DE3409755A1 - Monoquaternisierte pyraziniumverbindungen und ihre verwendung als elektronenuebertraeger bei photosynthetischen verfahren - Google Patents
Monoquaternisierte pyraziniumverbindungen und ihre verwendung als elektronenuebertraeger bei photosynthetischen verfahrenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft synthetische Pyraziniumverbindungen und ihre Verwendung in photoreaktiven enzymatischen Systemen.
Die Pyraziniumverbindungen der Erfindung eignen sich insbesondere als Elektronenüberträger bei der photoenzymatischen
Herstellung von Wasserstoff und Ammoniak.
Die Photosynthese ist ein für die Existenz der Biosphäre fundamentaler Vorgang. Bei der Ausführung der Photosynthese
durch lebende Organismen ist für die Umwandlung von Lichtenergie in chemische Energie das Pigment Chlorophyll als
Photosensibilisator erforderlich. Bei höheren Organismen, wie eukaryontischen Organismen, wird diese Funktion von
spezialisierten Zellorganellen, den Chloroplasten, ausgeübt, die in bezug auf zahlreiche Eigenschaften sich wie unabhängige
Organismen verhalten.
Die durch die Chloroplasten absorbierte Lichtenergie führt zur Photolyse von Wasser und einem Potentialanstieg der
photolytisch erzeugten "niederenergetischen" Elektronen (+800 mV) auf einen "hochenergetischen" Wert von -600 mV.
Die hochenergetischen Elektronen werden durch die in den Chloroplasten auftretenden primären Elektronenüberträger
eingefangen. Die erhaltenen energiereichen, reduzierten Überträger werden sodann vom Organismus dazu verwendet, mit
Hilfe von enzymatischen Verfahren Kohlendioxid in Kohlenhydrate oder Kohlenwasserstoffe und Stickstoff in Ammoniak
überzuführen. Ferner werden unter Bedingungen, unter denen diese Verfahren nicht voll funktionsfähig sind, z.B. bei
einem beschränkten Zugang zu Kohlendioxid oder Stickstoff, die reduzierten Elektronenübertäger zu einer durch Nitrogenase
und Hydrogenasen katalysierten Wasserstoffbildungsreaktion umgelenkt.
Obgleich die in Chlorophyllorganellen ablaufenden photo-
- 10 -
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synthetischen Bildungs- und Verwertungsreaktionen nicht vollständig aufgeklärt sind, weiss man, dass die aufeinanderfolgende
Absorption von 2 Lichtquanten durch die gekoppelten Chlorophyllpigmente P.680 und P.700 erforderlich ist, um
die Energie der durch Wasserphotolyse gebildeten Elektronen so stark anzuheben, wie es für die Bildung von reduzierten
Elektronenüberträgern erforderlich ist. Die hohen Potentiale der durch Licht angeregten Elektronen reichen aus, die in
gebundenen primären Elektronenüberträgern, wie Ferredoxin, vorhandenen Eisen-Schwefel-Cluster zu reduzieren. Die Energie
wird sodann auf lösliche Elektronenüberträger, wie freies Ferredoxin oder Flavodoxin, übertragen. Bezüglich
einer eingehenderen Erörterung der biologischen Photosynthese wird auf folgende Literaturstellen verwiesen: J.R.
Benemann et al., "Advances in Microbial Physiology", Bd. 5, Academic Press London, 1971, S. 135-172; D.I. Arnon et al.,
Proc. Natl. Acad. Sei. USA, Bd. 78 (1981), S. 2942-2946;
M. Calvin, in "Living Systems as Energy Converters", North Holland Publ., Amsterdam, 1977, S. 231-259.
Proteine, wie Ferredoxine und Flavodoxine, sind die in biologischen
Organismen vorhandenen natürlichen Elektronenüberträger, die an der in vivo-übertragung von hochenergetischen
Elektronen bei aeroben und anaeroben Prozessen beteiligt sind; vgl. E.J. Knight et al., J. Biol. Chem., Bd. 241 (1966),
S. 2752. Diese Proteine nehmen an der lichtabhängigen in vivo-Stickstoffixierung, -Kohlenhydratbildung und -Wasserstoff
entwicklung sowie an der lichtunabhängigen, anaeroben Stickstoffixierung teil; vgl. T.R. Hamilton et al., Proc.
Natl. Acad. Sei. USA, Bd. 52 (1964), S. 637. Sie transportieren im wesentlichen die hochenergetischen Elektronen vom
Chlorophyll zu den Enzymen, die sie verwerten.
In letzter Zeit wurden im Rahmen von mehreren Untersuchungen über die synthetische Bildung von Wasserstoff durch Photo-
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lyse von Wasser künstliche Systeme unter Einsatz von Ferredoxinen
und Flavodixinen entwickelt. Diese Systeme wurden auch als Testmodelle für die Untersuchung von photosynthetischen
Reaktionen herangezogen. Typischerweise werden bei derartigen Systemen ein synthetischer Photoaktivator
oder isolierte Pflanzenchloroplasten, ein Elektronenüberträger und ein Enzym, wie Nitrogenase oder Hydrogenase,
eingesetzt; vgl. J.R. Benemann et al., Proc. Natl. Acad.
Sei. USA, Bd. 64 (1969), S. 1079; und J.R. Benemann in
"Living Systems as Energy Converters", North-Holland Publ., Amsterdam, 1977, S. 285-297. Bei einem derartigen Modell
wird beispielsweise die Aktivität des durch die photosynthetische Reaktion stimulierten Systems anhand der Reduktion
von Acetylen zu Äthylen verfolgt.
Untersuchungen mit isolierten Chloroplastensystemen haben gezeigt, dass andere Verbindungen als Elektronenüberträger
dienen und anstelle von Ferredoxin oder Flavodoxin verwendet werden können. Beispielsweise sind Dipyridyle, wie
Methylviologen, Benzylviologen und cyclische Analoge davon,
in der Lage, belichtete Chloroplasten und das Enzym Hydrogenase zu koppeln; vgl. K.K. Rao et al., in "Photosynthesis
in Relation to Model Systems", Elsevier, Amsterdam, 1979, S. 299-329; und I. Okura et al., J.CS. Chem. Comm., 1980,
S. 84. Diese synthetischen Verbindungen können auch mit zellulären photochemischen Redoxreaktionen in Wechselwirkung
treten und einen Kurzschluss der Photosynthese verursachen. Der Befund, dass einige Dipyridyle, wie Diquat und Paraquat
eine herbizide Aktivität besitzen; vgl. B. Kock et al., Biochem. Biophys. Acta, Bd. 1091 (1965), S. 347, überrascht nicht.
Im allgemeinen sind jedoch sehr wenige organische Verbindungen bekannt, die wirksame Elektronenüberträger für Chloroplasten
oder synthetische Photoaktivatorsysteme darstellen. Typischerweise passen die Potentiale der reduzierten
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Formen der bekannten niedermolekularen organischen Elektronenüberträger
nicht zu dem für eine wirksame Enzymkopplung erforderlichen Potential. Infolgedessen kommt es zu keiner
wirksamen Übertragung der energetischen Elektronen durch diese Träger. Ausserdem begünstigt jede Neigung der reduzierten
Formen der Überträger zum Verbleib an den Chloroplasten in gebundenem Zustand die unerwünschte entgegengesetzte
Reaktion mit den Organellen, was den Elektronenübertragungsvorgang unmöglich macht. Auf der Basis von Proteinmaterial,
wie synthetischen Analogen von Flavodoxin oder Ferredoxin, konzipierte und synthetisierte synthetische
Elektronenüberträger sind theoretisch ebenfalls möglich. Sie erfordern jedoch komplizierte Synthesen und besitzen
kurze Halbwertszeiten. Ausserdem sind zur Anwendung dieser Proteine spezielle Verfahrens- und Synthesemassnahmen erforderlich.
Demzufolge stellt die Natur des Trägers einen limitierenden Faktor für künstliche photosynthetische Systeme
dar.
Aufgabe der Erfindung ist es, synthetische organische Verbindungen
bereitzustellen, die in Chloroplasten oder synthetischen Photoaktivator-Photosynthese-Systemen als wirksame
Elektronenüberträger dienen können. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung von stabilen organischen Verbindungen, die die Wirksamkeit von photosynthetischen
Systemen erhöhen. Ferner ist es Aufgabe der Erfindung, organische Verbindungen, die in reduziertem, energetischem
Zustand hochstabil sind, bereitzustellen. Schlxesslich
ist es Aufgabe der Erfindung, wasserlösliche organische Verbindungen bereitzustellen, die die Maximierung von Übertragungsprozessen
unter Verwendung von Chloroplasten-Organellen erlauben.
Diese Aufgaben werden erfindungsgemäss durch die Bereitstellung
von monoquaternisierten Pyraziniumverbindungen, die die photosynthetische Bildung von Wasserstoff, Ammoniak und
- 13 *
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Kohlenhydraten erleichtern, gelöst. Gegenstand der Erfindung sind insbesondere monoquaternisierte Pyraziniumverbindungen
der nachstehenden allgemeinen Formel I, die zur übertragung von hochenergetischen Elektronen aus einer photoaktivierenden
Elektronenquelle in der Lage sind.
(D
In der allgemeinen Formel I haben die einzelnen Reste folgende Bedeutungen:
1
R bedeutet Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, (Sulfonoxy)· alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder (Carboxy)-alkyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen.
R bedeutet Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, (Sulfonoxy)· alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder (Carboxy)-alkyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen.
2 k 5
R , R und R bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
R , R und R bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
R·3 bedeutet Sulfonoxy oder einen Rest der Formel (CH2) CHXY,
wobei X Wasserstoff, Hydroxyl, Sulfonoxy, Carboxy, Carboxamido, (SuIfonoxy)-alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Dihydroxyalkyl
mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen oder (Carboxy)-alkyl
mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Y Wasserstoff, (Sulfonoxy )-alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen oder Dihydroxyalkyl mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und η eine ganze Zahl mit einem Wert
von 0 bis 6 ist, wenn X oder Y eine SuIfonoxygruppe, eine
(SuIfonoxy)-alkylgruppe oder zusammen mehrfach polare Gruppen
darstellen, ansonsten besitzt η einen Wert von 0 bis 3.
X und Y stellen zusammen mehrfachpolare Gruppen dar, wenn X Hydroxyl, Sulfonyloxy, Carboxy, Carboxamido, (SuIfonoxy)-
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alkyl, Dihydroxyalkyl oder (Carboxy)-alkyl und Y (Sulfon
oxy)-alkyl oder Dihydroxyalkyl ist.
Für die allgemeine Formel I gilt die Massgabe, dass, wenn
1 λ
R Alkyl bedeutet, RJ nicht die Bedeutung Alkyl hat, und,
wenn R und R zusammen keinen Carboxy- oder Sulfonoxysubstituenten enthalten, auch ein Gegenion vorhanden ist.
Als Gegenion ist ein Anion zum Ausgleich der positiven Ladung des monoquaternären Pyraziniumsalzes der allgemeinen
1 Formel I zu verstehen, wenn in den Substituenten R und R
eine anionische Gruppe fehlt. Ist eine derartige anionische Gruppe vorhanden, so ist ein Gegenion nicht erforderlich,
da in diesem Fall die Verbindung ein Zwitterion darstellt. Anionen, die diese Funktion erfüllen, leiten sich von entsprechenden
Mineralsäuren oder organischen Säuren ab. Beispiele hierfür sind Halogenide, Sulfate, Hydrogensulfate,
Phosphate, Hydrogenphosphate, Nitrate, Perchlorate, Borate, Citrate, Tartrate, Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate
und dergleichen. Der Ausdruck "Sulfonoxy" bedeutet den von
Sulfonsäure abgeleiteten Rest -SO-H. Somit weist (Sulfonoxy)-äthyl
die Formel -CHpCHpSCL- und (Sulfonoxy)-äthylbenzol die
Formel C6H5CH2CH2SO3- auf.
Gegenstand der Erfindung sind ferner isolierte, gereinigte Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie syn
thetisch hergestellte Verbindungen dieser Formel.
Bevorzugt werden Verbindungen der Formel I mit folgenden
1 5 Bedeutungen der Substituenten R bis R , X und Y:
(a) Verbindungen der Formel I, in der R Alkyl bedeutet,
(b) Verbindungen der Formel I, in der R einen Rest der
Formel (CH9) CHXY bedeutet,
(c) Verbindungen der Formel I, in der R Wasserstoff bedeutet,
o Ia C\
(d) Verbindungen der Formel I, in der R , R und R unab-
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hängig voneinander Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
(e) Verbindungen der Formel I, in der R (SuIfonoxy)-alkyl
bedeutet,
(f) Verbindungen der Formel I, in der R-3 Sulfonoxy oder
einen Rest der Formel (CH2)nCHXY und X Hydroxyl, Carboxy,
Carboxamido, Sulfonoxy, (Sulfonoxy)-alkyl, (Carboxy )-alkyl oder Dihydroxyalkyl bedeutet,
(g) Verbindungen gemäss (f), wobei R Wasserstoff bedeutet,
(h) Verbindungen der Formel I, in der R Sulfonoxy oder
einen Rest der Formel (CH2)nCHXY und X Sulfonoxy, Hydroxyl
oder (SuIfonoxy)-alkyl bedeutet, und
(i) Verbindungen gemäss (h), wobei R einen Rest der Formel
(CH0) CHXY bedeutet.
ί η
ί η
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel
1 5 I, in denen die Substituenten R bis R , X und Y folgende Bedeutungen haben. Für diese Verbindungen sind jeweils auch
die Verbindungsnamen aufgeführt.
2 i| 5 1
1. R , R und R bedeuten Wasserstoffatome, R Methyl und
■3
R 1-Hydroxyäthyl: 1-Methyl-3-(1-hydroxyäthyl)-pyraziniumjodid.
2. R2, R und R5 bedeuten Wasserstoffatome, R1 Methyl, und
R 2-Hydroxyäthyl: 1-Methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-pyraziniumjodid.
2 ς ι h
3. R und R bedeuten Wasserstoffatome, R und R Methyl
und R Hydroxymethyl: 1,5-Dimethyl-3-hydroxymethylpyraziniumjodid.
oh I^
4. R und R bedeuten Wasserstoffatome, R und R Methyl
und R Hydroxymethyl: 1,6-Dimethyl-3-hydroxymethylpyraziniumjodid.
■"16 "■
2 4 5 3
5. R , R und R bedeuten Wasserstoffatome, RJ Methyl und
R 3-Sulfonoxypropyl: 1-(3-SuIfonoxypropyl)-3-methylpyrazin.
•3 5 2 4
6. RJ und R bedeuten Wasserstoffatome, R und R Methyl
und R 3-Sulfonoxypropyl: 1-(3-Sulfonoxypropyl)-2,5-dimethylpyrazin.
7. R2, R und R5 bedeuten Wasserstoffatome, R1 Methyl,
η hat den Wert 1, Y bedeutet Äthyl und X Sulfonoxy: 1-Methyl-3-(2-sulfonoxybutyl)-pyrazin.
8. R , R und R bedeuten Wasserstoffatome, R Methyl,
η hat den Wert 2, Y bedeutet n-Propyl und X Sulfonoxy:
1-Methyl-3-(1-sulfonoxybutyl)-pyrazin.
9. R5R und R5 bedeuten Wasserstoffatome, R1 Methyl,
η hat den Wert 2 und X bedeutet 1,2-Dihydroxyäthyl:
1-Methyl-3-(3,4-dihydroxybutyl)-pyraziniumjodid.
2 4 5 1
10. R , R und R bedeuten Wasserstoffatome, R Methyl,
η hat den Wert 0 und X und Y bedeuten 2,3-Dihydroxypropyl:
1-Methyl-3-(1,2,6,7-tetrahydroxyhept-4-yl)-pyraziniumjodid.
11. R , R und R5 bedeuten Wasserstoffatome, R Methyl,
η hat den Wert 0 und X und Y bedeuten jeweils 3-Sulfonoxypropyl:
Natrium-4-(1-methyl-3-pyrazinyl)-heptan-1,7-disulfonat.
12. Y, R2, R und R5 bedeuten Wasserstoffatome, R1 Methyl,
η hat den Wert 3 und X bedeutet Sulfonoxy: 1-Methyl-3_(4_sulfonoxybutyl)-pyrazin.
2 4 5 ι
13- Y, R , R und R bedeuten Wasserstoffatome, R Methyl,
η hat den Wert 0 und X bedeutet Sulfonoxy: 1-Methyl-3-sulfonoxypyrazin.
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14. R2, r\ R5 und Y bedeuten Wasserstoffatome, R1 Methyl,
η hat den Wert 0 und X bedeutet 1,2-Dihydroxyäthyl:
1-Methyl-3-(1,2-dihydroxyäthyl)-pyraziniumjodid.
2 Ji ς ι
15. R , R und R bedeuten Wasserstoffatome, R und Y
Methyl, η hat den Wert 0 und X bedeutet Sulfonoxy: 1-Methyl-3-(1-sulfonoxyäthyl)-pyrazin.
ρ ä ς ι
16. R , R , R und Y bedeuten Wasserstoffatome, R Methyl,
η hat den Wert 1 und X bedeutet Sulfonoxy: 1-Methyl-3-(2-sulfonoxyäthyl)-pyrazin„
2 4 ς ι
17. R , R , Y und R bedeuten Wasserstoffatome, R Methyl,
η hat den Wert 0 und R bedeutet Sulfonoxy: 1-Methyl-3-sulfonoxymethylpyrazin.
18. Y, R und R bedeuten Wasserstoffatome, R und R Methyl,
η hat den Wert 0 und X bedeutet Sulfonoxy: 1,5-Dimethyl-3-sulfonoxymethylpyrazin.
2 JLi ι ς
19. Y, R und R bedeuten Wasserstoffatome, R und R Methyl,
η hat den Wert 0 und X bedeutet Sulfonoxy: 1,6-Dimethyl-3-sulfonoxymethylpyrazin.
2 ii c: 1
20. R , R und R bedeuten Wasserstoffatome, R Methyl,
η hat den Wert 1, X bedeutet Hydroxy und Y Äthyl: 1-Methyl-3-(2-hydroxybutyl)-pyraziniumjodid.
2 ii ς ι
21. R , R und R bedeuten Wasserstoffatome, R Methyl,
η hat den Wert 1, X bedeutet Sulfonoxy und Y 1,2-Dihydroxyäthyl:
1-Methyl-3-(2-sulfonoxy-3,4-dihydroxybutyl)-pyraziniumsalz.
Ferner werden die isolierten, gereinigten Formen der synthetisch hergestellten Verbindungen 1 bis 21 besonders bevorzugt.
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Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Übertragung energiereicher Elektronen aus einer Elektronenphotoaktivierungsquelle.
Dieses Verfahren umfasst die Vereinigung der Elektronenquelle mit Pyraziniumverbindungen der Formel I1
in der R Wasserstoff, Sulfonoxy oder einen Rest der Formel (CH2)nCHXY bedeutet.
Werden Kombinationen aus biologischen Materialien unter Einschluss
einer derartigen Quelle hergestellt, kann das System biophotosynthetisch Kohlenhydrate, Wasserstoff oder Ammoniak
erzeugen. Es kann eine Kombination aus natürlichen, in vivobiologischen Organismen oder in vitro-Kombinationen von synthetischen
Verbindungen und biologischen Materialien, die aus biologischen Organismen isoliert oder synthetisch oder genetisch
hergestellt werden können, darstellen. Ferner können die Systeme auch vollständig aus synthetischem Material, das
auf die photosynthetische Bildung derartiger Produkte ausgerichtet ist, aufgebaut sein.
Insbesondere umfasst das System eine photoaktivierende Quelle, wie Chloroplasten, in Kombination mit Wasser, eine Verbindung
der Formel I und ein gekoppeltes reduktives Enzym, wie Hydrogenase oder Nitrogenase.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform werden Chloroplasten
in einem zweistufigen System verwendet, wobei sich die Chloroplasten, die erfindungsgemässe Verbindung und Wasser in
einer Stufe und das Enzym, die erfindungsgemässe Verbindung und Wasser in der anderen Stufe befinden. Die beiden Stufen
werden mit einer semipermeablen Membran verbunden, die eine Passage der erfindungsgemässen Verbindung, aber nicht der
Chloroplasten oder des Enzyms erlaubt. Ferner sind im wässrigen Medium geeignete Hilfsbestandteile, wie Adenosintriphosohat,
Salze und Gase, vorhanden. Die Produktgase der einzelnen Stufen werden getrennt aufgefangen, um ein Kurzschliessen
zu vermeiden.
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Der Einsatz von in vivo-Organismen umfasst z.B. die Verstärkung der Stickstoffixierung durch Rhizobia, in dem man Rhizobia
mit einer Pyraziniumverbindung in Kontakt bringt. Weitere photoaktivierende Quellen, die mit den Pyraziniumverbindungen
verwendet werden können, sind synthetische Mittel, wie Ruthenium-, Molybdän- oder Eisenorganometallkomplexe
mit Gruppen, wie Bipyridyl oder Porphyrin.
Die monoquaternisierten Pyraziniumverbindungen der Erfindung
sind wirksame Elektronenüberträger für "hochenergetische" Elektronen, die insbesondere bei der Chlorophyllphotosynthese
gebildet werden. Bei diesem Verfahren sind sie wiederholt in der Lage, hochenergetische Elektronen aus belichteten Chloroplasten
auf ein photosynthetisch gekoppeltes Enzym, wie Nitrogenase, zu übertragen. Sie können auch als wirksame Übertrager
für hochenergetische Elektronen dienen, die durch synthetische Photosensibilisator-Organometallkomplexe, wie
Ruthenium-, Molybdän- und Eisenkomplexe, gebildet werden.
Im allgemeinen sind diese Verbindungen wasserlöslich und weisen ein Reduktionspotential unter etwa -500 mV, gemessen
durch ein polarographisches Halbwellenpotential beim pH-Wert 7,5, auf. Das Reduktionspotential ist jedoch ein Schwellenwert.
Unterhalb dieses Minimalwerts ist die Aktivität durch die chemische Struktur bestimmt.
Bei Einverleibung der Pyraziniumverbindungen der Erfindung in ein photosynthetisches System wirken diese als Kupplungsmittel,
die die photolytische Reaktion unter Bildung hochenergetischer Elektronen und die reduktive Reaktion, bei
der die hochenergetischen Elektronen zur Synthese von Produkten, typischerweise Wasserstoff oder Ammoniak, verwendet
werden, miteinander verknüpfen. Die Verbindungen übertragen die Energie von einer Reaktion auf die andere und behalten
während des Prozesses ihre strukturelle und chemische Be-
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schaffenheit. Im reduzierten Zustand sind sie im wesentlichen stabil und unterliegen nicht im wesentlichen Umfang degradativen
Nebenreaktionen. Diese Eigenschaft erlaubt die Kopplung der photolytischen und reduktiven Reaktionen ohne nennenswerten
Energieverlust und ermöglicht die wirksame Übertragung von Energie. Ferner können die Verbindungen der Erfindung
als Kupplungsmittel mehrfachen Redoxreaktionen unterzogen werden. Trotz wiederholter Oxidation und Reduktion
kommt es zu keiner wesentlichen Änderung der chemischen Natur der Verbindungen. Sie können an einer Vielzahl von Redoxvorgängen
beteiligt sein, ohne dass es zu Ausfällen oder Abbauerscheinungen kommt. Infolgedessen sind bei einem funktionsfähigen
photosynthetischen System zur Durchführung von Elektronenübertragungen keine grossen Mengen der Verbindungen
der Erfindung erforderlich.
Die elektronenübertragenden Eigenschaften der Verbindungen
der Erfindung werden durch eine Kombination von chemischen Strukturmerkmalen erreicht. Der Pyrazinkern muss monoquaternisiert
sein, und es muss ein polarer Substituent vorhanden sein, der in einer solchen Form vorliegen kann, dass er labile
Wasserstoffatome bereitstellen und Wasserstoff binden kann. Im allgemeinen enthält dieser Substituent Hydroxyl-, Carboxy-,
Carboxamido- oder Sulfonoxygruppen und dergleichen, die den polaren, protonenspendenden, wasserstoffbindenden
Charakter bewirken. Von Substituentengruppen, wie A'thergruppen, Ketogruppen, substituierten Amidgruppen und Alkylsulfongruppen
hat es sich jedoch herausgestellt, dass sie in besonderen Fällen keine Trägeraktivität hervorrufen. Ein
bevorzugter Substituent ist eine Alkylseitenkette, die mit einem oder mehreren polaren Gruppen, wie Hydroxyl, Carboxy,
Carboxamid und/oder Sulfonoxy substituiert ist. Bei der Seitenkette kann es sich um die monoquaternisierende Gruppe
wandeln oder sie kann in einer 1,3-Substitution in bezug zum
quaternisierten Stickstoffatom stehen. Im allgemeinen hängt
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die Länge der Alkylseitenkette von der Anzahl und der Art der vorhandenen polaren Gruppen ab. Handelt es sich bei der
polaren Gruppe um Sulfonoxy oder um Mehrfachkombinationen von Hydroxyl-, Carboxy-, Carboxamid- oder Sulfonoxygruppen,
kann die Kettengrösse bis zu etwa 10 Kohlenstoffatomen betragen. Ansonsten kann die Kettengrösse bis zu etwa 7 Kohlenstoffatomen
betragen.
Die vorgenannten Bedingungen werden durch die Verbindungen der Formel I erfüllt. Weitere ähnliche chemische Formeln
für monoquaternisierte Pyraziniumverbindungen auf der Grundlage der Formel I und der vorstehenden Angaben sind für den
Fachmann ersichtlich. Auch diese zusätzlichen Verbindungen fallen unter den Gegenstand der Erfindung, sofern sie beim
pH-Wert 7,5 ein Reduktionspotential zwischen etwa -500 und -800 mV, gemessen als polarographisches Halbwellenpotential,
aufweisen.
Die Synthese der Pyraziniumverbindungen der Formel I beruht allgemein auf chemischen Umwandlungen, die für substituierte
Pyrazine und organische funktioneile Gruppen bekannt sind. Eine Kombination derartiger Umwandlungsverfahren führt zu
Verfahren zur Herstellung der Pyraziniumverbindungen der Erfindung. Dabei bedient man sich im allgemeinen der nucleophilen
Substitution von 2-Chlor- oder -Brompyrazinen und der Addition daran sowie einer basenkatalysierten Kondensation
von 2-Alkylpyrazinen mit Ketonen, Aldehyden, Estern, SuI-tonen,
Sulfonsäureestern und dergleichen,, Multifunktionelle
Seitenketten können aus substituierten Pyrazinzwischenprodukten mit einer entsprechend am Substituenten positionierten
Synthongruppe synthetisiert werden. Diese Verfahren werden durch die folgende Beschreibung und Reaktionsschemata
erläutert.
Die Verfahren lassen sich in 2 Phasen einteilen: Synthese von Pyrazinverbindungen mit polaren Substituenten und Mono-
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quaternisierung des Pyrazinkerns unter Bildung der Pyraziniumverbindungen.
Selbstverständlich sind diese Phasen zu einer Phase kombiniert, wenn die monoquaternisierende
Gruppe mit dem polaren Substituenten identisch ist. Demzufolge wird der Ausdruck "Pyrazinverbindungen" nachstehend
zur Bezeichnung der unquaternisierten Form der Pyraziniumverbindungen der Erfindung verwendet.
Die allgemeinen Verfahren zur Synthese der Pyrazinverbindungen sowie spezielle Verfahren zur Synthese von funktionell
substituierten Pyrazinverbindungen und die Verfahren zur Quaternisierung werden durch die Reaktionsschemata A bis
N erläutert. Die Schemata A bis D erläutern die Synthese von substituierten Pyrazin-Zwischenproduktsynthons, auf der die
allgemeine Synthese beruht, sowie die allgemeine Synthese von monofunktionell substituierten Pyrazinverbindungen. Die
Schemata E bis J erläutern die allgemeine Synthese von Pyrazinverbindungen mit multifunktionellen Seitenketten aus den
Zwischenproduktsynthons. Die Schemata K bis M erläutern spezielle Verfahren für die Synthese von Pyrazinverbindungen,
Das Schema N erläutert das Verfahren für die Monoquaternisierung von Pyrazinverbindungen unter Bildung der Pyraziniumverbindungen
der Erfindung. In diesen Schemata und in der folgenden Erörterung wird der Pyrazinkern mit einer Alkylseitenkette,
der die Formel
XX
R (CH2Jn
aufweist, mit "Het" bezeichnet.
Das Schema A erläutert ein Verfahren zur Synthese des als Zwischenprodukt dienenden Aldehyds 4, der ein geeignetes
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Synthon zur Herstellung der als vorletzten Pyrazinzwischenprodukte
dienenden Verbindung ist., Das Carbonylkohlenstof fatom vom Aldehyd 4 stellt eine bifunktionelle Stelle dar, die
zur Bindung von mehrfachfunktionellen Gruppen an den Het-Kern dienen kann. Das Schema A erläutert auch Verfahren zur
Synthese von monofunktionalisierten Pyrazinverbindungen, wie des Sulfonsäuresalzes 5, der Carbonsäure 6 und des Esters
7= Die Verbindungen 5, 6 und 7 können ebenso nach den Verfahren der Schemata K bis M synthetisiert werden.
Im allgemeinen ist festzustellen, dass viele der Pyrazinverbindungen
mit Sulfonatresten oder Carboxylatresten substituiert sind. Diese Verbindungen lassen sich als Salze,
wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsulfonate und -carboxylate oder als Säuren, wie Sulfonsäuren, herstellen. Sie können
jedoch auch als einfache Alkylester hergestellt werden. Die Salze, Säuren und Ester sind nach bekannten Verfahren
ineinander überführbar, beispielsweise durch Veresterung mit Diazoalkan, Neutralisation der Säure mit Alkalien, direkte
Herstellung der Salze oder Umwandlung der Salze in die Säuren. Sämtliche 3 Formen fallen unter den Gegenstand
der Erfindung. Aus Zweckmässigkeitsgründen wird die Salzform, nachstehend mit E bezeichnet, erörtert.
Gemäss Schema A wird der Aldehyd 4 aus dem Halogen- (Chlor
2 4 5 oder Brom)-pyrazin 1, das mit den Gruppen R , R und R
gemäss den Definitionen für die Formel I substituiert ist, hergestellt. Das Halogenpyrazin 1 wird zunächst mit dem
geschützten Hydroxyalkyl-Grignard-Reagens I gemäss Reaktion A1 kondensiert. Bei der Schutzgruppe R von Reagens I handelt
es sich um eine Alkoholschutzgruppe, z.B. eine Tetrahydropyranylgruppe (THP), eine Trialkylsilylgruppe R^Si, z.B.
eine Trimethylsilyl- oder tert.-Butyldimethylsilylgruppe, oder ähnliche bekannte Hydroxylschutzgruppen, die gegenüber
Carbanionen stabil sind. Die Reaktion wird in einem aproti-
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476544 - 25 -
sehen, trockenen organischen Lösungsmittel z.B. einem Ä'ther-
oder Kohlenwasserstofflösungsmittel, in der Kälte oder bei
milden Temperaturen durchgeführt, wodurch man die geschützte Hydroxyl-Het-Verbindung 2 erhält. Gemäss Reaktion A2 von
Schema A führt die Behandlung der Verbindung 2 mit dem entsprechenden Reagens unter Entfernung der Schutzgruppe zum
Alkohol 3, z.B. THP-Entfernung durch eine kalte, schwache wässrige Säure, wie verdünnte wässrige Essigsäure, oder R~Si-Entfernung
durch Tetra-n-butylammoniumfluorid in einem polaren organischen Lösungsmittel unter milden bis heftigen
Bedingungen oder durch massige Behandlung mit alkoholischer Mineralsäure. Neben einem Zwischenprodukt stellt der Alkohol
3 auch eine Pyrazinverbindung (X bedeutet Hydroxy und Y Wasserstoff) dar.
Wie in Reaktion A3 gezeigt, kann der Alkohol 3 durch massige
Oxidation in das Aldehydsynthon 4 übergeführt werden,z.B. durch kalte Jones-Oxidation mit Chromtrioxid unter sauren Bedingungen
in Aceton oder einem ähnlichen Lösungsmittel in der Kälte oder eine Corey-Chromtrioxid-Pyridiniumkomplex-Oxidation
in Methylenchlorid oder einem ähnlichen Lösungsmittel bei Eisbadtemperaturen oder in der Kälte. Wie in
Reaktion A4 gezeigt, kann der Alkohol auch in eine Pyrazincarbonsäureverbindung 5 übergeführt werden, indem man eine
heftige Oxidation mit Chromtrioxid unter sauren Bedingungen oder eine Permanganatoxidation durchführt. Ferner können
beliebige weitere bekannte Verfahren zur Herstellung von Aldehyden und Säuren aus Alkoholen herangezogen werden;
vgl. z.B. "Reagents for Organic Synthesis", L.F. und M. Fieser, Wiley Interscience, New York.
Die Säure 5 kann ihrerseits gemäss Reaktion A6 nach bekannten Verfahren, beispielsweise durch Behandlung mit Diazoalkan
oder mit Alkanol und Chlorwasserstoff unter Bildung des Alkylesterpyrazins 7 verestert werden.
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476544 - 26 -
Das Sulfonsalzpyrazin 6 wird gemäss Reaktion A5 aus dem
Alkohol 3 durch nucleophile Substitution der funktionalisierten Hydroxylgruppe mit Sulfitionen gebildet. Um die
Substitution zu erleichtern, kann der Alkohol 3 in ein Bromid
übergeführt und mit Natriumsulfit in einem polaren aprotischen Lösungsmittel behandelt werden. Das bevorzugte Verfahren
zur Herstellung des Sulfonsalzes 6 besteht in der Umwandlung des Alkohols 3 in ein Tosylat durch Umsetzung
mit p-Toluolsulfonylchlorid (Tosylchlorid oder TsCl) in einem
wasserfreien Lösungsmittel, wie einem ätherischen Lösungsmittel, Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid und
dergleichen, und in Gegenwart einer abfangend wirkenden Menge an Pyridin, wobei anschliessend die Substitution des
Tosylats durch Sulfit erfolgt. Typische Reaktionsbedingungen bestehen in der Verwendung eines polaren Lösungsmittels, wie
Wasser oder Alkohol, unter Anwendung von massigen Reaktionstemperaturen. Obgleich die Sulfonsäure durch Behandlung des
erhaltenen Salzes mit einer Mineralsäure erhalten werden kann, wird die Sulfonverbindung typischerweise in Salzform, beispielsweise
als Natriumsulfonat, isoliert. Das Salz wird direkt durch die Sulfitsubstitution des Tosylats gebildet.
Verfahren für diese Umwandlungsreaktionen sind bekannt.
Die Schemata B, C und D erläutern eine Reihe von chemischen Umsetzungen, die wiederholt bei den in den Schemata E bis J
wiedergegebenen Pyrazinsynthesen verwendet werden. Um die Erläuterungen zu straffen, werden diese Stufen separat als
Schemata B, C und D erörtert. Wie sich aus den folgenden Ausführungen ergibt, werden die Stufen der Schemata B, C und
D und auch einige Stufen von Schema A zur Herstellung von Pyrazinverbindungen aus dem Aldehyd 4, d.h. die Verbindung
der Formel II HetCOR", wobei R" Wasserstoff bedeutet, oder aus einem funktionalisierten Ketonderivat der Verbindung
der Formel II HetCOR", wobei R" eine gemäss den vorstehenden
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476544 - 27 -
Syntheseschritten hergestellte und definierte Gruppe bedeutet, verwendet. "HetCOR" wird nachstehend als Aldehyd/
Keton II bezeichnet.
Das Schema B erläutert eine Reaktionsfolge, die zur Herstellung
von Zwischenprodukten zum Erhalt von mit einer SuI-fonsäuregruppe substituierten Pyrazinverbindungen verwendet
werden können. Wie in Reaktion B1 dieser Reaktionsfolge gezeigt, kann der Aldehyd/Keton II in einem wasserfreien ätherischen
Lösungsmittel unter milden bis kühlen Temperaturbedingungen mit dem geschützten Hydroxyalkyl-Grignard-Reagens
der Formel III, ZMg(CHp). OR , wobei Z Chlor oder Brom bedeutet,
k den Wert 2 oder 3 und R eine Grignard-stabile Hydroxylschutzgruppe, wie THP oder SiR^, bedeutet, unter
Bildung des Alkohols 8 umgesetzt werden. Wenn R' des Alkohols 8 Wasserstoff bedeutet, kann dieser gemäss Reaktion B2
nach bekannten Verfahren, z.B. durch Behandlung mit Oxidationsmitteln, wie Chromtrioxid, Permanganat und dergleichen,
zum Keton 9 oxidiert werden. Eine andere Möglichkeit besteht darin, den Alkohol 8 gemäss Reaktion B3 durch Behandlung
mit TsCl, wie vorstehend beschrieben (Reaktion A5), in das entsprechende Tosylat 10 überzuführen.
Gemäss dem zweiten Teil der Reaktionsfolge von Schema B werden Pyrazinverbindungen mit einer Sulfonsäuregruppe, die
einen Methylenrest von der bifunktionellen Stelle entfernt ist, unter Verwendung von Methylsulfonsäuremethylester hergestellt.
Wie in Reaktion B4 gezeigt, kann der Aldehyd/Keton II mit dem Carbanion von Methylsulfonsäuremethylester in
einem wasserfreien, aprotischen, organischen Lösungsmittel, wie einem Ätherlösungsmittel, oder in einem überschuss des
Esters selbst kondensiert werden, wonach das in situ gebildete Alkoxid mit Trialkylsilylchlorld abgefangen wird. Man
erhält das Silylsulfonat 11. Wenn R1 in der Verbindung 11,
wie in Reaktion B5 dargestellt, Wasserstoff bedeutet, kann die Silylgruppe mit wässrigem Tetra-n-butylammoniumfluorid
unter anschliessender Oxidation des erhaltenen Alkohols nach
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476544 - 28 -
üblichen Verfahren zur Oxidation von Alkoholen zu Ketonen (vgl. L.F. Fieser, a.a.O.) unter Bildung des Ketosulfonats
12 abgespalten werden.
Wie im dritten Teil des Schemas B gezeigt, bedient sich eine ähnliche Reaktionsfolge einer Wittig-Reaktion. Der Aldehyd/
Keton II kann in einer Wittig-Reaktion mit dem Sulfonatylid IV in einem ätherischen Lösungsmittel unter massigen
Bedingungen umgesetzt werden, wobei das Olefinsulfonat 13
entsteht. Die Wittig-Reaktion ist an sich bekannt.
Wie im vierten Teil des Schemas B gezeigt, kann gemäss Reaktion
B7 das Tosylat 10 mit einem Alkalimetallborhydrid, z.B. Natriumborhydrid, in einem polaren Lösungsmittel unter
milden bis massigen Bedingungen reduziert werden, wobei der Tosylatrest durch ein Hydrid ersetzt wird. Auf diese Weise
entsteht die Pyrazinverbindung 10-B: Diese Tosylatreduktion
sowie andere wertvolle Hydroxylumwandlungen sind in "Compendium of Organic Synthetic Method", I. Harrison, S. Harrison,
Wiley-Interscience, New York, 1981, erläutert.
Das Schema C beschreibt eine Reaktionsfolge, die zur Herstellung eines olefinischen Zwischenprodukts, das zu durch
eine Hydroxyalkylgruppe substituierten Pyrazinverbindungen führt, verwendet werden kann. Wie in Reaktion C1 gezeigt,
wird der Aldehyd/Keton II mit Vinyllithium oder Alkyl-Grignard-Reagens
V unter Bildung des Olefinalkohols 14 umgesetzt, üblicherweise wird diese bekannte Umwandlung· in einem
trockenen ätherischen Lösungsmittel unter milden bis massigen Temperaturbedingungen durchgeführt. Der Olefinalkohol 14
kann dann, wie nachstehend erläutert, in das Olefinketon 15, Olefintosylat 16 oder Acetalketon 17 übergeführt werden.
Wenn im Alkohol 14 Rf Wasserstoff bedeutet, wie in Reaktion
C2 dargestellt, führt die Oxidation des Alkohols 14 nach den obigen Verfahren zur Bildung des Ketons 15. Wie durch Re-
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aktion C3 erläutert, ergibt die Behandlung des Alkohols 14 mit Tosylchlorid unter den obigen Bedingungen das Tosylat
Wie Reaktion C4 zeigt, wird die Olefingruppe des Ketons 15
durch milde Oxidation mit kaltem Osmiumtetroxid oder kaltem Kaliumpermanganat in einem polaren Lösungsmittel in eine
Diolgruppe übergeführt. Es können auch beliebige andere bekannte Verfahren zur Herstellung von Diolen aus Olefinen angewandt
werden; vgl. z.B. "Advanced Organic Chemistry", 2. Auflage, J. March, McGraw-Hill, 1976. Durch Behandlung
des Diols mit einem Keton, wie Aceton oder Methyläthylketon, in einem angesäuerten, organischen, polaren Lösungsmittel
erhält man das Acetalketon 17·
Das Schema D beschreibt eine Reaktionsfolge zur Herstellung eines geschützten Alkylcarbonsäure-Zwischenprodukts, das zu
durch eine (Carboxy)-alkylgruppe substituierten Pyrazinverbindungen führt. Wie Reaktion D1 zeigt, kann der Aldehyd/Keton
II mit einem geschützten Carboxy-Grignard-Reagens VI in einem ätherischen Lösungsmittel unter milden Bedingungen,
wie vorstehend erläutert, umgesetzt werden, wodurch man nach Hydrolyse die geschützte Carboxyverbindung 18 erhält.
Beliebige Carboxylschutzgruppen, die unter Grignard-Bedingungen stabil sind, können im Reagens VI vorliegen.
Die im Schema D aufgeführte Oxazidingruppe stellt ein Beispiel hierfür dar. Sie ist gegenüber Grignard-Reagentien und
gegenüber der Oxidation stabil, kann aber beispielsweise mit äthanolischem HCl entfernt werden; vgl. z.B. "Compendium of
Organic Synthetic Methods", I. Harrison, S. Harrison, Wiley-Interscience,
New York, 1971.
Wie Reaktion D2 zeigt, kann die Hydroxylgruppe der Verbindung 18 durch Reduktion des aus der Hydroxylgruppe gebildeten
Tosylats mit Borhydrid in ein Hydrid übergeführt werden. Die Verbindung 18 wird zunächst mit Alkohol und Säure
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476544 - 30 -
behandelt, um die Carboxylschutzgruppe zu entfernen und einen Hydroxyester
zu bilden. Die Hydroxylgruppe des erhaltenen ω -Esters
wird unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen tosyliert, anschliessend wird die Tosylatgruppe mit Natriumborhydrid
oder einem ähnlichen Borhydrid in einem polaren Lösungsmittel unter milden bis massigen Bedingungen unter Bildung des
Esters 19 reduziert. Wenn R' von Verbindung 18 Wasserstoff bedeutet, wie in Reaktion D3 gezeigt, kann die Hydroxylgruppe
der Verbindung 18 nach beliebigen der vorerwähnten, bekannten Verfahren zur Oxidation von Hydroxylgruppen zu
einer Ketogruppe oxidiert werden. Man erhält das Keton 20.
Multifunktionelle Pyrazinverbindungen der Erfindung lassen
sich gemäss den Schemata E bis J herstellen. Die in diesen Schemata dargestellten einzelnen Stufen sind allgemein bekannt.
Diese Schemata variieren je nach der Definition des Substituenten X.
Das Schema E erläutert die Synthese von multifunktionellen
Pyrazinverbindungen mit X als Hydroxylgruppe. In diesem Schema wird, wie in den Reaktionen E1 und E2 gezeigt, das
Hydroxysulfonsäurepyrazin 22 aus dem Silylsulfonsäuresalz-Zwischenprodukt
21 und dem SuIfonat 11 gebildet. Das Salz
21 wird seinerseits aus dem Alkohol 8 gemäss Reaktion B1 hergestellt. Die freie Hydroxylgruppe des Alkohols 8 wird
zunächst gemäss den vorstehenden Ausführungen unter Verwendung von Trialkylsilylchlorid mit einer Trialkylsilyloxygruppe
geschützt. Anschliessend wird die THP-Gruppe selektiv mit kalter, schwacher wässriger Säure unter Bildung
eines Silyloxyalkohols (nicht dargestellt) gespalten. Dieser Alkohol kann sodann durch das vorstehend im Schema A
(Reaktion A5) beschriebene Bromid- oder Tosylatverfahren in das Silylsulfonsäuresalz 21 übergeführt werden. Durch
Entfernung der Silylhydroxyschutzgruppe des Sulfonsäuresalzes 21 und der Verbindung 11 nach den vorstehend im
Schema A (Reaktion A2) beschriebenen Verfahren und durch
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476544 - 31 -
anschliessende Hydrolyse der Estergruppe von 11 erhält man das Pyrazinhydroxysulfonsäuresalz 22.
Wie in Reaktion E3 gezeigt, kann der Olefinalkohol 14 durch Olefinoxidation in das Trihydroxypyrazin 23 übergeführt
werden. Der Alkohol 14 wird, wie in Schema C (Reaktion C4) erläutert, unter Bildung der Verbindung 23 niit einem Olefinoxidationsmittel
behandelt.
Schliesslich kann, wie in Reaktion E4 gezeigt, der Aldehyd
von Schema A mit einem Alkyl-Grignard-Reagens mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen unter den für Grignard-Reaktionen üblichen Bedingungen umgesetzt werden, wodurch man ein sekundäres
Hydroxypyrazin 24 erhält.
Das Schema F erläutert die Synthese von multifunktionellen
Pyrazinverbindungen mit X als Carboxylgruppe. Wie in den Reaktionen F1, F2 und F3 gezeigt, wird das Carboxylat 26
aus einem Cyanidzwischenprodukt 25a und 25b gebildet. Das Tosylat 10 von Reaktion B3 wird mit Cyanid in einem polaren
organischen Lösungsmittel unter milden bis drastischen Bedingungen zum Cyanid 25a umgesetzt. In ähnlicher Weise kann
das Olefinsulfonat 13 von Reaktion B6 mit Cyanid in einem polaren organischen Lösungsmittel unter Bildung des Cyanids
25b umgesetzt werden. Das Cyanid 25a kann seinerseits, wie in Reaktion F3 gezeigt, durch die Tosylat-Sulfonat-Umwandlung,
die gemäss den Angaben für die Reaktionen A2 und A5 durchgeführt wird, und anschliessende Nitrilhydrolyse in
einer wässrigen starken Säure gegebenenfalls in Gegenwart eines Alkohols und unter Erwärmen in das entsprechende Carboxylsulfonoxypyrazin
26 übergeführt werden. Das Cyanid 25b wird auf ähnliche Weise durch Hydrolyse der Nitrilgruppe zum
entsprechenden Carboxylsulfonyloxypyrazin 26 umgesetzt.
Die Reaktionen F5 und F6 erläutern die Herstellung des Dihydroxycarboxypyrazins
28. Das olefinische Keton 15 aus
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Reaktion C2 wird mit dem Dibromylidreagens VII unter anschliessender
Reaktion des erhaltenen Dibromolefins mit einem Alkoxid
, wie Natriummethoxid in Methanol, unter Bildung des entsprechenden Alkylvinyläthers (nicht dargestellt) behandelt.
Diese Verbindung wird mit angesäuertem Alkohol unter Bildung der Olefincarbonsäure 27 behandelt. Die Säure 27 wird sodann
mit einem Olefinoxidationsmittel unter den für Reaktion C4
beschriebenen Bedingungen zum Pyrazin 28 oxidiert.
Die Reaktion F7 zeigt die Herstellung des Alkylcarboxypyrazins 29. Durch Behandlung des Aldehyds 4 mit einem Alkyl-Grignard-Reagens
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Umwandlung des erhaltenen Alkylalkohols in ein Tosylat unter den für
Reaktion A5 beschriebenen Bedingungen, nucleophile Substitution der Tosylgruppe durch Cyanid und anschliessende Hydrolyse
unter den für Reaktion F3 beschriebenen Bedingungen erhält man das Pyrazin 29·
Das Schema G erläutert die Synthese von multifunktionellen Pyrazinen mit X als SuIfonoxygruppe. Die Reaktionen G1 und
G2 zeigen die Herstellung von Disulfonsäurepyrazinen 31 aus
dem Alkohol 8 und dem SuIfonat 13. Diese Reaktionen folgen
den für Reaktion A5 beschriebenen Verfahren. Eine Dibromverbindung oder ein Ditosylat kann als Zwischenprodukt verwendet
werden. Der Alkohol 8 aus Reaktion B1 wird zunächst ' hydrolysiert (Reaktion G1, Reaktionsbedingungen wie für Reaktion
A2), um die Alkoholschutzgruppe zu entfernen. Die erhaltene Dihydroxyverbindung (nicht dargestellt) wird unter
Bildung des Ditosylats 30 einer Ditosylierung unterzogen. Das Ditosylat 30 und das andere Zwischenprodukt, nämlich
das Olefinsulfonat 13 aus Reaktion B6, können sodann mit
Sulfitanionen gemäss Reaktion G2 unter Bildung des Pyrazins 31 umgesetzt werden.
Die Reaktionen G3 und G4 zeigen die Herstellung des Dihydroxy-
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476544 -33 -
sulfonatpyrazins 33· Das Tosylat 16 (R' bedeutet Wasserstoff)
aus Reaktion C3 wird zunächst mit Sulfitanionen gemäss Reaktion A5 unter Bildung der Olefinsulfonsäure 32 umgesetzt,
die dann gemäss Reaktion C4 unter Bildung des Pyrazins 33 mit einem Olefinoxidationsmittel oxidiert wird.
Schliesslich wird gemäss Reaktion G5 das Alkylsulfonsäurepyrazin
34 durch Umsetzung des Aldehyds 4 mit einem Alkyl (R )-Grignard-Reagens
und anschliessende Tosylat-Sulfonat-Umwandlung
des erhaltenen Alkohols gemäss Reaktion A5 hergestellt.
Das Schema H erläutert die Synthese von multifunktionellen Pyrazinverbindungen mit X als (Sulfonoxy)-alkylrest mit 1 bis
3 Kohlenstoffatomen. Die Reaktionen H1 bis H3 zeigen die Herstellung der Bis-(sulfonoxy)-alkylpyrazine 36 und 37.
Der Ester 7 aus Reaktion A6 wird mit 2 Äquivalenten Grignard-
7
Reagens III, in dem R die Bedeutung R~Si hat, behandelt (Bedingungen von Reaktion B1). Sodann folgt die Tosylierung des erhaltenen Alkohols (Bedingungen gemäss Reaktion A5) und die Borhydridreduktion des erhaltenen Tosylats (Bedingungen gemäss Reaktion B7) unter Bildung des Zwischenprodukts 35. Die Silylalkohol-Schutzgruppen dieses Zwischenprodukts werden entfernt (Bedingungen gemäss Reaktion A2). Durch Tosylat-Sulfonat-Umwandlung des erhaltenen Diols (Bedingungen gemäss Reaktion A5) erhält man das Bis-(sulfonoxy)-alkylpyrazin 36. Die Pyrazinverbindung 37 wird aus dem Olefinsulfonat 13 (R' bedeutet H) durch Kondensation mit dem Carbanion von Methylsulf onsäuremethylester (Bedingungen gemäss Reaktion B4) gebildet. Anschliessend erfolgen die Protcnierung und Hydrolyse der Estergruppe. Eine andere Möglichkeit zur Herstellung der Verbindung 37 besteht in der aufeinanderfolgenden Kondensation des Aldehyds 4 mit 2 Äquivalenten des Carbanions von Methylsulfonsäuremethylester. Nach Zugabe des ersten Äquivalents wird die erhaltene Hydroxyverbindung in situ durch Behandlung mit einer Säure dehydratisiert. Die erhal-
Reagens III, in dem R die Bedeutung R~Si hat, behandelt (Bedingungen von Reaktion B1). Sodann folgt die Tosylierung des erhaltenen Alkohols (Bedingungen gemäss Reaktion A5) und die Borhydridreduktion des erhaltenen Tosylats (Bedingungen gemäss Reaktion B7) unter Bildung des Zwischenprodukts 35. Die Silylalkohol-Schutzgruppen dieses Zwischenprodukts werden entfernt (Bedingungen gemäss Reaktion A2). Durch Tosylat-Sulfonat-Umwandlung des erhaltenen Diols (Bedingungen gemäss Reaktion A5) erhält man das Bis-(sulfonoxy)-alkylpyrazin 36. Die Pyrazinverbindung 37 wird aus dem Olefinsulfonat 13 (R' bedeutet H) durch Kondensation mit dem Carbanion von Methylsulf onsäuremethylester (Bedingungen gemäss Reaktion B4) gebildet. Anschliessend erfolgen die Protcnierung und Hydrolyse der Estergruppe. Eine andere Möglichkeit zur Herstellung der Verbindung 37 besteht in der aufeinanderfolgenden Kondensation des Aldehyds 4 mit 2 Äquivalenten des Carbanions von Methylsulfonsäuremethylester. Nach Zugabe des ersten Äquivalents wird die erhaltene Hydroxyverbindung in situ durch Behandlung mit einer Säure dehydratisiert. Die erhal-
-33 -
476544 - 34 -
tene Verbindung 13 wird in situ mit dem zweiten Äquivalent kondensiert.
Die Reaktionen H4 bis H9 zeigen die Herstellung der Dihydroxy-(sulfonoxy)-alkylpyrazine
41 und 43. Das Olefinketon 15 aus Reaktion C2 wird unter Anwendung der Reaktionen B1, B2 und
B3 von Schema B in das Tosylat 38 übergeführt. Beim Keton 15 handelt es sich um den Aldehyd/Keton II von Reaktion B1. Das
Tosylat 38 wird mit einem Alkalimetallborhydrid (Reaktion H5, Bedingungen von Reaktion B7) unter Bildung des Silylolefins
39 reduziert. Das Olefin 39 wird durch Spaltung der Silylgruppe
(Bedingungen von Reaktion A2) und durch Tosylat-Sulfonat-Umwandlung
(Bedingungen von Reaktion A5) in das Olefinsulfonaf
40 (Reaktion H6 ) übergeführt. Das Sulfonat 40 wird sodann unter Bildung des entsprechenden Dihydroxy-(sulfonoxy)-alkylpyrazins
41 oxidiert (Reaktion H7), indem man es mit einem Olefinoxidationsmittel behandelt (Bedingungen
von Reaktion C4 ).
Das Acetalketon 17 stellt das Ausgangsmaterial in den Reaktionen H8 und H9 zur Herstellung des Dihydroxy-(sulfonoxy)-alkylpyrazins
43 dar. Das Keton 17 wird als Aldehyd/Keton II im Schema B Reaktion B6 zur Bildung des Olefinsulfonats 42
verwendet. Durch katalytische Reduktion der Verbindung 42 unter leichtem Wasserstoffdruck unter Verwendung eines Rhodiumchlorid-,
Platinchlorid-, Rutheniumchlorid- oder Palladiumchlorid-Katalysators und eines unpolaren Lösungsmittels,
wie Benzol oder Hexan und anschliessende saure Hydrolyse der Acetalgruppe erhält man die Pyrazinverbindung 43«
Die Reaktionen H10 bis H14 erläutern die Synthese des Alkyl-(sulfonoxy)-alkylpyrazins
46. Der Aldehyd 4 wird durch eine
Alkyl (R )-Grignard-Reaktion und Oxidation des erhaltenen Alkohols (Bedingungen von Reaktionen E4 und A3) in das Keton
44 (Reaktion H10) übergeführt. Das Keton 44 wird unter An-
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476544 -35 -
Wendung der Reaktionsfolge des Schemas B in das Tosylat 45A oder Olefinsulfonat 45B übergeführt, wobei das Keton 44 als
Aldehyd/Keton II in den Reaktionen B1 und B6 eingesetzt wird. Das Tosylat 45a wird sodann in die entsprechende Pyrazinverbindung
46 übergeführt (Reaktion H13) und zwar durch Alkalimetallborhydridreduktion
des Tosylats, Abspaltung der Silylschutzgruppe und Tosylat-Sulfonat-Umwandlung unter den
Bedingungen der Reaktionen B7, A2 und A5. Das Tosylat 45b wird auch durch katalytische Hydrierung und Hydrolyse, wie
für Reaktion H9 beschrieben, in das entsprechende Pyrazin übergeführt (Reaktion H14).
Das Schema I erläutert die Herstellung von multifunktionellen
Pyrazinverbindungen mit X als Dihydroxyalkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen. Die Reaktionen 11 und 12 zeigen die
Bildung des Bis-(dihydroxyalkyl)-pyrazins 48. Das Olefinketon 15 von Reaktion C2 wird gemäss Schema C (Reaktionen
C1 und C3) in das Olefintosylat 47 übergeführt, wobei in
Reaktion C1 das Keton 15 als Aldehyd/Keton II eingesetzt wird. Durch Alkalimetallborhydridreduktion des Tosylats 47
(Bedingungen von Reaktion B7) und Olefinoxidation zu Dihydroxygruppen
(Bedingungen von Reaktion C4) erhält man das Pyrazin 48 (Reaktion 12).
Die Reaktionen 13 bis 19 erläutern die Herstellung von (SuI-fonoxy)-alkyl-dihydroxyalkylpyrazinen
51 und 53. Das Olefinketon 15 wird gemäss Schema B (Reaktionen B1 und B2) in das
Tosylat 49 übergeführt (Reaktion 13), wobei das Keton 15 als Aldehyd/Keton II verwendet wird. Das Tosylat 49 wird
sodann durch Alkalimetallborhydridreduktion (Bedingungen von Reaktion B7) und anschliessende Silylgruppenabspaltung (Bedingungen
von Reaktion A2) und Tosylat-Sulfonat-Umwandlung (Bedingungen von Reaktion A5) in das Olefinsulfonat 50 (Reaktion
14) übergeführt. Das Sulfonat 50 wird sodann mit einem riefinoxidationsmittel (Reaktion 15, Bedingungen von Re-
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476544 - 36 -
aktion C4) zum Pyrazin 51 oxidiert. Das Acetalketon 17 kann
in das Pyrazin 53 übergeführt werden, indem man es im Schema B (Bedingungen von Reaktion B6) als Aldehyd/Keton II verwendet
und zum Olefinsulfonat 52 umsetzt, das dann katalytisch
hydriert und hydrolysiert wird (Reaktion 18, Bedingungen von Reaktion H9 ).
Die Reaktion 19 erläutert die Herstellung des Alkyl-dihydroxy-
alkyl-pyrazins 54. Durch Alkyl (R )-Grignard-Reaktion mit
dem Olefinketon 15, anschliessende Tosylatbildung, Tosylatreaktion mit Borhydrid und Olefinoxidation (Bedingungen von
Reaktionen A5, B7 und C4) erhält man das Pyrazin 54.
Das Schema J zeigt die Herstellung von Pyrazinen mit X als (Carboxy)-alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Die Reaktionen
J1 bis J5 erläutern die Herstellung der (Sulfonoxy)-alkyl-(carboxy)-alkyl-pyrazine
58 und 60. In den Reaktionen J1 und J2 wird geschütztes Carboxyketon 20 als Aldehyd/Keton
II in Schema B (Reaktion B1) verwendet. Der erhaltene Alkohol 56 wird in den Methylester übergeführt und als Alkohol
8 im Schema B (Tosylatreduktion, Reaktionen B3 und B7) unter Bildung des Methylesters 57 verwendet. Der Ester 57 wird sodann
durch Silylgruppenabspaltung (Bedingungen von Reaktion A2) und Tosylat-Sulfonat-Umwandlung (Bedingungen von Reaktion
A5) in das Pyrazin 58 übergeführt. Sulfonat- und Carboxylatestergruppen
können durch basische Hydrolyse in die Salze übergeführt werden.
Auf ähnliche Weise (Reaktionen JH und J5) wird das Keton 20
in das Pyrazin 60 übergeführt, wobei es als Aldehyd/Keton II im Schema B (Reaktion B6) unter Bildung der Olefinsulfonsäure
59 verwendet wird. Diese Verbindung wird sodann hydrolysiert und katalytisch hydriert (Bedingungen von Reaktion
H9). Man erhält die Verbindung 60. Die Estergruppe kann durch basische Hydrolyse in die Salzform übergeführt werden.
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476544 - 37 -
Die Reaktionen J6 und J1J erläutern die Herstellung des Dihydroxyalkyl-(carboxy)-alkylpyrazins
62. Geschütztes Carboxyketon 20 wird als Keton II im Schema C (Reaktion Cl) zur Bildung des Olefinalkohols 61 verwendet, der dann durch
saure Hydrolyse von Schutzgruppen befreit, tosyliert, mit Alkalimetallborhydrid reduziert (Bedingungen von Reaktionen
C3 und C5) und mit einem Olefinoxidationsmittel (Bedingungen von Reaktion C4) oxidiert wird. Man erhält das Pyrazin 62.
Die Reaktion J8 erläutert die Herstellung des Alkyl-(carboxy)-alkylpyrazins
63· Das geschützte Carboxyketon 20 wird mit einem Alkyl (R )-Grignard-Reagens umgesetzt, durch saure
Hydrolyse von Schutzgruppen befreit, tosyliert und mit Alkalimetallborhydrid (Bedingungen von Reaktionen C3 und C5) reduziert.
Man erhält das Pyrazin 63.
Spezielle Synthesen von Pyrazinen, die auf dem Anionen stabilisierenden
Charakter des Pyrazinkerns beruhen, sind in den Schemata K bis M erläutert. In diesen Schemata und der folgenden
Erörterung ist der trisubstituierte Pyrazinkern der Erfindung mit "Pyr" bezeichnet.
Das Schema K beschreibt die Herstellung von einigen Pyrazinen mit Sulfonsäureresten als Substituenten durch nucleophile
Reaktionen. Durch Substitution eines Bromäthylpyrazins mit Mercaptidanionen in einem polaren Lösungsmittel und anschliessende
Oxidation mit einem Oxidationsmittel, wie saurem Chromtrioxid oder Permanganat erhält man die Pyrazinylmethylsulfonsäure
64 (Reaktion K1). Die direkte Bildung der gleichartigen Säure 1-(Pyrazin-2-yl)-alkylsulfonsäure 65 erhält
man durch nucleophile Substitution des 2-(1-Brom- oder Jodalkyl)-pyrazins
mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen im Alkylrest mit Sulfitanionen in einem polaren Lösungsmittel unter anschliessender
Aufarbeitung unter sauren Bedingungen (Reaktion K2).
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476544 "38 ~
Die Pyrazinstabilisierung eines in situ gebildeten Carbanions wird in Reaktion K3 zur Bildung von 2-(Pyrazinyl)-äthansulfonsäure
oder 2-(Pyrazinyl)-1-(alkyl)-äthylsulfonsäure 66
durch Kondensation von 2-(1-Alkenyl)-pyrazin mit Sulfitanionen
in einem polaren Lösungsmittel unter anschliessender Aufarbeitung unter sauren Bedingungen ausgenützt.
Die Kondensation eines cyclischen Sultons mit 3 bis 6 Methylenresten
mit Pyrazinylmethylnatrium, das in situ aus Methylpyrazin und Natriumamid in Ammoniak gebildet wird, liefert
die &/-(Pyrazinyl)-alkylsulfonsäure 67 mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen
im Alkylrest (Reaktion K4).
Schliesslich ergibt die nucleophile Substitution am Pyrazinkern von Chlor- oder Brompyrazin unter Verwendung von SuI-fitanionen
in Wasser nach Aufarbeitung unter sauren Bedingungen die Pyrazinsulfonsäure 68 (Reaktion K5).
Das Schema L erläutert die Herstellung von Hydroxyalkylpyrazinen. Dafür können verschiedene Verfahren angewandt werden.
Unter den Bedingungen von Reaktion C4 erhält man durch Olefinoxidation
von (But-1-en-4-yl)-pyrazin, das durch Kondensation von Alkylbromid und Pyrazinylmethylnatrium gebildet
ist, (3,4-Dihydroxybutyl)-pyrazin 69 (Reaktion L1). Durch Kondensation von Methylpyrazin mit Paraformaldehyd erhält
man 2-(2-Hydroxyäthyl)-pyrazin 70 (Reaktion L2). Durch Kondensation
von Methylpyrazin mit einem Alkylaldehyd in einer Base erhält man 2-(2-Alkyl-2-hydroxyäthyl)-pyrazin (Reaktion
L3). Auf entsprechende Weise ergibt die Kondensation des basisch erzeugten Anions von Methylpyrazin mit einem
Ester einer Alkylcarbonsäure mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest das Ketonzwischenprodukt 72, das mit
Natriumborhydrid oder einem ähnlichen Hydridreduktionsmittel zum Pyrazin 71 reduziert werden kann (Reaktion L4).
Durch nucleophile Substitution von (1-Bromalkyl)-pyrazin mit
Hydroxid erhält man (1-Hydroxyalkyl)-pyrazin 73 (Reaktion L5).
Hydroxymethylpyrazin 74 kann aus Methylpyrazin durch Wasser-
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stoffperoxidoxidation und anschliessende Behandlung mit einem
organischen Säureanhydrid und Hydrolyse mit einer Base erhalten werden (Reaktion L6).
Das Schema M beschreibt eine spezielle Synthese einer Pyrazinylpropionsäure.
Methylpyrazinanion wird mit Trichloracetaldehyd kondensiert, anschliessend mit einer Base (Hydroxid)
behandelt und sodann unter Bildung der 3-(Pyrazinyl)-acrylsäure 75 angesäuert. Diese Säure wird sodann katalytisch
über Palladium-auf-Aktivkohle unter Bildung der 3-(2-Pyrazinyl)-propionsäure
76 hydriert.
Das Schema N erläutert die zweite Phase der Gesamtsynthese, nämlich die Monoquaternisierung. Im allgemeinen wird bei
Quaternisierung mit einem Alkylrest das entsprechende Alkylbromid
oder -jodid mit der entsprechenden Pyrazinverbindung zur Quaternisierung des Pyrazinkerns eingesetzt (Reaktion N1).
Ist die Pyrazinverbindung bei R monosubstituiert, führt dieses
Verfahren zur Quaternisierung des Stickstoffs in der m-Stellung zu R . Bei anderen Substitutionsmustern wird das
zu quaternisierende Stickstoffatom des Pyrazins durch sterische Kontrolle bestimmt. Sind infolgedessen eine Anzahl von
2 λ 4 5
Substituenten vorhanden, z.B. R , R , R und R , können Gemische entstehen, die durch Säulenchromatographie, Hochdruckchromatographie
oder ähnliche Verfahren aufgetrennt werden können.
Wenn die monoquaternisierende Gruppe auch mit einer Carboxyl- oder Sulfonoxygruppe funktionalisiert ist, so kann die
entsprechende Pyraziniumverbindung gemäss den Reaktionen N2
bis N5 gebildet werden. Durch Kondensation des entsprechenden Pyrazins mit Methylvinylsulfonat oder Acrylsäure erhält man
die entsprechende 1-(2-Sulfonoxyäthyl)-pyraziniumverbindung
78 oder das 1-(2-Carboxyäthyl)-pyrazinium-hydrobromid 80 (Reaktionen
N2 und N4). In ähnlicher Weise ergibt die Kondensation
- 39 -
476544 -40 - ■ ·
des entsprechenden Pyrazins mit einem Sulton mit 3 bis 6
Kohlenstoffatomen die entsprechende 1 -(">
-Sulfonoxyalkyl)-pyraziniumverbindung 79 (Reaktion N3). Schliesslich erhält
man durch Kondensation eines Methyl- u3 -jodalkylsulfonats
oder -carboxylats mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest mit dem entsprechenden Pyrazin nach Hydrolyse der Estergruppe
die 1-_/~~6t) -(SuIfonoxy- oder carboxy )-alkyl_7-pyraziniumverbindung
81 (Reaktion N5).
Die Isolierung, Reinigung und Aufarbeitung der Pyrazinzwischenprodukte,
Pyrazinverbindungen und Pyraziniumverbindungen der Schemata A bis N kann nach bekannten Verfahren erfolgen.
Hierzu gehören die Neutralisation mit entsprechenden Säuren oder Basen, die wässrig-organische Lösungsmittelextraktion,
Verteilungs- und Gelpermeationschromatographie an Säulen,
die mit Materialien wie Kieselgel, Polyamid, Polyacrylamid, Ionenaustauscherharzen, vernetzten, gequollenen Dextringelen
(Sephadex) Celite und dergleichen ,gepackt sind, Hochdruckflüssigchromatographie
unter Verwendung von beliebigen bekannten stationären Trägern, Kristallisation, Vakuumdestillation,
Sublimation und dergleichen. Ferner wird gegebenenfalls in Abwesenheit oder Gegenwart von Lösungsmitteln gearbeitet.
- 40 -
476544
41
Schema A
Synthese von Synthon 4 und monofunktionellen Produkten
i Al.
+ZmgtCH^—p-OR0 —=>
2
(R6 istSiR3)
HetCHgOH
A3·
Oxidation
H HetCHO
Oxidation
5. HetC02H
A5. 3. + 1.TeCl1 2.Na SO.
A6. 5 + R9OH, sä
He tCH2SO E
7 HetCH2C02R·
Anmerkungen:
1.
1.
- ist Het, wobei η eine ganze Zahl mit einem Wert von
bis 6 ist.
2. Z ist Cl, Br.
3. R6 ist THP, SiR3.
4. E ist ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallkation.
5. R ist Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
_ 41 -
3A09755
476544
- 42 -
Schema B
Reaktionsfolge zur Herstellung von Zwischenprodukten,
die zu SuIfonsäureresten führen
Bl. HetCOR· + 2^
II III
B2. 8. (R1 iatH) + Oxidation
B3. 8, ψ +TsCl
2.R3SiCl
B5. 11 (R' iatH) + 1.Bu11NF
■ 2. Oxid.
IV
B7. JJ). ♦ NaBH14
B7. JJ). ♦ NaBH14
. 9. HetCO(CH2)i|OR7
J£ HetCR'0Ts(CH2)40R7
21 HetCR·(OSiR3)CH2SO3Me
13 HetCR'SCHSO3Me
IQ-B HetCHR'(CH2)kOR7
Anmerkung:
1. R1 ist Wasserstoff oder ein anderer erfindungsgemässer
funktioneller Rest.
2. k ist eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 oder 3.
3. R7 ist THP, SiR3.
- 42 -
476544
- 43 *
Schema C
Reaktionsfolge zur Herstellung von Zwischenprodukten, die zu Dihydroxyalkylresten mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen
führen
C1. II + LiCH=CHR
or ZMgCH2CH=CH2 V± HetCR'OH(CH2)1CH=CHR
C2. UHR' istH) + Oxid
C3. η + TsCl 25 HetCCKCH^CHsCHR8
16 HetCROTa(CH_). CH=CHR8
"""" c
15 ♦ Olefinoxid
15C + Aceton ., Säure1
C5. 16 + NaBH,
HetCOCCH-KCHCHRe
2 1O
16C HetCHR'(CH^)1 CH=CHR8
Anmerkungen:
1. R ist H, Me.
2. 1 hat den Wert 0 oder 1.
476544 - 44 -
Schema D
Reaktionsfolge zur Herstellung von Zwischenprodukten, die zu Carbonsäureresten mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen
führen
D2. J^ 4- l.MeOH/HCl, 2« TsCl ^19 HetCHR'(CH^) COnMe
3.NaBH4 ^"~~ 2 m
Anmerkungen:
ist Oxaz 2. m hat einen Wert von 1 bis 3
- 44 -
476544 -45 -
Schema E
Synthese von Pyrazinverbindungen mit X als Hydroxylgruppe
El. 8 (R7 ist THP) + 1.R-SiCl ^»21 HetCHOSiR-(CH ) SO_E
" 2.SdhemaA(A2,A157 * ά K i
E2. 21 uid 11 (R1 istH) + Bu„NF->22 HetCH0H(CHo) SO_E
— — M — 2 in
E3. 1H(R» istH) + Schema C ^ £3 HetCHOH(CHg)1CHOHCHR8OH
EU. ^+ 1.R9MgZ, 2. .Säure 3»- 24_ HetCHOHR9
- 45 -
476544
_ 46 _
Schema F
Synthese von Pyrazinverbindungen mit X als Carboxylgruppe
,. FI. 10 (RI ist H)+ KCN ^,
\n 131/oin«)
25a HetCH(CN)(CH2)kOSiR3
F2.
25b HetCH(CN)CH2SO Me
25c -HetCH(CN)(CH2)kS0 E
2£b und 2J5c + Hydrol.
26 HetCH(COpH)(CH5) SO-E
F5.
15 + 1.Ph3PCBr2,2.NaOMe ^ 27 HetCH(CH2)1CH=CHR8
F7. 4 + 1.R9MgZ 2.TsCl
3.KCN .1». Säure
29 HetCHR9C0oE
- 46 -
476544
-47 -
Schema G Synthese von Pyrazinverbindungen mit X als Sulfonoxygruppe
Gl. jHR' istH) + I.Säure
2.TsCl
"^ — 5
2 m 3
G4. 32 + Schema C(C4)
G5. ± + l.RyMgZ
2.Schema A(A5)
34 HetCHR9SO-E
~~~ 5
-47 -
476544
- 48 -
Schema H
Synthese von Pyrazinverbindungen mit X als (Sulfonoxy)·
alkylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen
Hl. 7 + 1.2M von III
" 2.SchemaB(B3,B7) 15 HetCH[(CH2)k0SiR3]2
H2· ü> * Schema A(A2,A5) ——>
j[6 HetCH[(CH,).SO0E]0
c. K 3 2
H3. 13 (R' istH) + 1. CH.SO,Me/NaH->37 He^H[CH0SO0E]0
2. Hyaroiyae 2 3 2
25 ψ Sehens B(Bl)
H5. 3£ + Schema B(B7)
H6. 39 + Schema A(A2,A5) H7. HO + Schema H8. 17 ♦ Schema B(B6)
H9.
MO.
l.H2/Katalyator
2. .Säure
1.R9MgZ 2.Oxid.
18 HetCOTs(CH-). OSiR
I ii K
(CH J1CH
-^ 19 HetCH(CH2)kOSiR3
(CH2J1CH=CHR8
40
HetCH(CH2)kSO3E
(Ch2J1CHOHCHR8OH
· 42
HetC=CHS0^ | ςΗ 0 |
Me |
(CBj)1 | so | ρ |
HetCHCH2 | 3E | |
(CH2J1 | CHOHCHRHOH |
44 HetCOR9
-48 _
476544
- 49 -
c. κ
H12. ^ + Schema B(B6)
£5b HetCR9 sCHSO3Me
H13. 1JSa + Schema B(B7)
5ch"eraa A(A2,A5)
£5b
κ Η
· Sa
· Sa
Η /»talyea.
Sure tor
c η 3
- 49 -
476544
- 50 Schema I
Synthese von Pyrazinverbindungen mit X als Dihydroxyalkylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen
II. 25 + Schema C(Cl,C3)
47 HetCOTs[
12. k]_ + Schema C(C5,C4)
£8 HetCHC
21 * Schema B(BlPB3)
HetCOTs (CH^)1OSiR4
, 2 k 3
(CH ) CH=CHR0
II.
B(B7) Schema A(A2,A5) _50 HetCH(CH_). SO-E
ψ Schema
16. _17 + Schema B(B6)
51 HetCH(CH,).SO-E
-~— j <; κ j
(CH2J1CHOHCHR3Oh
52 HetC=CHSO_Me
(CH2J1CHCHR0
17» 52 ♦ Schema H (H9)
18. 15 ♦ RyMgZ
Schema C(C3,C5,C4)
5J HetCHCHgSO-E
(CH J1CHOHCHR8OH
5±
HetCHR9(CH2J1CHOHCHR8Oh
- 50 -
476544
- 51 -
Schema J
Synthese von Pyrazinverbindungen mit X als (Carboxy)· alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen
Jl. 20 + Schema B(Bl) 5J5 HetC0H(CH2)k0SiR
(CH0) Oxaz 2 π
l.MeOH/HCl
2.Schema B(B3,B7) HetCH(CH2)^
(CH-) CO-Me dm 2
J3. 57 + Schema A(A2fA5)
HetCH(CH2)kSO3E
(CH9)mCO_E
2 m 2
J4. -20 + Schema B(B6)
HetCsCHSO-Me
/3
(CH-J^Oxaz c. m
+ MeOH/HCl, Schema H(H9) HetCHCHoS0_E
I 2 3
(CH ) CO_E 2 m 2
J6. 20 + Schema C(Cl) 6J_ HetCOH( CHg)1
(CH5) Oxaz 2 ra
J7. 61 + MeOH/HCl
Schema C(C3,C5,Ci»)
J8. 20 + 1.R9MgZ, 2.MeOH/HCl
3.Schema B(B3,B7)
HetCH(CH2)J^
(CH2)BC02E
^CO0 ΠΙ
- 51 -
Schema K
Spezifische Synthese von Pyrazinsulfonsäuren
Kl. PyPCH0Br * 1.NaSH
2 2KMnO
2.KMnO11
CHR Bp + Na?S0~/Säure_-^,
Η1Ό ist Alkyl mit T-6J C-Ätomen,
Wasserstoff PypCHRSO-E
10
K3. PyPCH=CHR10 + Na3SO3
KH. PyrCH3 ♦ (
-Z + Ma2SO
2SO3 10
66 PyPCH2CHR10SO3E
67 PyrCH2(CH2)nSO3E
-> 68_ PyPSO3I
Anmerkung
>N
ist. pyp
-52 -
2476544
- 53 -
Schema L
Spezielle Synthese von Pyrazinalkoholen
ά ά ά oxidations- d d d
mittel
L2. PyrCH + (CH 2 0) n
10
CHO
72 + NaBH4
70 Pyr(CH2)20H
71 PyrCH2CHR100H
72 PyrCHoC0R10 71 PyrCH5CHR100H
eic.
—-
L6. PyrCH- + 1.H0O0
3 2.A6„0
3.NaOH
,0H
Schema M
Ml. PyrCH- + 1.CCl-CHO
5 2.NaOH
11
75 + H2/Katalysator
£6
Schema N Synthese von monoguaternisierten Pyraziniumverbindungen
■ N2.
SO,Me
SO,
rl"
(CHi'
HBr
CO2H
Br
W
I
CCH2) } 2 sn
80
W- SO3Me CO2Ke
m » 1-3 (SO-Me) xn - 2-3 (CojMe)
- 54 -
476544 . - 55 -
Die Pyraziniumverbindungen der Erfindung sind wertvolle Elektronenüberträger
in photolytischen Systemen. Sie können "hochenergetische" Elektronen aus einer Photoaktivierungsquelle
auf einen Katalysator übertragen, der die energiereichen Elektronen bei einer reduktiven Reaktion mit Wasser oder Stickstoff
verwendet. Demgemäss eignen sie sich zur Herstellung von Ammoniak, Wasserstoff und Sauerstoff.
Die Pyraziniumverbindungen sind auch wertvoll als Vektoren für die Stimulation der Ammoniakbildung durch stickstofffixierende
Bakterien, die mit Leguminosen assoziiert sind. Sie können an Stoffwechselvorgängen von Bakterien teilnehmen
und in wirksamer Weise Energie vom Wirt auf die Mitochondrien übertragen und somit die Stickstoffixierung erleichtern.
Im allgemeinen lässt sich feststellen, dass ein in vitrophotolytisches
System von Chloroplasten, einer Pyraziniumverbindung, einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, und
einem Katalysator, wie Nitrogenase, das in einem geeigneten System zur Isolierung von gasförmigen Produkten enthalten
ist, wobei reduktive Kurzschlussreaktionen vermieden und atmosphärische Störungen möglichst gering gehalten werden, als
System zur Bildung von Wasserstoff oder Ammoniak dienen kann. Die Chloroplasten können aus entsprechenden Pflanzenquellen,
wie Spinat oder Chenopodium-Blättern isoliert werden. Sie befinden sieh in einem Gefäss, das ihnen die Absorption von
Licht geeigneter Wellenlängen erlaubt. Ein derartiges System wird bevorzugt, es ist jedoch auch möglich, synthetische Materialien,
die lichtempfindlich sind und photoerregte Elektronen erzeugen, zu verwenden. Beispiele hierfür sind Ruthenium-,
Molybdän- und Eisen-Koordinationskomplexe, wie Bipyridyl- und Porphyrinkomplexe; vgl. Kirsh et al., HeIv.
Chim.;Acta, Bd. 62 (1979), S. 1345.
- 55 -
476544 - 56 -
Ein in einem bevorzugten Verfahren verwendetes System ist auf Nitrogenase als Katalysator und Chloroplasten aufgebaut;
vgl. z.B. M. Calvin in "Living Systems as Energy Converters", North Holland Publishing, Amsterdam, 1977, S. 231-259; Seibert
et al., Sol. Energy Res. Inst. (Tech. Rep.) SERI/JP-33-^10
(1979); Benemann et al., Enzyme Microb. Technol., Bd. 2 (1980), S. 103; und L.O. Krampitz, NSF-RANN Report NO. HA2
N-73-014. Einstufige Systeme können zwar verwendet werden,
zweistufige Systeme werden aber bevorzugt. Bei diesem System befinden sich Chloroplasten, Wasser und eine Pyraziniumverbindung
in einem mit einem Wassereinlass und einer Kühlung versehenen Glasgefäss. In dieses Gemisch wird ein schmäleres
Gefäss gestellt, das oben eine Öffnung aufweist und dessen Boden- oder Seitenöffnung mit einer semipermeablen Membran,
wie Cellulose oder einem anderen Dialysematerial, das die Passage von kleinen aber nicht von hochmolekularen Molekülen
erlaubt, bedeckt ist. Das kleinere Gefäss enthält ein-wässriges Gemisch aus dem reduktiven Katalysator, wie Nitrogenase,
und der Pyraziniumverbindung. Die obere Öffnung kann mit
Einlass- und Auslassleitungen für Gas versehen sein, die eine direkte Einwirkung der Atmosphäre auf das wässrige reduktive
Katalysatorgemisch verhindern und die Anwendung entsprechender Reaktantengase erlauben. Die Leitungen können
auch das gasförmige Produkt der Lagerung zuführen. Durch Anwendung
von Licht wird die photolytische Reaktion der Chloroplasten angeregt und die reduzierte Pyraziniumverbindung erzeugt.
Nach Diffusion der reduzierten Verbindung durch die Membranbarriere beginnt die katalytische Bildung der entsprechenden
Verbindung, nämlich Wasserstoff, wenn kein Stickstoff oder Kohlendioxid vorhanden ist, ansonsten Ammoniak.
Eine hohe Diffusionsgeschwindigkeit des Elektronenüberträgers durch die Membran wird als wichtig angesehen, da sie die
Kopplung mit dem Enzym in wirksamer Weise begünstigt. Ferner kann es vorteilhaft sein, die Enzymphase mit Ferredoxin zu
_ 56 _
476544 - 57 -
versetzen, das als intermediäres Kupplungsmittel dient. Es wird angenommen, dass eine innige und feste Kupplung
von Chlorophyll und Enzym durch den Übertragungsmechanismus einen wesentlichen Faktor für die Wirksamkeit des zweiphasigen
Systems darstellt.
Das geringe Molekulargewicht und die geringe Grosse der
erfindungsgemässen Pyraziniumverbindungen erlauben den praktischen Einsatz des zweistufigen Systems. Es können
bekannte semipermeable Membranen verwendet werden, während solche Membranen bei Elektronenüberträgern auf Proteinbasis,
wie Ferredoxin, die Trägerpassage verhindern. Ferner ist es möglich, grosse Mengen an Pyraziniumverbindungen herzustellen,
was den wirtschaftlichen Einsatz von grossen Systemen gestattet.
Die Aktivität der Pyraziniumverbindungen als Elektronenüberträger bei einem belichteten Photokupplungsverfahren unter
Verwendung von isolierten Chloroplasten und des reduktiven Enzymkatalysators Nitrogenase wurde unter Anwendung des
biologischen Testverfahrens von Benemann et al., Proc. Natl.
Acad. Sei. USA, Bd. 64 (1969), S. 1079, bestimmt. Bei diesem Verfahren wird die Überträgeraktivität als Funktion der
Nitrogenase-Reduktion von Acetylen zu Äthylen gemessen, wobei die Geschwindigkeit der Bildung von Äthylen das direkte
Mass darstellt.
Für die biologische Bestimmung wurde die Nitrogenaseprobe aus einer Kultur von Azotobacter vinelandii, die auf eine
Zelldichte von etwa 1 g/Liter gezüchtet worden war, hergestellt. Die Zellen wurden abzentrifugiert und in einer
French-Presse aufgebrochen. Die Zellbruchstücke wurden 1 h bei 10 000 g zentrifugiert. Der überstand mit einem Gehalt
-57 -
an 40 mg/ml Protein wurde bei den biologischen Untersuchungen
verwendet. Ferner wurden hitzeinaktivierte Chloroplasten aus Spinatblättern gemäss Beneraann verwendet« Die synthetischen
Überträger wurden in wässrigen Lösungen mit einer Konzentration von 2 millimolar untersucht, während als
Standard Clostridium-Ferredoxin in 0,2 millimolarer wässriger Lösung verwendet wurde. Die Konzentrationen der Träger
in den Testgeraischen wurden so gewählt, dass für die Träger Sättigungsbedingungen gewährleistet waren. Somit wurden die
beobachteten Unterschiede in der Geschwindigkeit der Bildung von Äthylen aus dem Substrat Acetylen direkt auf die Unterschiede
in der Wirksamkeit der Elektronenübertragung aus den belichteten Chloroplasten auf die Nitrogenase zurückgeführt.
Die Ergebnisse der Acetylenreduktion (Stickstofffixierung) unter Verwendung der Pyraziniumverbindungen der
Beispiele 1 bis 42 sind in Tabelle I zusammengestellt. Die Ergebnisse sind in nMol gebildetes Äthylen pro mg Protein
pro Minute angegeben. Diese Ergebnisse zeigen auch die Grenzen der Aktivität als Funktion der chemischen Struktur
der Pyraziniumverbindung.
Es wurde berichtet, dass das Nitrogenasesystem aus zwei dissoziierenden Proteinkomponenten besteht, von denen selbst
keine aktiv ist; L.E. Mortenson et al., Ann. Rev. Biochem., Bd. 48 (1979), S. 387. Die erste Komponente ist das sogenannte
Eisenprotein mit einem Molekulargewicht von 57 000, das 4 Eisenatome und 4 säurelabile Schwefelatome aufweist,
die in einem Eisen-Schwefel-Cluster angeordnet sind. Die
zweite Komponente, das Molybdän-Eisen-Protein ist komplexer als das Eisenprotein. Sie weist ein Molekulargewicht von
etwa 240 000 auf und enthält zwei Molybdänatome, 28 bis 32 Eisenatome und etwa 28 säurelabile Schwefelatome. Die
Elektronen werden durch die reduzierten Formen von entsprechenden Elektronenüberträgern (wie Ferredoxine und
- 58 -
476544 - 59 -
Flavodoxine in in vivo-Systemen) dem Eisenprotein in einem
Einelektronenreduktionsverfahren, das zwei Mol Adenosintriphosphat
pro 1 übertragenes F (1 Faraday = 1MoI Elektronen =
96 493 Coulomb) zur Verfügung gestellt. Die Elektronen werden sodann intramolekular vom Eisenprotein auf das Molybdän-Eisen-Protein
übertragen, das als Lager becken für Elektronen wirkt und sie dann paarweise an die Substrate abgibt.
Die natürlichen Elektronenüberträger für Nitrogenase haben Mittelpunktpotentiale im Bereich von -495 mV für Azotobacter
vinelandii-Flavodoxin bis -570 mV für Clostridium pasteurianum·
Ferredoxin. Sonst ist jedoch wenig über die für die optimale Funktionsweise von Nitrogenase erforderlichen tatsächlichen
Redoxpotentiale bekannt. Eine Redoxtitration von Azotobacter vinelandii-Nitrogenase mit dem Paar S0p~/S0,* hat ergeben,
dass das Eisenprotein beim pH-Wert 7,0 einer Einelektronenreduktion bei einem Mittelpunktspotential von -413 mV unterliegt;
vgl. A. Braaksma et al., Eur. J. Biochem., Bd. 121 (1982), S. 483.
Hochgereinigte Nitrogenasepräparate zeigen spezifische Aktivitäten
von 3000 nMol gebildetes CpH11/mg Protein/min bei
Verwendung von Natriumdithionit als Reduktionsmittel; vgl. A. Braaksma et al., Eur. J. Biochem., Bd. 121 (1982), S. 483.
Die bei der vorliegenden Untersuchung verwendeten rohen Nitrogenasepräparate ergaben unter ähnlichen Bedingungen 67
nMol CpHw/mg Protein/min. Dieser Wert entspricht einem Nitrogenasegehalt
von 2,2 Prozent, bezogen auf Protein.
Vor einiger Zeit wurde ein Zusammenhang zwischen dem Wasserstoff stoff wechsel und der Stickstoffixierung festgestellt.
Es wurde beobachtet, dass biologische Systeme unter aktiver Stickstoffixierung Wasserstoff entwickeln und sich Wasserstoff
als hemmend gegenüber der Stickstoffixierung erweist.
- 59 -
476544 -60 -
Wird Nitrogenase gründlich gereinigt, wie vorstehend erwähnt,
so lässt sich feststellen, dass sie neben Stickstoff auch die Reduktion von Protonen katalysiert. Eine
besonders aktive Wasserstoffentwicklung ergibt sich in Abwesenheit
der normalen Substrate für Nitrogenase (Stickstoff, Acetylen, Cyanid, Azid und dergleichen). Sie ist
abhängig von einem starken Reduktionsmittel und der Hydrolyse von Adenosintriphosphat. Da die Wasserstoffentwicklung
nicht durch CO gehemmt wird, dies jedoch für Stickstoff und andere Substrate der Fall ist, läuft die Reduktion von Protonen
vermutlich nicht an der Stelle, die für die Stickstof freduktion verantwortlich ist, ab; vgl. H.C. Winter
et al., Ann. Rev. Biochem. Bd. 45 (1976), S. 409- Demzufolge
wurde mit dem gleichen biologischen System und unter Ausschluss von Stickstoff und Acetylen die Aktivität der
Pyraziniumverbindungen als Elektronenüberträger bei der Bildung von Wasserstoff bestimmt.
Die in Tabelle II zusammengestellten Ergebnisse dieser Untersuchung
zeigen, dass die Pyraziniumsalze, die als Vermittler bei der Reduktion von Acetylen durch Elektronen
aus photoerregten Chloroplasten beteiligt sind, auch vermittelnd bei der Reduktion von Protonen durch Nitrogenase
wirken.
Die Rangordnung der Pyraziniumsalze hinsichtlich beider Wirkungsweisen sind in Tabelle III relativ zur Aktivität
von Ferredoxin angegeben. Die Werte lassen darauf schliessen, dass Nitrogenase in Abwesenheit von Substrat (Acetylen)
eine strengere strukturelle Selektivität für die Übertrager aufweist, als dies in Abwesenheit des Substrats der Fall
ist. Es ist jedoch ersichtlich, dass für beide Vorgänge im wesentlichen Äquivalenz hinsichtlich der Struktur/Aktivität-Beziehung
besteht. Beispielsweise gehören von den 10 Pyrazinen, die bei der Reduktion von Acetylen die grösste Aktivität
- 60 -
476544 -er7 auch zu den in bezug auf die Wasserstoffentwicklung
aktivsten Verbindungen .
Thermodynamisch ausgedrückt, muss ein für das in Betracht kommende System funktioneller Elektronenüberträger zwischen
einer Obergrenze des Redoxpotentials, die durch das negative Potential der belichteten Chloroplasten festgesetzt
ist C—610 mV), und einem mit -473 mV ermittelten unteren
Energieniveau entsprechend dem Redoxpotential von mit Adenosintriphosphat aktiviertem Eisenprotein arbeiten. Dies
gilt für Clostridium-Ferredoxin, das bei einem pH-Wert von 7,52 bei einem Halbwellenpotential von -570 mV funktionsfähig
ist; vgl. Chien, J. Pharm. Sei., Bd. 65 (1976), S.
1471. Daher war es von Interesse, das Halbwellenpotential von verschiedenen in Betracht kommenden Pyraziniumsalzen
polarographisch zu messen, um den möglichen Einfluss der Struktur auf die Redoxpotentiale zu bestimmen. Frühere
polarographische Untersuchungen (vgl. L. Roullier et al., Electrochimica Acta, Bd. 25 (1980), S. 795, ergaben, dass
monoquaternäre Pyrazine in 2 Wellen von 1 F reduziert werden. Die erste Welle entspricht einer Einelektronenreduktion
und liefert ein relativ stabiles Radikal, das in der zweiten Welle zum Dihydropyrazin (Zweielektronen-Reduktionsprodukt)
reduziert wird. Die meisten untersuchten Pyraziniumsalze zeigen ein zweiwelliges Profil, wenngleich
auch einige davon nur eine derartige Welle aufweisen.
In Tabelle IV sind die Halbwellenpotentiale (E1/2 gegen SCE)
für die der ersten Welle entsprechende Reduktion bei polarographischer Messung in 0,1 m Phosphatpuffer vom pH-Wert
7,55 bei 250C für die Pyraziniumsalze entsprechend der Reihenfolge
ihrer Aktivität bei der biologischen Bestimmung der Acetylenreduktion aufgeführt. Auf der Basis dieser Werte
lässt sich keine offensichtliche Korrelation zwischen den Redoxpotentialen und der Cofaktoraktivität für die Nitro-
- 61 -
genäse feststellen. Wahrscheinlich entsprechen die Unterschiede
bei der Untersuchung der biologischen Aktivität
der Pyraziniumsalze den chemischen Strukturveränderungen, die die Cofaktor/Enzym-Wechselwirkung und die Bindung beeinflussen.
der Pyraziniumsalze den chemischen Strukturveränderungen, die die Cofaktor/Enzym-Wechselwirkung und die Bindung beeinflussen.
- 62 -
476544
- 63 *
Elektronenübertragungsaktivität von synthetischen Pyraziniumverbindungen
gegenüber Nitrogenase, gemessen durch chloroplastengekoppelte Reduktion von Acetylen zu Äthylen
Elektronenüberträger | (nMol | Aktivität | Aktivität relativ zu | 100 |
Verbindung Nr. | Clostridium-Ferredoxin | CpHj. /mg Protein | Ferredoxin (%) | 104 |
700 | 13,5 | /min) | 26 | |
400 | 14,0 | 22 | ||
500 | 3 5 | 41 | ||
300 | 3,0 | 17 | ||
200 | 5,5 | 98 | ||
2600 | 2,3 | 105 | ||
2400 | 13,2 | 99 | ||
3000 | 14,2 | 98 | ||
3200 | 13 4 | 61 | ||
2000 | 13 3 | 61 | ||
2800 | 8;3 | 64 | ||
600 | 8;,3 | 107 | ||
1200 | 8 7 | 50 | ||
800 | 14 5 | 55 | ||
2200 | 6.8 | 20 | ||
3400 | 7Ϊ5 | 5 | ||
3500 | 2,7 | 33 | ||
1700 | 0,7 | 31 | ||
3700 | 4;5 | 95 | ||
• 1000 | 4 2 | 1 | ||
4200 | 12,8 | 110 | ||
4100 | 0 1 | 41 | ||
1500 | 14 8 | 79 | ||
1801 | 5j5 | 124 | ||
1800 | 10,7 | 22 | ||
3901 | 16,7 | • 27 | ||
3900 | 3,0 | 28 | ||
4000 | 3)7 | 15 | ||
3800 | 3,8 | 5 | ||
4300 | 2,0 | 0 | ||
4400 | 0 7 | 0 | ||
4500 | 0,0 | 0 | ||
4600 | 0,0 | 5 | ||
4700 | 0,0 | 1 | ||
4800 | 0 7 | 2 | ||
4900 | °;2 · | 0 | ||
5000 | 0 3 | 13 | ||
5100 | 0.0 | 0 | ||
5200 | 1,8 | |||
0,0 |
-63 -
3403755 476544
- 64 -
Elektronenübertragungsaktivität von synthetischen Pyraziniumverbindungen
gegenüber Nitrogenase, geraessen durch
Chloroplasten-gekoppelte Wasserstoffentwicklung in Abwesenheit von Substrat
Elektronenüberträger | (nMol | Aktivität | Aktivität relativ zu | 100 |
Verbindung Wr. | Clostridium-Ferredoxin | Hp/mg Protein | Ferredoxin (%) | 74 |
700 | 26j7 | /min) | ■ 74 | |
400 | 19,7 | 46 | ||
500 | 19,7 | 30 | ||
300 | 12; ?3 | 64 | ||
200 | 8 1 | 154 | ||
2600 | 17,2 | 128 | ||
2400 . | 41,2 | 124 | ||
3000 | 34,1 | 161 | ||
3200 | 33,1 | 100 | ||
2000 . | 43,1 . | 140 | ||
2800 | 26,6 | 106 | ||
600 · | 37 3 | 143 | ||
1200 | 28,4 | 28 · | ||
800 | 3β;ι | 98 | ||
2200 | 7,5 | 111 | ||
3IIOO | 26.2 | 19 | ||
3500 | 29,7 | 62 | ||
1700 | 5,0 | 32 | ||
3700 | 16 6 | 73 | ||
1000 | 8,6 | 6 | ||
4200 | 19 5 | 73 | ||
4100 | ■16 | 86 | ||
1500 | 19,4 | 106 | ||
1801 | 22,9 | 129 | ||
1800 | 28,4 | 26 | ||
3901 | 34,4 | 45 | ||
3900 | 6j9 | 36 | ||
JlOOO | 11,9 | 22 | ||
3800 | 9,5 | 14 | ||
43OO | 5Ϊ8 | 0 | ||
4400 | 3,7 | 0 | ||
4500 | O5O | 0 | ||
4600 | 0,0 | 5 | ||
4700 | 0,0 | 5 | ||
4800 | 14 | 8 | ||
49OO | 14 | 0 | ||
5000 | 2 2 | 10 | ||
5100 | 0,0 | 0 | ||
5200 | ?.\b | |||
0,0 |
- 64 -
476544
- 65 -
Rangfolge von synthetischen Pyraziniumverbindungen entsprechend ihrer Elektronenübertragungsaktivität gegenüber
Nitrogenase, angegeben als prozentuale Aktivität relativ zu Clostridium-Ferredoxin
Äthylenbildung | Wasserstoffentwicklung | 3200 | 161 |
Verbindung Nr. % | Ferredoxinaktivität Verbindung Nr. % Ferredoxinaktivität | 2600 | 154 |
124 '— | 1200 | 143 | |
j 1800 | 110 | 2800 | 140 |
1 4100 | 107 | 1800 | 129 |
! 1200 | 105 | 2400 | 128 |
2400 | 104 | 3000 | 124 |
700 | 100 | 3400 | 111 |
Ferredoxin | 99 | 600 | 106 |
3000 | 98 | 1801 | 106 |
2600 | 98 | 2000 | 100 |
3200 | 95 | Ferredoxin | 100 |
1000 | 79 | 2200 | 98 |
1801 | 64 | 1500 | 86 |
600 | 61 | 700 | 74 |
2000 | 61 | 400 | 74 |
2800 | 55 | 1000 | 73 |
2200 | 50 | 4100 | 73 |
800 | 41 | 200 | 64 |
300 | 41 | 1700 | 62 |
1500 | 33 | 500 | 46 |
1700 | 31 | 3900 | 45 |
3700 | 28 | 4000 | 36 |
4000 | 27 | 3700 | 32 |
3900 | 26 | 300 | 30 |
400 | 22 | 800 | 28 |
500 | 22 | 3901 | 26 |
3901 | 20 | 3800 | 22 |
3400 | 17 | 3500 | 19 |
200 | 15 | 4300 | 14 |
3800 | 13 | 5100 | 10 |
5100 | 5 | 4900 | 8 |
3500 | 5 | 4200 | 6 |
4300 | 5 | 4700 | 5 |
4700 | 2 | 4800 | 5 |
4900 | 1 | 4400 | 0 |
4800 | 1 | 4500 | 0 |
4200 | 0 | 4600 | 0 |
4400 | 0 | 5000 | 0 |
4500 | 0 | 5200 | 0 |
4600 | 0 | ||
5000 | 0 | ||
5200 |
- 65 -
476544 -66 -
Beziehung zwischen dem Redoxpotential und der biologischen Aktivität (prozentual zu Ferredoxin) bei der Chloroplasten/
Nitrogenase-Bestimmung der Acetylenreduktion. E1/2 sind polarographische Werte, gemessen bei 25 C in 0,1 m Phosphatpuffer
vom pH-Wert 7,55.
Verbindung Nr. % Ferredoxinaktivität E1/2 gegen SCE (mV)
1800 | 124 |
4100 | .110 |
1200 | 107 |
2400 | 105 |
700 | 104 |
Ferredoxin | 100 |
3000 | 99 |
2600 | 98 |
3200 | 98 |
1000 | 95 |
1801 . | 79 |
600 | 64 |
2000 | 61 |
2800 | 61 |
2200 | 55 |
800 | 50 |
300 | 41 |
1500 | 41 |
1700 | 33 |
3700 | 31 |
4000 | 28 |
400 | 26 |
500 | 22 |
3901 | 22 |
3400 | 20 |
200 | 17 |
3800 | 15 |
5100 | 13 |
3500 | 5 |
4300 | 5 |
4700 | 5 |
4900 | 2 |
4200 | 1 |
4800 | 1 |
4400 | 0 |
4500 | 0 |
4600 | 0 |
5000 | 0 |
5200 | 0 |
-720 -699 -701 -700 -570 -738 -730 -673 -710 -676 -651
-573 -690 -704 -625 -683
-683 -715 -701 -685 -738 -751 -685 -680 -699 -681 -597 -575 -696 -611
-700 -798 -655 -613 -390 -479 -676 -433
- 66 -
476544 - 67 -
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung von erfindungsgemässen
Pyraziniumverbindungen. Die einzelnen Pyraziniumverbindungen sind mit Nummern bezeichnet, die den
in den Tabellen I bis IV angegebenen Nummern der Verbindungen und Elektronenüberträger entsprechen. Die Temperaturangaben
sind durchweg in °C. Die chemischen Verschiebungen in den NMR-Spektren sind als υ -Werte angegeben.
Von den UV-Spektren sind die λ (nm)-Werte und die ^ max
log 6-Werte angegeben. Die meisten säulenchromatographischen
Trennungen wurden mit Gelpermeationstechnik unter Verwendung von Polyacrylamid mit einer molekularen Ausschlussgrenze
von 18000 Dalton (Biogel P-2) durchgeführt.
Beispiel 1
2-(1-Hydroxyäthyl)-pyrazin (100)
21,6 g 2-Äthylpyrazin (101) werden in 300 ml Tetrachlorkohlenstoff
gelöst und mit 35,6 g N-Bromsuccinimid versetzt; vgl. J. Org. Chem., Bd. 37 (1972), S. 511. Das Gemisch
wird auf 75°C erwärmt und in einer Portion mit 1,5 g Dibenzoylperoxid versetzt. Nach weiterem 4-stündigen Erwärmen
wird das Gemisch gekühlt und in 500 ml einer 10-prozentigen Kaliumcarbonatlösung filtriert.
Das Gemisch wird rasch gerührt, bis kein 2-(1-Bromäthyl)-pyrazin
mehr verbleibt (TLC-Kieselgel: Essigsäureäthylester/Hexan
=1:1; TLC = Dünnschichtchromatographie). Die wässrige Lösung wird auf den pH-Wert 6 angesäuert, auf
200 ml eingeengt und 2 Tage kontinuierlich mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Essigsäureäthylester wird unter
vermindertem Druck entfernt. Nach Destillation des Rückstands erhält man 18,6 g Produkt (100) vom Kp. 112-113°C
(13 Torr). UV-Spektrum Ho0 : 264 (3,85), 2 68 (3,82).
-j Q C. IHcIX
^C-NMR-Spektrum: 159,75, S(C2); 144,52, D, 143,99, D,
142,51, D (C3, C5,C6); 69,20, D (CHOH); 23,11, Q (CH3).
_ 67 _
3403755 ': ; L
47654*1 - 68 -
1-Methyl-3-(1-hydroxyäthyl)-pyraziniumjodid (200 )
2,0 g 2-(1-Hydroxyäthyl)-pyrazin (100) werden in 10 ml
Äther gelöst und mit 5 ml Methyljodid versetzt. Der Kolben
wird zugestöpselt und im Dunklen aufbewahrt.
Nach 5 Tagen wird der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Essigsäureäthylester gewaschen und unter vermindertem Druck
getrocknet. Man erhält 7,8 g Produkt (200). Nach Umkristallisation
aus Essigsäureäthylester/Äthanol ergibt sich ein F. 129-13O0C (Zers.). UV-Spektrum H0O : 225 (4,11),
* ^ d. ΓΠ9.Χ
279 (3,85). ^C-NMR-Spektrum: 167,58, S (C3); 150,57, D (C5);
137,14, D, 136,31, D (C2, C6); 69,03, D (CHOH); 50,14, Q (NCH3); 22,88, Q (CH3). 1H-NMR-Spektrum: 9,36, D,T(H6);
9,10, S (A2); 8,89, D XH5); 5,27, Q (CHOH); 4,52, T (NCH3);
1,61, D (CCH3).
1-Methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-pyraziniumjodid (300)
2,0 g 2-(2-Hydroxyäthyl)-pyrazin (301), das auf übliche Weise durch Kondensation von Formaldehyd und 2-Methylpyrazin
hergestellt worden ist, werden in 5 ml Methanol gelöst und mit 5 ml Methyljodid versetzt. Die Lösung wird
3 Tage unter Rückfluss erwärmt und sodann eingeengt. Der Rückstand wird durch Gelpermeationschromatographie gereinigt.
Nach Gefriertrocknung erhält man 3,2 g eines gelben Feststoffs (300). Das Produkt wird aus Essigsäureäthylester/Äthanol
umkristallisiert. F. 94-95°C. UV-Spektrum Eo0 : 226 (4,13), 281 (3,85). 13C-NMR-Spektrum:
£. ΓΠ3. X
163,25, S (C3); 150,71, D (C5); 138,69, D, 136,25, D (C2, C6); 60,38, T (CH2OH); 49,88, Q (NCH3); 38,75, T (-CH3-).
1H-NMR-Spektrum: 9,35, D, T (H6); 8,97, S (H2); 8,85, D
(H5); 4,49, S (NCH3); 4,08, T; 3,35, T (ArCH3, CH
- 68 -
Beispiel 4
1-Methyl~3-hydroxymethyl-5-methylpyraziniumjodid (400)
2,0 g 2-Hydroxymethyl-6-methylpyrazin (401), das gemäss dem
Verfahren von Klein et al., J. Org. Chem., Bd. 26 (1961), S. 126, hergestellt worden ist, werden in 5 ml Äther gelöst
und mit 5 ml Methyljodid versetzt. Der Kolben wird verstöpselt
und 2 Wochen im Dunklen aufbewahrt. Das nach Dekantieren des Äthers erhaltene halbfeste Material wird
aus Äthanol/Essigsäureäthylester umkristallisiert. Man erhält 1,8 g eines gelben Feststoffs (400) vom F. 153-1540C.
UV-Spektrum H0O : 226 (4,13), 287 (3,89). 13C-NMR~Spektrum:
163,33, S, 161,73, S (C3, C5); 136,85, D, 133,10, D (C2, C6);
62,79, T (CH2OH); 49,74, Q (NCH3); 22,19, Q (ArCH3).
1H-NMR-Spektrum: 8,80, S, 8,76, S (H2, H6); 4,97, S (CH
4,44, S (NCH3); 2,79, S (ArCH3)
1-Methyl-3-(2)-hydroxymethyl-6(5)-methylpyraziniumjodid (500)
5,0 g 2-Hydroxymethyl-5-methylpyrazin (501), das in ähnlicher Weise wie das Pyrazin (401) hergestellt worden ist, werden
in 10 ml Äther gelöst und mit 10 ml Methyljodid versetzt. Sodann wird der Kolben verschlossen und 4 Wochen im Dunklen
aufbewahrt. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Man erhält 6,9 g eines gelben kristallinen
Feststoffs (500), vom F. 135-137°C UV-Spektrum H0O : 227 (4,12), 288 (3,89). Das 13C-NMR-Spektrum zeigt,
d. ΙΏ3.Χ
dass es sich bei dem Produkt um ein Gemisch aus den beiden möglichen Isomeren handelt.
1-(3-SuIfonylpropyl)-3-methylpyrazin (600)
16,0 g 1,3-Propansulton werden in 200 ml 1:1-Äther/Essigsäureäthylester
gelöst und mit 15,1 g 2-Methylpyrazin versetzt. Nach entsprechender Lagerungszeit wird das Lösungs-
- 69 -
476544 - 70 -
mittel abgedampft.
Der erhaltene Feststoff wird in 50 ml Wasser aufgenommen, mit Essigsäureäthylester gewaschen und chromatographiert
(Biogel P-2 und Wasser). Nach Gefriertrocknung erhält man 20,5 g Produkt (600), das aus Äthanol/Wasser umkristallisiert
wird. F. 218-2210C (Zers.). UV-Spektrum H0O :
λ Q c. ΓΠ3.Χ
282 (3,84). '^C-NMR-Spektrum: 163,15, S (C3); 150,69, D
(C5); 137,80, D, 134,81, D (C2, C6 ) ; 61,67, T
47,79, T (CH2SO3"); 26,73, T (CH2); 22,36, Q (CH3).
1H-NMR-Spektrum: 9,30, D, T (H6); 9,01, S (H2); 8,88, D
(H5); 4,87, T (NCH2); 3,03, T (CH2SO3"); 2,84, S (CH3);
2,50, M=5 (-CH2-).
1-(3-Sulfonylpropyl)-2,5-dimethylpyrazin (700)
6,0 g 2,5-Dimethylpyrazin (701) und 7,0 g 1,3-Propansulton
werden in 10 ml Essigsäureäthylester gelöst und 2 Tage auf 40°C erwärmt. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert und
mit Essigsäureäthylester gewaschen. Man erhält 7,9 g Produkt (700), das aus Propanol/Wasser umkristallisiert wird.
F. 258-259°C. UV-Spektrum H0C) : 204 (3,94), 290 (3,85).
λ Q d, lüciX
^C-NMR-Spektrum: 159,25, S (C5); 152,47, D (C3); 146,91,
S (C2); 136,88, D (C6); 57,84, T (MCH ); 47,94, T (CH5SO3');25,42
T (CH2); 21,49, Q, 17,16, 0 (ArCH3). H-NMR-Spektrum: 9,15,
S (H3); 8,83, S (H6); 4,77, T (NCH2); 3,09, T (CH2SO3");
2,90, S, 2,75, S (ArCH3); 2,40, M=5 (-CH2-).
1-(2-Carboxyäthyl)-pyraziniumbromid (800)
Dieses Produkt (8OO) wird gemäss dem Verfahren von A. Le
Berre et al., Bull. Soc. Chim. France, 1973, S. 2404 hergestellt. F. 189-1920C (Zers.), Lit. F. 21O0C (Zers.).
-70 -
476544 - 71 -
UV-Spektrum Ho0m : 276 (3,79). 13C-NMR-Spektrum: 173,65,
c. ΓΠ3.Χ
D (C-CO2H); 151,76, D (C3,
T (NCH5); 34,90, T (-CH2-).
T (NCH5); 34,90, T (-CH2-).
D (C-CO2H); 151,76, D (C3, C5); 138,47, D (C2, C6); 59,04,
Beispiel 9
2-(2-Sulfonylbutyl)-pyrazin-natriumsalz (900)
2,72 g 2-Butylpyrazin und 3,56 g N-Bromsuccinimid werden zu
100 ml Tetrachlorkohlenstoff gegeben..Das Gemisch wird auf 70 bis 75 C erwärmt und sodann mit 0,3 g Dibenzoylperoxid
versetzt. Anschliessend wird das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluss erwärmt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat
wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Öl wird in 100 ml Toluol aufgenommen und mit 4 g 1,8-Diazabicyclo
]_ 5.4.07undee-7-en versetzt. Die Lösung wird über
Nacht unter Rückfluss erwärmt. Anschliessend wird abgekühlt, Die Toluollösung wird dekantiert und unter vermindertem
Druck eingedampft. Das erhaltene Olefin, nämlich 2-(1-Butenyl)-pyrazin
(901), wird zu einer Lösung von 6,0 g Natriumsulfit in 100 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird
3 Tage unter Rückfluss erwärmt. Die wässrige Lösung wird mit Chloroform gewaschen, gefriergetrocknet und in 100 ml
Methanol aufgenommen. Die Lösung wird filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und chromatographisch gereinigt (Biogel
P-2/Wasser). Nach Gefriertrocknung erhält man 3,32 g Produkt (900) in Form eines amorphen Feststoffs. UV-Spektrum
H20max: 268 (3,86), 272 (3,85).
Beispiel 10
1-Methyl-3-(2-sulfonylbutyl)-pyrazin (1000)
3,2 g 2-(2-Sulfonylbutyl)-pyrazin (900) werden zu einer
Lösung von 10 ml Methyljodid/25 ml Methanol gegeben. Das
Gemisch wird 4 Tage unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird eingeengt und durch Gelpermeationschromatographie (Biogel
P-2/Wasser) gereinigt. Nach Gefriertrocknung erhält man
- 71 -
476544 - 72 -
2,9 g eines amorphen Feu tu to.(Ym (1000), dor aim Kr. μ ί gs.'i ure -
äthylester/Propanol kri3ta.llis.iert. F. 224 bis 225°C (Zers.)
UV-Spektrum H20max: 283 (3,88).
Beispiel 11
2-(1-Sulfonylbutyl)-pyrazin-natriumsalz (1100 )
2,72 g 2-Butylpyrazin und 3,56 g N-Bromsuccinimid werden zu
100 ml Tetrachlorkohlenstoff gegeben. Das Gemisch wird auf 70 bis 750C erwärmt und sodann mit 0,3 g Dibenzoylperoxid
versetzt. Anschliessend wird das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluss erwärmt, gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird
unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Öl, nämlich 2-(1-Brombutyl)-pyrazin (1101) wird zu einer Lösung
von 5 g Natriumsulfit in 100 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird 2 Tage unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird abgekühlt
und mit Chloroform extrahiert. Die wässrige Lösung wird gefriergetrocknet, in 100 ml Methanol aufgenommen und
filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und durch GeI-permeationschromatographie
(Biogel P-2/Wasser) gereinigt. Nach Gefriertrocknung erhält man 3,64 g Produkt (1100),
das aus Propanol/Wasser umkristallisiert wird. F. 278-279°C. UV-Spektrum H0O a : 204 (3,84),268 (3,86), 272 (3,84).
c. 1713. X
Beispiel 12
1-Methyl-3-(1-sulfonylbutyl)-pyrazin (1200)
3,6 g 2-(1-Sulfonylbutyl)-pyrazin (1100) werden zu einer Lösung von 10 ml Methyljodid/25 ml Methanol gegeben. Das
Gemisch wird 4 Tage unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird es eingefampft und durch Gelpermeationschromatographie
(Biogel P-2/Wasser) gereinigt. Nach Gefriertrocknung erhält
man 3,2 g Produkt (1200), das aus Propanol/Wasser umkristallisiert wird. F.193-195°C (Zers.). UV-Spektrum
Ho°m„v : 206 (3,87), 283 (3,90). 1H-NMR-Spektrum: 9,41, D,
_ 72 _
476544 -73 -
T (Η6); 9,11, S (Η2>; 8,94, D (Η5); 4,63-4,58, M (CHSO3");
4,52, S (NCH3); 2,31, M (CH2CHSO3"); 1,27, M (CH2CH3);
0,89, T (CH3).
Beispiel 13
4-(2-Pyrazinyl)-1-buten (1300)
Ein Gemisch aus 15,6 g Natriumamid in 400 ml Ammoniak wird
tropfenweise mit 37,6 g 2-Methylpyrazin versetzt. Das Gemisch
wird 2 Stunden gerührt und sodann langsam mit 24,2 g Allylbromid in 50 ml Äther versetzt. Sodann wird 2 Stunden gerührt
und mit 25 g Ammoniumchlorid versetzt. Das Ammoniak wird durch 500 ml Äther ersetzt. Sodann werden 250 ml
Wasser zugesetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase 2 mal mit Ä'ther extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen werden unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird durch Destillation fraktioniert. Man erhält 20,5 g Produkt (1300) vom Kp. 96 bis 97°C (25 Torr).
UV-Spektrum 2 Prozent EtOH : 268 (3,82), 273 (3,82).
Bei der vorstehenden Destillation erhält man ferner 5,4 g eines zweiten Produkts, das als bisalkylierte Verbindung,
nämlich 4-(2-Pyrazinyl)-1,6-heptadien (1301) charakterisiert
wird. Kp. 122-123°C (24 Torr). UV-Spektrum 10 Prozent EtOH :269 (3,83), 273 (3,83).
lud A
2-(3,4-Dihydroxybutyl)-pyrazin (1400 )
4,15 g 4-(2-Pyrazinyl)-1-buten (1300) werden in 100 ml 1:1-Wasser/Aceton
gelöst und auf 5°C gekühlt. Sodann wird langsam eine Lösung von 3,60 g Kaliumpermanganat in 300 ml Wasser
zugesetzt. Die Lösung wird 18 Stunden bei 5°C belassen und
_ 73 _
sodann 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird mit 5-prozentiger UpSO1. auf den pH-Wert 7 eingestellt,
durch Celite filtriert und eingedampft. Durch 2-tägige kontinuierliche Extraktion mit Chloroform und anschliessendes
Eindampfen des verbliebenen Lösungsmittels erhält man 4,27g Produkt (1400), das der Vakuumdestillation unterworfen wird.
Kp. 174-1750C (0,2 Torr). UV-Spektrum Ho0m : 268 (3,76),
272, (3,76).
1-Methyl-3-(3,4-dihydroxybutyl)-pyraziniumjodid (1500 )
2,0 g 2-(3,^-Dihydroxybutyl)-pyrazin (1400) werden in 10 ml
Methanol gelöst und mit 5 ml Methyljodid versetzt. Sodann
wird 3 Tage unter Rückfluss erwärmt und anschliessend eingedampft. Nach Reinigung durch Gelpermeationschromatographie
(Biogel P-2/Wasser) und Gefriertrocknung erhält man 3,1 g eines amorphen Feststoffs (1500). UV-Spektrum H0O : 226
(4,13), 282 (3,85). ^C-NMR-Spektrum: 165,42, S (C3); 150,57, D (C5); 138,36, D, 135,90, D (C2, C6); 71,69, D (CHOH);
66,08, T (CH2OH): 49,87, Q (NCH3); 32,40, T (-CH2-); 31,99,
T (-CH2-). H-NMR-Spektrum: 9,31, D, T (H6); 8,97, S (H2);
8,81, D (H5); 4,47, S.(NCH3); 3,80, M (CHOH); 3,67-3,51, M,
3,29-3,15, M, 2,05, M; 1,98-1,88, M (ArCH2).
4-(2-Pyrazinyl)-1 ,2,6,7-tetrahydroxyheptan (1600)
5,40 g 4-(2-Pyrazinyl)-1,6-heptadien (1301) werden zu 100 ml
Wasser gegeben. Eine zur Bildung einer Lösung ausreichende Menge an Aceton wird zugesetzt. Sodann wird auf 5°C gekühlt
und tropfenweise eine Lösung von 6,6 g Kaliumpermanganat in 300 ml Wasser zugesetzt. Anschliessend lässt man
auf Raumtemperatur erwärmen und rührt über Nacht.
- 74 -
476544 _ 75 _
Der pH-Wert wird auf 7 eingestellt. Die Lösung wird durch Celite filtriert. Das Aceton wird unter vermindertem Druck
entfernt. Die wässrige Lösung wird mit 200 ml Äther extrahiert und gefriergetrocknet.
Das Material wird in 75 ml Äthanol aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird eingeengt. Sodann wird das Produkt durch
Gelpermeationschromatographie (Biogel P-2/Wasser) gereinigt. Nach Entfernen des Wassers erhält man 6,12 g eines blassgelben Öls (1600). UV-Spektrum Ho0 : 268 (3,70), 273
cL ΓΠ3.Χ
(3,69).
1-Methyl-3-/~4-(1,2,6,7-tetrahydroxyheptyl)7-pyraziniumjodid (1700)
2,0 g 4-(2-Pyrazinyl)-1,2,6,7-tetrahydroxyheptan werden in
10 ml Methanol gelöst und mit 5 ml Methyljodid versetzt. Das Gemisch wird 4 Tage unter Rückfluss erwärmt, abgekühlt
und eingedampft. Sodann wird in 100 ml Wasser aufgenommen, mit Chloroform gewaschen und gefriergetrocknet. Nach Reinigung
durch Gelpermeationschromatographie (Biogel P-2/Wasser) und Gefriertrocknung erhält man 2,4 g Produkt (1700) in
Form eines amorphen Feststoffs. UV-Spektrum Ho0 : 226
WQ cL ΓΠ3.Χ
(4,14), 285 (3,83). Das ^C-NMR-Spektrum zeigt, dass es
sich um ein Gemisch aus 3 Stereoisomeren handelt: 169,17, 168,18, 167,21, S (C3); 151,31, 150,95, 150,62, D (C5);
138,2, M, 136,64, 136,25, 135,86, D (C2, C6); 71,07, 70,83,
D (CHOH); 69,79, 69,62, D (CHOH); 66,45, 66,36, 66,28, T (CH2OH); 49,86, Q (NCH3); 41,53, 39,93, 3.8,83, D (-CH-);
38,91, 38,55, 38,43, 37,72, T (-CH2-).
4-(1-Methyl-3-pyrazinyl)-heρtan-1,7-disulfonat-natriumsalz
(1800) und 1-Methyl-3-(4-sulfonylbutyl)-pyrazin (1801 )
Eine Suspension von Natriumamid (aus 2,3 g Natrium) in 150 ml
- 75 -
Ammoniak wird tropfenweise mit 9»4 g Methylpyrazin versetzt.
Die erhaltene blutrote Lösung wird J Stunden gerührt
und sodann tropfenweise mit einer Lösung von 6,1 g Propansulton in 20 ml Äther versetzt. Nach 2-stündigem Rühren
werden 5 g Ammoniumchlorid zugesetzt. Das Ammoniak wird durch Äther ersetzt. Anschliessend werden 500 ml Wasser zugesetzt
und der pH-Wert auf 7 eingestellt. Die wässrige Lösung wird 2 mal mit Äther extrahiert und gefriergetrocknet.
Man erhält ein rohes Gemisch aus 2 Produkten, das chromatographisch (Biogel P-2/Wasser) getrennt werden kann. Nach
Entsalzung durch Passage über eine mit Biogel P-2 gepackte Säule und Gefriertrocknung wird das Produkt in einer möglichst
geringen Menge Methanol unter Zusatz von wenig Wasser, um die Auflösung zu erleichtern, aufgenommen. Nach Zusatz
von 50 ml Methyljodid wird die Lösung so lange unter Rückfluss erwärmt, bis das Ausgangsmaterial verschwunden ist
(Verschwinden der UV-Bande H0O : 267). Das Lösungsmittel
2 max
wird entfernt und das Produktgemisch chromatographisch (C18R.P./Wasser) getrennt. Anschliessend wird gefriergetrocknet.
Man erhält die beiden Produkte (1800) und (1801):
a) 3,8 g 4-(1-Methyl-3-pyrazinyl)-heptan-1,7-disulfonatnatriumsalz
(1800) in Form eines amorphen Feststoffs. UV-Spektrum H0O : 282 (3,83). 13C-NMR-Spektrum: 165,43,
t— ΓΠ3. Λ
S (C3); 150,56, D (C5); 138,42, D, 135,96, D (C2, C6);
60,05, D (-CH-); 51,64, 35,74, 29,24, 29,06, 26,13, 22,16, T (-CH2-); 49,72, Q (NCH3).
b) 4,2 g 1-Methyl-3-(4-sulfonylbutyl)-pyrazin (1801) in
Form eines amorphen Feststoffs. UV-Spektrum H0O :
10 2 max
282 (3,84). '^C-NMR-Spektrum: 165,39, S (C3); 150,55, D
(C5); 138,29, D, 135,96, D (C2, C6); 51,31, T (CH2SO3");
49,49, Q (NCH3); 35,41 T (ArCH2); 27,59, T, 24,24, T
(-CH2-). 1H-NMR-Spektrum: 9,29, D, T (H6); 8,94, S (H2);
8,79, D (H5); 4,46, S (NCH3); 3,16, T (CH2SO3"); 2,99-2,94,
" (ArCH2); 1,96, M (CH2CH2SO3"); 1,81, M (ACHCH)
- 76 -
4765^4 - 77 -
Beispiel 19
Pyrazin-2-sulfonsäure-natriumsalz (1900)
4,5 g Chlorpyrazin werden zu einer Lösung von 8 g Natriumsulfit in 100 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird 3 Tage
unter Rückfluss erwärmt, abgekühlt und mit Chloroform gewaschen. Die wässrige Lösung wird sodann gefriergetrocknet,
mit 200 ml Methanol aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und durch Gelpermeationschromatographie
(Biogel P-2/Wasser) gereinigt. Nach Gefriertrocknung erhält man 6,2 g Produkt (1900) vom F. 299-3020C (Zers.). UV-Spektrum
H20max: 203 (3,79), 267 (3,79).
1-Methyl-2-sulfonylpyrazin (2000)
4,0 g Pyrazin-2-sulfonsäure-natriumsalz (1900) werden zu
einer Lösung von 20 ml Methyljodid/40 ml Methanol gegeben.
Das Gemisch wird 7 Tage unter Rückfluss erwärmt. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird
chromatographiert (Biogel P-2/Wasser). Man erhält 3,5 g Produkt (2000), das aus Äthanol/Wasser umkristallisiert
wird. F. 270-2720C (Zers.). UV-Spektrum H0O : 282 (3,86).
u. ΙΏ3. λ
2-(1,2-Dihydroxyäthyl)-pyrazin (2100)
10,6 g 2-Vinylpyrazin, das gemäss dem Verfahren von M.R.
Kamal et al., J. Org. Chem., Bd. 27 (1962), S. 1363 hergestellt
worden ist, werden in 100 ml Wasser gelöst und unter Np auf 2 bis 4°C gekühlt. Sodann wird langsam innerhalb von
4 Stunden eine Lösung von 15,8 g Kaliumpermanganat in 500 ml Wasser zugesetzt, wobei gründlich gerührt und ständig gekühlt
wird. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch auf 5°C gekühlt und über Nacht gerührt. Sodann wird das gekühlte
Gemisch mit 5-prozentiger Schwefelsäure auf den pH-Wert 7
- 77 -
476544 — —
eingestellt. Der Niederschlag wird filtriert und mit 100 ml Wasser gewaschen. Nach Gefriertrocknung der wässrigen Lösung
verbleiben 20,3 g eines schwammartigen Feststoffs. Dieses Material wird 4 Stunden mit 500 ml wasserfreiem Äthanol gerührt.
Die Salze werden abfiltriert und rr.it 50 ml Äthanol gewaschen. Nach Abdampfen des Äthanols erhält man 13,6 g
eines Materials, das sich bei der HPLC-Analyse als zu 93 Prozent
rein erweist. Beim Rest handelt es sich um Pyrazin-2-carbonsäure. Die Reinigung des Produkts wird chromatographisch
unter Verwendung von Waters Prep LC 500 mit 2 CI8-Reversphasensäulen
und 3 Prozent Methanol/Wasser als EIutionsmittel
durchgeführt. Nach Entfernen des Lösungsmittels verbleiben 10,6 g Produkt (2100) als hellgelbes, viskoses
Öl. UV-Spektrum Uo0m : 265 (3,86), 270 (3,82), 298 (2,87).
c. ΙΏ3.Χ
1-Methyl-3-(1,2-dihydroxyäthyl)-pyraziniumjodid (2200)
2,8 g 2-(1,2-Dihydroxyäthyl)-pyrazin (2100) werden in 20 ml
Methanol gelöst. Nach Zusatz von 10 ml Methyljodid wird die Lösung 3 Tage unter Rückfluss erwärmt. Nach Entfernen des
Lösungsmittels wird der Rückstand in 100 ml Wasser aufgenommen und mit Chloroform gewaschen. Die wässrige Lösung
wird eingedampft und durch Gelpermeationschromatographie (Biogel P-2/Wasser) gereinigt. Nach Gefriertrocknung erhält
man 3,7 g Produkt (2200), das aus Essigsäureäthylester/Äthanol umkristallisiert wird. F. 105-106°C. UV-Spektrum
H?0m : 227 (-4,13), 281 (3,83).
C. lila. X
2-(1-Sulfonyläthyl)-pyrazin-natriumsalz (2300)
5,4 g 2-Äthylpyrazin werden in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff
gelöst und mit 8,9 g N-Bromsuccinimid versetzt. Das Gemisch wird auf 70-75 C erwärmt, mit 0,5 g Dibenzoylperoxid
_ 78 _
476544 - 79 -
versetzt und 3 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen und Filtrieren wird das Filtrat unter vermindertem
Druck eingedampft. Das erhaltene Öl wird mit 10 g Natriumsulfit/100
ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 3 Tage unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird abgekühlt, mit Chloroform
gewaschen und gefriergetrocknet. Der erhaltene Feststoff wird in 200 ml Methanol aufgenommen und filtriert.
Das nach dem Einengen des Filtrats erhaltene Produkt wird durch Gelpermeationschromatographie (Biogel P-2/Wasser)
gereinigt und gefriergetrocknet. Man erhält 9,2 g Produkt (2300). Dieses Produkt wird aus Methanol umkristallisiert.
F. 258-262°C. UV-Spektrum Ho0m : 203 (3,90), 267 (3,87),
272 (3,85). ^C-NMR-Spektrum: 153,54, S (C2); 145,76, D,
144,97, D, 144,14, D (C3, C5, C6); 61,14, D (-CH-); 15,18,
Q (CH3).
1-Methyl-3-(1-sulfonyläthyl)-pyrazin (2400 )
3,50 g 2-(1-SuIfonyläthyl)-pyrazin-natriumsalz (2300) werden
in 75 ml Methanol gelöst und mit 10 ml Methyljodid versetzt.
Sodann wird der Kolben zugestöpselt und bei Raumtemperatur im Dunklen aufbewahrt.
Nach 1 Woche wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und
2 mal mit Essigsäureäthylester gewaschen. Die wässrige Lösung wird eingedampft und chromatographiert (Biogel P-2/
Wasser). Nach Gefriertrocknung erhält man 3,37 g Produkt
(2400), das aus Äthanol/Wasser umkristallisiert wird. F. 270-2720C (Zers.). UV-Spektrum H0 0m: 282 (3,85), 203
(3,84). IJC-NMR-Spektrum: 160,27, S (C3); 150,66, D (C5);
139,29, D, 137,22, D (C2, C6 ); 61,25, D (-CH-); 49,94,
Q (N-CH3); 14,58, Q (-CH3). 1H-NMR-Spektrum: 9,37, D, T
(H6); 9,11, S (H2); 8,91, D (H5); 4,72, Q (-CH-); 4,51, T (NCH3); 1,80, D (CH3).
- 79 -
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Beispiel 25
2-(2-(5ulfonyläthyl)-pyrazin-natriumsalz (2500)
Vinylpyrazin wird geraäss dem Verfahren von M.R. Karaal et al.,
J. Org. Chem. Bd. 27 (1962), S. 1363) hergestellt. 7,0 g Vinylpyrazin werden in 300 ml Äther gelöst und unter raschem
Rühren mit einer Lösung von 8,3 g Natriumsulfit in 100 ml Wasser versetzt. Nach mehrtägigem Stehen bei Raumtemperatur
wird das Reaktionsgemisch auf 50 C erwärmt und mit 10 g weiterem Natriumsulfit versetzt. Nach beendeter
Umsetzung (TLC-Kieselgel/Essigsäureäthylester) wird das
Reaktionsgemisch gekühlt, mit Wasser gewaschen und eingedampft. Sodann wird in 600 ml Methanol aufgenommen und
filtriert. Das nach dem Eindampfen des Filtrats erhaltene Produkt wird chromatographisch (Biogel P-2/Wasser) gereinigt.
Nach Gefriertrocknung erhält man 13,0 g weisses Pulver (2500), das aus Methanol umkristallisiert wird.
F. 35O0C. UV-Spektrum Ho0m : 267 (3,81), 272 (3,81),
^q d. ms χ
300 (2,90). UC-NMR-Spektrum: 155,73, S (C2); 145,21, D,
144,86, D, 143,13-, D (C3, C5, C6); 50,55, T (CH2SO3");
30,68, T (ArCH2).
1-Methyl-3-(2,-sulfonyläthyl )-pyrazin (2600)
5,0 g 2-(2-Sulfonyläthyl)-pyrazin-natriumsalz (2500) werden
zu einer Lösung von 10 ml Methyljodid/50 ml Methano^ gegeben.
Das Gemisch wird 4 Tage unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird eingedampft und durch Gelpermeationschromatographie
(Biogel P-2/Wasser) gereinigt. Nach Gefriertrocknung erhält man 4,5 g Produkt (2600), das aus Äthanol/Wasser
umkristallisiert wird. F. 255-26O0C (Zers.). UV-Spektrum
H50m : 281 (3,87). 13C-NMR-Spektrum: 162,99, S (C3); 150,63,
D (C5); 138,51, D, 136,24, D (C2, C6); 49,66, Q (NCH3);
49,56, T (CH2SO3); 31,44, T (ArCH2). 1H-NMR-Spektrum: 9,33,
D, T (H6); 8,99, S (H2); 8,82, D (H5); 4,48, S (NCH3); 3,58-3,43,
M (-CH2-).
" 80 ~
476544 -81 -
2-Sulfonylmethylpyrazin-natriumsalz (2700)
Ein Gemisch aus 4,7 g 2-Methylpyrazin, 200 ml Tetrachlorkohlenstoff
und 8,9 g N-Bromsuccinimid wird auf 70 bis 75°C erwärmt und mit 6,1 g Dibenzoylperoxid versetzt. Anschliessend
wird 5 Stunden unter Rückfluss erwärmt, gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und mit einer Lösung
von 10 g Natriumsulfit in 100 ml Wasser versetzt. Das Gemisch
wird 3 Tage unter Rückfluss erwärmt und sodann über Nacht kontinuierlich mit Chloroform extrahiert. Der nach
Gefriertrocknung erhaltene Feststoff wird in 250 ml Methanol aufgenommen. Das nach Filtration erhaltene Filtrat wird eingeengt und chromatographiert (Biogel P-2/Wasser). Man erhält 3,9 g Produkt (2700), das aus Äthanol/Wasser umkristallisiert wird. F. 294-299°C. UV-Spektrum HgO : 203 (3,84), 267 (3,84), 272 (3,83). 13C-NMR-Spektrum: 149,23, S (C2), 146,44, D, 145,23, D, 144,22, D (C3, C5, C6); 57,03, T
(CH2SO3").
Gefriertrocknung erhaltene Feststoff wird in 250 ml Methanol aufgenommen. Das nach Filtration erhaltene Filtrat wird eingeengt und chromatographiert (Biogel P-2/Wasser). Man erhält 3,9 g Produkt (2700), das aus Äthanol/Wasser umkristallisiert wird. F. 294-299°C. UV-Spektrum HgO : 203 (3,84), 267 (3,84), 272 (3,83). 13C-NMR-Spektrum: 149,23, S (C2), 146,44, D, 145,23, D, 144,22, D (C3, C5, C6); 57,03, T
(CH2SO3").
Beispiel 28
i-Methyl-3-sulfonyltnethylpyrazin (2800)
3,0 g 2-Sulfonylmethylpyrazin (2700) werden zu einer Lösung
von 10 ml Methyljodid/25 ml Methanol gegeben und 3 Tage
unter Rückfluss erwärmt. Anschliessend wird das Gemisch gekühlt. Das Filtrat wird eingeengt und der erhaltene Feststoff chromatographiert (Biogel P-2 und Wasser). Nach Gefriertrocknung erhält man 2,5 g Produkt (2800), das aus Propanol/Wasser umkristallisiert wird. F. > 2400C (Zers.).
UV-Spektrum H0O : 282 (3,89). 13C-NMR-Spektrum: 156,04, S (C3); 150,99, D (C5); 139,63, D, 137,42, D (C2, C6);
57,10, T (CH2SO ); 50,01, Q (NCH3). 1H-NMR-Spektrum: 9,40, D, T (H6); 9,12, S (H2); 8,96, D (H5); 4,67, S (CH2SO3"); 4,54, S (NCH3).
unter Rückfluss erwärmt. Anschliessend wird das Gemisch gekühlt. Das Filtrat wird eingeengt und der erhaltene Feststoff chromatographiert (Biogel P-2 und Wasser). Nach Gefriertrocknung erhält man 2,5 g Produkt (2800), das aus Propanol/Wasser umkristallisiert wird. F. > 2400C (Zers.).
UV-Spektrum H0O : 282 (3,89). 13C-NMR-Spektrum: 156,04, S (C3); 150,99, D (C5); 139,63, D, 137,42, D (C2, C6);
57,10, T (CH2SO ); 50,01, Q (NCH3). 1H-NMR-Spektrum: 9,40, D, T (H6); 9,12, S (H2); 8,96, D (H5); 4,67, S (CH2SO3"); 4,54, S (NCH3).
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Beispiel 29
2-Sulfonylmethyl-6-methylpyrazin--natriurnsalz (2900)
Ein Gemisch aus 5,4 g 2,6-Dimethylpyrazin und 8,9 g N-Bromsuccinimid
in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff wird auf 75°C erwärmt und mit 6,1 g Dibenzoylperoxid versetzt. Anschliessend
wird 6 Stunden unter Rückfluss erwärmt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und mit 10 g Natriumsulfit/100
ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 4 Tage unter Rückfluss erwärmt. Die wässrige Lösung wird sodann
kontinuierlich über Nacht mit Chloroform extrahiert und gefriergetrocknet. Der erhaltene Feststoff wird in 250 ml
Methanol aufgenommen. Das nach Filtration erhaltene Filtrat wird eingeengt und chromatographiert (Biogel P-2/Wasser)
Man erhält 4,8 g Produkt (2900), das aus Äthanol/Wasser umkristallisiert wird. F. 282-2850C (Zers.). UV-Spektrum
HpOm : 208, (3,80), 276~ (3,88).
Beispiel 30
i-Methyl-S-sulfonylmethyl-S-methylpyrazin (3000)
4,0 g 2-Sulfonylmethyl-6-methylpyrazin-natriumsalz (2900) werden zu einer Lösung von 15 ml Methyljodid in 30 ml
Methanol gegeben. Das Gemisch wird 4 Tage unter Rückfluss erwärmt und sodann abgekühlt und filtriert. Der Feststoff
wird chromatographiert (Biogel P-2/Wasser) und gefriergetrocknet. Man erhält 3,4 g Produkt (3000), das aus Propanol/
Wasser umkristallisiert wird. F.>280°C (Zers.). UV-Spektrum H20max: 288 (3,92).
Beispiel 31
2-Sulfonylmethyl-5-methylpyrazin-natriumsalz (3100)
Ein Gemisch aus 3,3 g 2,5-Dimethylpyrazin und 5,4 g N-Bromsuccinimid
in 150 ml Tetrachlorkohlenstoff wird auf 75°C erwärmt und mit 3,7 g Dibenzoylperoxid versetzt. Die Lösung
- 82 -
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wird 6 Stunden unter Rückfluss erwärmt, gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und mit einer Lösung
von 10 g Natriumsulfit in 100 ml Wasser versetzt. Sodann
wird das Gemisch 3 Tage unter Rückfluss erwärmt und anschliessend über Nacht kontinuierlich mit Chloroform extrahiert.
Die wässrige Phase wird gefriergetrocknet, in 150 ml Methanol aufgenommen und filtriert. Das Filtrat
wird eingeengt und chromatographiert (Biogel P-2/Wasser). Man erhält 3,1 g eines amorphen Feststoffs, der aus Propanol/Wasser
kristallisiert wird. Man erhält das Produkt
(3100) vom F.> 2000C (Zers.). UV-Spektrum H^O : 209
2 max
(3,89), 278 (3,85).
Beispiel 32
i-Methyl-S-sulfonylmethyl-o-methylpyrazin (3200)
2,0 g 2-Sulfonylmethyl-5-methylpyrazin-natriumsalz (3100) werden zu einer Lösung von 15 ml Methyljodid in 25 ml Methanol
gegeben und 5 Tage unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird das Gemisch gekühlt und filtriert. Der Feststoff wird durch
Gelpermeationschromatographie (Biogel P-2/Wasser) gereinigt und gefriergetrocknet. Man erhält 1,6 g Produkt (3200),
das aus Propanol/Wasser umkristallisiert wird. F. > 3500C
(Zers.). UV-Spektrum Ho0m : 213 (3,91), 293 (3,87).
d. πι ει χ
2-(2-Hydroxybutyl)-pyrazin (3300)
Eine Suspension von Natriumamid (aus 11,5 g Natrium) in
1 Liter Ammoniak wird mit 47 g 2-Methylpyrazin versetzt. Die Suspension wird 1 Stunde gerührt und sodann tropfenweise
zu einer Lösung von 15 g Propionaldehyd in 25 ml Äther gegeben. Sodann wird 2 Stunden gerührt, langsam mit
50 g Ammoniumchlorid versetzt und das Ammoniak durch Äther ersetzt. 250 ml Wasser werden zugesetzt. Das Produkt wird
mit Essigsäureäthylester extrahiert, über Natriumsulfat ge-
_ 83 _
trocknet und eingeengt. Der Rückstand wird destilliert. Man erhält 12,7 g Produkt (3300), vom Kp. 141-143°C (16 Torr).
UV-Spektrum H„0 : 267 (3,80), 272 (3,79). 1 3C-NMR-Spektrum:
155,90, S (C2); 145,89, D, 144,68, D, 142,88, D (C3, C5, C6); 73,37, D (CHOH); 42,28, T (ArCH3); 29,98, T
(-CH2-); 9,97, Q (CH3).
Beispiel 34
1-Methyl-3-(2-hydroxybutyl)-pyraziniumjodid (3400)
3,1 g 2-(2-Hydroxybutyl)-pyrazin (3300) werden in 30 ml
Methanol gelöst und mit 10 ml Methyljodid versetzt. Die Lösung wird 3 Tage unter Rückfluss erwärmt, sodann eingeengt,
in Wasser aufgenommen und mit Chloroform extrahiert. Die wässrige Lösung wird eingeengt und chromatographiert
(Biogel P-2/Wasser). Mach Gefriertrocknung erhält man 4,6 g Produkt (3400) in Form eines gelben Feststoffs, der aus
Essigsäureäthylester/Äthanol umkristallisiert wird. F. 1O8-1O9°C. UV-Spektrum H9O : 227 (4,11), 282 (3,85).
^C-NMR-Spektrum: 163,30, S (C3); 150,63, D (C5); 138,77, D5 136,12, D (C2, C6); 72,66, D (CHOH); 49,93, Q (NCH3);
43,02, T, 30,11, T (-CH2-); 9,97, Q (CH3). 1H-NMR-Spektrum:
9,35, D, T (H6); 8,95, S (H2); 8,85, D (H5); 4,49, S (NCH3);
4,11, M (CHOH); 3,39-3,14, M (ArCH2); 1,75-1,52, M (-CH2-);
0,99, T (CH3).
1-Methyl-3-(2-oxybutyl)-pyraziniumjodid (3500)
4,0 g 2-(2- Oxybutyl)-pyrazin, hergestellt durch Oxidation
von 2-(2-Hydroxybutyl)-pyrazin (3300) oder gemäss dem Verfahren
von J.D. Behun et al., J. Am.Chem. Soc, Bd. 81,
(1959), S. 5157, werden in 10 ml Essigsäureäthylester gelöst und mit 10 ml Methyljodid versetzt. Die Lösung wird
verstöpselt und im Dunklen aufbewahrt. Das erhaltene halbfeste Material wird in Wasser aufgenommen, mit Essigsäure-
- 84
476544 - 85 -
äthylester gewaschen und gefriergetrocknet. Man erhält 4,6 g
eines hygroskopischen Pulvers (3500) vom F. 67-69°C. UV-Spektrum H„0 : 226 (4,18), 280 (3,84).
d. InHX
2-(1-Nitroisopropyl)-pyrazin (3600)
10,8 g 2-Äthylpyrazin werden in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff
gelöst. Die Lösung wird mit 17,8 g N-Bromsuccinimid versetzt. Das Gemisch wird auf 75 C erwärmt und anschliessend
mit 1 g Dibenzoylperoxid versetzt. Sodann wird das Gemisch 4 Stunden unter Rückfluss erwärmt, abgekühlt und filtriert.
Das nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Konzentrat wird mit einer Lösung von 0,1
Mol Natriumnitromethylat in 250 ml Methanol versetzt. Das Gemisch wird 2 Tage unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird
das Gemisch gekühlt und filtriert. Der nach dem Eindampfen des Filtrats erhaltene Rückstand wird chromatographiert
(C.g/Wasser) und gefriergetrocknet. Man erhält 4,9 g eines blassgelben Öls (3600). UV-Spektrum H„0 : 266 (3,89),
c. ΠΊ3. X
270, (3,86).
Beispiel 37
1-Methyl-3-(1-nitroisopropyl)-pyraziniumjodid (3700)
2,0 g 2-(1-Nitroisopropyl)-pyrazin (3600) werden in 10 ml
Methanol gelöst und mit 5 ml Methyljodid versetzt. Die
Lösung wird 4 Tage .unter Rückfluss erwärmt. Der nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird in
Wasser aufgenommen und mit Chloroform gewaschen. Nach Chromatographie (Biogel P-2/Wasser) und Gefriertrocknung erhält
man 3,2 g Produkt (3700), das aus Essigsäureäthylester/Äthanol umkristallisiert wird. F. 135-136°C. UV-Spektrum H0O :
227 (4,18), 281 (3,89).
- 85 -
476544 - Q6 -
1-Methyl-3-(2-acetamidoäthyl)-pyraziniumjodid (38OO)
3,0 g 2-(2-Acetamidoäthyl)-pyrazin, hergestellt gemäss dem
Verfahren von G.M. Singerman et al., J. Org. Chem. Bd. 30
(1965), S. 4379, werden in 10 ml Äther gelöst und mit 10 ml
Methyljodid versetzt. Der Kolben wird verstöpselt und 2 Wochen im Dunklen aufbewahrt. Der erhaltene Feststoff wird
abfiltriert, mit Äther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 3,4 g eines gelben Feststoffs
(38OO), der aus Essigsäureäthylester/Äthanol umkristallisiert
wird. F. 138-139OC. UV-Spektrum H„0 : 226 (4,17),
c. {Ώ3.Χ
281 (3,85).
1-Methyl-3-(2-carboxyäthyl)-pyraziniumjodid (3900 )
2,0 g 2-(2-Carboxyäthyl)-pyrazin, hergestellt gemäss dem
Verfahren von Jones et al., J. Am. Chem. Soc, Bd. 72 (1950), S. 3539, werden in 15 ml Methanol gelöst und mit
1,2 ml Methyljodid versetzt. Die Lösung wird 3 Tage unter Rückfluss erwärmt, abgekühlt und eingeengt. Der erhaltene
amorphe Feststoff wird aus Propanol kristallisiert. Man erhält 3,5 g 1-Methyl-3-(2-carboxymethoxyäthyl)-pyraziniumjodid
(3901
281 (3,86).
281 (3,86).
jodid (3901). F. 108-109°C. UV-Spektrum KLO : 226 (4,14),
1,0 g 1-Methyl-3- ( 2 -carbo, methoxyäthyl )-pyrazinium jodid werden in 30 ml 2 η HCl gelöst und über Nacht unter Rückfluss
erwärmt. Anschliessend wird eingeengt, in 100 ml Wasser aufgenommen und mit Methylenchlorid gewaschen. Nach
Einengen der wässrigen Lösung erhält man 0,55 g 1-Methyl-3-(2-carboxyäthyl)-pyraziniumjodid
(3900) in Form eines amorphen Feststoffs. UV-Spektrum H0O : 226 (4,12), 281
(3,85).
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476544 - 87 -
1-Methyl-3-(2-carboxamidoäthyl)-pyraziniumjodid (4000)
0,75 g 2-(2-Carboxamidoäthyl)-pyrazin, hergestellt gemäss
dem Verfahren von Jones wie in Beispiel 39, werden in 8 ml Methanol gelöst und mit 1,0 g Methyljodid versetzt. Sodann
wird über Nacht unter Rückfluss erwärmt, wobei ein gelber Niederschlag entsteht. Das Gemisch wird abgekühlt. Der
Feststoff wird abfiltriert und mit Essigsäureäthylester gewaschen. Man erhält 0,90 g 1-Methyl-3-(2-carboxamidoäthyl)-pyraziniumjodid
(4000), das aus Essigsäureäthylester/ Äthanol umkristallisiert wird. F. 172-173°C. UV-Spektrum
H2°max: 226 (4>13)>
281 (3,86).
1-Methyl-3-(2-sulfonoxy-3,4-dihydroxybutyl)-pyrazin (4100)
a) 9,2 g 2-(3,4-Dihydroxybutyl)-pyrazin (1400) werden in 450 ml 1:1-Pyridin/Essigsäureanhydrid gelöst und 2 Tage
bei 25 C gerührt. Sodann wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft, mit 250 ml Eiswasser versetzt und 2 mal
mit je 250 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Na2SO1.
getrocknet und eingedampft. Nach Destillation des Rückstands erhält man 11,5 g 2-(3,4-Diacetoxybutyl)-pyrazin
(4101) vom Kp. 141-142°C (0,4 Torr).
b) 6,0 g 2-(3,4-Diacetoxybutyl)-pyrazin (4101) werden in
100 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit 4,24 g N-Bromsuccinimid versetzt. Das Gemisch wird auf 75°C erwärmt und
mit 290 g Dibenzoylperoxid versetzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfluss erwärmt.
Nach Abkühlen des Gemisches und Filtrieren wird das FiI-trat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand
wird an Kieselgel (Hexan, anschliessend Hexan/Essigsäure-
- 87 -
476544 - 88 -
äthylester), chromatographiert. Man erhält 7,0 g eines
Gemisches der beiden diastereoisomeren Bromide (4102 und 4103). Diese Produkte werden nicht aufgetrennt, sondern
direkt in der nächsten Stufe eingesetzt.
c) 7,0 g 2-(1-Brom-3,4-diacetoxybutyl)-pyrazin (4102 und
4103) werden in 100 ml Toluol gelöst. Die Lösung wird unter Argon mit 3,3 g 1 , 8-Diazabicyclo_/~5 .4 .oTundec-7-en
versetzt und über Nacht auf 65-700C erwärmt. Sodann wird
abgekühlt. Die Toluollösung wird dekantiert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel
(Hexan/Essigsäureäthylester) chromatographiert. Man erhält 3,5 g 2-(3,li-Diacetoxy-1-butenyl)-pyrazin (4104) in
Form eines blassgelben Öls. UV-Spektrum EtOH : 240 (4,14),
Π13.Χ
292 (3,85), 298 (3,86).
d) 2,60 g 2-(3,4-Diacetoxy-1-butenyl)-pyrazin (4104) werden
zu einer Lösung von 78 mg Natrium in 50 ml Methanol gegeben. Die Lösung wird über Nacht bei 250C gerührt und sodann
unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wird durch Gelpermeationschromatographie gereinigt (Biogel P-2/
Wasser). Man erhält 1,71 g 2-(3,4-Dihydroxy-1-butenyl)-pyrazin (4105) in Form eines blassgelben Öls. UV-Spektrum
H2°max: 234 (4>08)>
292 (3,86).
e) 1,7 g 2-(3,4-Dihydroxy-1-butenyl)-pyrazin (4105) werden
zu 25 ml einer 10-prozentigen Natriumsulfitlösung gegeben
und so lange unter Rückfluss erwärmt, bis das CIefinausgangsmaterial
verschwunden ist. Sodann wird die Lösung gekühlt, eingeengt und durch Gelpermeationschromatographie
(Biogel P-2/Wasser) gereinigt. Man erhält 2,4 g 2-(2-Sulfonyl-3,4-dihydroxybutyl)-pyrazin-natriumsalz in
Form eines Diastereoisomerengemisches (4106 und 4107). UV-Spektrum Hp0m : 267 (3,86), 272 (3,85).
88 -
476544 -89 -
f) 1,2 g 2-(2-Sulfonyl-3,4-dihydroxybutyl)-pyrazin-natriumsalz
(4106 und 4107) werden zu einer Lösung aus 10 ml Methyl jodid in 25 ml Methanol gegeben. Sodann werden 2 ml
Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird 5 Tage unter Rückfluss erwärmt, anschliessend eingeengt, in 100 ml Wasser aufgenommen
und mit Methylenchlorid gewaschen. Die wässrige Phase wird eingedampft. Der Rückstand wird chromatographiert
(Biogel P-2/Wasser). Man erhält 1,1g 1-Methyl-3-(2-sulfonyl-3,4-dihydroxybutyl)-pyrazin
(4100) als Diasteroisomerengemisch. UV-Spektrum H0O : 283 (3,88). Die Diastereoisomeren
werden unter Verwendung von Biorad AG-50 W χ 4 (Ca++) bei 65°C unter Verwendung von Wasser als Elutions-
1 3 mittel säulenchromatographisch aufgetrennt. C-NMR-Spektrum:
163,89, S (C3); 150,36, D (C5); 138,88, D, 135,81, D (C2,
C6); 71,05, D (CHOH); 64,41, T (CH2OH); 61,64, D (CHSO3");
49,65, Q (NCH3); 32,61, T (-CH3-). ^C-NMR-Spektrum des
Epimeren: 163,49, S (C3); 150,44, D (C5); 138,77, D, 135,92,
D (C2, C6); 71,82, D (CHOH); 63,37, T (CH2OH); 63,25, D
(CHSO3"); 49,65, Q (NCH3); 33,26, T (-CH2-).
1-Methylpyraziniumverbindungen
Weitere Pyraziniumverbindungen werden gemäss in der Literatur
bekannten Verfahren, die den Verfahren der vorstehenden Beispiele ähnlich sind, hergestellt. Folgende Verbindungen
werden hergestellt:
42 1,2,5,6-Tetramethyl-3-hydroxymethylpyraziniumjodid
4200
43 1,3-Dimethylpyraziniumjodid 4300
44 1-Methyl-3-carboxypyraziniumjodid 4400
- 89 -
476544 - go -
4'3 1 -Me thy I -3-methoxycarbony L-
pyraziniurajodid 4500
^6 1-Methyl-S-carbamidopyrazinium-
jodid 4600
47 1-Methyl-3-(rnethylsulfonylmethyl )-pyraziniumjodid
4700
48 1-Methyl-3-(methoxythiaacetyl)-pyraziniumjodid
4800
49 1-Methyl-3-a'thylpyraziniumjodid 4900
50 1-Methyl-3-butylpyraziniumjodid 5000
51 1-Methyl-3-vinylpyraziniumjodid 5100
52 _/~(1 -Methyl )-benzopyraziniurn/-raethylsulfonat
5200
Ende der Beschreibung
Claims (1)
- Abilz, ΜογΓ. Gritschneder, von Witlgenstein. Postrach 86 Ol 09,8000 München 86Dr.-Ing.D.F. MorfDr. Dipl.-Chem.IM. GritschnederDipl.-I'hvvA. Frhr. von WittgensteinDr Dipl.-Chem.Postanschrift/Postal Address Postfach 86 01 09
D-8000 München 8616. März 1984476544The Coca-Cola Company
Atlanta, Georgia, V.St.A.Monoquaternisierte Pyraziniumverbindungen und
ihre Verwendung als Elektronenüberträger bei
photosynthetischen VerfahrenPatentansprüche/ 1.JMonoquaternisierte Pyraziniumverbindungen der allgemeinen ^""^^ Formelin der bedeuten:Rl Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, (SuIfonoxy)-alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder (Carboxy)-alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen;R2, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;R3 Sulfonoxy oder einen Rest der Formel -(CH2)nCHXY ι worin bedeutenX Wasserstoff, Hydroxyl, Carboxyl, Carboxamido, Sulfonoxy, (Sulfonoxy)-alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, (Carboxy)-alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Dihydroxyalkyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen;Y Wasserstoff, (Sulfonoxy)-alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Dihydroxyalkyl mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; undη eine ganze Zahl von 0 bis 3 oder η eine ganze Zahl von 0 bis 6, wenn entweder X oder Y eine Sulfonoxygruppe oder eine (Sulfonoxy)-alkylgruppe bedeutet, oder wenn X und Y zusammen mehrfach polare Gruppen darstellen;mit der Massgabe, dass,wenn R^ Alkyl bedeutet, R^ nicht die Bedeutung Alkylhat, undwenn R-*- und R3 zusammen andere als einen Carboxy- oder Sulfonoxy-Substituenten enthalten, auch ein Gegenion vorhanden ist.2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Alkyl bedeutet.3. Gereinigte, isolierte Form einer Verbindung nach Anspruch 1.4. Synthetisch hergestellte Verbindung nach Anspruch 1.5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R3 ein Rest der Formel -(CH2)nCHXY ist.6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Sulfonoxy oder -(CH2JnCHXY und X Hydroxyl, Carboxyl, Carboxamido, Sulfonoxy, (Sulfonoxy)-alkyl, (Carboxy)-alkyl oder Dihydroxyalkyl bedeutet.7. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R3 -(CH2JnCHXY bedeutet.8. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Alkyl bedeutet.9. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass X Hydroxyl, Sulfonoxy, (SuIfonoxy)-alkyl oder Dihydroxyalkyl bedeutet.10. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Alkyl bedeutet.11. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Alkyl bedeutet.12. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass r2 Wasserstoff bedeutet.13. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 Wasserstoff bedeutet.14. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Sulfonoxy oder -(CH2JnCHXY und X Hydroxyl, Sulfonoxy oder (Sulfonoxy)-alkyl bedeuten.15. Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass R3 -(CH2)nCHXY bedeutet.16. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass Y Wasserstoff, (Sulfonoxy)-alkyl oder Dihydroxyalkyl bedeutet.17. Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass r2 Wasserstoff bedeutet.18. l-Methyl-3-(l-hydroxyäthyl)-pyraziniumjodid nach Anspruch 1.19. l-Methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-pyraziniumjodid nach Anspruch 1.20. l(,5-Dimethyl-3--hydroxymethylpyraziniumjodid nach Anspruch 1.21. l,6(5)-Dimethyl-3(2)-hydroxymethylpyraziniumjodid nach Anspruch 1.22. 1-(3-SuIfonoxypropyl)-3-methylpyrazin nach Anspruch 1.23. 1-(3-Sulfonoxypropyl)-2,5-d imethylpyraz in.24. l-Methyl-3-(2-sulfonoxybutyl)-pyrazin nach Anspruch 1,25. l-Methyl-3-(l-sulfonoxybutyl)-pyrazin nach Anspruch 1,26. l-Methyl-3-(3,4-dihydroxybutyl)-pyraziniumjodid nach Anspruch 1.-34097527. l-Methyl-3-(1,2,6,7-tetrahydroxyhept-4-yl)-pyraziniumjodid nach Anspruch 1.28. Natrium-4-(l-methyl-3-pyrazinyl)-heptan-1,7-disulfonat nach Anspruch 1.29. l-Methyl-3-(4-sulfonoxybutyl)-pyrazin nach Anspruch 1.30. l-Methyl-3-sulfonoxypyrazin nach Anspruch 1.31. l-Methyl-3-(l,2-dihydroxyäthyl)-pyraziniumjodid nach
Anspruch 1.32. l-Methyl-3-(l-sulfonoxyäthyl)-pyrazin nach Anspruch 1.33. l-Methyl-3-(2-sulfonoxyäthyl)-pyrazin nach Anspruch 1.34. l-Methyl-3-sulfonoxymethylpyrazin nach Anspruch 1.35. l,5-Dimethyl-3-sulfonoxymethylpyrazin nach Anspruch 1.36. l,6-Dimethyl-3-sulfonoxymethylpyrazin nach Anspruch 1.37. l-Methyl-3-(2-hydroxybutyl)-pyraziniumjodid nach Anspruch 1.38. Verfahren zur übertragung energiereicher Elektronen aus Äiner Elektronenphotoaktivierungsquelle, dadurch gekennzeichnet, dass man die Quelle vereinigt mit einer monoquaternisierten Pyraziniumverbindung der Formelworin bedeuten;R1 Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, (Sulfonoxy)-alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder (Carboxy)-alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen;r2, r4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,r3 Wasserstoff, Sulfonoxy oder einen Rest der Formel -(CH2)nCHXY, worin bedeutenX Wasserstoff, Hydroxyl, Carboxyl, Carboxamido, Sulfonoxy, (SuIfonoxy)-alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, (Carboxy)-alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Dihydroxyalkyl mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen;Y Wasserstoff, (Sulfonoxy)-alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Dihydroxyalkyl mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; undη eine ganze Zahl von 0 bis 3 oder η eine ganze Zahl von 0 bis 6, wenn entweder X oder Y einen SuIfonoxyrest oder einen (Sulfonoxy)-alkylrest darstellen, oder wenn X und Y zusammen mehrfach polare Gruppen darstellen;
mit der Massgabe„ dasswenn R^ Alkyl bedeutet, R^ nicht die BedeutungAlkyl hat, undwenn R^ und R^ zusammen andere als einen Carboxy- oder Sulfonoxy-Substituenten enthalten, auch ein Gegenion vorhanden ist.39. Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, dass man die Elektronenphotoaktivierungsquelle mit einer Pyraziniumverbindung vereinigt, in welcher R3 Sulfonoxy oder -(CH2)nCHXY bedeutet, wobei X Hydroxyl, Sulfonoxy, (Sulfonoxy)-alkyl oder Dihydroxyalkyl darstellt.40. Verfahren nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, dass Rl der Pyraziniumverbindung Alkyl bedeutet.41. Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, dass man die Elektronenphotoaktivierungsquelle und die Pyraziniumverbindung ausserdem mit einem Reduktionsmittel vereinigt.42. Verfahren nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, dass das Reduktionsmittel einen Enzymkatalysator enthält.43. Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, dass der Katalysator Nitrogenase ist.44. Verfahren nach Anspruch 41 für die enzymatische Herstellung von Wasserstoff aus Wasser, dadurch gekennzeichnet, dass man Wasser, Chloroplasten, Nitrogenase und eine Pyraziniumverbindung zur Bildung eines photolytischem Systems vereinigt und dieses photolytische System mit sichtbarem Licht in Abwesenheit von Stickstoff belichtet.45. Verfahren nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, dass man Wasser, Spinat-Chloroplasten, mikrobielle Nitrogenase und die Pyraziniumverbindung vereinigt.46. Verfahren nach Anspruch 38 zur verstärkten Stickstofffixierung durch Rhizobia, dadurch gekennzeichnet, dass man Rhizobia, die an ihren natürlichen, symbiotischen Wirt gebunden ist, in Kontakt mit der Pyraziniumverbindung bringt.47. Verfahren nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, dass man periodisch eine wässrige Lösung oder AufschlämmungQ _der Pyraziniumverbindung auf eine Pflanzung von mit Rhizobia inokulierten Rhizobia-Wirten aufbringt.48. Verfahren nach Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, dass es sich beim Wirt um eine Leguminose handelt.49. Verfahren nach Anspruch 41 zur Herstellung von Ammoniak, dadurch gekennzeichnet, dass man Wasser, Chloroplasten, Nitrogenase und die Pyraziniumverbindung unter Bildung eines photoaktiven Systems vereinigt und das photoaktive System der Einwirkung von sichtbarem Licht und von Stickstoff aussetzt.5Oo Verfahren nach Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, dass man Wasser, Spinat-Chloroplasten, mikrobielle Nitrogenase, die Pyraziniumverbindung und Stickstoff vereinigt.ο Verfahren nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, dass man ein zweistufiges photolytisches System mit Wasser, Chloroplasten und Pyraziniumverbindung in einer Stufe und Wasser, Nitrogenase und Pyraziniumverbindung in der anderen Stufe herstellt und die beiden Stufen mit einer semipermeablen Membran verbindet, welche die Passage der Pyraziniumverbindung, aber nicht der Chloroplasten oder der Nitrogenase ermöglicht.52« Verfahren nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, dass man über der Nitrogenase-Stufe Wasserstoff und über der Chloroplasten-Stufe Sauerstoff gewinnt.53. Verfahren nach Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, dass man ein zweistufiges photolytisches System mit Wasser,Chloroplasten und Pyraziniumverbindung in der einen Stufe und Wasser, Stickstoff, Nitrogenase und Pyraziniumverbindung in der anderen Stufe herstellt und die beiden Stufen mit einer semipermeablen Membran verbindet, welche die
Passage der Verbindung, nicht jedoch der Chloroplasten
oder der Nitrogenase ermöglicht.
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