DE3435647A1

DE3435647A1 - Einrichtung zur prospektiven automatischen bestimmung individualspezifischer glukoseregulationsparameter

Info

Publication number: DE3435647A1
Application number: DE19843435647
Authority: DE
Inventors: Günther DDR 2201 Karlsburg Albrecht; Uwe Dr.sc.med. DDR 2200 Greifswald Fischer; Eckard Dipl.-Phys. DDR 2201 Karlsburg Salzsieder
Original assignee: KATSCH G ZENTINST DIABETES
Current assignee: KATSCH G ZENTINST DIABETES
Priority date: 1984-01-02
Filing date: 1984-09-28
Publication date: 1985-07-11
Also published as: JPS60227764A; FR2557445A1; GB8432787D0; IT1178348B; DD230730A3; GB2153081B; IT8449382A0; FR2557445B1; BG45979A1; IT8449382A1; GB2153081A

Description

Einrichtung zur prospektiven automatischen Bestimmung individualspezjfischer Glukoseregulations-paramefrer

Die Erfindung betrifft eine Einrichtung zur objektiven automatischen Bestimmung von Parametern zur Regulation der Blut— glukosekonzentration für die In3ulintherapHe bei Diabetikern mittels nicht feedback-regulierten kontinuierlichen Insulinverabfolgungssystemen (open-loop-system) oder mittels künstlicher Beta-Zelle, die durch die körpereigene Zuckerkonzentration, insbesondere die des Blutzuckers, reguliert wird (closed-loop-system)·

Der Diabetes mellitus ist eine komplexe permanente Stoffwechselerkrankung mit dem Leitsymptom zum Teil lebensbedrohlich erhöhter Glukosekonzentrationen im Blutkreislauf der Patienten. Alle Formen der Erkrankung sind von einem mehr oder weniger stark ausgeprägten Mangel an dem Stoffwechselhormon Insulin begleitet· Es ist bekannt, daß durch ein— bis mehrmalige tägliche Injektionen von körperfremden Insulin der Glukosekonzentrationserhöhung entgegengewirkt werden kann und somit den Patienten über Jahre die Lebens- und Arbeitsfähigkeit erhalten bleibt.

Zwar läßt sich mit dieser Behandlungsform nur bedingt eine zeitgerechte Zuordnung zwischen dem Insulinangebot und dem sich ständig ändernden Insulinbedarf des Organismus für den Glukosestoffwechsel erzielen, wodurch es immer zu mehr oder weniger ausgeprägten krankhaften Schwankungen der Glukosekonzentration kommt, woraus über Jahre hinweg irreversible Sekundärschäden an verschiedenen Organen und Geweben resultieren, die letztlich sowohl die Lebensqualität als auch die Lebenserwartung des Diabetikers gegenüber dem übrigen Bevölkerungsdurchschnitt drastisch vermindern·

Es gilt jedoch als gesicherte Erkenntnis, daß sowohl die Zeitspannen bis zum Auftreten der Sekundärschäden als auch deren Schweregrad günstig beeinflußt werden können, wenn die Insulintherapie mit dem Ziel einer besseren Glukosekonzentration individuell an das Stoffwechselverhalten jedes Diabetikers angepaßt wird. Dazu werden gegenwärtig die Diabetiker, speziell

EPO COPY

NACHQEREICHT

diejenigen, für die ein ausgeprägter Insulinmangel in Einheit mit einem äußerst labilen Glukosekonzentrationsverhalten charakteristisch ist, während eines mehrwöchigen stationären Klinik- ! aufenthaltes beobachtet und aus den Beobachtungsergebnissen j retrospektiv an Hand empirischer Erfahrungswerte Behandlungs- i regime abgeleitet, deren Wirksamkeit durch mehrmalige üfachbeobachtungen in Abständen von einigen Monaten bis zu wenigen Jahren während erneuter Klinikaufenthalte geprüft und gegebenenfalls neu festgelegt werden. Diese retrospektive Form der Individualisierung der Insulinbehandlung erstreckt sich somit über Zeiträume von Jahren und ist zudem ausschließlich durch : empirische und subjektive Entscheidungen geprägt, wodurch diese Strategie gegenwärtig weder verallgemeinerbar noch automatisierbar ist.

Um zu einer schnelleren individuellen Anpassung der Insulinbehandlung auf der Grundlage vergleichbarer Beobachtungssituationen zu gelangen, ist bekannt geworden, daß die täglichen individuellen Insulinbedarfsprofile der Patienten unter imitierten häuslichen oder beruflichen Bedingungen mittels einer künstliehen Beta-Zelle in Form einer bettseitigen Makroapparatur ermittelt werden und diese so gefundenen Insulindosierungsprofile auf die Injektionstherapie transponiert werden können. Die ermittelten Dosierungsprofile sind jedoch sowohl von der Struktur der verwendeten Regelalgorithmen im System der künst- ; liehen Beta-Zelle als auch von der Wahl der in diesen Regelalgorithmen verwendeten Parameterwerte abhängig, wodurch für ei- ; nen Patienten verschiedene Insulindosierungsprofile resultieren können. Darüber hinaus existiert gegenwärtig noch keine allgemein verbindliche Transpositionsvorschrift, d. h. die Transposition erfolgt rein empirisch auf der Basis von Erfahrungswerten und muß daher häufig in Abhängigkeit von dem erzielten Behandlungsergebnis korrigiert werden, wobei die durch die Anwendung der künstlichen Beta-Zelle gewonnene Zeiteinsparung bei der Dosierungsprofilermittlung teilweise wieder verloren geht.

EPO COPY

*.*:··.* : : ".".:.:. I nachgereicht j

Es wird weiterhin durch US-PS 4146029, DE-OS 2758467, EP-PS OM3319 u. a. trug- odor Implantiorbare Insulinpumpsysteme bekannt, die vorprogrammiert oder von Hand steuerbar Insulin sowohl in das Unterhautgewebe, in die Körperhohlräume als auch in das Blutgefäßsystem abgeben können. Zwar erlauben- diese Insulinpumpsysteme eine gegenüber der Injektionstherapie bessere zeit— und situationsgerechte Anpassung der Insulinverabfolgung an den sich ständig verändernden Insulinbedarf, wodurch die Schwankungen in der Blutglukosekonzentration vermindert werden können. Jedoch ist auch bei dieser Therapieform der Behandlungserfolg davon abhängig, wie gut es gelingt, die vorprogrammierten oder von Hand veränderbaren Insulinverabfolgungsprofile individuell für den jeweiligen Patienten vorauszusagen. Demzufolge gelten auch für die Therapie mittels Insulinpumpen hinsichtlich der Individualisierung der Insulindosierungsprofile dieselben Bedingungen und dieselben gegenwärtig unbefriedigend gelösten Probleme bei der individuellen Anpassung wie bei der o. g. Injektionstherapie. , . Der Forderung nach einer Art der Insulinverabfolgung, die über längere Zeiträume hinweg die Insulindosis quasi-kontinuierlich dem aktuellen Bedarf des Diabetikers zuordnet, wird die künstliche Beta-Zelle nahezu gerecht, d. h. ein rückgekoppeltes Regelungssystem, welches mittels einer Meßwertverarbeitungseinheit eine Anordnung zum Verabfolgen von Insulin auf der Grundlage einer fortlaufenden Messung der Glukosekonzentration steuert.

Für die bekannten Systeme einer künstlichen Beta-Zelle, wie

z. B. nach FR-PS 2298832, DD-WP 141617 u. a., die in Kurzzeitanwendung über Stunden bis Tage die Glukosekonzentration nahezu normalisieren, werden die Parameter der Steueralgorithmen entweder rein intuitiv festgelegt oder aus dem individuellen Normalverhalten, falls dieses vor der Diabeteserkrankung bekannt ist, hergeleitet. Diese Parameterwerte berücksichtigen entweder nicht die individuelle Stoffwechselsituation des zu behandelnden Diabetikers oder sind nicht individuell vorhersagbar. Daraus ergeben sich bei der Anwendung solcher künstlichen Beta-Zellen mitunter doch noch unphysiologiach hohe Insulindosierungen

EPO COPY

"*" 3435B47

und aus diesen resultieren kraxikhaft erhöhte InsulinSpiegel in den Körperflüssigkeiten, die die '^Herausbildung der Spütköiipllkation beeinflussen.

Weiterhin ist für die Individualisierung der Algorithmusparämeter der künstlichen Beta-Zelle durch Bellomo, G·, Brunetti, P. et al. in "Optimal feedback glycaemia regulation in äiäbeties", Med. & Biol. Eng. & Comput., MaJ^ 1982, S. 329 -.335» ©in adaptives Verfahren gemäß einer trial-and-error-Methode bekannt geworden. Dieses gleichfalls der retrospektiven Individualisierung zuzuordnende Verfahren erfordert, wie auch die bekannten adaptiven Methoden nach Bull. math. Biol. 1982, S. 793 - 80S üsd JSlDOi¹O 80, eds. A. B. Lindberg and S. Kaihara, S. 96 «· 1Ö0, sowohl einen hohen rechentechnischen Aufwand als auch einen großen Zeitbeäarf von Tagen bis Wochen bis zum Erreichen der individuellen Parameter.

Alle bekannten Einrichtungen zur Insulintherapie weisen somit insgesamt den Nachteil auf, daß sie sowohl die Insulindösieriingsprofile bei der offenen Steuerung als auch die Algorithmusparameter einer künstlichen Beta-Zelle bei der geschlossenen Regelung nicht prospektiv bestimmen können, d. h. sie können erst zur Therapie retrospektiv an die individuelle Stoffwechselsituation jedes Diabetikers angepaßt werden.

Das Ziel der Erfindung ist eine Einrichtung zur automatischen Bestimmung der individualspezifischen Glukosereguiaiiengpsr^meter mit geringem Software- und Hardwareaufwand, die langfristig den Insulinbedarf bei der Insulintherapie bei Diabetikern zeit«- und situationsgerecht exakt berücksichtigt.

Die Aufgabe der Erfindung besteht deshalb darin, ein§ Eitoöreöhneranordnung für die automatisierte und somit objektive Ermittlung der individualspezifischen Glukoseregalationsparämeter zu entwickeln, die prospektiv für die optimale Anwendung der Verschiedenen Insulintherapieformen des an Diabetes mellitus erkrankten Patienten eingesetzt werden können.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß" an" einer bekannten Glukosemeßeinrichtung im Blutkreislauf des Diabetikers ein on-lino gekoppelten Milcroreohneraystem angeschlossen ist,

NACHGEREIOHTJ

das eingangsseitig aus einem Meßwertaufbereitungsmodul mit nach-. folgendem Regressionsmodul, an dessen Ausgang ein Modellparameterberechnungsmodul angekoppelt ist, gebildet ist, daß an dem zweiten Eingang des Regressionsmoduls und des Modellparametermoduls ein Mode11systemmodul angeschlossen ist, daß der erste Ausgang des Modellparametermoduls mit dem ersten Eingang eines Algorithmusparameterberechnungsmoduls und der zweite Eingang des Algorithmusparameterberechnungsmoduls mit dem ersten Ausgang eines Komparatormoduls, dessen erster Eingang an den zweiten Ausgang des Modellparameterberechnungsmoduls gelegt ist, verknüpft sind, daß an den zweiten Ausgang des Komparatormoduls der erste Eingang eines Simulatormoduls, dessen zweiter Eingang wie auch der zweite Eingang des Komparatormoduls jeweils an einen Ausgang eines Referenzbereiohsmoduls geschaltet sind, angeschlossen ist und daß der erste Ausgang eines Testsignalgeneratormoduls, dessen zweiter und dritter Ausgang über Steuerleitungen mit einem externen Glukose- und Insulinpumpsystem verbunden sind, mit dem dritten Eingang des Simulatormoduls verknüpft ist.

Dadurch wird erreicht, daß nach einer mehrstündigen Testphase die mittels des Sensors im Körper _t speziell im Blutkreislauf,des Diabetikers gemessenen Blutglukosekonzentrationswerte in dem erfindungsgemäßen on-line angeschlossenen Mikrorechnersystem mit einem integrierten mathematischen Algorithmus eines physiologischen Glukoseregelungssystem gespeichert werden. Dieses Mikrorechnersystem steuert das komplexe Glukose- und Insulinpumpsystem derart, daß zuerst nach initialer Normalisierung der Blutglukosekonzentration eine kontinuierliche Insulininfusion zur Kompensation der endogenen Glukosebereitstellung und nach Aufrechterhaltung der initialen Normoglykämie, vorzugsweise nach ca. 2/5 der Testphase, zusätzlich eine impulsartige Insulininjektion und simultan dazu eine impulsartige Glukoseinjektion beim Diabetiker bewirkt werden. Zur anschließenden Auswertephase der Testergebnisse mit dem on-line gekoppelten Mikrorechnersystem werden die individuellen Stoffwechselparameter des diabetischen

_EPO

.**:': : : : :**:* nachqere(cht

Patienten durch Approximation des,, gemessenen Glukosekonzentrationsverlaufes, vorzugsweise mittels einer nichtlinearen Regressionsanalyse, ermittelt. Danach werden die individual-spezifischen Glukoseregulationsparameter ^auf der Basis des zuvor ermittelten individuellen Glukosestoffweehselverhaltens unter Berücksichtigung eines Gütekriter^ums zur Minimierung der Abweichung von normaler und krankhafter Glukosekonzentration unter verschiedenen simulierten Belastungsbedingungen des Diabetikers vom Mikrorechnersystem bereohnet. Abschließend erfolgt die Vorausberechnung des Glukosekonzentrationsverhaltens des Diabetikers unter den verschiedensten physiologischen Situationen gemäß eines Simulationsprogramms. Der folgerichtige automatische Ablauf des gesamten Berechnungszyklus einschließlibh der Testablaufsteuerungen wird von einem übergeordneten Programm im Rechnersystem kontrolliert.

Die Erfindung soll nachfolgend an Hand eines Ausführungsbeispiels näher erläutert werden, wobei angenommen wird, daß die Algorithmusparameter einer künstlichen Beta-Zelle individualspezifisch und prospektiv ermittelt werden sollen. Dabei zeigt Pig. 1 die erfindungsgemäße Einrichtung zur automatisierten Bestimmung der individualspezifischen Glukoseregulationsparameter.
Die erfindungsgemäße Einrichtung gemäß Fig. 1 zur automatisierten prospektiven Ermittlung der individiialspezifischen Algorithmusparameter der künstlichen Beta-Zelle 4 sieht vor, daß von der Meßeinrichtung 2, die vorzugsweise vom Diabetiker 1 getragen werden kann oder diesem implantiert ist, kontinuierlich oder aufeinanderfolgend Glukosemeßwerte dem Mikrorechnersystem 5 zugeführt und in diesem während der Dauer einer definierten Testfolge, die vom Mikrorechnersystem 5 durch den Testsignalgeneratormodul 5.8 für das Insulin-Glukose-Pumpsystem 3 zur gleichzeitigen Verabfolgung von Glukose und Insulin erzeugt wird, gespeichert werden.

".•^:j"V : : Wr |naohqereiohtI

Naoh Ablauf der Testfolge, die aus der konstanten Insulininfusion besteht, der simultan die Glukos'e- und die Insulinin;) ektion überlagert werden, wird der vom Mikrorechnersystem 5 im Meßwertaufbereitungsmodul 5.1 gespeicherte Glukosekonzentrationsverlauf im Regressionsmodul 5.2 regressiv approximiert, wobei die dazu erforderliohe nichtlineare Regressionsgleichung vom Modellsystemmodul 5.3 geliefertvwird. Gemäß den analytischen Modellgleichungen, die die Beziehung zwischen den Regressionskoeffizienten der Kurvenapproximation und den Parametern des diabetischen GlukosestoffWechsels liefern, werden dann im Modellparameterberechnungsmodul 5·4 die individuellen Glukosestoffwechselparameter des Diabetikers 1 ermittelt. Im nachfolgenden Komparatormodul 5.5 erfolgt die Zuordnung der Algorithmusparameter der künstlichen Beta-Zelle 4 zu den zuvor ermittelten individuellen Glukosestoffweohselparametern des Diabetikers 1, wobei als Gütekriterium vom Referenzbereichsmodul 5.6 die Referenzwerte bzw. -kurven von üsTormalpersonen unter einer definierten Belastungsbedingung zur Verfügung gestellt werden. Das Ergebnis der Anpassung der Algorithmusparameter an die individuellen Stoffwechselparameter des Diabetikers 1 wird mittels des Simulatormoduls 5.7 ermittelt, wobei hierzu vom Testsignalgeneratormodul 5.8 verschiedene TestSituationen oder physiologische Bedingungen vorgegeben werden und das Simulationsergebnis mit bekannten Referenzwerten und -kurven von liormalpersonen verglichen wird. Im Algorithmusparameterberechnungsmodul 5·9 erfolgt schließlich die Bestimmung der für die jeweiligen Algorithmen der künstlichen Beta-Zelle 4 erforderlicher Algorithmenparameter.

Sind diese Algorithmusparameter, die die individuelle Glukosestoffwechselsituation des Diabetikers 1 prospektiv berücksichtigen, von dem Mikrorechnersystem 5 ermittelt, können sie in die bereits technisch realisierte Apparatur der künstlichen Beta-Zelle 4 einbezogen und bei dem zuvor mittels der erfindungsgemäßen Einrichtung individuell charakterisierten Diabetiker 1 angewendet werden.

EPO COPY 01

Claims

NAOHGEREICHT

Patentansprüche

\ 1· Einrichtung zur prospektiven automatischen Bestimmung individualspezifischer Glukoseregulat,ionsparameter für die insbesondere langfristige zeit- und situationsgerechte Insulinbedarfsabdeckung bei den verschiedenen Insulintherapiemethoden bei Diabetikern, dadurch gekennzeichnet, daß an einer bekannten Glukosemeßeinrichtung (2) im Blutkreislauf des Diabetikers (1) ein on-line gekoppeltes Mikrorechnersystem (5) angeschlossen ist, das eingangsseitig aus einem Meßwertaufbereitungsmodul (5·1) mit nachfolgendem Regressionsmodul (5-2), an dessen Ausgang ein Modellparameterberechnungsmodul (5.4) angekoppelt ist, gebildet ist, daß an den zweiten Eingang des Regressionsmoduls und des Modellparametermoduls ein Modellsystemmodul (5·3) angeschlossen ist, daß der erste Ausgang"des Modellparametermoduls mit dem ersten Eingang eines Algorithmusparameterberechnungsmoduls (5.9) und der zweite Eingang des Algorithmusparameterberechnungsmoduls mit dem ersten Ausgang eines Komparatormoduls (5.5), dessen erster Eingang an den zweiten Ausgang des Modellparameterberechnungsmoduls gelegt ist, verknüpft sind, daß an den zweiten Ausgang des Komparatormoduls der erste Eingang eines Simulatormoduls (5.7), dessen zweiter Eingang wie auch der zweite Eingang des Komparatormoduls jeweils an einen Ausgang eines Referenzbereichsmoduls (5.6) geschaltet sind, angeschlossen ist und daß der erste Ausgang eines Testsignalgeneratormoduls (5.8), dessen zweiter und dritter Ausgang über Steuerleitungen mit einem externen Glukose- und Insulinpumpsystem (3) verbunden sind, mit dem dritten Eingang des Simulatormoduls verknüpft ist.

EPO COPY