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Künstliche Betazelle
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Die Erfindung betrifft eine verbesserte künstliche Betazelle zur Kontrolle
der Infusionsinsullnmenge, insbesondere zur Normalisierung der Glucosekonzentration
im Blut von Diabetikern, auf einer Minute-zu-Minute-Grundlage.
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Die Entdeckung des Insulins 1921 hat die erfolgreiche Behandlung akuter
Manifestation der Diabetes erlaubt. Man hat jedoch festgestellt, daß die Ersatz
therapie durch zwischenzeitlich wirkende Insulininjektion einmal am Tag bei Diabetikern
zur Normalisierung der Blutglucosekonzentration unwirksam ist,
insbesondere
in der auf das Essen bzw. die Mahlzeit folgenden Zeit. Hohe Glucosegehalte bewirken
bei Diabetikern den Beginn oder das Fortschreiten chronischer Komplikationen.
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Durch die Einführung der Computer in der Vergangenheit stehen neue
Verfahren für eine genaue Messung, Kommunikation und ein genaues Arbeiten zur Verfügung,
so daß eine genaue Kontrolle auf einigen medizinischen Gebieten entwickelt werden
konnte.
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Eine künstliche enaokrine Bauchspeicheldrüse,die Insulin und Glucose,abhängig
von den durch schnelle chemische Bestimmungen gemessenen Blutkonzentrationen bei
der kontinuierlichen Blutentnahme, einflößt, wurde von einigen Instituten entwickelt
und einige Institute haben darüber berichtet (Albisser et al 1974a,b; Pfeiffer et
al 1974; Kerner et al 1976). In diesen Systemen beträgt die Rate bzw Geschwindigkeit
bei der Insulininfusion 600 mU/min bei einem 81kg Mann (Albisser et al 1974b), wenn
die Blutglucose-Werte bzw. Gehalte auf Gehalte um 120 mg/100 ml fallen. Die Berechnungen
der Anmelderin haben gezeigt, daß dies 33 x B (das im folgenden definiert wird)
äquivalent ist; so wäre die periphere Plasmainsulinkonzentration 300 #U/ml, d.h.
höher als die oberen Grenzen der physiologischen Bereiche.
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In einer anderen Arbeit wird berichtet (Kerner et al 1976), daß nach
einer oralen Verabreichung von 100 g Glucose die Rate der Insulininfusion zwischen
400 und 600 mU/min liegt. In beiden Fällen bewirkten solch hohe Raten von Insulin
eine Hypoglycämie, die die Infusion von Glucose erforderlich macht.
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Zur Aufstellung eines Computer-Algorithmus der erfindungsgemäßen künstlichen
Betazelle wurde versucht, das Insulinansprechen im regulären Blutglucosesystem zu
simulieren. Mithilfe einer proportionalen und ableitbaren Kontrollweise konnte die
durch Glucose induzierte Insulinsekretion simuliert werden.
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Die erfindungsgemäße künstliche Betazelle besitzt zwei wichtige ienschaften.
Die erste ist die, daß die Rate der Insulininfusion
klein genug
gehalten wird, so daß die Plasmakonzentration des Insulins physiologisch bleibt,
da Insulin in einer proportionalen und sich von der Blutglucosekonzentration ableitenden
Mengen eingeflößt wird, wodurch die Insulinerfordernisse auf etwa die Hälfte von
denen verringert werden, die subkutan verabreicht werden. Die zweite Eigenschaft
ist die, daß eine Glucose- oder Glucagoninfusion nicht unbedingt erforderlich ist,
um die Hypoglycämie wieder in Ordnung zu bringen.
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Als Folge bei der Untersuchung des Einflusses des Insulins auf die
Rate der Änderung der Glucosekonzentration, d.h.auf den sich ableitenden Einfluß,
bei der Glucosetoleranz wurde gefunden, daß, wenn die sich ableitende Wirkung zu
der proportionalen Wirkung auf geeignete Weise in dem Insulinfusionsregelsystem
addiert wurde, die erforderliche Insulinmenge am geringsten ist, und daß die Glucoseregulierung
am besten war bei den Versuchsgruppen. Es wurde weiterhin gefunden, daß, wenn die
Insulinfusion nur auf Grundlage der Blutglucosekonzentration erfolgte, sie die Glucoseassimilationskurven
nicht regulieren konnte, folgend auf den intravenösen Glucoseangriff, und, was schlimmer
ist, daß eine späte Hypoglycämie auftrat. In der vorliegenden Anmeldung bedeutet
der Ausdruck "proportionaler Einfluß bzw. Wirkung", daß die Insulinsekretion auf
die Glucosekonzentration per se anspricht, wohingegen der Ausdruck "sich ableitender
Einfluß bzw. Wirkung" bedeutet, daß die Insulinsekretion auf die Rate der Änderungen
der Glucosekonzentration anspricht.
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Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, eine
künstliche Betazelle zur Kontrolle der Menge der Insulininfusion zur Verfügung zu
stellen, die umfaßt einen Glucosesensor für die kontinuierliche Messung der Glucosekonzentration
im Blut, eine Rechenanlage bzw. einen Rechenkreis für die Berechnung der Menge an
Insulininfusion entsprechend der gemessenen Blutglucosekonzentration, eine Infusionseinrichtung
für
das Insulin und eine Schreibvorrichtung zur Registration der Zeit der gemessenen
Blutglucose, der vorhergesagten Blutglucose und der Insulininfusionsrate jede Minute,
wobei die tatsächlich erforderliche Insulinmenge von der Rechenanlage auf der Grundlage
der Blutglucosekonzentration und der Rate der Änderung in der Blutglucosekonzentration,
abhängig von dem einzelnen Individuum, bzw. auf Individuumbasis berechnet wird.
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In der erfindungsgemäßen Vorrichtung wird die tatsächlich erforderliche
Insulinmenge in der Rechenanlage entsprechend der folgenden Gleichung berechnet:
I.I.A.=#{K@D x a x BS + (a+b+K@D)# BS+cxKD} ... (1) worin das I.I.A. die Insulinilfusionsrate
(tLU/min) ,e der Insulinraum (Körpergewicht x 16,7/100 (ml)), #D die Insulinabbaurate
Blutglucosekonzentration (mg/100 ml.).#BS die Rate der andere rung in der Blutglucosekonzentration
(my/100 ml.min) und a, b und c spezifische Konstanten für das Individuum (beispielsweise
den Patienten) bedeuten, d.h.
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a: 100 ijU/mg b: 100 tjurain/mg c: llU/ml Die Gleichung (1) kann unter
den folgenden Annahmen erhalten werden. Die Plasmainsulinkonzentration IRI kann
durch zwei unabhängige Variablen dargestellt werden, d.h. die eine ist die Blutglucosekonzentration
BS (mg/100 ml), die andere ist die Rate der Änderung in der Blutglucosekonzentration
E BS (mg/100 ml.min) wie folgt.
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IRI = a x BS + b x # BS + c (2) worin a, b und c spezifische Konstanten
für das Individuum
sind. Das exogen verabreichte Insulin wird in
dem Insulinraum verteilt und durch die Leber und andere Organe abgebaut und dann
einheitlich diffundiert und stellt die Insulinkonzentration in der peripheren Vene
dar. Dieses Phänomen bzw. diese Erscheinung kann wie folgt ausgedrückt werden: d(@
IRI) = I.I.A. - K.e I R I.D (3) dt worin IRI die Plasmainsulinkonzentration in der
peripheren Vene bzw. Ader (#U/ml), I.I.A. die Insulininfusionsrate (~lU/min), e
der Insulinraum (g), ID die Insulinabbaurate (min ) und K die Diffusionskonstante
(dimensionslos) bedeuten. Da IRI innerhalb einer kurzen Zeit schwierig zu analysieren
ist, wird dieser Faktor IRI aus den Gleichungen (2) und (3) eliminiert, wodurch
die oben beschriebene Gleichung (1) entsteht.
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In der erfindungsgemäßen Gleichung (1) wird die maximale Menge an
Insulin für die Infusion bevorzugt als die Menge bestimmt, die 30-fach so groß ist
wie die Grundinsulininfusion, die für den normalen Glucosemetabolismus erforderlich
ist.
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Anhand der beigefügten Zeichnung werden die erfindungsgemäßen Ausführungsformen
näher erläutert.
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Fig. 1 ist eine schematische Ansicht einer erfindungsgemäßen -künstlichen
Betazelle, Fig. 2 bis 5 sind grafische Darstellungen der Glucoseassimilierungskurve
und des Insulininfusionsmusters In Fig. 1 ist eine erfindungsgemäße Vorrichtung
grundsätzlich dargestellt. Die Blutglucosekonzentration wird durch den Glucosesensor
12 für einen Diabetiker 10 dargestellt, der eine Störung bei der Insulinsekretion
zeigt. Ein Signal der durch den Glucosesensor 12 so bestimmten Blutglucosekonzentration
wird zu einer Druckvorrichtung bzw. schreibvorrichtung 14 übertragen, die eine .-Rechei#aniage
16 mit einem vorbestir,=ten Irogramn zur Berechnung
der geeigneten
Menge an Insulininfusion für den Diabetiker in Gang setzt und durch die eine Pumpe
18 für die Injektion der entsprechenden Insulinmenge aus einem Lagerbehälter 20
des Insulins für den Diabetiker 10 kontrolliert wird.
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In der erfindungsgemäßen Vorrichtung berechnet die Rechenanlage 16
die geeignete Menge an Insulininfusion entsprechend der folgenden Gleichung: worin
I.I.A. die Insulininfusionsrate (µU/min), # der Insulinraum (Körpergewicht x (min-1),
K die Diffusionskonstante (dimensionslos), BS die Blutglucosekonzentration (mg/100
ml),AWS die Rate der Änderung in der Blutglucosekonzentration (mg/100 ml.min) und
a, b und c spezifische Konstanten für ein Individuum, d.h.
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a: 100 #U/mg b: 100 #U.min/mg c: ,uU/ml bedeuten.
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Zur Bestimmung der geeigneten Werte für a, b und c in der Gleichung
(1) werden Glucoselösungen als intravenöse Glucosepulsbelastungen normalen Hunden
verabreicht und die Werte werden aufgezeichnet, wenn #BS unter Null liegt und wenn
#BS über Null liegt, wobei während dieser Zeit 20 mg/kg x min Glucose konstant während
60 min. verabreicht werden.Die so erhaltenen Werte werden mithilfe einer mehrfachen
Regressionsanalyse analysiert, wobei man die folgenden Werte erhält:
ABS
> O: a = 0,137; b = 4,10; c = -1,95 tBS CO: a = 0,088; b = -1,29; c = 2,20 Der
Insulinraum e wird nach dem Verfahren von Sherwin et al bestiramt und man stellt
fest,daß er 0,167 x Körpergewicht(g) beträgt.
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Die Insulinabbaurate ID wird nach dem Verfahren von Stimler -1 bestimmt
und man stellt fest, daß sie 0,148 min 1 beträgt.
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Die Diffusionskonstante K (dimensionslos) wird unter Verwendung eines
Hundes ohne Pankreas bestimmt und dann wird die Beziehung zwischen der Menge an
Insulininfusion und dem Insulingehalt in der peripheren Vene bzw. Ader bestimmt
und man stellt fest, daß sie 1,46 beträgt. Es wurde jedoch bestätigt, daß ein klinisch
geeigneter Wert von K 1,2 beträgt.
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In den folgenden Beispielen wird die Erfindung erläutert.
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Beispiel 1 (Intravenöser Glucosestoßbelastungstest bzw.Glucosepulsbelastungstest)
Glucose wird in die jugulare Vene von einem von der Bauchspeicheldrüse befreiten
Hund in einer Menge von 0,33 g Glucose/kg Körpergewicht 10 sek. injiziert. Anschließend
wird die Blutglucosekonzentration während einer Zeit von 80 min bestimmt. Nach der
Unterbrechung der Insulininfusion bei dem Hund für länger als 24 h und unter Fasten
während 16 h werden 5000 #U/kg.min Insulin kontinuierlich in die periphere Vene
injiziert. Nachdem der Blutglucosegehalt au 120 mg/100 ml reduziert ist, wird die
Menge der Insulininjektion auf 225 #U/kg.min verringert (im folgenden wird diese
Menge als B bezeichnet und bedeutet die Grundinsulininfusion). Dann wurde beobachtet,
daß nach der Beendigung der Insulininjektion nach der intravenösen Glucosestoßbelastung
die Glucosekonzentration im Blut auf 170 mg/100 ml im Verlauf von 40 bis 60 min
erniedrigt wurde, aber danach erneut zu steigen beginnt.
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Unter ähnlichen Bedingungen wurde Insulin einem von der Bauchspeicheldrüse
befreiten Hund in einer Menge von 100 x B während der ersten Minute injiziert; diese
Menge entspricht dem Insulingehalt in portalem Blut, der durch Anwendung des Glucosebelastungstests
bei normalen Hunden erhalten wurde. Anschließend wird konstant in einer Menge von
10 x B injiziert. In diesem Fall beobachtet man, daß die Glucoseassimilationskurve
etwas verzögert ist im Gegensatz zu der eines normalen Hundes und daß die Verwertungskonstante
der Glucose (K-Wert) normal ist (3,1 + 0,3). Wenn die Insulininjektion in einer
Menge von 10 x B aufrechterhalten wurde, wurde eine Hypoglycämie nach 80 min beobachtet
(Fig.
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2a und 2b)« Aufgrund der obigen Beobachtungen wurde Insulin nach einem
vorbestimmten Programm auf solche Weise injiziert, daß die maximale Insulininfusion
auf eine Menge von 30 x B eingestellt wurde. Die Ergebnisse sind in den Fig. 3a
und 3b aufgeführt. Die Figuren zeigen, daß die Blutglucosekonzentration per se und
die Rate der Änderungen der Blutglucosekonzentration während der ersten Minute,
bedingt durch die schnelle und große Dosis der Glucose, höher wird. Entsprechend
den Berechnungen der Gleichung (1) ist eine Menge von 177 x B Insulin erforderlich,
aber tatsächlich werden 30 x B Insulin injiziert, auf Grundlage der Programmierung.
Als Folge reichen nur 3 x B Insulin anschließend für die Regulierung des Blutglucosegehalts
in einem ähnlichen Muster, wie es in Fig. 2a dargestellt ist (vgl. Fig. 3a) aus.
80 min später ist die erforderliche Menge an Insulin zu B verringert, aber der Blutglucosegehalt
kann im normalen Bereich gehalten werden, ohne daß Hypoglycämie auftritt. Unter
Verwendung der Programmierdosis kann der Gesamtinsulinverbrauch auf 50% oder weniger
reduziert werden von dem, der bei Fig. 2b erforderlich ist (vgl. Fig.
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3).
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Beispiel 2 (Oraler Glucosebelastungstest) Während Insulin oral einem
von der Bauchspeicheldrüse befreiten Hund in einer Menge von B zur Aufrechterhaltung
des normalen Blutglucosegehalts verabreicht wird, werden 2,0 g/ kg Körpergewicht
Glucose verabreIcht. Während Insulin in einer Menge von B kontinuierlich verabreicht
wird, wird die Änderung in der Blutglucosekonzentration während 3 h bestimmt. Die
Ergebnisse sind in den Fig. 4a und 4b dargestellt. Andererseits wird Insulin entsprechend
einem vorbestimmten Programm wie in Beispiel 1 beschrieben verabreicht.
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Etwa 3 x B Insulin konnten die Blutglucose im normalen Bereich während
der Zeit von 4 h regulieren (vgl. Fig. 5a und 5b).
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Beispiel 3 Nedizinischer Test für ein diabetisches Koma) Es war in
der Vergangenheit Prinzip, eine große Dosis Insulin für die medizinische Behandlung
des diabetischen Romas und der diabetischen Ketoacidose zu verabreichen.
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Die Unterbrechung der Insulinbehandlung während 3 bis 9 Tagen verursacht
eine starke diabetische Ketoacidose bei dem pankreasfreien Hund. Dann wird eine
Insulinlösung in einer Menge von 5 x B bis 100 x B dem Hund kontinuierlich während
mindestens 3 h injiziert. Die Insulinlösung wurde hergestellt, indem man das Insulin
Actrapid zu einer physiologischen Salzlösung, die 0,5% Gelatine enthält, zugibt.
Die Bestimmung der Rate im Abfall in der Blutglucose zeigt, daß die maximale durchschnittliche
Abnahmerate (121 mg/dl/h) unter Verwendung einer Menge von 30 x B Insulin erreicht
wird, und daß bessere Ergebnisse niemals mit einer größeren Menge als 30 x B erhalten
wurden.
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Erfindungsgemäß kann die Insulinmenge, die erforderlich ist, um den
Blutgrucosewert im normalen Bereich zu halten, stark verringert werden und sie kann
weiterhin auf der Basis des einzelnen Individuums, bedingt durch die Faktoren a,
b, c und e in der obigen Gleichung (1), berechnet werden.
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