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Zylindrische Mikrotabletten
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Für viele Zwecke ist es wünschenswert, Partikeln in der Größenordnung
von 1 bis 2,5 mm Durchmesser mit möglichst einheitlicher Korngröße und gleichmäßiger
Form, hoher Gewichtseinheitlichkeit, möglichst geringer Porosität, reproduzierbarer
Oberflächenstruktur und hohem Gehalt an Wirksubstanz zu haben. Beispielsweise ist
die Verabreichung von Medikamenten in Form von Pellets, die z.B. in Kapseln gefüllt
sein können, der Verabreichung in Form kompakter Tabletten in der Regel vorzuziehen,
weil bei dem Multi-Unit-Dose-System Pellets im Gegensatz zum Single-Unit-Dose--System
Tablette lokal sehr hohe Wirkstoffkonzentrationen im Magen-Darm--Trakt vermieden
werden. Eine gleichmäßige Füllung von Kapseln erfordert aber eine gleichmäßige Größe
und Form der Pellets. Außerdem ist die in der Regel angestrebte möglichst gleichmäßige
Wirkstofffreisetzung pro Zeiteinheit im Fall von retardierten Pellets nur bei gleichmäßiger
Größe und Form der Pellets möglich. Das gleiche gilt für magensaftresistent überzogene
Pellets. Nur bei regelmäßig geformten Partikeln erhält man mit geringsten Mengen
an Uberzugsmitteln einen gleichmäßigen Uberzug.
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Es ist auch wünschenswert, Pellets mit den genannten Eigenschaften
herstellen zu können, die von solcher Gleichmäßigkeit sind, daß eine Einzeldosierbarkeit
möglich wird. Einzeldosierbarkeit bedeutet, daß jedes einzelne Pelletteilchen den
Anforderungen des Europäischen Arzneibuches zu den. dort beschriebenen "single-unit-dose"-Formen
entsprechen muß. Die notwendige Gewichtseinheitlichkeit ist vorgegeben bei Tabletten
im Europäischen Arzneibuch, Band III, S. 77.
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Die Vorschriften bezüglich der Zerfallszeiten von nicht überzogenen
Tabletten a.a.O. S. 235 bzw. von magensaftlöslichen überzogenen Tabletten a.a.O.
S. 237 bzw. von magensaftresistent überzogenen Tabletten a.a.O.
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Seite 237 müssen von Jedem Pelletteilchen eingehalten werden.
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Ublicherweise werden Pellets durch Pelletierverfahren hergestellt,
z.B.
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auf dem Pelletierteller, auf Pelletiertrommeln, im Drageekessel oder
mit Hilfe anderer Geräte zur aufbauenden Granulierung oder durch Extrudieren, Zerschneidung
der Stränge und Abrunden der so erhaltenen zylindrischen Teilchen auf entsprechenden
üblichen Geräten. Diese Verfahren sind beispielsweise in R. Voigt, Lehrbuch der
pharmazeutischen Technologie, 2. Auflage, VEB Verlag Volk und Gesundheit, Berlin
1975, 158 - 169, sowie in Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4. Auflage,
Springer-Verlag, Berlin - Heidelberg - New York, 1971, Band VII A, 312 - 318 beschrieben.
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Alle diese Verfahren haben den Nachteil, daß ein breites Kornband
entsteht, so daß Uber- und Unterkorn abgetrennt werden müssen, außerdem ist häufig
die Form und/oder die Oberflächenstruktur ungleichmäßig. Bei allen diesen Verfahren
wird ein Lösungsmittel eingearbeitet und anschließend verdampft, so daß stets eine
poröse Struktur entsteht. Die einzelnen Partikeln unterliegen starken Gewichtsschwankungen.
Eine Einzeldosierbarkeit ist nicht möglich, weil die Forderungen des Europäischen
Arzneibuches nicht erfüllt werden.
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Beim Pressen von Tabletten werden diese Nachteile zwar vermieden,
aber es sind bisher keine Tabletten mit Durchmessern unter 3 mm bekannt.
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Gemäß einhelliger Meinung von Fachleuten aus dem Bereich der Hersteller
von Tablettenmaschinen und von Preßwerkzeugen, d.h. von Matrizen und Stempeln, ist
es atch nicht möglich, kleinere Preßlinge herzustellen. Die Gründe hierfür liegen
in der Empfindlichkeit der dünnen Stempel, die beim Einsatz üblicher Maschinen gestaucht
werden und abbrechen, in der erforderlichen Präzision der Tablettiermaschinen und
in den Anforderungen an die Preßmaschine bezüglich Rieselfähigkeit, Korngröße und
Korngrößenverteilung.
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Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Partikeln mit den eingangs
geschilderten Eigenschaften herzustellen.
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Die Lösung dieser Aufgabe besteht in einem Verfahren zur Herstellung
von zylindrischen Mikrotabletten mit konvexer Ober- und Unterseite, deren Zylinderdurchmesser
und Höhe unabhängig voneinander im Bereich von 1,0 bis 2,5, vorzugsweise 2,0 bis
2,3 mm liegen und sich zueinander wie 1 : (05 bis 1,5), vorzugsweise 1 : (0,9 bis
1,1) verhalten, wobei man eine gut rieselfähige Preßmasse mit einem maximalen Partikeldurchmesser
von 30, vorzugsweise 20 % des Tablettendurchmessers und weniger als 10, vorzugsweise
weniger als 5 Gewichtsprozent Staubanteil (mit Partikeldurchmessern unter 50 pm)
mit einer Kraft von 0,4 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 kN verpreßt.
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Die erforderlichen Preßmassen mit der genannten Partikelgröße und
dem genannten geringen Staubanteil erhält man zweckmäßig durch Mahlen von größeren
Partikeln, wobei Mühlen mit geringer Scherwirkung zu bevorzugen sind. Außerdem erfordert
das Verfahren neuartige Tablettiermaschinen, wie sie bisher noch nicht im Handel
sind. Sie müssen nicht nur entsprechend kleine Matrizen und Stempel besitzen, sondern
es muß auch der Meßbereich für die anzuwendende Preßkraft den geringeren Dimensionen
der Mikrotablette angepaßt sein. Die Werkzeuge müssen besonders präzise geführt
werden.
Eine sensible Steuerung der Dosierung ist erforderlich, um Abweichungen des mittleren
Tablettengewichtes während des Preßverlaufes zu vermeiden, da eine Uberfüllung der
Matrizen zu einer Uberlastung der Werkzeuge führt. Schließlich muß für eine sehr
gut funktionierende Abstreifvorrichtung gesorgt werden, die die Mikropreßlinge sorgfältig
ohne Beschädigung, aber auch zuverlässig ohne Rückstand von der Matrize in die Auslaufvorrichtung
führt.
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Der Wölbungsradius r der konvexen Ober- und Unterseite der zylindrischen
Mikrotabletten liegt im Bereich von 0,6 bis 1,5, vorzugsweise 0,7 bis O,9-tachen
Zylinderdurchmesser. Bei kleineren Wölbungsradien (Kugelform) halten die Werkzeuge
den erforderlichen Druck nicht aus, bei größeren nähert man sich flachen Ober- und
Unterseiten (Wölbungsradius unendlich) mit dem Nachteil, daß die Kanten beim Umhüllen
(Überziehen) stören und für mechanische Beschädigungen anfällig sind.
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Mit der Höhe der Tablette ist deren maximale Abmessung auf der Zylinderachse
gemeint.
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"Gut rieselfähig" im Anspruch 4 soll bedeuten, daß der ctg t des Böschungswinkels
gemäß Bestimmung DIN 53916 größer als 1,2, vorzugsweise größer als 1,4 ist.
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Unter den Begriff "Staubanteil" im Anspruch 4 fallen die Produktanteile
mit Partikeldurchmessern unter 50 um. Ihr Anteil an der zu verpressenden Masse soll
weniger als 10, vorzugsweise weniger als 5 Gewichtsprozent betragen.
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Das Gewicht der erfindungsgemäßen Mikrotabletten liegt im Bereich
von 1 bis 20 mg, vorzugsweise im Bereich von 5 bis 10 mg. Die relativen Standardabweichungen
der mittleren Gewichte von 50 (= n; vgl. Anspruch 4) gewogenen Mikrotabletten, die
nach diesem Verfahren hergestellt werden, liegen unter 4 X, im allgemeinen sogar
unter 2,3 X. Sie entsprechen den Forderungen des Europäischen Arzneibuches bezüglich
der Gewichtseinheitlichkeit von Tabletten. Zur Definition der Standardabweichung
vgl. Lehrbücher der Statistik, z.B. Siegfried Noack, Auswertung von Meß- und Versuchsdaten
mit Taschenrechner und Tischkompouter, Walter de Gruyter Verlag, Berlin, New York
1980, S. 192 - 201.
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Konventionelle Pellets mit unregelmäßiger Größe und Form ergeben nach
einer Retardierung durch einen retardierenden Lacküberzug individuell stark streuende
Freisetzungscharakteristiken des Wirkstoffs. Dies ist
zurückführbar
auf die unterschiedliche Größe der Oberflächen von Pellets mit unterschiedlichen
Durchmessern.
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Kleinere Pellets mit großer massebezogener Oberfläche benötigen mehr
Lack für eine gleich dicke und damit gleich wirksame Lackschicht als größere Pellets
mit kleinerer massebezogener Oberfläche. Verschärft wird diese Breitbandigkeit der
zeitlichen Freisetzungsverläufe durch die Einflüsse von Formfaktoren, denn Partikeln
mit Kanten und Ecken oder erhabenen Oberflächenstrukturen benötigen mehr Lack, um
diese Unebenheiten zu überdecken.
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Mit dem Auftragen einer mittleren Lackmenge beim Uberziehen werden
nur wenige Pellets den gewünschten mittleren Freisetzungsverlauf erreichen, große
und ebenförmige Partikeln werden langsamer freisetzen, kleine und "unebene" Partikeln
werden schneller freisetzen.
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Eine Mischung dieser verschiedenen Partikeln führt zu einer Addition
der einzelnen Freisetzungsverläufe und damit zu einer starken Abweichung vom gewünschten
linearen Verlauf. Eine Freisetzung O-ter Ordnung ist mit vielen gleichzeitig freisetzenden
Pellets, wie sie z.B. nach dem Auflösen einer Steckkapsel vorliegen, nicht möglich.
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Werden die erfindungsgemäßen Mikrotabletten nach einem bekannten Verfahren
mit einem retardierenden Lack überzogen, z.B. durch Wirbelschichtlackierung oder
durch Lackierung in einem Lochtrommel-Coater mit Lacklösungen auf der Basis von
z.B. Ethylcellulose oder Acrylharzen, so führt die Gleichmäßigkeit von Größe, Form
und Oberflächenstruktur der Mikrotabletten zu Lacküberzügen, die gewährleisten,
daß Jedes Retardpellet den enthaltenen Wirkstoff gleichmäßig über die Zeit freisetzt.
Ein Pelletensemble, z.B. der Inhalt einer Gelatine-Steckkapsel, zeigt das gleiche
schmalbandige Freisetzungsverhalten, das heißt einen über die Zeit ebenfalls linearen
Verlauf.
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Es ist ein dem Fachmann geläufiges Problem, herkömmliche Pellets durch
darmsaftlösliche Uberzüge in der Weise magensaftresistent zu formulieren, daß der
in den Pellets enthaltene Wirkstoff sicher vor den Einwirkungen des sauren Mediums
im Magen geschützt wird. Die Notwendigkeit des Magensäureschutzes besteht insbesondere
bei säureempfindlichen Substanzen, wie z.B. dem Enzym Lipase. Eine magensaftresistente
Lackierung erfordert bei derartigen Pellets üblicherweise eine sehr große Lackmenge,
die bis zu 30 X des Gesamtgewichtes der lackierten Pellets ausmacht. Trotzdem sind
auch derartige magensaftresistente Pellets meistens nur magensaftresistent in dem
Sinne, daß der Wirkstoff nicht durch die Lackschicht in
die Magensäure
diffundiert, nicht Jedoch in der zu fordernden Weise, daß die Magensäure nicht umgekehrt
durch den Lack in das Pelletinnere hineindiffundiert.
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Mit den erfindungsgemäßen Mikrotabletten gelingt es ohne besonderen
Aufwand, vollständig magensaftresistente Pellets herzustellen. Mit Hilfe der bereits
genannten Uberzugsverfahren können homogen magensaftresistente Pellets durch Auftragen
von Lackierungen auf Basis bekannter Lacksysteme wie Celluloseacetatphthalat oder
Hydroxypropylmethylcellulose phthalat erzielt werden. Der Lackverbrauch ist dabei,
Je nach Pelletgröße, nicht größer als 25 % G/G; in vielen Fällen genügen 10 % G/G.
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Die erfindungsgemäßen Mikrotabletten können aus verschiedensten Materialien
bestehen und dementsprechend den verschiedensten Zwecken dienen, beispielsweise
können sie als Katalysatoren in der chemischen und Petro--Industrie eingesetzt werden,
sie können als leicht dosierbare Ausgangs-oder Zusatzstoffe für Lösungen dienen,
wie sie bei den verschiedensten technischen Prozessen benutzt werden, beispielsweise
beim Ausrüsten und Färben von Textilien, beim Gerben, Imprägnieren usw. Der wichtigste
und bei weitem bevorzugte Einsatzbereich liegt Jedoch auf dem Pharmagebiet.
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Ihre Vorteile kommen besonders dann zum Tragen, wenn sie retardiert
oder magensaftresistent überzogen sind. Die Retardierung kann auf Matrixbasis oder
vorzugsweise durch Uberzug erfolgen. Ganz besonders bevorzugt werden erfindungsgemäße,
magensaftresistent überzogene Mikrotabletten, die als Wirkstoff Pankreatin enthalten.
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Die in den Beispielen genannten Teile und Prozente beziehen sich auf
das Gewicht.
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Beispiel 1 Handelsübliche grobkörnige Ascorbinsäure, die den Anforderungen
des Arzneibuches entsprach, wurde auf einer Walzenmühle so zerkleinert, daß ein
Anteil von 1,2 % auf einem Sieb der Maschenweite 0,4 mm liegenblieb.
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Der Anteil unter 50 pm lag bei 7,5 X.
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1940 g von diesem gemahlenen Vitamin C wurden mit 50 g mikrokristalliner
Cellulose und 10 g Magnesiumstearat in einem 5 l-Kleinmischer vermischt.
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Die Mischung mit einer Rieselfähigkeit gemäß DIN 53916 mit ctg t =
1,45 wurde auf einer instrumentierten Exzenterpresse mit präziser Stempelführung
zu Mikrotabletten im Format von 1,5 mm Durchmeser und 1,8 mm Höhe mit einer Preßkraft
von 0,9 kN verpreßt. Der Wölbungsradius betrug 1,0 mm.
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Das Durchschnittsgewicht von 50 Mikropreßlingen lag bei 3,56 mg, die
relative Standardabweichung bei 2,9 X. Die Mikrotabletten entsprachen den Forderungen
des Arzneibuches für Gewichtseinheitlichkeit bei Tabletten.
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Nach Herstellung von 300 000 Mikrotabletten war das Preßwerkzeug völlig
unversehrt.
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Beispiel 2 Aus handelsüblichem Kaliumchlorid, das den Anforderungen
des Arzneibuches entsprach, wurde über ein 0,5 mm Sieb das Uberkorn ausgesiebt.
Die Feinkornfraktion besaß einen Staubanteil kleiner 50 um von 2,7 X.
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Nach Mischen von 11 940 g dieser Kaliumchloridfraktion mit 60 g Magnesiumstearat
in einem 50 1 Mischer wies die Mischung eine Rieselfähigkeit gemäß DIN 53916 mit
ctg P = 1,49 auf.
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Diese Preßmasse wurde auf einer 24-stempeligen Rundläuferpresse mit
sensibler Preßkraftüberwachung und Dosierungssteuerung, sowie mit einem sehr präzise
arbeitenden Abstreifer zu pelletartigen Mikrotabletten im Format von 2,0 mm Durchmesser
und 2,0 mm Höhe mit einer Preßkraft von 1,5 kN verpreßt. Der Wölbungsradius betrug
1,4 mm. Das Durchschnittsgewicht von 50 Mikropreßlingen lag bei 11,2 mg, die relative
Standardabweichung bei 1,8 X.
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Die Mikro tabletten entsprachen den Forderungen des Arzneibuches für
Gewichtseinheitlichkeit bei Tabletten. Nach der Herstellung von 100 000 Mikrotabletten
war das Preßwerkzeug unversehrt.
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Die Kaliumchlorid-Mikrotabletten wurden in einem Wirbelschichtsprühgranulator
kontinuierlich mit einer ethanolischen Ethylcellulose-Lösung überzogen, deren Konzentration
5,5 % G/G betrug. Der spezifische Viskositätswert der Ethylcellulose war 10 mPas.
Die Polymerenlösung enthielt als Weichmacher 20 X, bezogen auf das Polymerengewicht,
an Dibutylphthalat.
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Als Füllstoff wurde Talkum in einer Menge von 50 X G/G, bezogen auf
das Polymerengewicht, in dieser Lösung suspendiert. Die Gesamtmenge des Hüllmaterials
betrug 5 X G/G, bezogen auf die überzogenen Kaliumchlorid--Mikrotabletten. Die Wirbelschichtlackierung
wurde so gesteuert, daß die Produkttemperatur im Bereich von 23 bis 250C lag.
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Die so retardierten Kaliumchlorid-Mikrotabletten konnten sehr leicht
und genau in üblichen Geräten in Hartgelatine-Steckkapseln abgefüllt werden.
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Die Kaliumchlorid-Freisetzung, die mit der Paddle-Methode gemäß den
Angaben der US Pharmakopoe XX bestimmt wurde, ergab folgenden Verlauf: Zeit (h)
freigesetzte Menge in X 1 14 2 30 4 62 8 98 Veraleichsversuch Vergleichsweise wurden
Kaliumchlorid-Pellets auf einem Pelletierteller hergestelt, wobei 4 X G/G Hydroxypropylmethylcellulose
als Bindemittel eingearbeitet wurde, und von Unterkorn kleiner als 1,6 mm und Uberkorn
größer als 2,0 mm abgesiebt. Die Nutzfraktion wurde in analogem Verfahren retardiert,
die Gesamtmenge des Hüllmaterials, bezogen auf die überzogenen Kaliumchlorid-Pellets,
betrug 5,5 X G/G.
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Die Kaliumchlorid-Frei-setzung ergab folgende Werte: Zeit (h) freigesetzte
Menge in X 1 27 2 46 4 60 8 93 Ein Vergleich beider Erzeugnisse zeigt, daß die erfindungsgemäß
zu verwendenden retardierten Kaliumchlorid-Mikrotabletten den Idealverhältnissen
einer Freisetzung nullter Ordnung nahe kommen, wogegen das konventionell aufbereitete
Kaliumchlorid erhebliche Abweichungen zeigt.
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Beispiel 3 Pankreatin, das nach dem Extraktionsverfahren hergestellt
wurde, wurde mit einer Walzenmühle so zerkleinert, daß der Anteil über 0,5 mm bei
0,8 % und der Staubanteil unter 50 um bei 3,5 % lag.
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Nach Mischen von 1 600 g dieses Pankreatins mit 200 g mikrokristalliner
Cellulose, 190 g Lactose und 10 g Magnesiumstearat in einem 5 l-Labormischer wies
die Mischung eine Rieselfähigkeit gemäß DIN 53916 mit ctg ç = 1,35 auf.
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Diese Preßmasse wurde auf einer instrumentierten Exzenterpresse mit
präziser Stempelführung zu Mikrotäbletten im Format von 2,25 mm Durchmesser und
2,2 mm Höhe mit einer Preßkraft von 2 kN verpreßt. Der Wölbungsradius betrug 1,7
mm. Das Durchschnittsgewicht von 50 Mikrotabletten lag bei 8,5 mg, die relative
Standardabweichung bei 2,4 X.
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Die Mikrotabletten entsprachen den Forderungen des Arzneibuches für
Gewichtseinheitlichkeit bei Tabletten.
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Die Pankreatin-Mikrotabletten wurden in einer rotierenden Lochtrommel
(Accela Cota 24" der Fa. Manesty, Liverpool mit 0,3 mm laserstrahlgelochter Trommel)
mit einer Lösung von Hydroxypropylmethylcellulosephthalat in Isopropanol-Methylenchlorid
3 : 7 mit Hilfe einer Zweistoffdüse überzogen. Die Konzentration der Lösung betrug
7 X G/G. Die Gesamtmenge des Hüllpolymeren betrug 14 % G/G, bezogen auf die überzogenen
Pankreatin-Mikrotabletten. Der Polymerenlösung wurden als Weichmacher 20 X G/G Dibutylphthalat,
bezogen auf das Polymerenmaterial, zugesetzt.
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Die Lackierung wurde so gesteuert, daß bei einer Dosierung der Lacklösung
von 40 ml/min die Produkttemperatur im Bereich von 24 - 260C verweilte.
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Die magensaftresistenten Pankreatin-Mikrotabletten konnten sehr leicht
und genau mit üblichen Geräten in Hartgelatine-Steckkapseln abgefüllt werden.
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Die Magensaftresistenz wurde nach der Vorschrift der Ph. Eur. geprüft.
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Darüber hinaus wurde das Eindringen von künstlicher Magensäure in
die Pellets dadurch bestimmt, daß nach 2-stündigem Einwirken der Säure der Gehalt
an Lipase bestimmt und mit dem Ausgangswert verglichen wurde.
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Bei den erfindungsgemäß hergestellten magensaftresistenten Mikrotabletten
konnte kein Abfall der Lipase-Aktivität festgestellt werden.
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Vergleichsweise wurde ein Handelsprodukt mit magensaftresistenten
Pellets untersucht. Dieses Produkt ist zwar magensaftresistent im Sinne der Arzneibuchvorschrift,
Jedoch wurde nach 2-st-ndigem Einwirken von künstlicher Magensäure ein Abfall der
Lipase-Aktivität um 60 X ermittelt. Eine Bestimmung der Lackmenge bei diesem Produkt
ergab den Wert von 38 X G/G.
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Beispiel 4 Feinpulverige Aktivkohle wurde mit Stärkekleister, der
aus 10 % Maisstärke in Wasser durch Erhitzen hergestellt wurde, in einem Intensivmischer
granuliert. Der Anteil Stärkekleister betrug 15 X G/G. Das Granulat wurde über 1,6
mm feuchtgesiebt, in einem Trockenschrank getrocknet und anschließend in einer geeigneten
Mühle so zerkleinert, daß der Anteil über 0,5 mm 2,8 X und der Staubanteil unter
50 pm 1,4 % betrug.
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Dieses Granulat wurde mit einem Anteil von 3 X Talkum vermischt zu
einer Mischung mit einer Rieselfähigkeit gemäß DIN 53916 mit ctg = 1,6.
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Diese Preßmasse wurde auf einer 24-stempeligen Rundläuterpresse mit
sensibler Preßkraftüberwachung und Dosierungssteuerung sowie mit präzis gearbeitetem
Abstreifer zu Mikrotabletten im Format von 2,0 mm Durchmesser und 2,5 mm Höhe mit
einer Preßkraft von 1,5 kN verpreßt. Der Wölbungsradius betrug 1,4 mm. Das Durchschnittsgewicht
von 50 Mikropreßlingen lag bei 8,2 mg, die relative Standardabweichung bei 2,5 X.
Die Mikrotabletten entsprachen den Forderungen des Arzneibuches für Gewichtseinheitlichkeit
bei Tabletten.
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BeisDiel 5 Grobkörniges Propafenon wurde mit einer Walzmühle so zerkleinert,
daß der Anteil über 0,6 mm bei 0,2 % und der Staubanteil unter 30 um bei 0,9 X lag.
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Nach Mischen von 1 600 g von diesem Propafenon mit 250 g mikrokristalliner
Cellulose, 100 g Lactose, 40 g Talkum und 10 g Magnesiumstearat in einem 5 l-Labormischer
wies die Mischung eine Rieselfähigkeit gemäß DIN 53916 mit ctg P - 1,5 auf.
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Diese Preßmasse wurde auf einer instrumentierten Exzenterpresse mit
präziser Stempelführung zu Mikrotabletten im Format von 2,1 mm Durchmesser von 2,0
mm Höhe mit einer Preßkraft von 1,5 kN verpreßt. Der Wölbungsradius betrug 1,5 mm.
Das Durchschnittsgewicht von 50 Mikrotabletten lag bei 7,0 mg, die relative Standardabweichung
bei 1,5 X.
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Die Propatenon-Mikrotabletten wurden in einem Wirbelschichtsprühgranu
lator mit Wurster-Einsatz kontinuierlich mit einer 20 %igen C/G wäßrigen Lösung
von Hydroxypropylmethylcellulose (spezifischer Viskositätswert 3 mPas) überzogen.
Die Gesamtmenge des Hüllpolymeren betrug 5 %, bezogen auf die überzogenen Propafenon-Mikrotabletten.
Die Lackierung wurde so gesteuert, daß die Produkttemperatur im Bereich von 31 -
34oC verweilte.
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Beispiel 6 Eisen(III)oxidpulver für Katalysatorzwecke wurde mit einer
20 %igen G/G wäßrigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon (spezifischer Viskositätswert
K = 25) in einem Intensivmischer granuliert. Das Granulat wurde über 2 mm feuchtgesiebt,
in einem Trockenschrank getrocknet und anschließend mit einer Walzenmühle so zerkleinert,
daß der Anteil über 0,5 mm 3,4 X und der Staubanteil unter 50 um 5,8 % betrug. Der
Anteil Polyvinylpyrrolidon betrug 2 % G/G.
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Dieses Granulat wurde mit einem Anteil von 2 % Graphit vermischt zu
einer Mischung mit einer Rieselfähigkeit gemäß DIN 33916 mit ctg w = 1,4.
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Diese Preßmasse wurde auf einer instrumentierten Exzenterpresse mit
präziser Stempelführung zu Mikrotabletten im Format 2,25 mm Durchmesser und 2,25
mm Höhe mit einer Preßkraft von 1,2 kN verpreßt. Der Wölbungsradius betrug 2,0 mm.
Das Durchschnittsgewicht von 50 Mikrotabletten lag bei 15,8 mg, die relative Standardabweichung
bei 3,5 X. Die Katalysator--Mikrotabletten konnten ohne bemerkenswerten mechanischen
Abrieb in einem Wirbelbett gewirbelt werden.
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zeichen.
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