DE3434755A1

DE3434755A1 - Verfahren und vorrichtung zur behandlung von blutplasma

Info

Publication number: DE3434755A1
Application number: DE19843434755
Authority: DE
Inventors: Glen Delbert Lakewood Col. Antiwiler
Original assignee: Cobe Laboratories Inc
Current assignee: Terumo BCT Inc
Priority date: 1983-09-23
Filing date: 1984-09-21
Publication date: 1985-06-13
Also published as: FR2552329A1; IT8467950A0; NL8402870A; GB2150572A; CA1223815A; JPS6092770A; GB8423907D0

Description

11656 Sch/Vu
USSN 535,151
AT: 23. September 1983

COBE LABORATORIES, INC. Lakewood, Colorado (USA)

Verfahren und Vorrichtung zur Behandlung

von Blutplasma

Es ist manchmal erwünscht, Substanzen von Blutplasma abzutrennen, um erwünschte Substanzen von Spendern zu gewinnen oder unerwünschte Substanzen aus Patientenblut zu entfernen.

Beispielsweise beschreibt das US-Patent 4 243 532 die kontinuierliche Behandlung von Plasma, welches von den Blutzellen eines Patienten abgetrennt wurde, indem man es durch ein Reinigungsmittel fließen läßt, welches Verunreinigungen adsorbiert (beispielsweise Aktivkohle, Alumuniumoxid wie Alaunerde oder Tonerde, Kieselerde, oder eine Kombination aus beidem, Zirkonphosphat, Zeolit oder Ionenaustauscherharz), und dann das behandelte Plasma mit den abgetrennten Blutzellen vermischt und es dem Patienten wieder zuführt.

Der Erfinder hat festgestellt, daß von anderen Blutkomponenten abgetrenntes Blutplasma vorteilhafterweise behandelt werden kann durch Hinzufügen eines Ausfällungsmittels, welches Plasmakomponenten zur Bildung eines Niederschlags ausfällt, durch Entfernen des Niederschlags vom Plasma und Entfernung des Ausfällungsmittels vom Plasma, ehe es mit den getrennten_#Komponenten vermischt wird.

Bei bevorzugten Ausführungsformen ist das Ausfällungsmittel ein Salz (besonders bevorzugt ist Na₂SO₄); es werden Imunglobuline ausgefällt; einem Patienten wird kontinuierlich Blut entnommen, und das behandelte Plasma wird kontinuierlich mit den abgetrennten Blutkomponenten vermischt und dem Patienten wieder zugeführt.

Das Ausfällungsmittel kann dem Plasma unmittelbar oder durch Dialyse zugeführt werden, um die Niederschlagsbildung zu bewirken. Vor der Wiederzuführung zum Patienten kann dem behandelten Blutplasma eine Ergänzungsflüssigkeit (Make-up-Fluid) hinzugefügt werden, und die Niederschlagskonzentration kann überwacht werden durch Messung der optischen Dichte des Plasmas nach Hinzufügung des Mittels und vor Entfernung des Niederschlags.

Eine bevorzugte Vorrichtung enthält eine Einrichtung mit einer mikroporösen Membran zur Trennung des Plasmas von anderen Blutkomponenten, ein mikroporöses Membranfilter zur Entfernung des Niederschlags, einen Dialysator zur Entfernung des Ausfällungsmittels und überschüssigen Wassers, und ein Überbrückungsventil zur Einleitung des abgetrennten Plasmas unmittelbar in eine Rückführungsleitung für den Fall, daß die Leitfähigkeit des behandelten Plasmas nicht innerhalb annehmbarer Grenzen liegt.

Es seien nun Aufbau und Betriebsweise einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung anhand der beiliegenden Zeichnung beschrieben, die schematisch eine erfindungsgemäße Vorrichtung zur Behandlung von Blutplasma veranschaulicht.

Die Zeichnung zeigt eine Vorrichtung 10 zur kontinuierlichen Behandlung von Blut B., das einem Patienten über 5 eine Leitung 12 entnommen wird und als behandeltes Blut B über eine Leitung 14 zurückgeführt wird. Die Leitung 12 ist über eine peristaltische Blutpumpe 16 mit einem

Meinbranseparator 18 verbunden (wie er in der US-Patentanmeldung Ser. No. 307,489 des gleichen Erfinders vom 1. Oktober 1981 (DE-OS 32 36 310) nach Aufbau und Betriebsweise beschrieben ist), der das Plasma P am Ausgang 20 und die konzentrierte Mischung B der anderen Blutkomponenten am Ausgang 22 liefert.

Die mit dem Plasmaausgang 20 verbundene Blutplasmaleitung 24 und die mit einer Quelle von Ausfällungsmittel S (24 gm/100 ml Na₃SO₄ Salz) verbundene Leitung 26 durchlaufen eine Doppelleitungs-Peristaltikpumpe 28, und der Innendurchmesser der Leitungen 24 und 26 ist so gewählt, daß das Verhältnis der Na₃SO₄-Strömung zur Plasmaströmung 3,9:1 beträgt. Nach der Pumpe 28 verläuft die Plasmaleitung 24 durch ein Nebenschlußventil 30 (durch welches die Plasmaleitung 24 durch Parallelschluß unmittelbar mit der Rückleitung 14 verbunden wird) und mündet an der Verbindungsstelle 32 in die Leitung 26 ein, an welcher sich bei der Vermischung des Plasmas P mit dem Na₃SO₄-Salz S ein Imunglobuline enthaltender Niederschlag Ppt bildet.

Die Plasma/Salz-Leitung 34 verbindet die Verbindungsstelle 3 2 mit dem Niederschlagsfilter 36, welches konstruktiv ähnlich wie der in der US-PS 4 239 6 25 beschriebene Faltmembrandialysator ist, mit der Ausnahme, daß eine mikroporöse Membran etwa 0,17 mm dick ist und eine mittlere Porengröße von 0,6 Mikron verwendet wird, ferner sind an beiden Seiten der Faltmembran Vexar-Abstandsstücke vorgesehen, und die Spitzen der Membranfalten brauchen nicht am Gefäß anzuliegen ("potted"). Das Plasma fließt in einen Bluteinlaß und aus einem Dialysatauslaß (am anderen Ende des Dialysators) und der verbleibende Bluteinlaß und Dialysatauslaß werden gesperrt.

.

Stromabwärts vom Niederschlägstilter 36 befindet sich ein das Ausfällungsmittel entfernende Dialysatorsystem 38, drei in Reihe geschaltete Dialysatoren von jeweils ähnlicher Konstruktion wie in der US-PS 4 239 625 be-. schrieben, mit der Ausnahme, daß in den ersten beiden Dialysatoren die Membranen Enka 280 HDF 1,9-Quadratmeter Hochflußmembranen sind. Das Dialysatorsystem 38 ist mit einem Dialysatvorbereitungs- und -lieferungsgerät verbunden (beispielsweise ähnlich dem Gentry 2-System der Cobe Laboratories, Lakewood, Colorado, wie es in der US-PS 3 990 973 beschrieben ist). Das Dialysat entspricht dem Standard-Dialysat.

Stromabwärts vom Dialysatorsystem 38 befindet sich eine Doppelleitungs-Peristaltik-Rückführpumpe 40, durch welche die Plasmaleitung 42 und die Ergänzungsflüssigkeitsleitung 44 verlaufen. Die Leitungen 42 und 44 sind gleich groß, so daß beide, wenn sie nicht abgeklemmt sind, gleiche Flußraten fließen. An der Leitung 44 befindet sich ein Luftdetektor 46 und ein Ventil 48 zur Unterbrechung des Flusses durch die Leitung 44, wenn keine Ergänzungsflüssigkeit hinzugefügt wird. Die Leitungen 4 2 und 4 4 münden an der Verbindungsstelle 50, die über die Leitung 52 und ein Nebenschlußventil 30 zum Verbindungspunkt 54 führt (im Nebenschlußbetrieb verbindet dieses Ventil außer die Plasmaleitung 24 mit der Rückflußleitung 14 auch die Leitung 52 mit der Verbindungsstelle 32). Die Rückflußleitung 14 ist mit der Verbindungsstelle 54 verbunden.

Zur Aufnahme von Proben sind an den Leitungen 34 und 4 2 Sammelbehälter-Verbindungsleitungen 56, 58 und zugehörige Ventile 60, 62 vorgesehen. Ferner ist an der Leitung 4 2 ein Leitfähigkeitsfühler 64 angeordnet.

Im Betrieb wird ein Patient an die Leitungen 12, 14 angeschlossen. Die Blutpumpe 16, die Doppelleitungsplasmapumpe 28, die Rücklaufpumpe 40 und der Separator 18 werden in der Weise gesteuert, wie es in der US-Patentanmeldung Ser. No. 307,489 - DE-OS 32 36 310 - beschrieben ist, um die gewünschte Trennung von Plasma und Blutzellen im Separator 18 ohne Beschädigung der Zellen vorzunehmen. An der Verbindungsstelle 32 werden 3,9 Teile des 24 gm/100 ml Na₃SO₄ durch ein Teil Plasma aufgelöst, so daß sich etwa 19 gm/100 ml Na-SO, in der Plasma/Salz-Konzentration in der Leitung 34 ergeben. Bei dieser Na2S0.-Konzentration bilden sich schnell Imunglobulin- und andere Proteinniederschläge, und diese werden im Niederschlagsfilter 3 6 ausgefiltert, das wegen seiner stromaufwärts der Membran gelegenen Abstandsstücke genügend Kapazität hat, um den Imunglobulinniederschlag zu sammeln, der bei der Behandlung eines einzelnen Patienten mit normalen' Imunglobulinkonzentrationen entfernt wird. Das Na-SO. und das überschüssige Wasser (das bei der Mischung von 3,9 Teilen der Salzlösung mit einem Teil Plasma an der Verbindungsstelle 3 2 entstand) werden im Dialysatorsystem 38 entfernt, und das behandelte Plasma wird über die Pumpe 40 zur Verbindungsstelle 54 gepumpt, wo es sich mit der Mischung B hoher Blutzellenkonzen-5 tration vermischt und zum Patienten zurückgeführt wird. Die Pumpe 40 wird mit einer Geschwindigkeit betrieben, die in Beziehung zu derjenigen der Pumpe 28 steht, typischerweise mit derselben Geschwindigkeit, wenn das Ventil 48 geschlossen ist, oder mit der halben Geschwindigkeit der Pumpe 28, wenn das Ventil 48 offen ist, so daß das zum Patienten zurückgeführte Volumen gleich dem entnommenen ist. Die Geschwindigkeit der Pumpe 40 kann auch verändert werden, um die im Dialysesystem 38 erreichte Ultrafiltrierung zu beeinflussen.

Wenn der Fühler 64 im Betrieb eine unrichtige Leitfähigkeit feststellt, dann wird das Überbrückungsventil 30

aktiviert, so daß das Plasma in der Leitung 2 4 direkt zur Verbindungsstelle 54 geführt wird und die Leitung 52 mit der Verbindungsstelle 32 verbunden.

Innerhalb des Erfindungsgedankens sind auch andere Ausführungsformen möglich. Bei der derzeit am meisten bevorzugten Ausführungsform enthält der Behandlungsapparat nicht nur die Einrichtung zur Trennung des Plasmas von anderen Blutkomponenten, sondern ist stattdessen auch zum Anschluß mit dem Cobe Laboratories Therapeutic Plasma Exchange System (TPE) eingerichtet, das in der oben erwähnten Patentanmeldung beschrieben ist. Bei dieser Ausführungsform ist die Plasmaleitung 24 so angeschlossen, daß ihr das Plasma von der Plasmapumpe des TPE-Systems zugeführt wird; die Leitung 52 ist mit der Verbindungsstelle des TPE-Systems, die dor Verbindungsstelle 54 entspricht, verbunden, und das Überbrückungsventil 30 ist durch ein Überbrückungsventil zwischen der Leitung 24 stromaufwärts von der Pumpe 28 und der Leitung 52 ersetzt. Diese Ausführungsform könnte auch mit anderen Einrichtungen zur Trennung dos Plasmas von anderen Blutkomponenten benutzt werden.

Weiterhin können andere Ausfällungsmittel oder andere 5 Konzentrationen benutzt werden, um die Arten der sich bildenden Niederschläge zu beeinflussen. Andere Salze, welche Proteine ausfällen, sind solche, die Ionen in

_2 der Hofmeister-Serie enthalten, einschließlich SO₄ ,

PC)"³, F~¹ , Cl"¹, Br"¹ , 1~¹ , NO~¹ , CIO"¹ , CNS~¹ (aufgeführt in abnehmender Fähigkeit Niederschläge zu bilden; Franks, F., "Solvent Mediated Influence on Conformation and Activity of Proteins", Seite 45, Symposium Press, London). Auch kann das Ausfällungsmittel allmählicher zugeführt werden, beispielsweise durch Verwendung eines Dialysators anstelle der Verbindungsstelle 32, um die Bildung der Niederschläge zu beeinflussen. Schließlich

1 können auch andere Mittel zur Entfernung des Niederschlags und des Ausfällungsmittels oder zum Trennen des Plasmas von den anderen Blutkomponenten verwendet werden.

- Leerseite

Claims

y Dft. jaetcis v.:t5e?.C)i.ld "CJlPL: INTG. P"ETER'SCHÜTZ DIPL. ING.WOLFGANG HEUSLER PATENTANWÄLTE MARIA-THERESIA-STRASSE 22 POSTFACH 86 0Q 60 D-βΟΟΟ MUENCHEN βό ZUGELASSEN DEfM EUROPAISCHEN PATENTAMT EUROPEAN PATENT ATTORNEYS MANDATAIRES EN BREVETS EUROPE TELEFON [0691 4706006 TELEX 522 638 TELEGRAMM SOMBEZ FAX CR II + III (0891 2716063 11656 Sch/Vu USSN 535,151 AT: 23. September 1983 COBE LABORATORIES, INC. Lakewood, Colorado (USA) Verfahren und Vorrichtung zur Behandlung von Blutplasma Patentanspruch e

1) Verfahren zur Behandlung des Blutplasmas eines Patienten, gekennzeichnet durch die Trennung des Plasmas von anderen Blutkomponenten, Hinzufügung eines Ausfällungsmittels zum Ausfällen der Plasmakomponenten zur Bildung eines Niederschlags, Entfernung des Niederschlags vom Plasma, Entfernung des Ausfällungsmittels vom Plasma und Mischung der anderen Blutkomponenten mit. dem Plasma zur Bildung einer Mischung aus behandeltem Plasma und anderen Blutkomponenten.

2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Ausfällungsmittel ein Salz ist.

3) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Entfernung des Ausfällungsmittels die Entfernung durch Dialyse und Entfernung überschüssiger Flüssigkeit durch Ultrafiltration umfaßt.

4) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Niederschlag durch Filtration entfernt wird.

5) Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Filtration mit einer mikroporösen Membran durchgeführt wird.

I u J V w Jl JL u> ii j- CTTi" χ Jl ei. w i χ i~il 1 ο L·/ JL U. v_» 11 I ^ \-a d. CA Li J- V-- J. i y c λ. tm ι ii. ι Zj d JL (U j. X IiC_-U

daß einem Patienten vor der Trennung Icouüfttrierlich Blut entnommen wird und demPaiieirteTidas behandelte Plasma

und die ajidi^^eiTTTTut komponente η kontinuierlich wieder -.

toSf) Verfahren nach Anspruch^, dadurch gekennzeichnet, daß die Trennung mit einer mikroporösen Membran erfolgt.

~^r) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Niederschlag Imunglobuline enthält.

%) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Addition eine Lösung des Niederschlagsmittels mit dem Plasma gemischt wird.

^) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Hinzufügen eines Mittels eine Dialyse umfaßt

AO) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Niederschlag gewonnen wird.

5 A/{) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,

_2
daß das Salz SO, enthält.

4Z A4

¥$) Verfahren nach Anspruch >£■, dadurch gekennzeichnet,

daß das Salz Na₃SO₄ enthält.

-)—-i-c

net, daß vor der RückfJjhxuiig--^4iTCr~Er^rganzungsflüssigkeit

A3 %

Verfahren nach Anspruch^, dadurch gekennzeichnet, daß beim Hinzufügen das Plasma und das Salz durch zwei Leitungen mittels einer einzigen Peristaltikpumpe gepumpt werden.

Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß beim Hinzufügen das Plasma und das Ausfällungsmittel durch zwei Leitungen mittels einer einzigen Peristaltikpumpe gepumpt werden und daß beim Mischen eine Menge des behandelten Plasmas mit einer Geschwindigkeit gepumpt wird, die ein konstantes Vielfaches der Plasmapumpgeschwindigkeit ist.

AS-

l·?·) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,

daß die Leitfähigkeit des Plasmas nach Entfernung des Niederschlags überwacht wird und ein Nebenschlußventil zur Unterbindung der Hinzufügung und Entfernung betätigt wird, falls eine unrichtige Leitfähigkeit vorliegt.

Ad

Aft) Vorrichtung zur Behandlung des Blutes eines

Patienten, gekennzeichnet durch

eine Einrichtung (24), der kontinuierlich von anderen Blutkomponenten (B ) abgetrennte Plasmakomponenten (P) zugeführt werden,

'eine Einrichtung (32) zur Hinzufügung eines Ausfäl lungsmittels (S) zum Ausfällen der Plasmakomponenten zur Bildung eines Niederschlages,

eine Einrichtung (36) zur Entfernung des Niederschlags aus dem Plasma,

eine Einrichtung (38) zur Entfernung des Aus-

fällungsmittels vom Plasma und

eine Einrichtung (40,52) zur kontinuierlichen Rückführung des Plasmas zum Mischen (bei 54) mit den anderen Blutkomponenten (B ) zu einer Mischung aus behandeltem Plasma und den anderen Blutkomponenten.

4Ϊ

Vorrichtung nach Anspruch J-&, gekennzeichnet

durch eine Einrichtung (18) zum Abtrennen des Plasmas (P) von den anderen Blutkomponenten (B ). 10

>Ö) Vorrichtung nach Anspruch J-8", dadurch gekennzeichnet, daß die Einrichtung (32) zum Hinzufügen eines Ausfällungsmittels (S) eine Einrichtung zum Hinzufügen einer Salzlösung ist.

3SK) Vorrichtung nach Anspruch 2*5, dadurch gekennzeichnet, daß die Einrichtung (38) zum Entfernen des Ausfällungsmittels ein Dialysator ist.

2C-

2%) Vorrichtung nach Anspruch -3Θ", dadurch gekennzeichnet, daß die Einrichtung (36) zum Entfernen des Niederschlags ein Filter enthält.

,2-3") Vorrichtung nach Anspruch .23", dadurch gekennzeichnet, daß das Filter eine mikroporöse Membran aufweist .

Vorrichtung nach Anspruch J^T", gekennzeichnet durch eine Einrichtung (12) zur kontinuierlichen Entnahme von Blut von einem Patienten und Zuführung zu der Abtrenneinrichtung (18) und durch eine Einrichtung (14) zur Zuführung des behandelten Plasmas (P) und der anderen Blutkomponenten (B ) zum Patienten.

2 3 2-2.

5 ·>3-50 Vorrichtung nach Anspruch -2·4", dadurch gekennzeichnet, daß die Trenneinrichtung (18) eine mikroporöse Membran aufweist.

jJ-6-) Vorrichtung nach Anspruch JiQ, dadurch gekennzeichnet, daß der Niederschlag Imunglobuline enthält.

2.Γ

,2-T) Vorrichtung nach Anspruch ^2X5, dadurch gekenn-

zeichnet, daß die Einrichtung (28,3 2) zum Hinzufügen eine Einrichtung zum Mischen einer Lösung des Mittels mit dem Plasma aufweist.

Vorrichtung nach Anspruch 2€r, dadurch gekennzeichnet, daß die Einrichtung (28,32) zum Hinzufügen ein Dialysator ist.

2)

Vorrichtung nach Anspruch 3&, dadurch gekennzeichnet, daß die Einrichtung zum Hinzufügen eine Peristaltikpumpe (28) aufweist, mit deren Eingang eine Plasmaleitung (24) und eine Salzlösungsleitung (26) verbunden ist, welche stromabwärts der Pumpe zusammengeführt sind.

Zf-

-3-Ö) Vorrichtung nach Anspruch ^Q, dadurch gekennzeichnet, daß ein Leitfähigkeitsmonitor (64) zur Messung der Leitfähigkeit des Plasmas stromabwärts der Einrichtung (36) zum Entfernen des Niederschlags vorgesehen ist sowie ein Uberbrückungsventil (30) zur überbrückung der 5 Einrichtung (28,32) zur Hinzufügung und Messung in Abhängigkeit von der festgestellten Leitfähigkeit.

Vorrichtung nach Anspruch *2rf, dadurch gekennzeichnet, daß in die Plasmaleitung (42) zwischen der Entfernungseinrichtung (38) und der Mischeinrichtung (28,32) eine Ergänzungsflussigkextslextung (44) einmündet.

3 0 ZJ

3r2) Vorrichtung nach Anspruch 3Λ, dadurch gekennzeichnet, daß die Plasmaleitung (42) und die Ergänzungsflüssigkeitsleitung (44) zu einer Peristaltikpumpe (40) führen und daß die beiden Leitungen (42,44) stromabwärts der Pumpe zusammengeführt sind und daß stromaufwärts der

-6-

1 Pumpe in der Ergänzungsflüssigkeitsleitung (44) ein Ventil (48) angeordnet ist.