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Pharmakologisches Fruktose-1t6-Diphosphat-Präparat mit
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therapeutischer Wirkung bei Patienten, die an Blutgefäßentzündungen
leiden Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein pharmakologisches Präparat
mit therapeutischer Wirkung bei Patienten, die an Blutgefäßentzündung leiden (die
Veränderungen in den Blutgefäßen aufweisen), das aus Fruktose-1,6-Diphosphat-Natriumsalz
in mikrokristallinem oder lyophilem Pulver und aus einem zur intravenösen Verabreichung
geeigneten Lösungsmittel oder aber aus einem Präparat in Form einer Lösung des Fruktose-1,6-Diphosphat-Natriumsalzes
zur intravenösen Anwendung oder aus einem Fruktose-1,6-Disphosphat-Präparat für
topische Anwendung besteht.
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Gegenstand der Erfindung ist ein pharmakologisches Präparat des Fruktose-1,6-Diphosphat.
(FDP) mit therapeutischer Wirkung bei an Blutgefäßentzündungen leidenden Patienten.
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Insbesondere betrifft die Erfindung ein Natriumsalz-Präparat des Fruktose-1,6-Diphosphats
zur intravenösen Verabreichung mit beträchtlicher Heilwirkung bei metabolischen
und
zirkulatorischen Veränderungen, die die Blutgefäßentzündung begleiten.
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Es ist bekannt, daß Blutgefäßentzündungen sämtliche Verletzungen entzündlicher
oder degenerierender, akuter oder chronischer Art der Blut- und Lymphgefäße umfassen.
Besonders wichtig sind die chronischen Blutgefäßentzündungen vom dismetabolischen
Typ (insbesondere diabetische und arteriosklerotische Blutgefäßentzündungen), die
in der Haut tropide Wunden und nekrotische Geschwüre hervorrufen können und die
auch zu Gangrän mit schneller Entwicklung führen können.
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Diese Pathologie hat eine komplette Atiopathogenese,dieweitgehend
durch verschiedene Risikofaktoren beeinflußt wird, sich tückisch entwickelt und
dann zu schweren akuten Zuständen führt, wie z.B. Gangrän, Lungenembolismus usw.,
die Leben und Gesundheit des Patienten schwer bedrohen. Es gibt wenige verfügbare
und außerdem wenig wirksame Mittel sowohl für die PhAsen mit langsamer Entwicklung
der Krankheit als auch für die. Phase der schnellen Entwicklung.
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Es ist insbesondere zu bemerken, daß bis heute noch keinerlei therapeutische
Maßnahme gefunden wurde die in der Lage wäre, den mttabolischen Zustand des an Blutgefäßentzündung
leidenden Patienen zu beeinflussen, um dem Auftreten schwerer Komplikationen, wie
den nekrotischen Geschwüren, den torpiden Wunden und insbesondere dem Gangrän und
dem Embolismus entgegenzutreten.
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Für das Problem der Auffindung von geeigneten Mitteln zur substantielle.r
Reduzierung der durch die metabolischen und strukturellen, durch die Blutgefäßentzündungen
verursachten Schäden und dementsprechend die Patienten vor den dadurch entstehenden
schweren Komplikationen zu schützen, bietet die Erfindung eine überraschende Lösung,
indem sie als Wirksubstanz das Natriumsalz des Fruktose-1,6-Diphosphats verwendet.
Dieses Produkt ist auf anderen Gebieten
der Pharmakologie wohlbekannt
wegen seiner Wirksamkeit bei Kardiopathie, fötalen Leiden, Sekundarwehenschwäche,
Gestose, toxämischenSyndroneusw. Außerdem führt es zu keinen Nachteilen oder Komplikationen.
Es ist jedoch zu vermerken, daß erfindungsgemäß eine Verabreichung auf intravenösem
Wege in höheren Dosen erfolgt als bei den angegebenen bisher bekannten Applikationen,
wobei die Infusionsgeschwindigkeit größer ist.
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Es ist jedoch der große Vorteil evident, der durch das Präparat nach
der Erfindung in allen Fällen geboten wird, bei denen an Blutgefäßentzündung leidende
Patienten behandelt werden müssen, um in substantiell feststellbarer Weise den schweren
Komplikationen entgegenzutreten, die als direkte Folge dieser schweren Krankheit
auftreten.
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Dementsprechend ist Erfindungsgegenstand ein pharmakologisches Präparat
des Fruktose-1,6-Diphosphat (FDP) in Form seines Natriumsalzes in lyophilem oder
mikrokristallinem Pulver zur Auflöshng in wässrigem Lösungsmittel zum Zeitpunkt
der Verwendung (oder aber bestehend aus bereits fertigen Lösungen des genannten
Fruktose-1,6-Diphosphat-Natriumsalz-Präparats), das intravenös in Dosen (bezogen
auf den Anteil des Fruktose-1,6-Diphosphat-Natriumsalzes) nicht unter 0,25 g/kg
Körpergewicht pro die den an Blutgefäßentzündungen leidenden Patienten zu verabreichen
ist.
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Diese neuartige Verwendung des Fruktose-1,6-Diphosphat-Natriumsalzes
im Falle von Blutgefäßentzündungen beruht auf den Vorhandensein einer bisher nicht
bekannten Wirkung des FDP.
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Diese überraschende Wirkung ergab sich im Laufe von pharmakologischen
Untersuchungen an Kaninchen, Ratten und Swiss-Mäusen bei den Forschungslaboratorien
der Firma Biomedica Foscama. Im Laufe dieser Voruntersucllungen wurden Tiere, die
mit der Ernährung und wiederholten intravenösen Verabreichungen von Glukose fettleibig,
diabetisch und
und arteriosklerotisch gemacht wurden, mit FDP behandelt.
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Diese Behandlung zeigte eine Besserung der verschiedenen metabolischen
Parameter, eine Steigerung der erythrozytären Flexibilität und eine Verringerung
der Plättchen-Aggregratbildung Diese Ergebnisse bildeten die Voraussetzung zur Verifizierung
der neuentdecken Wirkung des FDP im Rahmen von überwachten klinischen Versuchen.
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Diesbezüglich werden im folgenden beispielhaft die Ergebnisse der
klinischen Untersuchungen angegeben, die bei Patienten mit chronischen Blutgefäßentzündungen
metabolischen Ursprungs ausgeführt wurden.
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KLINISCHE UNTERSUCHUNGEN Die Untersuchungen wurden an sechzehn Patienten,
zwölf Patienten männlichen Geschlechts und vier Patienten weiblichen Geschlechts,
von einem Alter zwischen fünfunddreissig und vierundsiebzig Jahren durchgeführt
(der Mittelwert + ES ist 56.19 + 4.10), die an nicht insulinabhängiger Diabetes
leiden und die aufgrund von Veränderungen der arteriellen Blutgefäße das Symptom
der "claudiocatio intermittens" aufweisen. Das Vorhandensein dieses Symptoms wurde
für die Zulassung zu den Untersuchungen deshalb verlangt, weil das Auftreten dieser
klinischen Symptomatologie nach graduierter Anstrengung es ermöglicht, in der offensichtlichsten
Weise die Wirkung der FDP-Behandlung auf die Veränderungen der arteriellen Blutgefäße
nachzuweisen. Da diese Patienten mit einem Ergometer-Fahrrad untersucht wurden,
besteht zwischen der von ihnen ausgehaltenen Anstrengung und den metabolischen Zuständen
des durch die veränderten Arteriengefäße mit Bnut versorgten Gebietes ein enger
Bezug, so daß, wenn die Untersuchung beim ersten Auftreten des Schmerzes abgebrochen
wird, die ausgehaltene maximale Anstrengung als Maßgröße für den metabolischen Zustand
verwendet werden kann.
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Außerdem wurden während der Untersuchung die Patienten überwacht,
um eventuelle EKG-Veränderungen festzustellen und um zu verhüten, daß jemals eine
Anstrengung von mehr als 70 % der maximalen Sauerstoffkapazität überschritten wird
und daß das EKG-Diagramm verändert wurde.
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Schließlich wurden die Patienten nach einer Doppler-Untersuchung mit
Ultraschall der unteren Gliedmaßen ausgewählt, bei der der Windsor-Index (Druck
am Knöchel x 100) berechnet wurde, der es ermöglicht, die arterielle Insuffizienz
in quantitativen Größen zu bewerten (Humeralis-Druck).
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Aufgrund des Wertes des Windsor-Index können zwölf der für diese Untersuchungen
ausgewählten Patienten als Arteriopathen mittlerer Schwere eingestuft werden (733.88
+ 4.87; 69.31 + 2,88),während die anderen Patienten an schweren arteriellen Veränderungen
leiden (12.32 + 13.82; 15.37 + 15.75) (In Klammern steht der Mittelwert + SE der
Windsor-Indizes bezüglich jedes einzelnen Patienten. Der erste Mittelwert + SE bezieht
sich auf das linke Bein, der zweite auf das rechte Bein), so daß in einem oder in
einen Beinen der Fluß nicht festgestellt werden konnte (siehe Tabelle).
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Allen ausgewählten Patienten werden die Modalitäten und die Zielsetzungen
der Untersuchungen erklärt, um eine bewulste Zustimmung zu erhalten.
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Jeder von ihnen führt an drei verschiedenen Tagen drei Prüfungen aus,
bei denen mit Hilfe eines Fahrrad-Ergometers die unteren Gliedmaßen einer Anstrengung
ausgesetzt werden, die solange gesteigert wird, bis die schmerzhafte Symptomatologie
auftritt. Wie bereits gesa(1t, werden die Patienten während der Untersuchungen mit
einem Elektrokardiographen überwacht. Die maximale, vor dem Auftreten des Schmerzes
geleistete Anstrengung wird in Watt gemessen.
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Die drei ergometrischen Untersuchungen (PE-BASE; PE-FDP; PE-FIS) werden
folgendermaßen programmiert:
1> Am ersten Tag unterzieht sich
der Patient der ersten Untersuchung, ohne irgendwie behandelt worden zu sein (PE-BASE)
2) An einem zweiten Tag unterzieht sich der Patient 60 Minuten,nachdem er eine der
beiden Behandlungen erhalten hatte (FDP oder FIS) der zweiten Unersuchung (PE-FDP
oder PE-FIS, je nach der Behandlung). Es folgen zwei (3. und 4.) Ruhetage.
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3) Am fünften Tag unterzieht sich der Patient der dritten Untersuchung
60 Minuten, nachdem er die andere Behandlung erhielt (FIS, wenn er bei der 2. Untersuchung
FDP -erhielt, oder FDP, wenn er bei der 2. Untersuchung FIS erhielt).
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Die beiden verglichenen Behandlungen sind: FDP. Es besteht aus 200
ml FDP-Lösung zu 10 %, die in 10 - 15 Minuten intravenös gegeben wurde.
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FIS. Es besteht aus 200 ml physiologischer Lösung, die intravenös
in 10 - 15 Minuten verabreicht wurde.
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Die Reihenfolge, mit der die beiden Behandlungen durchgeführt wurden
(entweder vor der Untersuchung zwei oder vor der Untersuchnng drei), wird bei jedem
Patienten nach einem Cross-over-Schema verändert.
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Ergebnisse In der beigefügten Tabelle erscheint für jeden Patienten
die maximale Anstrengung (ausgedrückt in Watt), die vor dem Auftreten des Schmerzes
vor der Behandlung geleistet wurde (BASIS), nach der Behandlung mit physiologischer
Lösung (FIS) und nach der Behandlung mit FDP (FDP).
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In der gleichen Tabelle ist auch die Differenz (FDP-FIS) zwischen
der Anstrengung angegeben, die geleistet wurde, nachdem FDP verabreicht wurde, und
derjenigen, die geleistete wurde, nachdem die PHYSIOLOGISCHE Lösung verabreicht
worden war. Das FDP erwies sich als wirksam für die Verbesserung der metabolischen
Zustände der arteriopathischen
Patienten, womit die Anstrengung
erhöht wurde, die sie ohne Auslösung des Schmerzes listen können.
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In der Tat ergab sich für die mittlere Anstrengung (ausgedrückt in
Watt) folgendes: BASIS 175.33 + 19.61 nach Behandlung mit physiologischer Lösung
174.27 + 20.60 nach Behandlung mit FDP 209.84 + 20.56 A FDP-FIS: 35.57 + 10.86 t
= 3.28 p<0.01 (Test t nach Student für gepaarte Daten).
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Es gibt keinerlei Unterschied zwischen den Basiswerten und den Werten
nach Behandlung mit physiologischer Lösung.
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Es wichtig, zu bemerken, daß auch bei den vier Patienten mit schwerer
Arteriopathie das FDP sich als sehr wirksam erwiesen hat.
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Wenn in der Tat die Fälle 13, 14, 15, und 16 geprüft werden, ist zu
bemerken, daß sich folgende Mittelwerte + SE ergeben: BASIS 124.48 + 32.14 nach
physiologischer Lösung 116.25 + 28.48 nach FDP: 165.63 + 36.67 ß FDP - FIS : 49.38
+ 14.93, p(0.05
TABELLE Daten der Patienten und @@@@@@@@@@
| ~~~~~~- inbsor-n \z'a.x5i?a1e geleistete Anstrengung ~~ ~~~~~~ |
| FIS |
| . n Geschlecht Alter links f rechtsi( Insg. insg. o r- o Ln
~~~~~~~~ s O |
| 1 rJ O rt 72 9fl.0 75.0 ) i; (9 Cvl 175.0 - T:77, |
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