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Verfahren zum Überziehen von Arzneiformen
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Überziehen von festen Arzneiformen
durch Aufbringen eines Films aus einem flüssigen, filmbildenden Überzugsmittel,
dessen flüssiger Bestandteil überwiegend aus Wasser besteht, auf die Arzneiform
und Trocknen des Films. Unter Arzneiformen sind hier nicht nur Tabletten, Kapseln
und Dragees, sondern insbesondere auch Pellets, Globuli, Granula, Kristalle und
ähnliche kompakte oder agglomerierte Arzneistoffpartikel zu verstehen.
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Stand der Technik Wäßrige Überzugsmittel für feste Arzneiformen sind
seit langer Zeit allgemein gebräuchlich. Als klassisches Verfahren dieser Gattung
ist das Drågieren mit Zuckerlösungen zu nennen, das heute durch Filmdragierverfahren
weitgehend abgelöst ist. Bei diesen Verfahren werden neben organischen Überzugsmittellösungen
auch wäßrige Überzugsmittel mit wasserlöslichen Cellulosederivaten, Polyäthylenglykolen,
Polyvinylalkohol oder Polyvinylpyrrolidon als Bindemittel oder Hilfsbindemittel
eingesetzt.
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Wäßrige Überzugsmittel haben die Vorteile, daß sie nicht brennbar
und ihre Dämpfe nicht explosiv sind und die Verdunstung des Wassers aus dem Überzug
keine Umweltbelastung hervorruft. Die wasserlöslichen Bindemittel, die in den bekannten
wäßrigen überzugsmitteln enthalten sind, sind jedoch nicht voll befriedigend. Soweit
sie sich von Cellulose ableiten, sind sie bei hoher Luftfeuchtigkeit und Wärme,
etwa
in den Tropen, dem Angriff von Mikroorganismen ausgesetzt.
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Die wäßrigen Überzugslösungen sind oft schlecht pigmentierbar und
erfordern ein hohes Bindemittel/Pigment-Verhaltnis. Beim Trocknen von Überzugsfilmen
auf festen Arzneiformen ergeben sie überzüge von ungenügendem Glanz, unbefriedigender
Abriebfestigkeit und Lagerfähigkeit. Zum Teil sind sie hygroskopisch und neigen
bei hoher Luftfeuchtigkeit zum Verkleben.
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Ein bewährtes Überzugsmittel auf nicht-wäßriger Basis sind alkoholische
Lösungen von Acryl- bzw. Methacrylpolymeren, die Seitengruppen mit tertiären Aminogruppen
tragen. (DE-PS 1 090 381). Diese Überzugsmittel ergeben auf festen Arzneiformen
glatte, glänzende Überzüge, die nicht hygroskopisch und nicht anfällig gegen Mikroorganismen
sind. Im sauren Milieu des Magensaftes werden die tert. Aminogruppen des Polymerisats
in die Salzform übergeführt. In dieser Form ist das Polymerisat leicht wasserlöslich,
so daß sich der Überzug im Magen in wenigen Minuten auflöst. Der einzige Nachteil
dieses sehr bewährten überzugsmittels ist sein Gehalt an brennbaren Lösungsmitteln,
die aus Gründen der Sicherheit und der Luftreinhaltung aus der Abluft der Beschichtungsanlage
zurückgewonnen werden müssen.
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Aufgabe und Lösung Es wurde nach einem in Wasser löslichen Bindemittel
zur Bereitung wäßriger Überzugsmittel gesucht, das den bekannten Bindemittelsüberlegen
ist. Die wäßrige Lösung soll hoch pigmentierbar sein und bei hoher Pigmentierung
einen guten
Glanz ergeben. Die Überzüge auf festen Arzneiformen
sollen abriebfest, wenig spröde, wenig hygroskopisch und mikrobiologisch nicht angreifbar
sein. Sie sollen frei von einem unangenehmen Geschmack und Geruch sein und dürfen
natürlich sicht toxisch sein.
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Es wurde gefunden, daß wasserlösliche Polymerisate, die überwiegend
aus Acryl- und/oder Methacrylmonomeren aufgebaut sind und Seitengruppen mit einer
tertiären Ammoniumsalzgruppe, deren Stickstoffatom kovalent an die Seitengruppe
gebunden ist, enthalten, den bekannten wasserlöslichen Bindemitteln in den vorerwähnten
Eigenschaften überlegen sind. Sie werden daher erfindungsgemäß in gelöster Form
in flüssigen, filmbildenden Überzugsmitteln, deren flüssiger Bestandteil überwiegend
aus Wasser besteht, zum Überziehen von festen Arzneiformen eingesetzt.
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Zusammensetzung des überzugsmittels Als Überzugsmittel wird hier das
zum Überziehen von festen Arzneiformen zu verwendende flüssige, filmbildende Mittel
bezeichnet, aus dem beim Trocknen des Films ein fester Überzug auf einer Arzneiform
entsteht.
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Das Überzugsmittel besteht im einfachsten Falle nur aus einem flüssigen
Bestandteil und einem darin gelösten Bindemittel, enthält aber meistens weiterhin
Pigmente, Füllstoffe und gegebenenfalls Weichmacher und andere Hilfsstoffe, wie
Geschmackszusätze, Wirkstoffe, Glanz- und Gleitmittel.
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Eine besondere Klasse dieser Überzugsmittel enthält neben dem in dem
flüssigen Bestandteil gelösten Bindemittel noch
ein darin unlösliches,
dispergiertes, filmbildendes Bindemittel.
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Der flüssige Bestandteil besteht überwiegend, in der Regel zu mehr
als 80 O/o, vorzugsweise zu 90 bis 100 O/a aus Wasser.
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Daneben können wassermischbare flüssige Zusätze mitverwendet werden,
die als Lösungsvermittler, Weichmacher oder Filmbildungshilfsmittel wirksam sein
können, die unter den üblichen Trocknungsbedingungen schwer-oder nichtflüchtig sind,
wie Athylenglykol, Athylenglykol-monomethyläther, Propylenglykol, Diäthylenglykol,
Polyäthylenglykol, Glycerin, Glycerintriester oder Zitronensäureester. In der Regel
enthalten überzugsmittel für Arzneiformen erhebliche Mengen an Pigmenten und/oder
Füllstoffen. Das erfindungsgemäß eingesetzte Bindemittel zeichnet sich durch eine
gute Pigmentbindefähigkeit aus. Auf 1 Gew.-Teil des Bindemittels können bis zu 3
Gew.-Teile Pigment verarbeitet werden; üblicherweise werden 1 bis 2 Gew.-Teile Pigment
verwendet. Es werden die in Überzugsmitteln für Arzneiformen allgemein gebräuchlichen
Pigmente und Füllstoffe eingesetzt.
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Das Überzugsmittel muß filmbildend sein, d.h. es muß, wenn es auf
die Oberfläche einer Arzneiform aufgetragen wird, dort einen geschlossenen Film
von 5 bis 50 pm Dicke bilden können, der beim Trocknen in einen geschlossenen, gleichmäßigen
Überzug übergeht. Die Viskosität des Überzugsmittels liegt bei Raumtemperatur im
Bereich von 20 bis 50 m Pa s (gemessen durch Rotationsviskosimeter).
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Typische Überzugsmittel gemäß der Erfindung enthalten 60 bis 90 Gew.-%
des flüssigen Bestandteils, 5 bis 15 Gew.-o des darin löslichen Bindemittels sowie
gegebenenfalls
bis zu 30 Gew.-dlo eines ungelösten, dispergierten,
filmbildenden Bindemittels und bis zu 25 Gew.-% an Pigmenten ur.d Füllstoffen.
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Das gelöste Bindemittel ist ein überwiegend aus Acryl- und/oder Methacrylmonomeren
aufgebautes Polymerisat. Diese Monomeren enthalten eine Gruppe CH2=CH-CO- bzw. CH2=C(CH3)-CO-
und bilden wenigstens 50, vorzugsweise 80 bis 100 Gew.-% des Polymerisats. Als Ccmonomere,
die nicht der Gruppe der Acryl- und Methacrylmonomeren zugehören, sind Vinylester,
wie Vinylacetat, -propionat oder -butyrat, Vinylpyrrolidon, Malein- und Fumar- und
Itakonsäure, deren Halb- und Vollester, Styrol, Vinyltoluol und Vinyläther zu nennen.
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Charakteristisch für das Polymerisat sind Seitengruppen mit einer
tertiären Ammonium Wlzgruppe, die formal durch Salzbildung einer tertiären Aminogruppe
mit einem Säureäquivalent entstanden sind. Das Amino-Stickstoffatcm ist mit der
Seitengruppe kovalent verbunden und auf diese Weise Bestandteil des Polymermoleküls
selbst. Der tertiäre Stickstoff ist mit einer Valenz an eine vorzugsweise aliphatische
Zwischengruppe gebunden, die mit der Hauptkette des Polymermoleküls verknüpft ist.
Die beiden anderen Valenzen tragen aliphatische Reste, vorzugsweise niedere Alkylreste
mit 1 bis 4 C-Atomen.
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Vorzugsweise gehören die tertiären Aminogruppen zu Monomereinheiten
des Polymerisats, die (formal) aus Acryl- oder Methacrylmonomeren der Struktur
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe A eine Sauerstoffatom-
oder eine -NH-Gruppe, B ein aliphatischer oder araliphatischer Kohlenwasserstoffrest
mit 2 bis 8 C-Atomen R1 und R2 gleiche oder verschiedene Alkylreste mit 1 bis 6
C-Atomen oder Cycloalkylreste oder zusammengenommen eine gegebenenfalls durch ein
Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe unterbrochene Alkylenkette und X ein einwertiges
Säureanion oder ein Äquivalent eines mehrwertigen Säureanions hervorgegangen sind.
Ester (mit A = Sauerstoff) sind bevorzugt. B ist vorzugsweise eine gegebenenfalls
verzweigte Alkylengruppe mit wenigstens drei in gerader Kette zwischen dem Ammoniumstickstoffatom
und der Gruppe A angeordneten Kohlenstoffatomen. Beispiele für Monomere, die durch
Salzbildung in Monomere obiger Struktur übergehen, sind Dimethy laminoäthylacrylat
und -methacrylat, 2-Dimethylaminopropyl-acrylat und -methacrylat, Piperidinoäthyl-acrylat
und -methacrylat, Morpholinoäthyl-acrylat und -methacrylat, Dimethylamino-benzylacrylat
und -methacrylat, 3-Dimethylamino-2, 2-dimethyl-propyl-acrylat und -methacrylat,
3-Diäthylamino-2 , 2-dimethylpropyl-acrylat und methacrylat, N-Dimethylaminopropyl-acrylamid
und -methacrylamid, N-(Dimethylamino )-2, 2-dimethylpropyl} -acrylamid und -methacrylamid
und N- (3-Morpholinopropyl )-acrylamid und -methacrylamid.
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Mit anorganischen oder organischen Säuren gehen die genannten Monomeren,
die eine tertiäre Aminogruppe enthalten, in die
entsprechenden
tertiären Ammoniumsalze über. Geeignet sind Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure
oder Phosphorsäure sowie saure Salze mehrbasischer Säuren, wie Natriumhydrogensulfat
oder Natriumdihydrogenphosphat. Beispiele geeigneter organischer Säuren sind Essigsäure
und Citronensäure. Die Säuren müssen physiologisch verträglich sein, da mit ihrer
Freisetzung im sauren Milieu des Magens gerechnet werden muß. Die Menge der Säure
muß nicht stöchiometrisch der Menge der tertiären Aminogruppen entsprechen; ein
Teil dieser Gruppen kann in der Basenform liegen. Auch kann ein überschuß an Säure
eingesetzt werden. Auf diese Weise kann ein pH-Wert eingestellt werden bei dem die
Hilfsstoffe wie Pignente, Weichmacher u.a. eine optimale Stabilität aufweisen und
auch die bestmögliche Verträglichkeit des Überzugsmittels in dem Arzneimittel zu
erwarten ist.
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Der Gehalt an tertiären Ammoniumsalzgruppen in dem Polymerisat muß
ausreichend sein, um es in dem flüssigen Bestandteil des Überzugsmittels löslich
zu machen, jedoch wird seine Löslichkeit nicht von diesen Gruppen allein bestimmt.
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Enthält das Polymerisat beträchtliche Anteile von stark hydrophilen
Monomereinheiten, z.B. Hydroxyalkylestern der Acryl- oder Methacrylsäure, so tragen
diese selbst zur Löslichkeit in Wasser oder wäßrigen Lösungsmittelgemischen bei.
Je größer der Anteil organischer Lösungsmittel an dem flüssigen Bestandteil ist,
um so geringer kann der Gehalt an tertiären Ammoniumgruppen und anderen hydrophilen
Einheiten sein, um Löslichkeit zu erreichen. Wasserlöslichkeit wird, vor allem wenn
keine Carbonamid- oder Hydroxylgruppen vorhanden sind, bei einem Gehalt von wenigstens
10 Mol%,
vorzugsweise 15 bis 60 Mol% an Monomereinheiten mit tertiären
Ammoniumsalzgruppen, wie den oben formelmäßig dargestellten Acryl- und/oder Methacrylmonomeren,
erreicht. Wenn mehr als 20 Mol% an Monomereinheiten mit einem tertiären Amino- bzw.
Ammonium-Stickstoffatom in der Seitenkette vcrhanden sind, so genügt es, wenn ein
Teil davon, beispielsweise mehr als 50 Mol%, in der Ammoniumsalzform vorliegt.
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Weitere Acryl- oder Methacrylmonomere, die in der Regel am Aufbau
des Polymerisats beteiligt sind, sind die Alkylester der Acryl- und/oder Methacrylsäure,
insbesondere die niederen Alkylester mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylrest, sowie Acryl-und
Methacrylamid und die bereits erwähnten Hydroxyalkylester, die in der Regel 2 bis
4 C-Atate im Hydroxyalkylrest enthalten. Die Alkylester sind bevorzugt. Unter diesen
sind wiederum Methyl-, Athyl- und n-Butylacrylat besonders bevorzugt.
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Die Hydrophilie des Bindemittels soll möglichst nicht höher sein als
es. für die Löslichkeit in dem flüssigen Bestandteil erforderlich ist. Werden dem
Polymerisat bei seiner Herstellung mehr hydrophile Anteile als zur Löslichkeit erforderlich
einverleibt, so kann der damit erzeugte Überzug hygroskopisch sein und bei hoher
Luftfeuchtigkeit klebrig werden. Es gehört zu den Vorzügen der Erfindung, daß eine
solche Hygroskopizität bei einer für die Löslichkeit gerade ausreichenden Hydrophilie
noch nicht erreicht wird.
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Neben der Hydrophilie ist die Härte des Bindemittels von Bedeutung.
Damit der Überzug die erwünschte Elastizität und Abriebfestigkeit erreicht, darf
das Bindemittel nicht zu hart sein. Erwünscht ist eine Zugfestigkeit6vR >10 N/mm2
und eine Reißdehnung £ R 250 % (gemessen nach DIN 53 455). Die Monomereinheiten
mit tertiären Amino-Seitengruppen ergeben, wenn sie allein das Polymerisat aufbauen,
meist verhältnismäßig harte Bindemittel. Durch einen ausreichenden Anteil weicher
Ccmonomerer, vor allem niederer Ester der Acrylsäure, läßt sich eine geringere Härte
einstellen. Zu dem gleichen Zweck kann das Bindemittel äußere Weichmacher enthalten.
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Das Polymerisat kann durch radikalische Polymerisation seiner Monomerbestandteile
in wäßriger oder wäßrig-alkoholischer Lösung erzeugt werden. Es wird jedoch bevorzugt,
zunächst ein nicht neutralisiertes Polymerisat herzustellen, indem man anstelle
der Monomeren mit einer tertiären Ammoniumsalzgruppe das zugrundeliegende Monomere
in der Basenform einsetzt. Für die radikalische Polymerisation dieser Monomerengemische
stehen verschiedene, seit langem bekannte Polymerisationsverfahren zur Verfügung,
z.B. die Polymerisation in organischen Lösungsmitteln, die Polymerisation in Substanz
und, da die Polymerisate in der Basenform weniger wasserlöslich sind, in günstigen
Fällen auch die Emulsionspolymerisation in wäßriger Phase. Die organischen Polymerisatlösungen
und wäßrigen Polymerisatdispersionen lassen sich z.B. durch Sprühtrocknung in Pulverprodukte
überführen. Die Substanzpolymerisate werden im Extruder aufgeschmolzen und zu einem
feinen Granulat extrudiert.
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Das Molekulargewicht des Polymerisats beeinflußt die Viskosität des
Überzugsmittels in Abhängigkeit von seiner Konzentration, bezogen auf den flüssigen
Bestandteil. Es liegt vorzugsweise im Bereich zwischen 50.000 und 250.000. Die Viskosität
der Lösung des Polymerisats in dennflüssigen Bestandteil soll -in Abwesenheit von
Pigmenten und Füllstoffen - nicht mehr als 100 m Pa s, vorzugsweise etwa 20 bis
50 m Pa s betragen, wobei der Polymerisatgehalt mindestens 5 Gew.-% dieser Lösung
ausmacht.
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Die Herstellung des Überzugsmittels Die Elastizität und Härte des
Arzneimittel-Überzugs hängen von dem Pigment-Bindemittel-Verhältnis und von der
Härte des Bindemittels selbst ab. Daher muß bei der Wahl des Bindemittels die vorgesehene
Pigment-Konzentration entsprechend berücksichtigt werden.
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In der Praxis ist es vorteilhaft, das flüssige Überzugsmittel aus
einem in der Basenform vorliegenden Polymerisat zu erzeugen. Dieses wird in Form
eines mittelfeinen bis feinen Pulvers oder in Form von Granulat unter Rühren und
Zusatz einer Säure in dem flüssigen Bestandteil gelöst. Vorzugsweise wird kaltes
Wasser verwendet. Es ist besonders zweckmäßig, solche Polymerisatpulver einzusetzen,
die sich im nicht neutralisierten Zustand zur Herstellung von Arzneimittelüberzügen
aus organischen Lösungen eignen; solche Überzugslösungen sind seit Jahrzehnten bekannt.
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Die Härte des Bindemittels wird durch die Salzbindung im Vergleich
zu dem zugrundeliegenden basischen Polymerisat erhöht.
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So wurden, ausgehend von einem Polymerisat in der Basenform,
durch
Neutralisation mit Salzsäure, Citronensäure und Phosphorsäure und Zusatz von 20
% Weichmacher Bindemittel erhalten, die sich in der Lage des Dämpfungsmaximums im
Torsionsschwingungsversuch (t max nach DIN 53 445), welches ein Maß für die Bindemittelhärte
darstellt, folgendermaßen unterschieden Chlorid-Form T = 860C amax Citrat-Form Tmax
= 59 C Phosphat-Form Tamax = 540C Durch Zusatz von beispielsweise 10 bis 20 Gew.-%
(bezogen auf das Polymerisatgewicht) eines Weichmacners läßt sich die Härte des
Bindemittels auf einen anwendungstechnisch günstigen Wert erniedrigen. Als Weichmacher
eignen sich flüssige, wenigstens begrenzt wasserlösliche organische Stoffe, die
mit dem Polymerisat verträglich sind unter den Bedingungen des Überzugsverfahrens
nicht oder nicht in einem wesentlichen Maße flüchtig sind. Verträglichkeit ist gegeben,
wenn sich aus dem unpigmentierten Bindemittel und dem Weichmacher beim Trocknen
ein klarer Film herstellen läßt oder wenn sich das Bindemittel in einer größeren
Menge des Weichmachers löst. Als Weichmacher geeignete Stoffe haben in der Regel
ein Molekulargewicht zwischen 200 und 20.000 und enthalten eine oder mehrere hydrophile
Gruppen im Molekül, z.B.
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Hydroxyl-, Ather- oder Aminogruppen. Beispiele geeigneter Weichmacher
sind Citronensäurealkylester , Glycerintriacetat und Polyäthylenglykole 500 bis
20.000.
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Neben dem Ammonium-Seitengruppen enthaltenden Polymerisat können andere
gelöste Bindemittel in den neuen Überzugsmassen mitverwendet werden, gegebenenfalls
auch solche, die sich nicht als alleiniges Bindemittel eignen würden. Als Beispiele
seien Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon und Polyäthylenglykole genannt.
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Von besonderer Bedeutung ist die Anwendung der Polymerisate zusammen
mit einem filmbildenden, aber nicht gelösten, sondern in wäßriger Phase dispergierten
Bindemittel. Es liegt in einer Teilchengröße zwischen 0,05 und 1 pm vor und bildet
den überwiegenden Teil des gesamten Bindemittelgehalts des überzugsmittels. Die
dispergierten Teilchen müssen unter den Verfahrensbedingungen zu einem zusammenhängenden
Film zusammenfließen. Aus der DE-PS 16 17 351 (GB-PS 1 213 348) ist es bekannt,
ArzneimWilttelüberzüge aus derartigen filmbildenden wäßrigen Dispersionen von Bindemitteln,
die im gesamten physiologischen pH-Bereich unlöslich sind, herzustellen. Damit der
Wirkstoff aus der unlöslichen Umhüllung freigesetzt werden kann, wird in diese eine
wasser- oder alkalilösliche Substanz eingearbeitet, die im Magen-Darm-Trakt herausgelöst
wird. Durch die entstehenden Poren wird der Wirkstoff freigesetzt. Die dabei als
wasserlösliche Substanzen eingesetzten Polymeren, wie Polyäthylenglykole, Polyvinylpyrrolidone,
Polyvinylalkohole oder Stärke, haben den Nachteil, daß sie bis zu beträchtlichen
Zusatzmengen fast keine permeabilitätssteigernde Wirkung entfalten, aber bei weiterer
Steigerung der Zusatzmenge plötzlich durch Zerstörung des Filmverbands zu einer
unerwünscht starken Permeabilitätssteigerung oder Quellung führen, verbunden mit
einem Verlust wichtiger Filmeigenschaften, wie Härte, Glanz und Abriebfestigkeit.
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Überraschenderweise haben die erfindungsgemäß verwendeten tert. Ammoniumgruppen
enthaltenden Polymerisate die Wirkung, daß sie die Permeabilität von Arzneimittelüberzügen
aus Dispersionen unlöslicher Bindemittel proportional zu ihrer -Zusatzmenge erhöhen.
Überzüge aus 30 % des erstgenannten und 70 % des letztgenannten Bindemittels können
die Durchlässigkeit einer dünnen Papiermembran haben, ohne daß die mechanischen
Eigenschaften wesentlich beeinträchtigt würden. Auf diese Weise lassen sich Filmüberzüge
von ausgezeichneter Härte und Elastizität erzeugen.
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Die Herstellung von Arzneimittelüberzügen aus einem flüssigen, filmbildenden
Überzugsmittel auf wäßriger Basis, welches als Bindemittel ein Gemisch aus A) 1
bis 49 Gew.-7o des Polymerisats mit tert.-Ammoniumsalz-Seitengruppen und B) 99 bis
51 Gew.-% eines filmbildenden, im physiologischen pH-Bereich nicht wasserlöslichen,
dispergierten Bindemittels, enthält, stellt eine bevorzugte Ausführungsform der
Erfindung dar. Die oben mit B bezeichneten Polymeren sind in den pharmakologisch
unbedenklichen filmbildenden wäßrigen Dispersionen enthalten, die schon in der DE-PS
16 17 351 erwähnt sind; beispielsweise Polyvinylester, Polyvinylacetale, Polyvinylchlorid,
Butadien-Styrol-Mischpolymere und insbesondere Polyacrylsäureester. Die letzteren
sind in der Regel zu mehr als 90 Gew.-% aus (vorzugsweise niederen) Alkylestern
der Acryl- oder/und Methacrylsäure aufgebaut.
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Das Überzugsverfahren Nach dem Verfahren der Erfindung können alle
festen Arzneiformen überzogen werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate,
Pellets, Wirkstoffkristalle oder Kapseln. Auch lassen sich alle gebräuchlichen überzugsverfahren
anwenden, wie das Kesseldragierverfahren oder das Wirbelschicht-Dragierverfahren.
Ebenso können die neuen Überzugsmittel zum gleichzeitigen Überziehen und Granulieren
von Wirkstoffpulvern verwendet werden, wobei man Granulate erhält, die sich zu Matrixtabletten
verpressen oder in Kapseln abfüllen lassen.
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Die Menge des Überzugsmittels wird im allgemeinen so berechnet, daß
Überzüge von 5 bis 50 pm Dicke auf der Arzneiform entstehen. Diese Überzüge können
gewünschtenfalls aus mehreren Schichten, gegebenenfalls auch von unterschiedlicher
Zusammensetzung, aufgebaut werden.
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Die Formulierung des Überzugsmittels richtet sich nach dem überzugsverfahren
und den gewünschten Filmeigenschaften. Es lassen sich z.B. niedrigviskose Suspensionen
mit einem Feststoffgehalt bis zu 20 % und einer Viskosität unter 100 m Pa s für
Sprühverfahren einsetzen. Solche Suspensionen können z.B. in Wirbelsohichtanlagen
eingesprüht oder auf Arzneiformen in einem rotierenden Kessel aufgesprüht werden.
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Überzugsmittel von höherer Viskosität und höherem Feststoffgehalt
lassen sich nach dem Vorbild des klassischen Kessel-Dragierverfahrens in Einzelportionen
auf Arzneiformen aufgießen.
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Während des Filmbildungsvorganges wird im allgemeinen mit Warmluft
von 40 bis 80 0C getrocknet. Bei der bevorzugten
Ausführungsform,
bei der das flüssige Bestandteil allein aus Wasser besteht, kann die Abluft unmittelbar
und ohne Umweltbelastung in die Atmosphäre entlassen werden. Nachdem die gewünschte
Menge des überzugsmittels aufgebracht ist, empfiehlt sich eine Trocknungszeit von
einigen Stunden im Warmluftschrank oder in einem Warmluftstrom bei Temperaturen
von 40 bis 600C. Man erhält bei zweckmäßiger Formulierung Arzneiformen mit gefälligem
Aussehen, hohem Glanz, hoher Abrteb:stigkeit und guter Lagerungsfähigkeit selbst
im tropischen Klima.
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Die Freisetzungseigenschaften der überzogenen Arzneiformen Werden
die Ammoniumsalzgruppen enthaltenden Polymerisate als alleinige Bindemittel oder
im Gemisch mit anderen wasserlöslichen Bindemitteln angewendet, so erhält man Arzneiformen
mit einem leicht wasserlöslichen Überzugsfilm, der sich im physiologischen pH-Bereich
von etwa 1 bis 8 des Verdauungstraktes innerhalb weniger Minuten auflöst und den
enthalten nervWirkstoff sofort freigibt. Diese Auflösung des Films ist im Magen
unabhängig von der Nahrungsaufnahme, pathologischen Zuständen und tritt ebenso schnell
bei operativ verkleinertem oder entferntem Magen ein. Selbst wenn die Arzneiform
sehr schnell in den Darmbereich eintritt, löst sie sich dort bei einem pH-Wert von
5 bis 8 schnell auf. Andererseits ist die Lösungsgeschwindigkeit auch langsam genug,
um eine Geschmacksüberdeckung beim Schlucken zu erreichen. Jedoch wird der Überzug
auch beim längeren Lutschen im Mund abgelöst, so daß sich der Überzug auch für Sublingualtabletten
eignet.
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Bei der Anwendung in Kombination mit nicht wasserlöslichen wäßrigen
überzugsmitteldispersionen lassen sich alle Übergänge zwischen sofort zerfallenden
bis zu echten Retard-Präparaten erzeugen, wobei die Freisetzungsgeschwindigkeit
vom pH-Wert des umgebenden Milieus praktisch unabhängig ist.
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Vor allem die Kombinationen von wäßrigen Dispersionen neutraler Polyacryl-
und Polymethacrylester-Polymerisate mit den erfindungsgemäß eingesetzten Polymerisaten
von Acryl-und Methacrylmonomeren zeichnen sich durch eine gute Verträglichkeit aus.
Daher kann man aus derartigen Kombinationen ein variables, an die Permeationseigenschaften
und therapeutischen Anforderungen der verschiedenen Wirkstoffe gut anpaßbares System
von Überzugsrezepturen mit abgestufter Permeabilität aufbauen.
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Beispiel 1 Aus 50 Gewichtsteilen Dimethylaminoäthylmethacrylat, 25
Teilen Methylmethacrylat und 25 Teilen n-Butylmethacrylat wird durch radikalische
Polymerisation ein Substanzpolymerisat hergestellt. bei 1400C unter Entgasen extrudiert.
das Gleichkorngranulat gemahlen und Grobanteile über 0.25 mm abgesiebt.
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1600 g des Polymerpulvers (enthaltend 5.1 Mol Aminogruppen) wurden
in 8,6 kg Wasser suspendiert und 540 g = 2,6 Mol Citronensäure-1-hydrat (C6H507
. H2O MG 210,14) entsprechend 7,7 Aquivalente Carboxylgruppen eingerührt. Man rührt
kräftig weiter, so daß die Polymerpartikel sich nicht zusammenballen oder an den
Wandungen festkleben. Nach etwa 2 Std. ist eine schwach trübe, gelbliche Lösung
entstanden, die einen pH-Wert von 3,25 zeigt und in einer Schicht von ca. 100 um
ausgegossen.
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bei Raumtemperatur zu eif m klaren, nicht klebenden, spröden Film
auftrocknet. 224 g der obigen Lösung mit 20 % Trockengehalt an Polymerisat wurden
mit einer Lösung von 3,4 g Polyethylenglykol 6000 in 30 g Wasser als Weichmacher
und 15 g Talkum als Trennmittel versetzt und in einem Dragierkessel von 35 cm bei
einer Umdrehungsgeschwindigkeit von 40 U/min auf 3 kg Tabletten von 7 mm , 3,5 mm
Höhe und 140 mg Einzelgewicht mit einer Luftdruckspritzpistole mit einer Düse von
1 mm z und einem Sprühdruck von 0.6 bar innerhalb von 45 min aufgesprüht.
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Es wurde kontinuierlich während des Sprühens durch Einblasen von Warmluft
von etwa 700C getrocknet. Es entsteht ein glatter. mattglänzender Filmüberzug. der
sich sowohl in Wasser als auch in künstlichem Magensaft schnell auflöst. so daß
die überzogenen Tabletten in beiden Medien innerhalb von weniger als 2 min zerfallen.
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Beispiel 2 224 g der in Beispiel 1 beschriebenen Lösung des Polymerisates
in Citronensäure mit 20 % Trockengehalt an Polymersalz wurden mit einer Lösung von
3,4 g Polyethylenglykol 6000 in 30 g Wasser und 200 g einer 30 %igen Pigmentsuspension
folgender Zusammensetzung vermischt: Talkum 32 g Titandioxid 12 g Rotlack 12 g Polyethylenglykol
6000 Lt g Wasser 140 g 200 g Der Auftrag der Mischur} erfolgt ebenfalls auf 3 kg
Tabletten der in Beispiel 1 angegebenen Größe unter den dort genannten Sprühbedingungen,
wobei die gesamte Sprühzeit jedoch 75 min betrug. Es entstanden gleichmäßig gefärbte,
mattglänzende Filmdragees die in Wasser und künstlichem Magensaft gleichermaßen
schnell innerhalb von weniger als 2 Minuten zerfielen.
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Beispiel 3 100 g eines nach Beispiel 1 hergestellten Substanzpolymerisates
aus 50 % Dimethylaminoathylmethacrylat und je 25 % Methyl-und Butylmethacrylat einer
Korngröße ( 0,25 mm. entsprechend 0,32 Mol Aminogruppen, wurden in 419 g Wasser
suspendiert und unter Rühren 480 g einer wäßrigen 1 m Lösung von Natriumdihydrogenphosphat,
entsprechend 0,96 Aquivalente Säure, zugesetzt. Nach einer Rührzeit von 2 Std. ist
eine klare, gelbliche Lösung entstanden.
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335 g der obigen Lösung mit 17,5 % Trockengehalt wurden mit einer
Lösung von 3,4 g Polyethylenglykol in 30 g Wasser versetzt und mit 200 g der in
Beispiel 2 beschriebenen Pigmentsuspension vermischt.
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Beim Aufsprühen auf 3 kg Tabletten analog zu Beispiel 2 entstanden
relativ glatte und leicht glänzende Filmdragees, die in Wasser und künstlichem Magensaft
innerhalb von 2 min vollständig zerfielen.
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Beispiel 4 Aus 50 Gewichtsteilen 3-Dimethylamino-2-F2-dimethyl-propyl-1-methacrylat
und 50 Gewichtsteilen Methylmethacrylat wurde durch Emulsionspolymerisation in Wasser
mit 3 % Polyoxyethylen(20)sorbitan-mono-oleat (Tween 80) und 0,1 % Natriumdodecylsulfat
als Emulgatoren und einem Peroxid-Initiator eine Kunststoffdispersion hergestellt
und daraus durch Sprühtrocknung ein Pulver gewonnen.
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50 g dieses Pulvers, enthaltend 0,125 Mol Aminogruppen, wurden in
250 g Wasser suspendiert und unter Rühren 13 g Citronensäure-1-hydrat, entsprechend
0,186 üquivalenten Carboxylgruppen, zugesetzt. Nach 3 Stunden ist eine leicht gelbliche
trübe Lösung entstanden. Nach dem Filtrieren erhält man 310 g einer fast klaren,
etwa 20 %igen Lösung, die nach Beispiel 2 weiterverarbeitet werden kann.
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Beispiel 5 167,5 g einer Lösung nach Beispiel 3, die 17.5 % Trockensubstanz
eines mit Natriumdihydrogenphosphat gebildeten Polymersalzes enthielt, wurden mit
112 g eines Emulsionspolymerisates aus neutralen (Meth)acrylsäureestern (70 % Ethylacrylat.
30 % Methylmethacrylat) mit 30 % Trockengehalt vermischt und mit 95 g Wasser verdünnt.
Nach Zugabe von 15 g Talkum wurde das Gemisch auf 3 kg Tabletten von 7 mm in einem
Dragierkessel innerhalb von 50 min aufgesprüht. wobei die Verfahrensbedingungen
nach Beispiel 1 eingehalten wurden. Es wurden keine Verklebungstendenzen während
des Auftragsverfahrens beobachtet, was sonst bei alleiniger Anwendung des neutralen
Emulsionspolymerisates störend ist. Die Zerfallszeit der fertig überzogenen Tabletten
betrug weniger als 2 min.
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Beispiel 6 600 g eines extrudierten Copolymerisates aus gleichen Teilen
Dimethylaminoäthylmethacrylat und Methylmethacrylat wurden in 3,6 1 Wasser eingerührt
und 301 g Natriumdinydrogenphosphat-2-hydrat zugegeben. Die Granulatkörner von 1
- 2 mm lösen sich bei Raumtemperatur innerhalb von 72 Stunden vollständig auf.
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Die Lösung wurde mit Wasser ad 6000 g verdünnt. 135 g dieser Lösung.
die 13.5 g des Copolymerisates (Base) enthielt.
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wurden mit 405 g eines Emulsionspolymerisates mit 30 % Trockengehalt
(121.5 g Trockensubstanz) aus gleichen Teilen Methylmethacrylat und Ethylacrylat
vermischt. Das Verhältnis des basischen Copolymerisates zu neutralen Copolymerisat
betrug somit 1:9.
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Es wurden außerdem noch 200 g einer 15 %igen Pigmentsuspension zugefügt,
die folgende Zusammensetzung hatte: Talkum 8g - Mg-stearat 10 g Titandioxid 4 g
Gelblack E 102 5 g Polyäthylenglykol 6000 3 g Wasser 170 g 200 g Diese pigmentierte
Lackmischung wurde nun in einem Laborwirbelschichtgerät (Uni-Glatt) auf 1.5 kg Chlorphenaminmaleat-Pellets
einer Korngröße von 0.5 - 1,2 mm und einem Wirkstoffgehalt von 8 % aufgesprüht.
Dazu wurde Warmluft von 40 0C in das Gerät von unten eingeblasen und die von oben
in das Wirbelbett hereinragende Sprühdüse mit einer Bohrung von 1 mm O mit einer
Zerstäuberluft von 1 - 2 bar betrieben. Der Sprühauftrag ist nach 65 min abgeschlossen.
Die überzogenen Pellets zeigen in künstlichen Verdauungssäften eine zeitlich verzögerte
Wirkstoffabgabe, so daß etwa 80 % des Wirkstoffes innerhalb von 6 Std. freigesetzt
sind.
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Beispiel 7 Werden in der Rezeptur nach Beispiel 6 270 g der Lösung
des basischen Copolymerisates, die 27 g Trockensubstanz enthält, mit 360 g eines
Emulsionspolymerisates mit 30 % Trockengehalt (108 g Trockensubstanz) aus gleichen
Teilen Methylmethacrylat und Ethylacrylat vermischt, so daß das Verhältnis des basischen
Copolymerisates zum neutralen Copolymerisat 2 : 8 beträgt, mit der obigen Pigmentsuspension
vermischt und die Chlorphenaminmaleat-Pellets analog zum Beispiel 6 überzogen. so
ist die Wirkstoffabgabe beschleunigt; es werden dann etwa 80 % des Wirkstoffes innerhalb
von 4 Std. freigesetzt.