorzugsweise 5 bis 100 mg.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel 1
5-Methyl-6-[2"-(2,6-didilorpyridin-4-yl)-benzimidazol-51-yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
4,0 g (10,2 mMol) N-[2-Amino-4-(5-methyl-4,5-dihydro-3(2H) pyridazinon-6-yl)-phenyl]-2,6-dichlorpyridin-4-carbonsäureamid werden in 50 ml Eisessig gelöst, 5 Minuten lang auf 1000C erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, das ausgefallene Produkt abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute: 86 % der Theorie, Schmelzpunkt: 260-2640C C17H13Cl2N5O (374,2) Ber.: C 54,56 H 3,50 N 18,72 Cl 18,95 Gef.: 54,30 3,67 18,95 18,85
Beispiel 2
5-Methyl-6-[2·- (pyrazin-2-yl)-benzimidazol-51-yl]-4,5-dihydro-3 (2H)-pyridazinon
Hergestellt aus N-[2-Amino-4-(5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyr idazinon-6-yl)-phenyl]-pyrazin-2-carbonsäureamid analog
Beispiel 1.
Ausbeute: 47,7 % der Theorie, Schmelzpunkt: > 3000C
Ber.: C 62,74 H 4,61 N 27,44
Gef.: 63,00 4,76 27,62
Beispiel 3
6-[2'-(Furan-2-yl)-benzimidazol-5'-yl]-4,5-dihydro-3 (2H) pyridazinon
Hergestellt aus N-[2-Amino-4-(4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon-6-yl)-phenyl]-furan-2-carbonsäureamid analog Beispiel 1.
Ausbeute: 36,7 % der Theorie,
Schmelzpunkt: > 3000C
Ber.: C 64,27 H 4,32 N 19,99 Gef.: 63,96 4,43 19,69
Beispiel 4
6-[21- (Thiophen-2-yl)-benzimidazol-5'-yl]-4,5-dihydro-3(2H) pyridazinon
Hergestellt aus N-[2-Amino-4-(4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon-6-yl)-phenyl]-thiophen-2-carbonsäureamid analog Beispiel
Ausbeute: 29,8 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 170-1740C
Ber.: C 60,78 H 4,08 N 18,90 S 10,81 Gef.: 60,34 4,34 18,77 10,62
Beispiel 5
5-Methyl-6-[2'-(thiophen-3-yl)-benzimidazol-51-yl]-4,5-dihydro-3 (2H)-pyridazinon
Hergestellt aus N-[2-Amino-4-(5-methyl-4,5-dihydro-3(2H) -
pyridazinon-6-yl)-phenyl]-thiophen-3-carbonsäureamid analog
Beispiel 1.
Ausbeute: 71 % der Theorie, Schmelzpunkt: 184-186°C
Ber.: C 61,91 H 4,55 N 18,05 S 10,33 Gef.: 62,22 4,71 18,14 10,66
Beispiel 6
6-[2'-(Thiophen-3-yl)-benzimidazol-51-yl]-4,5-dihydro-3 (2H) pyridazinon
Hergestellt aus N-[2-Amino-4-(4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon-6-yl)-phenyl]-thiophen-3-carbonsäureamid analog Beispiel
Ausbeute: 73 % der Theorie, Schmelzpunkt: 176-178°C Ber.: C 60,78 H Gef.: 60,55
Beispiel 7
5-Methyl-6-[2'-(furan-2-yl)-benzimidazol-5'-yl]-4,5-dihydro-3 (2H)-pyridazinon
Hergestellt aus N-[2-Amino-4-(5-methyl-4,5-dihydro-3 (2H)-pyridazinon-6-yl)-phenyl]-furan-2-carbonsäureamid analog
Beispiel 1.
Ausbeute: 24,7 % der Theorie, Schmelzpunkt: 264-266°C
Ber.: C 65,30 H 4,80 N 19,04
Gef.: 65,62 4,95 19,34
4 ,08 N 18 ,90 S 10 ,82
4 ,32 18 ,96 10 ,64
Beispiel 8
5-Methyl-6-[2'-(pyridin-3-yl)-benzoxazol-5'-yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
2 g (6f0 mMol) N-[2-Hydroxy-5-(5'-methyl-4,5-dihydro-3(2H) pyridazinon-6-yl) -phenyl] -pyridin-3-carbonsäureainid werden in 40 ml Eisessig suspendiert und 20 Stunden lang in einer Stahlbombe mit Glaseinsatz auf 15O0C erhitzt. Danach wird die Essigsäure abdestilliert, der Rückstand mit Wasser verrührt, dann abgesaugt und getrocknet. Die weitere Reinigung erfolgt durch Chromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan + 6 % Ethanol).
Ausbeute: 38,3 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 223-225°C
Ber.: C 66,66 H 4,61 N 18,29
Gef.: 66,53 4,35 18,20
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
5-Methyl-6-[2'-(furan-2-yl)-benzo xazol-6'-yl]-4,5-dihydro-3 (2H) -pyridazinon
5-Methyl-6-[2'-(thiophen-3-yl)-benzo xazol-6'-yl]-4,5-dihydro-3(2H) -pyridazinon
Beispiel 9
5-Methyl-6-[2'-(pyridin-4-yl)-benzoxazol-5·-yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
Hergestellt aus N- [2-Hydroxy-5- (5 · -methyl-4,5-dihydro-3 (2H) pyridazinon-6-yl)-phenyl]-pyridin-4-carbonsäureamid analog Beispiel 8.
Ausbeute: 39,9 % der Theorie, Schmelzpunkt: 238-24O0C Ber.: C 66,66 H 4,61 N 18,29 Gef.: 67,00 4,73 18,65
Beispiel 10
5-Methyl-6-[2'-(2-acetaminopyridin-5-yl)-benzo xazol-5'-yl] 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
Hergestellt aus N-[2-Hydroxy-5-(5'-methyl-4,5-dihydro-3 (2H) ■ pyridazinon-6-yl)-phenyl]-2-acetamino-pyridin-5-carbonsäure· amid analog Beispiel 8.
Ausbeute: 20,7 % der Theorie, Schmelzpunkt: 299-3000C Ber.: C 62,80 H 4,72 N 19,27 Gef.: 62,90 5,01 18,98
Beispiel 11
5-Methyl-6-[2'-(furan-2-yl)-benzoxazol-5'-yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
Hergestellt aus N-[2-Hydroxy-5- (5 ' -methyl-4,5-dihydro-3"(2H) pyridazinon-6-yl)-phenyl]-furan-2-carbonsäureamid analog
Beispiel 8.
Ausbeute: 22,2 % der Theorie, Schmelzpunkt: 204-2050C
Ber.: C 65,08 H 4,44 N 14,23
Gef.: 64,79 4,44 14,27
Beispiel 12
5-Methyl-6-[2'-(thiophen-2-yl)-benzo xazol-5'-yl]-4,5-dihydro-3 (2H)-pyridazinon
Hergestellt aus N-[2-Hydroxy-5-(5 '-methyl-4,5-dihydro-3 (2H) pyridazinon-6-yl)-phenyl]-thiophen-2-carbonsäureamid analog
Beispiel 8.
Ausbeute: 50f5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 214-215°C
N 13,50 S 10,30
13,31 10,37
Ber .: C 61 ,71 H 4 ,21
Gef.: 61 ,46 4 ,25
Beispiel 13
5-Methyl-6-[2'-(thiophen-3-yl)-benzo xazol-5'-yl]-4,5-dihydro-3 (2H) -pyr idazinon
Hergestellt aus N-[2-Hydroxy-5- (5 ' -methyl-4,5-dihydro-3 (2H) ■ pyridazinon-6-yl)-phenyl]-thiophen-3-carbonsäureamid analog
Beispiel 8.
Ausbeute: 22,3 % der Theorie, Schmelzpunkt: 222-224°C
Ber.: C 61,71 H 4,21 N 13,50 S 10,30 Gef.: 61,37 4,12 13,50 10,60
Beispiel 14
6-[2'-(4-Methyloxazol-5-yl)-benzo xazol-5'-yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
Hergestellt aus N-[2-Hydroxy-5-(4,5-dihydro-3 (2H)-pyridazin-
on-6-yl) -phenyl] ^-methyloxazol-S-carbonsäureamid analog
Beispiel 8.
Ausbeute: 12,7 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 238-24O0C
Ber.: C 60 ,80 H 4 ,08 N 18 ,91
Gef.: 60 ,98 4 ,18 18 ,90
Beispiel 15
6-[2'-(Thiophen-3-yl)-benzoxazol-5'-yl]-4,5-dihydro-3(2H) pyridazinon
Hergestellt aus N- [2-Hydroxy-5- (4 ,5-dihydro-3 (2H) -pyridazin· on-6-yl)-phenyl]-thiophen-3-carbonsäureamid analog Beispiel
Ausbeute: 15 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 262-2630C
Ber.: C 60,60 H 3,73 N 14,14 S 10,79 Gef.: 60,56 3,54 14,00 10,93
Beispiel 16
5-Methyl-6-[2'-(thiophen-2-yl)-benzthiazol-5'-yl]-4,5-dihydro-3 (2H)-pyridazinon
1,7 g (4,9 mMol) N-f2-Mercapto-5-(5-methyl-4,5-dihydro-3(2H) pyridazinon-6-yl)-phenyl]-thiophen-2-carbonsäureamid werden geschmolzen, bis keine Gasentwicklung mehr zu beobachten ist. Durch Säulenchromatographie über 200 g Kieselgel (EIutionsmittel: Dichlormethan + 5 % Ethanol) wird das so erhaltene Produkt gereinigt.
12 ,83 S 19, 59
13 ,01 19, 44
Ausbeute: 11 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 203-2040C
C16H13N3OS2 (327,4)
Ber.: C 58,69 H 4,00 N
Gef.: 58,33 4,12
Beispiel 17
5-Methyl-6-[2'-(furan-2-yl)-benzthiazol-5'-yl]-4,5-dihydro· 3(2H)-pyridazinon
Hergestellt aus N-[2-Mercapto-5-(5-methyl-4,5-dihydro-3(2H) pyridazinon-6-yl]-furan-2-carbonsäureamid analog Beispiel 16.
Ausbeute: 28 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 223-2240C
Ber.: C 61,72 H 4,21 N 13,50 S 10,30 Gef.: 61,90 4,21 13,40 10,43
Beispiel 18
5-Methyl-6-[2'-(piperazin-1-yl)-benzoxazol-5'-yl]-4,5-dihydro-3 (2H)-pyridazinon
1,5 g (5,4 mMol) 5-Methyl-6-(2'-methyl thio-benzoxazol-5'-yl) · 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon werden mit 10 g Piperazin gemischt und 2 Stunden lang auf 1600C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit ca. 300 ml Wasser verrührt, das ungelöste Produkt abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Die Reinigung erfolgt durch Säulen Chromatographie (basisches Aluminiumoxid, Elutionsmittel: Methylenchlor id + 2 % Ethanol).
.34·
Ausbeute: 44,4 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 215-2160C
C16H19N5O2 (313,4)
Ber.: C 61,33 H 6,11 N 22,35
Gef.: 61,15 6,12 22,00 Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
5-Methyl-6-[2'-(pyrrolidin-1-yl)-benzoxazol-6'-yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
5-Methyl-6-[2'-(imidazol-1-yl)-benzo xazol-6'-yl]-4,5-dihydro-3 (2H)-pyridazinon
Beispiel 19
5-Methyl-6-[2'-(pyrrolidin-1-yl)-benzoxazol-5'-yl]-4,5-dihydro-3 (2H)-pyridazinon
Hergestellt aus 5-Methyl-6-(2'-methylthio-benzoxazol-5'-yl)-4,5-dihydro-3 (2H)-pyridazinon und Pyrrolidin analog Beispiel 18.
Ausbeute: 59,4 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 230-2310C
Ber.: C 64 ,41 H 6 ,08 N 18 ,78
Gef.: 64 ,70 6 ,16 18 ,86
Beispiel 20
5-Methyl-6-[2'-(imidazol-1-yl)-benzoxazol-51-yl]-4,5-dihydro ■ 3 (2H) -pyridazinon
Hergestellt aus 5-Methyl-6-(2'-methylthio-benzoxazol-5'-
yl)-4,5-dihydro-3 (2H)-pyridazinon und Imidazol analog Beispiel 18.
Ausbeute: 31,4 % der Theorie, Schmelzpunkt: 236-2380C
Ber .: C 61 /01 H 4, 44 N 23, 72
Gef.: 60 /76 4, 62 24, 01
Beispiel 21
5-Methyl-6-[2'-(l-methylpiperazin-4-yl)-benzoxazol-5'-yl] 4,5-dihydro-3 (2H)-pyridazinon
Hergestellt aus 5-Methyl-6-(2'-methylthio-benzoxazol-5·- yl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon und 1-Methyl-piperazin analog Beispiel 18.
Ausbeute: 58,8 % der Theorie, Schmelzpunkt: 230-2310C
Ber.: C 62,37 H 6,47 N 21,39
Gef.: 62,56 6,53 21,44
Beispiel 22
5-Methyl-6-[2'-(2-methylimidazol-l-yl)-benzoxazol-5'-yl] 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
Hergestellt aus 5-Methyl-6-(2'-methylthio-benzoxazol-5'-yl)-4,5-dihydro-3 (2H)-pyridazinon und 2-Methyl-imidazol in Dimethylsulfoxid durch 3-stündiges Erhitzen auf 15O0C analog
Beispiel 18.
Ausbeute: 18,8 % der Theorie, Schmelzpunkt: 214-216°C
.33-
Ber.: C 62 ,13 H 4 ,89 N 22 ,64
Gef.: 62 ,48 4 ,87 22 ,82
Beispiel 23
6-[2'-(2-Methylimidazol-l-yl)-benzoxazol-5'-yl] -4,5-dihydro-3 (2H)-pyridazinon
Hergestellt aus 6-(21-Methylthio-benzoxazol-51-yl)-4,5-dihydro-3 (2H)-pyridazinon und 2-Methyl-imidazol analog Beispiel 18.
Ausbeute: 54,2 % der Theorie, Schmelzpunkt: 242-243°C
N 23,72 23,78
Ber.: C 61 ,01 H 4 ,44
Gef.: 61 ,00 4 ,38
Beispiel 24
5-Methyl-6-[2'-(4-methylpyrazol-l-yl)-benzoxazol-5'-yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
Hergestellt aus 5-Methyl-6-(2'-methylthio-benzoxazol-5'-yl)-4,5-dihydro-3 (2H)-pyridazinon und 4-Methyl-pyrazol analog Beispiel 18.
Ausbeute: 16,6 % der Theorie, Schmelzpunkt: 255-257°C
Ber.: C 62,13 H 4,89 N 22,64 Gef.: 61,90 5,00 22,58
Beispiel 25
6-[2'-(N-Acetylpiperidin-4-yl)-benzimidazol-5'-yl]-4,5-dihy dro-3 (2H)-pyridazinon-hydrochlorid
450 mg 6-[2'-(Piperidin-4-yl)-benzimidazol-51-yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon werden in 50 ml Essigester und 15 ml Eisessig suspendiert. Hierzu gibt man 15 ml Acetanhydrid und erhitzt 2 Stunden am Rückfluß. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand in Äther/Aceton verrieben. Anschließend wird kurz mit Wasser erhitzt und nach Entfernen des Wassers der erhaltene Rückstand in Äthanol gelöst, mit Aktivkohle versetzt und abfiltriert. Beim Versetzen des FiI-trats mit ätherischer Salzsäure erhält man das gewünschte Produkt.
Ausbeute: 210 mg (37 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 2370C (Aceton).
Beispiel 26
5-Methyl-6-[2'-(N-acetylpiperidin-4-yl)-benzoxazol-5'-yl] 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
Hergestellt aus 5-Methyl-6-[2'-(piperidin-4-yl)-benzoxazol-5'-yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon und Acetanhydrid analog
Beispiel 25.
Ausbeute: 16 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 245-248°C
Ber.: C 64,57 H 6,56 N 19,82
Gef.: 64,40 6,54 20,00
Beispiel 27
6-[2'-(Piperidin-4-yl)-benzimidazol-6'-yl]-4,5-dihydro· 3 (2H) -pyridazinon-hydrochlorid
3,6 g 6-[2'- (2,6-Dic±ilor-pyridin-4-yl) -benzimidazol-6'-yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon werden in 100 ml Methanol 6 Stunden lang in einem Druckgefäß bei 50°C und 5 bar Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle hydriert. Anschließend wird vom Katalysator abfiltriert, das Filtrat mit Ether versetzt und die ausgefallenen Kristalle abgesaugt. Das erhaltene Rohprodukt wird in Methanol gelöst, mit Aktivkohle versetzt und abfiltriert. Beim Versetzen des Filtrats mit etherischer Salzsäure erhält man das gewünschte Produkt. Ausbeute: 2,05 g (61,4 % der Theorie), Schmelzpunkt: sintern ab 1000C
Beispiel 28
6-[2'- (2-Chlor-6-morpholino-pyridin-4-yl)-benzimidazol-5'-yl] 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
900 mg 6-[2'-(2,6-Dichlor-pyridin-4-yl)-benzimidazol-6·-yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon werden in 15 ml Morpholin suspendiert und 1 Stunde auf 1000C erhitzt. Anschließend wird abgekühlt, abgesaugt, 1 χ mit Wasser ausgekocht und gut getrocknet. Danach wird der erhaltene Rückstand in Dimethylformamid gelöst, mit Aktivkohle versetzt, abfiltriert und das gewünschte Produkt durch Zusatz von Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 300 mg (29,2 % der Theorie), Schmelzpunkt: über 3000C
.36- :
Beispiel I
Dragees mit 5 mg 5-Methyl-6-[2'-(imidazol-1-yl)-benzoxazol-5'-yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
1 Drageekern enthält:
Wirksubstanz 5,0 mg
Milchzucker 25,2 mg
Maisstärke 18,0 mg
Cellulose, mikrokristallin 10,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 1,0 mg
Magnesiumstearat 0,8 mg
60,0 mg
Herstellverfahren:
Der Wirkstoff, Milchzucker, Maisstärke, Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden gemischt und mit Wasser granuliert. Das Granulat wird bei einer Temperatur von 45° C getrocknet und die angegebene Menge Magnesiumstearat zugemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden bikonvexe Kerne mit einem Durchmesser von 5 mm hergestellt.
Dragierung:
Die Kerne werden mit einer 15 %igen Polyvinylpyrrolidon-Lösung überzogen und mit Dragiersuspension bis zu einem Gewicht von 80 mg fertigdragiert.
Beispiel II
Tabletten mit Teilkerbe zu 50 mg 5-Methyl-6~[2'-(imidazol-1-yl)-benzoxazol-5'-yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält:
Wirksubstanz 50,0 mg
Milchzucker 40,0 mg
Maisstärke 17,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
110,0 mg
Herstellungsverfahren:
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50° C wird erneut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt.
Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten ir.it Teilkerbe verarbeitet.
Beispiel III
Suppositorien mit 100 mg 5-Methyl-6-[2'-(imidazol-1-yl)-benz· oxazol-5 *-yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
1 Zäpfchen enthält:
Wirksubstanz 100,0 mg
Suppositorienmassen (Hartfett) 1600,0 mg
1700,0 mg
Herstellungsverfahren;
Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird in die geschmolzene und auf 40° C abgekühlte Zäpfchenmasse einhomogenisiert. Man kühlt auf 37° C ab und gießt die Masse in leicht vorgekühlte Formen aus.
Zäpfchengewicht: 1,7 g.
Beispiel IV
Trockenampullen zu 10 mg 5-Methyl-6-[2'-(imidazol-1-yl)-benz· oxazol-5'-yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
Zusammensetzung:
a) Trockenampullen:
Wirksubstanz 10,0 mg
Aqua bidest. ad 1,0 ml
33-
Herstellung;
Die Substanz wird in Wasser gelöst, unter aseptischen Bedingungen durch einen Membranfilter filtriert und anschließend in braune, gereinigte und sterilisierte 2 ml-Injektionsfläschchen abgefüllt.
In einer geeigneten, aseptisch vorbehandelten Gefriertrockenanlage werden die Lösungen eingefroren und lyophilisiert sowie (durch Hydraulik) maschinell verschlossen, danach verbördelt.
b} Lösungsampullen
Zitronensäure χ IH2O 1,0 mg
Na3HPO4 χ 12H2O 20,0 mg
NaCl 6,0 mg
Aqua bidest. ad 1,0 ml
Herstellung:
Die Substanzen werden der Reihe nach gelöst. Nach Filtration durch einen Membranfilter wird die Lösung in braune, gereinigte und sterilisierte 1 ml-Ampullen abgefüllt. Die Ampullen werden bei 120° C 20 Minuten autoklaviert. Anschließende Kontrolle auf Dichtigkeit und Faserfreiheit.

Claims (17)

Patentansprüche
1. Neue Pyridazinone der allgemeinen Formel
,(D
in der
X eine gegebenenfalls durch eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R-. einen über ein Stickstoffatom gebundenen gesättigten 5- bis 7-gliedrigen Ring oder einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen 5- bis 7-gliedrigen Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Phenylalkyl-imino-, N-Alkanoyl-imino- oder N-Alkoxycarbonyl-iminoring, wobei die vorstehend erwähnten Ringe im Kohlenstoffgerüst durch ein oder zwei Alkylgruppen substituiert und eine Methylengruppe in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Ringes durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine SuIfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, Alkylimino-, Phenylalkylimino-, Alkoxycarbonylimino- oder Alkanoyliminogruppe ersetzt sein kann, oder einen über ein Stickstoffatom oder ein Kohlenstoffatom gebundenen 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, welcher ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, ein, zwei oder drei Stickstoffatome, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und ein oder zwei Stickstoffatome enthalten kann, wobei die vorstehend erwähnten heteroaromatischen Ringe durch ein oder zwei Alkylgruppen, durch eine Amino-
oder Alkanoylaminogruppe und im Falle der Pyridine auch durch ein oder zwei Halogenatome oder durch ein Halogenatom und eine Amino- oder Morpholinogruppe substituiert sein können, und
1*2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten Alkylteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können, bedeuten, deren optisch aktiven Antipoden, wenn R_ kein Wasserstoffatom darstellt, und deren Säureadditionssalze.
2. Neue Pyridazinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
X die iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R, ein über ein Stickstoffatom gebundene Pyrrolidino-, Piperazino- oder 1-Methyl-piperazinogruppe, eine über ein Kohlenstoffatom gebundene Piperidinyl-, N-Acetyl-piperidinyl-, Furanyl-, Thiophenyl-, pyridinyl-, Pyrazinyl-, Oxazolyl-, Acetylamino-pyridinyl-, Dihalogen-pyridinyl- oder HaIogen-morpholino-pyridinylgruppe oder eine über ein Stickstoffatom gebundene Imidazol-1-yl- oder Pyrazol-1-ylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten Gruppen durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein können, und R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe in 5-Stellung bedeuten, deren optisch aktiven Antipoden, wenn R kein Wasserstoffatom darstellt, und deren Säureadditionssalze.
3. 5-Methyl-6-[2'- (imidazol-1-yl)-benzoxazol-5'-yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, dessen optisch aktive Antipoden und dessen Säureadditionssalze.
4. Physiologisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 mit anorganischen oder organischen Säuren.
5. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 oder dessen physiologisch verträgliches Säureadditionssalz gemäß Anspruch 4 neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln .
6. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 5f dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 oder dessen physiologisch verträgliches Säureadditionssalz gemäß Anspruch 4 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/ oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
7. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 zur Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz, der Angina Pectoris und zur Prophylaxe arterieller Thromboembolien und arterieller Verschlußkrankheiten.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß
a) eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel
,(II)
in der
1*2 wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert ist,
einer der Reste A oder B eine
-C-X-
oder
- C = N - Gruppe und
der andere der Reste A oder B eine Aminogruppe oder eine Z1 Z0 Zo
/ I
R^ - C-NH - oder Rjl - C = N - Gruppe bedeuten, wobei R. und X wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert sind,
Z1 und Z2, die gleich oder verschieden sein können, nukleophile Austrittsgruppen oder
Z-j und Ζ- zusammen ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe substituierte iminogruppe, wobei die vorstehend erwähnten Alkylteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können, oder eine Alkylendioxigruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und
Z3 die für Z1 in den Ansprüchen 1 bis 3 erwähnten Bedeutungen oder eine Imidazolylgruppe, ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeuten, cyclisiert wird oder
b) eine Carbonsäure der allgemeinen Formel
C-CH2-L CH2- COOH ,(III)
in der
R, und R- wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert sind, oder deren reaktionsfähige Säurederivate mit Hydrazin umgesetzt wird oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^ einen der in den Ansprüchen 1 bis 3 erwähnten über ein Stickstoffatom gebundenen Reste darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R„ und X wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert sind und Z eine nukleophil austauschbare Gruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel
in der
R- · einen der für R* in den Ansprüchen 1 bis 3 erwähnten über ein Stickstoffatom gebundenen Rest darstellt, umgesetzt wird oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe substituierte Iminogruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
,(VI)
in der
R- und R2 wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert sind und
X' ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe substituierte Iminogruppe, wobei der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, bedeutet, hydriert wird und
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R^ eine Imino- und/oder Aminogruppe enthält, mittels Alkanoylierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Alkanoylimino- und/oder Alkanoylaminogruppe enthält, übergeführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel lf in der R1 einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen durch Halogenatome substituierten Pyridinrest darstellt, mittels katalytischer Enthalogenierung und Hydrierung in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R« einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen Piperidinylrest darstellt, übergeführt wird, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R- einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen durch ein oder zwei Halogenatome substituierten pyridinrest darstellt, durch Halogenaustausch in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R, einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen Pyridinrest darstellt, der durch eine Amino- oder Morpholinogruppe und gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituiert ist, übergeführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, welche ein optisch aktives Kohlenstoffatom in Position 4 oder des Pyridazinon-Ringes enthält, wenn R_ eine Alkylgruppe darstellt, in ihre optisch aktiven Antipoden mittels Racematspaltung aufgetrennt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Säureadditionssalze, insbesondere in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt wird.
9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
10. Verfahren gemäß den Ansprüchen 8a und 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphor säure, p-Toluolsulfonsäure, Eisessig, Essigsäureanhydrid, NfN'-Dicyclohexyl-carbodiimid, Carbonyldiimidazol, Kaliumethylat oder Kalium-tert.butylat durchgeführt wird.
11. Verfahren gemäß den Ansprüchen 8a, 9 und 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 3000C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt wird.
12. Verfahren gemäß den Ansprüchen 8b und 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart einer Säure als Kondensationsmittel durchgeführt wird.
13. Verfahren gemäß den Ansprüchen 8b, 9 und 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 2000C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt wird.
14. Verfahren gemäß den Ansprüchen 8c und 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird.
15. Verfahren gemäß den Ansprüchen 8c, 9 und 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen und 2000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen lOO und 18O0C, durchgeführt wird.
• β- ,:. \ '■■■■■:
16. Verfahren gemäß den Ansprüchen 8d und 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators bei Temperaturen zwischen 0 und 750C durchgeführt wird.
17. Verfahren gemäß den Ansprüchen 8d, 9 und 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar und bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
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