DE3314196A1 - Heterocyclylaether - Google Patents

Heterocyclylaether

Info

Publication number
DE3314196A1
DE3314196A1 DE19833314196 DE3314196A DE3314196A1 DE 3314196 A1 DE3314196 A1 DE 3314196A1 DE 19833314196 DE19833314196 DE 19833314196 DE 3314196 A DE3314196 A DE 3314196A DE 3314196 A1 DE3314196 A1 DE 3314196A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
group
compound
radical
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19833314196
Other languages
English (en)
Inventor
Walter Dr. 4402 Frenkendorf Fuhrer
Franz Dr. Ostermayer
Markus Dr. 4125 Riehen Zimmermann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy AG filed Critical Ciba Geigy AG
Publication of DE3314196A1 publication Critical patent/DE3314196A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • Heterocycl yläther
  • Gegenstand der Erfindung sind neue Heterocyclyläther, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend solche Verbindungen, und ihre Verwendung zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, oder als pharmakologisch aktive Verbindungen.
  • Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel worin Ar einen mono- oder bicyclischen, carbocyclischen oder über ein Ringkohlenstoffatom an eine Gruppe Het gebundenen heterocyclischen Arylrest, Het einen über ein Ringkohlenstoffatom an die Gruppe Ar und über ein Ringkohlenstoffatom an das Sauerstoffatom gebundenen Azaphenylenrest, und alk Alkylen mit 2-5 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei das Stickstoffatom und das Sauerstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und R1 und R2 unabhängig voneinander je Wasserstoff oder Niederalkyl, oder zusammen Niederalkylen, Oxaniederalkylen, Thianiederalkylen, Azaniederalkylen oder N-Niederalkylazaniederalkylen darstellen.
  • .Zum Gegenstand der Erfindung gehören auch N-Oxide von Heterocyclen sowie Salze von Verbindungen der Formel I.
  • Der Rest Ar ist ein monocyclischer aromatischer Kohlenxvasserstoffrest, d.h. Phenyl, kann aber auch einen bicyclischeli aromatísclLen Kohlenwasserstoffrest, d.h. 1- oder 2-Naphthyl oder teilweise gesättigtes Naphthyl, wie 1,2,3,4-Tetrahydro-5-naphthyl bedeuten. Als mono- oder bicyclisches Heteroaryl stellt Ar einen über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Azaphenylenrest Het verbundenen, ein Sauerstoff-, Schwefel-oder Stickstoffatom und gegebenenfalls 1-3 zusätzliche Stickstoffatome als Ringglieder enthaltenden Rest, vorzugsweise mit 5 oder 6 Ringgliedern dar, der mindestens partiell gesättigt und in diesem Fall durch Oxo substituiert sein kann, wobei in einem bicyclischen heterocyclischen Rest der zweite Ring ein ankondensierter Benzoring sein kann, und bedeutet insbesondere Pyridyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl, oder Dihydro-oxo-pyridinyl z.B. 1,6-Dihydro-6-oxo-2-pyridinyl, Pyridazinyl, z.B. 3-Pyridazinyl, Pyrazinyl, z.B. 2-Pyrazinyl, Pyrimidinyl, z.B. 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, oder Dihydro-oxo-pyrimidinyl z.B.
  • 3,4-Dihydro-4-oxo-2-pyrimidinyl, Furyl z.B. 2- oder 3-Furyl, Pyrryl z.B. 2- oder 3-Pyrryl, Thienyl z.B. 2- oder 3-Thienyl, Oxazolyl z.B.
  • 2- oder 4-Oxazolyl, Thiazolyl, z.B. 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, Thiadiazolyl z.B. 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl oder l,2,5-Thiadiazol-3-yl, Imidazolyl z.B. Imidazol-2- oder -4-yl, Pyrazolyl z.B. 3- oder 4-Pyrazolyl, Triazolyl z.B. 1,2,3-Triazol-4-yl oder 1,2,4-Triazol-3-yl, Tetrazolyl wie Tetrazol-5-yl, ferner Indolyl z.B. Indol-4-yl, Chinovinyl, z.B. 2-Chinolinyl, Isochinolinyl, z.B. l-Isochinolinyl, Benzimidazolyl, z.B. 2-Benzimidazolyl, Benzofuranyl, z.B. 4- oder 5-Benzofuranyl, Benzthiophen z.B. 4- oder 5-Benzthiophen, oder Naphthyridinyl z.B. 1, 8-Naphthyridin-2-yl Substituenten eines carbocyclischen oder heterocyclischen Arylrestes, wobei in letzterem Falle in erster Linie ein Ringkohlenstoffatom, aber auch ein sekundäres Ringstickstoffatom substituiert sein kann, und solche Substituenten ein- oder mehrfach, vorzugsweise höchstens vierfach vorhanden sein können, sind z.B. gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, z.B. Niederalkyl, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxyniederalkyl, wie Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl oder Halogenniederalkyl, oder gegebenenfalls substituiertes, wie acyliertes Aminoniederalkyl, wie Niederalkanoylaminoniederalkyl oder Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl,oder Niederalkenyl oder Niederalkinyl, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy oder Mercapto, wie Hydroxy, gegebenenfalls, z.B. durch Aryl, durch gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy oder Mercapto oder durch Acyl substituiertes Niederalkoxy, z.B. Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, Hydroxyniederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy, Niederalkylthioniederalkoxys Halogenniederalkoxy oder Niederalkanoylniederalkoxy oder Niederalkenyloxy, Niederalkinyloxy, Niederalkylthio oder Halogen, Acyl, z.B. Niederalkanoyl, gegebenenfalls verestertes Carboxy, wie Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl, amidiertes Carboxyl, z.B. gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, wie Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Cyan, Nitro oder gegebenenfalls substituiertes, wie acyliertes Amino, z.B. Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonylamino, Niederalkylsulfonylamino, gegebenenfalls substituiertes Ureido, ferner Amino, N-Niederalkylamino oder N,N-Diniederalkylamino, ferner Niederalkylsulfonyl. Substituenten eines heterocycw lischen Arylrestes Ar sind ausserdem gegebenenfalls durch Niederallcyl9 Niederalkoxy, Halogenniederalkyl, Carbamoyl oder Cyan substituiertes Aryle insbesondere Phenyl, oder Aroyl, insbesondere Benzoyl, oder gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, substituierte heterocyclische Aryl reste, z.B. die genannten, die an ein Ringkohlenstoffatom oder ein Ringstickstoffatom des zu substituierenden heterocyclischen Arylrestes gebunden sind.
  • Zweiwertige Substituenten in einem der Gruppe Ar entsprechenden monocyclischen, carbocyclischen, aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B, Phenyl, oder in einem monocyclischen Heteroarylrest, z.B. Imidazol die an zwei Ringkohlenstoffatome gebunden sind, sind Niederalkylen oder Niederalkenylen.
  • Die im Zusammenhang mit der vorliegcnden Beschreibung mit "nieder" bezeichneten Reste und Verbindungen enthalten vorzugsweise bis 7 und in erster Linie bis 4 Kohlenstoffatome.
  • Niederalkyl ist z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder tert.-Butyl; substituiertes Niederalkyl ist insbesondere entsprechendes Methyl oder 1- oder 2-Aethyl.
  • Niederalkenyl ist z.B. Vinyl, Allyl, 2- oder 3-Methallyl oder 3, 3-Dimethylallyl.
  • Niederalkinyl ist insbesondere Propargyl.
  • Niederalkoxy ist z.B. Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy oder Isobutyloxy, während Phenylniederalkoxy z.B.
  • Benzyloxy oder 1- oder 2-Phenyläthoxy, Niederalkenyloxy z.B. Allyloxy, 2- oder 3-Methallyloxy oder 3,3-Dimethylallyloxy und Niederalkinyloxy insbesondere Propargyloxy darstellt.
  • Niederalkylthio ist z.B. Methylthio, Aethylthio, n-Propylthio oder Isopropylthio.
  • Niederalkylsulfonyl ist z.B. Methylsulfonyl oder Aethylsulfonyl.
  • Halogen ist vorzugsweise Halogen mit Atomnummer bis zu 35, d.h.
  • Fluor, Chlor oder Brom.
  • Niederalkanoyl ist z.B. Acetyl, Propionyl oder Butyryl.
  • Niederalkoxycarbonyl ist z.B. Methoxycarbonyl oder Aethoxycarbonyl.
  • Gegegebenenfalls substituiertes Carbamoyl ist z.B. Carbamoyl, oder N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl, wie N-Methylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, N-Aethylcarbamoyl oder N,N-Diäthylcarbamoyl.
  • Niederalkanoylamino ist z.B. Acetylamino oder Propionylamino, Niederalkoxycarbonylamino ist z.B. Nethoxycarbonylamino oder Aethoxyzarbonylamino.
  • Niederalkylsulfonylamino ist z.B. Methylsulfonylamino oder Aethylsulfonylamino.
  • Gegebenenfalls substituiertes Ureido ist z.B. Ureido oder 3-Niederalkyl- oder 3-Cycloalkyl-ureido, worin Cycloalkyl z.B. 5-7 Ringglieder hat, z.B. 3-Methylureido, 3-Aethylureido oder 3-Cyclohexylureido.
  • N-Niederalkylamino und N,N-Diniederalkylamino sind z.B. Methylamino, Aethylamino, Dimethylamino oder Diäthylamino.
  • Hydroxyniederalkyl ist vorzugsweise Hydroxymethyl oder 1- und in erster Linie 2-Hydroxyäthyl.
  • Niederalkoxyniederalkyl ist vorzugsweise Niederalkoxymethyl oder 1- und in erster Linie 2-Niederalkoxyäthyl, z.B. Methoxymethyl, Aethoxymethyl, 2-Methoxy-äthyl oder 2-Aethoxy-äthyl.
  • Halogenniederalkyl ist vorzugsweise Halogenmethyl, z.B. TrifLuormethyl.
  • Niederalkanoylaminoniederalkyl ist insbesondere Niederalkanoylaminomethyl oder 1- und in erster Linie 2-Niederalkanoylamino-äthyl, z.B. Acetylaminomethyl, 2-Acetylamino-äthyl oder 2-Propionylaminoäthyl.
  • Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl ist insbesondere Niederalkoxycarbonylaminometl-zyl, oder 1- und in erster Linie 2-Niederalkoxycarbonylamino-äthyl, z.B. Methoxycarbonylaminomethyl, 2-Methoxycarbonylamino-äthyl oder 2-Aethoxycarbonylamino-älhyl.
  • Niederalkoxyniederalkoxy ist u.a. Niederalkoxymethoxy oder 1- und insbesondere 2-Niederalkoxy-äthoxy, z.B. ethoxymethoxy, 2-Methoxy-äthoxy oder 2-Aethoxy-äthoxy.
  • Niederalkylthioniederalkoxy ist insbesondere Niederalkylthiomethoxy oder 1- und in erster Linie 2-Niederalkylthioäthoxy, z.B.
  • 2-Methylthio-äthoxy oder 2-Aethylthio-äthoxy.
  • Halogenniederalkoxy ist insbesondere 2-Halogenäthoxy, z.B.
  • 2-Chloräthoxy.
  • Niederalkanoylniederalkoxy ist z.B. Niederalkanoylmethoxy oder 1- oder 2-Niederalkanoyläthoxy, z.B. Acetylmethoxy.
  • Niederalkylsulfonyl ist z.B. Methylsulfonyl oder Aethylsulfonyl.
  • Niederalkylen als Substituent eines carbocyclischen Arylrestes Ar ist z.B. 1,3-Propylen oder 1,4-Butylen, während Niederalkenylen z.B.
  • 1,3-Prop-l-enylen, 1,4-But-l-enylen oder 1,3-Butadienylen ist. Ein solcher Rest bildet zusammen mit einem Phenylrest Ar z.B. eine gegebenenfalls substituierte,über ein aromatisches Ringkohlenstoffatom substituierte Indanyl-, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl-, Naphthyl- oder Indenylgruppe, während z.B. mit einer monocyclischen Heteroarylgruppe, wie einer der genannten, z.B. Imidazol, beispielsweise eine 1,6-Dihydrocyclopenta[d]imidazol-, eine 4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol- oder Benzimidazolgruppe gebildet wird.
  • Substituenten in einem monocyclischen heterocyclischen Arylrest Ar, z.B. den genannten, wie Pyridyl, Pyrimidinyl, Furyl, Pyrryl, Thienyl, Thiadiazolyl, Indolyl, Chinolyl, Imidazolyl oder Benzimidazolyl sind weiterhin gegebenenfalls,z.B. wie angegeben, substituierte monocyclische Heteroarylreste, z.B. solche wie angegeben.
  • In diesem Sinne substituierte Reste Ar sind beispielsweise Pyridyl-phenyl, wie z.B. Niederalkyl- wie (Methyl-2-pyridyl)-phenyl, (Cyan-2-pyridyl)-phenyl, Pyrimidinyl-phenyl wie (2-Pyrimidinyl)-phenyl oder (Hydroxy-2-pyrimidinyl)-phenyl, Furyl-phenyl z.B. Niederalkoxy-, wie Methoxy-furyl-(2)-phenyl, Pyrryl-phenyl wie Pyrrol-2-yl-oder -3-yl-phenyl, z.B. Halogenniederalkyl-, wie TriEluormethyl-pyr rol-2-yl oder -3-yl-phenyl, Imidazolyl-phenyl z.B. Halogenniederalkyl-,wie Trifluormethylimidazol-2-yl-phenyl, Imidazolyl-furyl z.B.
  • Halogenniederalkyl- wie (Trifluormethyl)-imidazol-2-yl-furyl, Pyrimidinyl-furyl wie z.B. Hydroxy-2-pyrimidinyl-furyl, Pyrryl-furyl z.B. Halogen- wie Chlor-pyrrol-3-yl-furyl, Thienyl-furyl z.B.
  • Niederalkyl- wie Methyl-2-thienyl-furyl, Thiadiazolyl-furyl z.B.
  • 1,2,4-Thiadiazol-3-yl-furyl, Indolyl-furyl wie Niederalkoxy- z.B.
  • 4-Methoxyindol-2-yl-furyl, Benzimidazolyl-furyl z.B. Niederalkylwie 4-Methyl-benzimidazol-2-yl-furyl, Triazolylfuryl wie 1,2,4-Triazol-3-yl-furyl, Tetrazolyl-furyl wie Tetrazol-5-yl-furyl, Pyrazolylfuryl wie Pyrazol-3-yl- oder 4-yl-furyl, Chinolinyl-furyl z.B.
  • Niederalkoxy- wie Methoxy-2-chinolinyl-furyl, Thienyl-imidazolyl z.B.
  • Niederalkoxy- wie (Methoxy-2-thienyl- oder 3-thieny»+imidazolyl,Thiazolylimidazolyl z.B. Halogen- wie Chlor-thiazol-2-yl-imidazolyl oder 1,2,5-Thiadiazol-3-yl-imidazo2yl.
  • Ein Azaphenylenrest Het ist z.B. ein Mono- oder Diazaphenylenrest, z.B. einer der Formeln worin die Gruppe Ar einerseits und das Sauerstoffatom der Seitenkette andererseits an beliebigen Ringkohlenstoffatomen gebunden sein und demnach in einem Monoazaphenylenrest Ia in 2,3-, 2,4-, 2,6- und insbesondere in 2,5-Stellung, incinem Diazaphenylenrest Ib in 2,3-, 2,6- und insbesondere in 2,5-Stellung zueinander stehen können.
  • Alkylen alk kann geradkettig oder verzweigt sein und ist z.B.
  • l,2-Aethylen, 1,2-, 2,3- oder 1,3-Propylen, 1,4- oder 2,4-Butylen, 2-Methyl-2,4-butylen, oder l,l-Dimethyläthylen.
  • Zusammen mit dem Stickstoffatom der Amidgruppe sind R1 und R2 als Niederalkylen beispielsweise l-Aziridinyl, l-Azetidinyl, Pyrrolidino, Piperidino, Hexahydro-lH-azepin-l-yl, als Oxaniederalkylen z.B.
  • Morpholino, als Thianiederalkylen z.B. Thiomorpholino, als gegebenenfalls N-niederalkyliertes Azaniederalkylen z.B. N-Niederalkyl- wie N-Methyl-l-piperazinyl oder Hexahydro-1H-1,4-diazepin-l-yl.
  • Die aliphatische Seitenkette kann den Salicylamidrest in beliebiger Stellung, vorzugsweise in der para-Stellung zur Carbamoylgruppe, insbesondere in der para-Stellung zur Hydroxygruppe substituieren.
  • N-Oxide leiten sich einerseits von solchen Verbindungen ab, worin Ar mindestens ein tertiäres Stickstoffatom enthaltendes mono- oder bicyclisches Heteroaryl, z.B. Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Chinolinyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl oder Thiadiazolyl darstellt. Andererseits ist auch der Azaphenylenrest Het zur Bindung von N-Oxiden befähigt.
  • Die neuen Verbindungen können in Form ihrer Salze, wie ihrer Säureadditionssalze und in erster Linie ihrer pharmazeutisch annehmbaren nicht-toxischen Säureadditionssalze vorliegen. Geeignete Salze sind z.B. solche mit anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbon-oder Sulfonsäuren, z.B. Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Ftmar-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, Embon-, FIcthansulfon-, Aethansulfon-, 2-Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-oder Sulfanilsäure, oder mit anderen sauren organischen Stoffen, wie Ascorbinsäure.
  • Die neuen Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere wirken sie in spezifischer Weise auf ß-adrenerge Rezeptoren. Dieser Wirkung liegt als gemeinsame Eigenschaft ihre Affinität zu diesen Rezeptoren zugrunde, die sich bei fehlender oder sehr geringer stimulierender Eigenwirkung als reine Blockade äussert. Demnach zeigen die neuen Verbindungen blockierende Wirkungen auf ß-adrenerge Rezeptoren mit deutlich bevorzugter Hemmung der cardialen Rezeptoren. Als Zusatzwirkungen zeigen die neuen Verbindungen auch eine Stimulation von dopaminergen Rezeptoren und eine bradycarde Wirkung.
  • Diese Angaben beruhen auf Resultaten von entsprechenden pharmakologischen Versuchen im üblichen Testverfahren. So zeigen die neuen Verbindungen eine Hemmung der durch Isoproterenol induzierten Tachykardie:am isolierten Meerschweinchenherzen nach Langendorff in einem Konzentrationsbereich von etwa 0,003 r Mol/Liter bis etwa 0,3 lu MoL/Liter,beim wachen, trainierten Hund als auch an der narkotisierten Katze in einem Dosenbereich von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 1 mg/kg nach intravenöser Verabreichung. Die am wachen Hund nach parenteraler Gabe von Dosen von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 1 mg/kg auftretende emetische Wirkung lässt sich durch Dopaminantagonisten hemmen.
  • Die neuen Verbindungen bewirken in einem Dosenbereich von etwa 0,03 mg/kg bis etwa 1 mg/kg nach intravenöser Verabreichung eine Senkung des artiellen Blutdrucks an der narkotisierten Katze, während die bradykarde Wirkung an der narkotisierten Katze in Dosen von etwa 0,001 mg/kg bis etwa O,l mg/kg nach intravenöser Verabreichung auftritt.
  • Aufgrund dieser Eigenschaften können die neuen Verbindungen als p-Rezeptoren-Blocker mit oder ohne Cardioselektivität zur Behandlung des Bluthochdrucks, von Angina pectoris, hypertrophen Kardiomyopathien und Herzrhythmusstörungen verwendet werden.
  • Die Verbindungen der Formel I können auch als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen verwendet werden.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin Ar einen gegebenenfalls substituierten mono- oder bicyclischen, carbocyclischen oder über ein Ringkohlenstoffatom an den Azaphenylenrest Het gebundenen heterocyclischen Arylrest mit 5-6 Ringgliedern darstellt, der mindestens partiell gesättigt und in diesem Fall durch Oxo substituiert sein kann, wobei Substituenten gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, z.B. Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Halogenniederalkyl, Niederalkanoylaminoniederalkyl, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl, oder Niederalkenyl, Niederalkinyl, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy oder Mercapto, z.B. Hydroxy, Niederalkoxy, Hydroxyniederalkoxy, Phenylniederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy, Niederalkylthioniederalkoxy, Halogenniederalkoxy, Niederalkanoylniederalkoxy, Niederalkenyloxy, Nieder alkinyloxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, oder Halogen, Acyl, z.B. Niederalkanoyl, gegebenenfallsverestertes Carboxy wie Carboxy, oder Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkyl-carbamoyl oder N,N-Diniederalkyl-carbamoyl, Cyan, Nitro und/oder gegebenenfalls substituiertes, wie acyliertes Amino, z.B. Amino, N-Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonylamino , Niederalkylsulfonylamino, Ureido, 3-Niederalkylureido oder 3-Cycloalkylureido sind, und ausserdem Substituentenvon heterocyclischem Aryl Ar gegebenenfalls wie angegeben, substituiertes Phenyl oder Benzoyl oder gegebenenfalls, wie angegeben, substituiertes monocyclisches Heteroaryl darstellen, llet einen über ein Ringkohlenstoffatom an die Gruppe Ar und über ein Ringkohlenstoffatom an das Sauerstoffatom gebundenen Azaphenylenrest darstellt, und alk einen Alkylenresc mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei das Stickstoffatom und das Sauerstoffatom durch 2 oder 3 Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, R1 und R2 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, jedoch vorzugsweise für Wasserstoff oder Niederalkyl stehen, oder zusammen mit dem Stickstoffatom der Amidgruppe Morpholino oder Alkylenamino mit 5 bis 6 Ringgliedern bilden, wie Pyrrolidino oder Piperidino, oder deren N-Oxide und Salze, insbesondere Säureadditionssalze, vor allem pharmazeutisch annehmbare, nicht toxische Säureadditionssalze, davon.
  • Die Erfindung betrifft ganz besonders Verbindungen der Formel I, worin Ar einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen oder über ein Ringkohlenstoffatom an den Azaphenylenrest Het gebundenen, ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom und gegebenenfalls 1 bis 3 zusätzliche Stickstoffatome als Ringglieder enthaltenden Heteroarylrest mit 5-6 Ringgliedern darstellt, der mindestens partiell gesättigt und in diesem Fall durch Oxo substituiert sein kann, und Substituenten gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, z.B. Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Halogenniederalkyl, oder Niederalkenyl, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy oder Mercapto, z.B. Hydroxy, Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy, Halogenniederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkinyloxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, oder Halogen, Acyl, z.B. Niederalkanoyl, gegebenenfalls verestertes Carboxy, wie Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl oder N,N-Diniederalkyl-carbamoyl, Cyan, Nitro, gegebenenfalls substituiertes, wie acyliertes Amino, z.B.
  • Amino, N-Niederalkylamino, N ,N-Diniederalkylamino, Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonylamino, Niederalkylsulfonylamino, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Halogenniederalkyl, Nitro oder Cyan substituiertes Phenyl oder Benzoyl, und ausserdem Substituenten von heterocyclischem Aryl Ar gegebenenfalls, wie angegeben, substituiertes monocyclisches, ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom und gegebenenfalls 1-3 weitere Stickstoffatome enthaltendes Heteroaryl bedeuten, Het einen über ein Ringkohlenstoffatom an die Gruppe Ar und über ein Ringkohlenstoffatom an das Sauerstoffatom gebundenen Azaphenylenrest darstellt, und alk einen Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei das Stickstoffatom und das Sauerstoffatom durch 2 bis 3 Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, R1 und R2 für Wasserstoff oder Niederalkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom der Amidgruppe Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino bilden, oder deren N-Oxide und Salze, insbesondere Säureadditionssalze, vor allem pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Säureadditionssalze davon.
  • Die Erfindung betrifft speziell die in den Beispielen genannten Verbindungen der Formel I, oder deren N-Oxide und Salze, insbesondere Säureadditionssalze, in erster Linie pharmazeutisch annehmbare, nichttoxische Säureadditionssalze davon.
  • Die neuen Verbindungen der Formel I werden in an sich bekannter Weise hergestellt. Man kann sie z.B. erhalten, indem man in einer Verbindung der Formel worin Ar1 den Rest Ar oder einen diesem entsprechenden, mindestens eine funktionelle Gruppierung in geschützter Form enthaltenden Rest darstellt, X2, X3 und X4 jeweils Wasserstoff oder einen durch Wasserstoff ersetzbaren Substituenten bedeuten, X5 für R1 oder einen durch Wasserstoff ersetzbaren Substituenten steht, oder X2 und X3 und/oder X4 und X5 zusammen einen zweiwertigen, durch zwei Wasserstoffatome ersetzbaren Rest bedeuten, und/oder im Rest Ar gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste X2, X3, X4 oder X5 von Wasserstoff verschieden ist, oder mindestens Ar einen Rest Ar bedeutet, der mindestens eine funktionelle Gruppierung in geschützter Form enthält, oder mindestens X2 und X3 zusammen oder X4 und X5 zusamen einen zweiwertigen durch zwei Wasserstoffatome ersetzbaren Rest darstellen, oder in einem Salz davon, die von Wasserstoff verschiedenen Gruppen X2, X3, X4 oder X5 bzw. X2 und X3 zusammen und/oder X4 und X5 zusammen durch Wasserstoffatome ersetzt, und/oder in einem Rest Arl die an eine oder mehrere funktionelle Gruppen gebundenen Schutzgruppen abspaltet und durch Wasserstoff ersetzt, und, wenn erwünscht, eine so erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung oder ein N-Oxid davon in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in eine freie Verbindung oder ein N-Oxid überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die Isomeren oder ein erhaltenes Racemat in die Antipoden auftrennt.
  • Geschützte funktionelle Gruppen in einem Rest Ar sind z.B.
  • geschützte Hydroxy-, Amino- oder Mercaptogruppen, ferner eine als Ringglied in einem Heteroarylrest Ar stehende geschützte Gruppe -NH-, wobei Schutzgruppen abspaltbare und durch Wasserstoff ersetzbare Gruppen darstellen.
  • Die Abspaltung der Gruppen X2, X3 oder X4 oder jeweils X2 und X3 und/oder X4 und X5 zusammen, sowie der in einem Rest Ar an funktionellen Gruppen, z.B. Hydroxy- und/oder Aminogruppen stehenden Schutzgruppen wird mittels Solvolyse, wie Hydrolyse oder Alkoholyse oder Acidolyse, oder mittels Reduktion, einschliesslich Hydrogenolyse vorgenommen.
  • Eine besonders geeignete, abspaltbare Gruppe X3 oder X4, oder eine Hydroxy- oder Amino-Schutzgruppe in einem Rest Arl ist in erster Linie eine hydrogenolytisch abspaltbare a-Arylniederalkylgruppe, wie eine gegebenenfalls substituierte l-Polyphenylniederalkyl- oder l-Phenylniederalkylgruppe, z.B. Benzhydryl oder Trityl, worin Substituenten, insbesondere des Phenylteils, z.B. Niederalkyl, wie Methyl, oder Niederalkoxy wie Methoxy, sein können, und in erster Linie Benzyl.
  • Eine Gruppe X3 und insbesondere X2 und X4 sowie Hydroxy- und/oder Amino-Schutzgruppen in einem Rest Ar können auch einen solvolytisch, wie hydrolytisch oder acidolytisch, ferner einen reduktiv, einschliesslich hydrogenolytisch, abspaltbaren Rest, insbesondere einen entsprechenden Acylrest, wie den Acylrest einer organischen Carbonsäure, z.B.
  • Niederalkanoyl, wie Acetyl, oder Aroyl, wie Benzoyl, ferner den Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, wie Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxynarbonyl, Aethoxyearbonyl oder tert.-Butyloxycarbonyl, 2-Halogenniederalkoxycarbonyl, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes l-Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. Benzyloxycarbonyl oder Diphenylmethoxycarbonyl, oder Aroylmethoxycarbonyl, z.B. Phenacyloxycarbonyl, ferner eine gegebenenfalls substituierte l-Polyphenyl-niederalkylgruppe, z.B.
  • wie oben angegeben und in erster Linie Trityl darstellen.
  • Ein durch X2 und X3 oder X4 und X5 zusammen gebildeter, abspaltbarer Rest ist in erster Linie eine hydrolytisch abspaltbare Gruppe, wie Niederalkyliden, z.B. Isopropyliden, oder gegebenenfalls substituiertes l-Phenyl-niederalkyliden, worin Substituenten, insbesondere des Phenylteils, z.B. Niederalkyl oder Niederalkoxy sein können, und insbesondere Benzyliden, oder Cycloalkyliden, z.B. Cyclopentyliden oder Cyclohexyliden, ferner für X und X3 zusammen die Carbonylgruppe.
  • In der Form von Salzen verwendbare Ausgangsstoffe werden in erster Linie in der Form von Säureadditionssalzen, z.B. mit Mineralsäuren, sowie mit organischen Säuren verwendet.
  • Hydrogenolytisch abspaltbare Reste X2, X3, X4 und/oder X5, insbesondere gegebenenfalls substituierte l-Pbenylniederalkylgruppen, ferner auch geeignete Acylgruppen, wie gegebenenfalls substituiertes l-Phenylniederalkoxycarbonyl, sowie durch die Gruppen X2 und X3 sowie X4 und X5 zusammen gebildete, gegebenenfalls substituierte l-Phenylniederalkylidengruppen, sowie in einem Rest Ar vorhandene Hydroxy- und/ oder Amino-Schutzgruppen dieser Art können durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie eines geeigneten Edelmetallkatalysators, z.B.
  • Palladium oder Platin abgespalten werden.
  • Hydrolytisch abspaltbare Gruppen X2, X3, X4 und/oder X5, wie Acylreste von organischen Carbonsäuren, z.B. Niederalkanoyl, und von Halbestern'der Kohlensäure, z.B. Niederalkoxycarbonyl, ferner z.B.
  • Tritylreste, sowie durch die Reste X2 und X3 und/oder X und X5 zu-4 sammen gebildete Niederalkyliden-, l-Phenyl-niederalkyliden- oder Cycloalkylidengruppen, sowie in einem Rest Ar an funktionellen Gruppen, wie an Hydroxy-, Mercapto-, Amino- und/oder an einer Gruppe -NH- als Ringglied eines Heteroarylrestes Ar stehende Schutzgruppen dieser Art können je nach Art solcher Reste durch Behandeln mit Wasser unter sauren oder basischen Bedingungen, z.B. in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoff- oder Schwefelsäure, oder eines Alkalimetall-oder Erdalkalimetallhydroxids oder -carbonats oder eines Amins, wie Isopropylamin, abgespalten werden.
  • Acidolytisch abspaltbare Reste X2, X3, X4 und/oder X5 und/oder an funktionellen Gruppen, etwa den genannten, z.B. an Hydroxy, Mercapto oder Amino stehende Schutzgruppen in einem Rest Ar1, sind insbesondere gewisse Acylreste von Halbestern der Kohlensäure, wie z.B.
  • tert.-Niederalkoxyearbonyl oder gegebenenfalls substituierte Diphenylmethoxycarbonylreste, ferner auch ein tert.-Niederalkylrest; solche Reste können z.B. durch Behandeln mit geeigneten starken organischen Carbonsäuren, wie gegebenenfalls durch Halogen, insbesondere Fluor, substituierten Niederalkanearbonsäuren, in erster Linie mit Trifluoressigsäure (wenn notwendig, in Gegenwart eines aktivierenden Mittels, wie Anisol), sowie mit Ameisensäure abgespalten werden.
  • Unter reduktiv abspaltbaren Resten X2, X3, X4 und/der X5 und/ oder an funktionellen Gruppen, etwa den genannten, z.B. an Hydroxy und/ oder Amino stehende Schutzgruppen in einem Rest Arl,werden auch solche Gruppen verstanden, die beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel (insbesondere mit einem reduzierenden Metall oder einer reduzierenden Metallverbindung) abgespalten werden. Solche Reste sind insbesondere 2-Halogenniederalkoxycarbonyl oder rylmethoycarbonyl, die z.B. beim Behandeln mit einem reduzierenden Schwermetall, wie Zink, oder mit einem reduzierenden Schwermetallsalz, wie einem Chrom(II)salz, z.B. -chlorid oder -acetat, üblicherweise in Gegenwart einer organischen Carbonsäure, wie Ameisensäure oder Essigsäure, und von Wasser abgespalten werden können.
  • Schutzgruppen, welche an in einem Rest Ar vorhandenen funktionellen, z. B. Hydroxy- und/oder Aminogruppen stehen, entsprechen den vorhin genannten und mittels der beschriebenen Methoden abspaltbaren und durch Wasserstoff ersetzbaren Gruppen, wobei solche Gruppen im Zuge des beschriebenen Verfahrens gleichzeitig mit anderen Gruppen oder nachfolgend in einer getrennten Verfahrensmassnahme abgespalten werden.
  • Die obigen Reaktionen werden iiblicherweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, oder Lösungsmittelgemisches durchgeführt, wobei geeignete Reaktionsteilnehmer gleichzeitig auch als solche funktionieren können, und, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. in einem offenen oder geschlossenen Gefäss und/oder in der Atmosphäre eines Inertgases, z.B. Stickstoff.
  • Die Ausgangsstoffe der Formel II lassen sich auf übliche Weise, z.B. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel mit einer Verbindung der Formel worin Xo die oben für X2 gegebene Bedeutung hat, und eine der Gruppen Y1 und Y2 für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, z.B.
  • Halogen, etwa Chlor oder Brom, und die andere für die Gruppe der Formel -NH(X3) steht, oder worin X20 und Y1 die direkte Bindung dar-3 1 stellen und Y2 für die Gruppe der Formel -NH(X ) steht, worin X3 je-3 weils obige Bedeutung hat, herstellen. Die obigen Reaktionen werden in an sich bekannter Weise durchgeführt.
  • Ausgangsstoffe der Formel IIa, worin X20 Wasserstoff oder Acyloxy, etwa Niederalkanoyl, z.B. Acetyl, und Y1 eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxygruppe, etwa Chlor oder Methansulfonyloxyldarstellen, lassen sich mittels alkalischer Reagentien in Verbindungen der Formel IIa umwandeln, worin X20 und Y1 die direkte Bindung darstellen. Diese Um-0 wandlung wird z.B. für den Fall, dass X2 Wasserstoff ist, z.B. mittels eines Gemisches von verdünnter Alkalilauge, wie Natronlauge, und Tetrabutylammoniumchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie etwa Methylenchlorid, oder für den Fall, dass X20 Acetyl ist, z.B. mittels eines Alkaliniederalkanolats, etwa Natriuminethylat in Methanol, in üblicher Weise durchgeführt.
  • Falls z.B. Y1 oder Y2 eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxygruppe, z.B. Chlor darstellt, arbeitet man in Gegenwart eines basischen Mittels, etwa eines Alkali- oder Erdalkalicarbonats, wie Kalium- oder Calciumcarbonat, oder eines Alkali- oder Erdalkalihydroxids, wie Natrium- oder Calciumhydroxid, zweckmässigerweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, etwa eines Niederalkanols, wie Aethanol, oder eines Alkanons, wie z.B. Aceton.
  • Man kann ferner z.B. die durch Umsetzung einer Verbindung der Formel mit einer Carbonylverbindung der Formel worin alk einen dem Rest alk entsprechenden Alkylidenrest, und mindestens einer der Reste X2, X4 oder X4 und X5 zusammen eine der angegebenen Schutzgruppen darstellt, oder mindestens Arl einen Rest Ar darstellt, in welchem mindestens eine funktionelle Gruppierung in geschützter Form vorliegt, gebildete Schiff'sche Base mit einem Reduktionsmittel, z.B. einem Borhydrid, etwa Natriumborhydrid, zur Verbindung der Formel II reduzieren. Die Reduktion kann auch mittels aktiviertem Wasserstoffs, z.B. Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, z.B. eines Platin-auf-Kohle-Katalysators erfolgen.
  • Carbonylverbindungen der Formel (IId) wiederum können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel (O = alk )-Hal (IIf), worin alk1 obige Bedeutung hat, Hal für Halogen steht und eine solche Verbindung z.B. ein Halogenketon, etwa Chloraceton darstellt, in üblicher Weise erhalten werden.
  • Ausgangsstoffe der Formel IIc ihrerseits sind z.B. auf übliche Weise durch Umsetzung eines Epoxids der Formel mit Ammoniak zugänglich. Epoxide der Formel IIf wiederum können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Arl-Het-Z (IIg), worin Z eine nukleophil abspaltbare Gruppe, z.B. Halogen, etwa Chlor, bedeutet, mit einer Verbindung der weiter unten erläuterten Formel Vm und der dort beschriebenen Arbeitsweise erhalten werden.
  • Die neuen Verbindungen der Formel I können ebenfalls erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel mit einer Verbindung der Formel oder einem Salz davon, worin eine der Gruppen Z1 und Z2 eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt und die andere für die primäre Aminogruppe steht, und Xl Hydroxy bedeutet, oder worin X1 und Z1 zusammen die Epoxygruppe bedeuten und Z2 für die primäre Aminogruppe steht, und Ar, Het, alk, R1 und R2 obige Bedeutung haben, umsetzt, und, wenn erwünscht, die zusätzlichen Verfahrensschritte durchführt.
  • Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe Z1 bzw. Z2 ist eine durch eine starke Säure, insbesondere eine starke anorganische Säure, wie eine Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Chlor-, Brom-oder Jodwasserstoffsäure, oder Schwefclsäure, oder eine starke organische Sulfonsäure, wie eine aliphatische oder aromatische Sulfonsäure, z.B. Methansulfonsäure, 4-Methylphenylsulfonsäure oder 4-Bromphenylsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe, und stellt in erster Linie Halogen, z.B. Chlor, Brom oder Jod, oder aliphatisch oder aromatisch substituiertes Sulfonyloxy, z.B. Methylsulfonyloxy oder 4-Methylphenylsulfonyloxy dar.
  • Die obige Reaktion wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, wobei man, besonders bei Verwendung eines Ausgangsmaterials mit einer reaktionsfähigen veresterten Hydroxygruppe, vorteilhafterweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie einer anorganischen Base, z.B.
  • eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonats oder -hydroxids, oder eines organischenbasischen Mittels, wie eines Alkalimetallniederalkanolats, und/oder eines Ueberschusses des basischen Reaktionsteilnehmers und üblicherweise in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches und, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa -20°C bis etwa +150"C, in einem offenen oder geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre, z.B. in einer Stickstoffatmosphäre, arbeitet.
  • Ausgangsstoffe der Formel III können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So können diese erhalten werden, indem man z.B.
  • eine Verbindung der Formel Ar - Het - Z (liga), worin Z eine nukleophil abspaltbare Gruppe ist, mit einer Verbindung der Formel oder einer entsprechenden cyclischen Verbindung der Formel umsetzt, worin Y die Gruppe der Formel bedeutet, worin R6 und R7 jeweils Wasserstoff oder Niederalkyl, z.B.
  • Methyl ist, oder die Gruppe der Formel IIId gegebenenfalls substituiertes l-Phenylniederaikyliden darstellt, worin Substituenten, insbesondere des Phenylteils, z.B. Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen sein können, und insbesondere für Benzyliden oder Cycloalkyliden, z.B.
  • Cyclopentyliden oder Cyclohexyliden, steht, oder die Gruppe Y die Gruppe -(C=O)- (IIIe) ist, die Gruppen X2 und X3, von Wasserstoff verschieden sind und z.B. mittels Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbare Gruppen, z.B. wie oben beschrieben, etwa Niederalkanoyl, wie Acetyl, oder Benzoyl, darstellen, das Umsetzungsprodukt hydrolysiert und vorhandene Schutzgruppen z.B. mittels Hydrolyse, etwa im Zuge der nachfolgend beschriebenen Hydrolyse eines Oxazolidin- bzw. Oxazolidinonringes, oder mittels Hydrogenolyse abspaltet.
  • Eine nukleophil abspaltbare Gruppe æ ist z.B. ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod, eine Nitro-, Niederalkylsulfonyloxy- wie Methylsulfonyloxy-, Niederalkylsulfonyl-, wie Methylsulfonyl-, Niederalkylsulfinyl-, wie Methylsulfinyl-, Niederalkoxy-, wie Methoxy- oder Aethoxy-, oder eine Ammoniumgruppe, wie die Trimethyl- oder Triäthylammoniumgruppe.
  • Die Umsetzung einer Verbindung der Formel IlIa mit einer solchen der Formel IIIb oder IIIc erfolgt zweckmässigerweise in Gegenwart eines basischen Mittels, z.B. eines Alkalimetalls, z.B. Natrium, oder eines Metallhydrids, etwa eines Alkalimetallhydrids, wie Natriumhydrid. Die Hydrolyse eines erhaltenen Umsetzungsprodukts wird mittels Wasser, gegebenenfalls in Gegenwart sauer wirkender Mittel, wie z.B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, vorgenommen, wobei die saure Hydrolyse insbesondere bei Umsetzungsprodukten mit einer Gruppe der Formel IIId angewendet wird, wobei gleichzeitig gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abgespalten und durch Wasserstoff ersetzt werden können, während Umsetzungsprodukte mit einer Gruppe Y der Formel IIIe vorteilhafterweise in Gegenwart von alkalisch reagierenden Stoffen, z.B.
  • starken Basen, wie Alkalihydroxiden, z.B. Natriumhydroxid, hydrolysiert werden, wobei es zweckmässig sein kann, ein höher siedendes Lösungsmittel, z.B. Butanol, zu verwenden. Auf diese Weise erhält man ein Ausgangsmaterial der Formel III, worin X1 Hydroxy und Z1 Amino ist.
  • Verbindungen der Formel IIIa wiederum sind erhältlich, indem man in einer Verbindung der Formel R3 - et - Z (elf), worin R3 einen zur Bildung eines mono- oder bicyclischen Heteroarylrestes Ar befähigten, gegebenenfalls Schutzgruppen enthaltenden Substituenten darstellt, die mono- oder bicyclische Heteroarylgruppe Ar bildet und gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen gleichzeitig oder nachfolgend abspaltet und durch Wasserstoff ersetzt.
  • So können Verbindungen der Formel lila, worin Ar die angegebene Bedeutung hat, und z.B. einen Imidazolyl-, Benzimidazolyl-, Pyrrolyl-, Indolyl-, Pyrazolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyrimidinyl- oder Triazolylrest bedeutet, aus einer Verbindung der Formelilif analog den für die Bildung eines entsprechenden Heteroarylrestes Ar in einer Verbindung der Formel VIII beschriebenen Methoden in üblicher Weise erhalten werden.
  • Ausgangsstoffe der Formel IV, worin Z2 Halogen bedeutet, können z.B. durch Umsetzung eines Hydroxysalicylamids mit einem der Bedeutung von alk entsprechenden Dihalogenalkan, etwa einem Chlorbrom- oder Diromlkan in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, wie einem Alkalicarbonat, hergestellt werden. Hieraus kann z.B. durch Umsetzung mit Hexame thy len tetr amin und Zersetzung des gebildeten Addukts mit einer wässrigen Mineralsäure, z.B. verdünnter Salzsäure, ein Ausgangsmaterial der Formel III erhalten werden, worin Z2 primäres Amino ist. Diese Umsetzungen werden in üblicher Weise vorgenommen.
  • Ausgangsstoffe der Formel IV, worin Z2 Halogen bedeutet, können ausserdem durch Umsetzung eines Phenols der Formel oder eines Alkalisalzes, z.B. des Natriumsalzes, mit Kohlendioxid unter den Bedingungen der Kolbesynthese zur entsprechend substituierten Salicylsäure, und deren Umwandlung, etwa über das mittels Thionylchlorid in üblicher Weise erhältliche Säureclilorid, in das den Resten R1 und R2 entsprechende substituierte Salicylamid in an sich bekannter Weise erhalten werden.
  • Die neuen Verbindungen können ebenfalls erhalten werden, indem man in einer Verbindung der Formel worin X6 eine reduzierbare Gruppe der Formel - CII = N - olk - (Va) oder - C112 - N = alk2 - (Vb) darstellt, wobei alk2 für einen dem Rest alk entsprechenden Alkylylidenrest steht, die Gruppe X6 zur Gruppe der Formel - Cl{2 - NH - alk- (Vc) reduziert, gegebenenfalls vorhandenean der Umsetzung nicht teilnehmende, an funktionellen Gruppen stehende Schutzgruppen gleichzeitig oder nachfolgend abspaltet und durch Wasserstoff ersetzt, und, wenn erwünscht, die zusätzlichen Verfahrensschritte durchführt. Schutzgruppen von geschützten funktionellen Gruppen, z.B. solche der vorhin genannten Art, wie geschützte Hydroxy- und/oder Aminogruppen, sind in erster Linie hydrogenolytisch abspaltbare Gruppen, z.B. eine a-Arylniederalkylgruppe, wie eine gegebenenfalls substituierte l-Phenylniederalkylgruppe, worin Substituenten, etwa des Phenylrestes, z.B.
  • Niederalkoxy, wie Methoxy sein können, und ganz besonders Benzyl, wobei solche Schutzgruppen im Zuge des beschriebenen Verfahrens gleichzeitig oder nachfolgend in einer getrennten Verfahrensmassnahme abgespalten werden.
  • Ausgangsstoffe der Formel V mit einer Gruppe X6 der Formel Vb können auch in der isomeren Form von Ring-Tautomeren der Formel worin alk3 der Bedeutung von alk2 entspricht oder eine Alkylidengruppe darstellt, und das Sauerstoff- und Stickstoffatom des Ringes an die gleichenKohlenstoffatome gebunden sind, vorliegen.
  • Eine Alkyl-ylidengruppealk2 ist z.B. Methin oder Aethyl-yliden, während eine Alkylidengruppe alk2 z.B. Methylen, Aethyliden oder l-Methyl-äthyliden darstellt.
  • Die Reduktion der Stickstoff-Kohlenstoff-Doppclbindung in Ausgangsstoffen der Formel V, die als X6 eine Gruppe Va oder Vb enthalten, zur Stickstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung der Gruppe Vc, kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Hydrierkatalysators, z.B. eines Nickel-, Platin- oder Palladiumkatalysators, erfolgen, wobei hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppen zugleich abgespalten und durch Wasserstoff ersetzt werden; oder man arbeitet mit einem geeigneten Hydridredutionsmittel, wie einem Alkalimetallborhydrid, z.B. Natriumborhydrid. Bei Anwendung eines Hydridreduktionsmittels können an Sauerstoff als Schutzgruppen gebundene Acylreste von Carbonsäuren, wie z.B. der Essigsäure, im gleichen Arbeitsgang abgespalten werden.
  • Ein Ausgangsmaterial der Formel V kann in an sich bekannter Weise gegebenenfalls in situ, d.h. unter den Bedingungen des beschriebenen Verfahrens, hergestellt werden. So kann man eine Verbindung der Formel mit einem Amin der Formel wobei funktionelle Gruppen z.B. Hydroxygruppen gegebenenfalls, z.B.
  • wie beschrieben, in geschützter Form vorliegen, zu einem Ausgangsprodukt der Formel V mit der Gruppe X6 der Formel Va umgesetzt werden.
  • Durch Umsetzung einer Verbindung der Formel mit einer Carbonylverbindung der Formel worin alk die unter der Formel IIf angegebene Bedeutung hat, und wobei an der Umsetzung nicht beteiligte funktionelle Gruppen, z.B. Hydroxygruppen, gegebenenfalls in geschützter Form, z.B. wie beschrieben, vorliegen, kann man zu Ausgangsstoffen der Formel V gelangen.
  • Oxoverbindungen der Formel Vi wiederum, sind z.B. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel oder eines Salzes davon, mit einer Halogenalkanon-Verbindung der oben erläuterten Formel IIf, z.B. Chloraceton, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, etwa Kaliumcarbonat, oder einer organischen Base, wie Triäthylamin, erhältlich.
  • Amine der Formel Vh wiederum werden z.B. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel mit Ammoniak in üblicher Weise erhalten.
  • Epoxide der Formel V1 wiederum können durch Umsetzen einer Verbindung der oben erläuterten Formel IIIa mit einer Verbindung der Formel worin X2 jeweils eine mittels Hydrolyse abspaltbare Schutzgruppe, z.B.
  • wie oben beschrieben, etwa Niederalkanoyl, wie Acetyl ist, oder die beiden Gruppen X2 zusammen Niederalkyliden, z.B. Isopropyliden oder Benzylidensind, zu einer Verbindung der Formel umsetzt, diese mittels Hydrolyse, etwa im sauren Medium, z.B. mittels einer Mineralsäure, wie Salzsäure, in den entsprechenden Glycerinäther umwandelt, diesen mit einem Ortho-Ester, z.B. Orthoessigsäuretriäthylester und Trimethylchlorsilan umsetzt und aus dem Reaktionsprodukt durch Einwirkung von Base, z.B. einer Tetraniederalkylammoniumbase, etwa Tetrabutylammoniumhydroxid, ein Epoxid der Formel V1 erhält.
  • Die neuen Verbindungen der Formel I können ebenfalls erhalten oder ein reaktionsfähiges Derivat einer solchen Carbonsäure, worin an der Umsetzung nicht teilnehmende funktionelle Gruppen gegebenenfalls durch, mittels Aminolyse oder Ammonolyse abspaltbare und durch Wasserstoff ersetzbare Schutzgruppen geschützt sind, mit einer Verbindung der Formel HNR 1R2 (VIa) umsetzt, und gleichzeitig gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet und durch Wasserstoff ersetzt, und, wenn erwünscht, die zusätzlichen Verfahrensschritte durchführt.
  • Schutzgruppen von geschützten funktionellen Gruppen, z.B.
  • solche der genannten Art, wie an Hydroxy- und/oder Aminogruppen stehende Schutzgruppen,sind aminolytisch und insbesondere ammonolytisch abspaltbare Reste, z.B. Acylreste von organischen Carbonsäuren, z.B.
  • Aroyl, wie Benzoyl, oder Niederalkanoyl, wie Acetyl.
  • Reaktionsfähige Derivate der in Formel VI definierten Carbonsäuren sind z.B. Säureanhydride, insbesondere gemischte Säureanhydride, z.B. die Halogenide, wie die Chloride oder Bromide, ferner die Azide oder solche mit Carbonsäuren, etwa Niederalkancarbonsäuren, wie Essigsäure oder Propionsäure, Niederalkoxyalkancarbonsäuren wie 2-Methoxyessigsäure. Reaktionsfähige Derivate von Carbonsäuren der Formel VI sind insbesondere Ester, z.B. Niederalkyl-, wie Methyl- oder tert.-Butylester, ferner mit Arylniederalkanolen, etwa gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl oder Niederalkoxy z.B. Methoxy, substituiertem Benzylalkohol, oder Phenolen, die gegebenenfalls durch geeignete Substituenten aktiviert sind, z.B. durch Halogen, etwa 4-Halogen, wie 4-Chlor, Niederalkoxy, etwa 4-Niederalkoxy wie 4-Methoxy, 4-Nitro- oder 2,4-Dinitro, wie etwa 4-Chlorphenol, 2,3,4,5,6-Pentachlorphenol, 4-Methoxyphenyl, 4-Nitro- oder 2,4-Dinitrophenol, ferner mit Cycloalkanolen, wie etwa Cyclopentanol der Cyclohexanol, die gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, substituiert sein können. Die Umsetzung wird in an sich bekannter Weise, üblicherweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, und in einem Temperaturbereich von etwa -10" bis +1500 in einem geschlossenen Gefäss durchgeführt.
  • Die Ausgangsstoffe der Formel VI lassen sich in an sich bekannter Weise erhalten, indem man eine Verbindung der Formel (III), in der X1 und Z1 zusammen die Epoxygruppe bedeuten, mit einer Aminover- oder einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen Carbonssure, z.B.
  • wie unter Formel VI beschrieben, umsetzt.
  • Man kann ferner die durch Umsetzung einer Verbindung der vorhin erläuterten Formel Vh mit einer Carbonylverbindung der Formel oder einem reaktionsfähigen Carbonsäurederivat davon, z.B. wie unter Formel VI beschrieben, worin alk die unter Formel IIf angegebene Bedeutung hat, gebildete Schiff'sche Base mit einem Borhydrid, etwa Natriumborhydrid, reduzieren. Die Reduktion kann auch mittels aktiviertem Wasserstoff in-Gegenwart eines Hydrierkatalysators, z.B. eines Platin-auf-Kohle-Katalysators, erfolgen.
  • Carbonylverbindungen der Formel (VIc) wiederum können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel oder einem reaktionsfähigen Carbonsäurederivat davon, z.B. wie unter Formel VI beschrieben, mit einer Verbindung der oben erläuterten Formel lif, z.B. Chloraceton, in Gegenwart eines alkalischen Mittels, etwa Kaliumcarbonat, oder einer organischen Base, wie Triäthylamin, erhalten werden. Bei diesen Umsetzungen liegen hieran nicht beteiligte funktionelle Gruppen, z.B. Hydroxygruppen gegebenenfalls in geschützter, Form, z.B. wie beschrieben, vor. Diese Reaktionen werden in an sich bekannter Weise vorgenommen.
  • Die neuen Verbindungen der Formel I können ebenfalls erhalten werden, indem man in einer Verbindung der Formel worin an der Umsetzung nicht teilnehmende, funktionelle Gruppen gegebenenfalls durch mittels Hydrolyse abspaltbare und durch Wasserstoff ersetzbare Schutzgruppen geschützt sind, die unter den Bedingungen des Verfahrens abgespalten und durch Wasserstoff ersetzt werden, die Gruppe -CN mittels Hydrolyse in die Gruppe -CONli2 umwandelt, und gleichzeitig gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet und durch Wasserstoff ersetzt, und, wenn erwünscht, die zusätzlichen Verfahrensschritte durchführt.
  • Die obigen Reaktionen werden in an sich bekannter Weise durchgeführt. Die Hydrolyse wird in einem basischen oder vorteilhafterweise in einem sauren Medium, insbesondere in Gegenwart konzentrierter wässriger Mineralsäure, wie z.B. konz. Salzsäure, und wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa 0 bis 60°, vorzugsweise von etwa 40-50°, in einem offenen oder geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre, z.B. in einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt.
  • Die Ausgangsstoffe der Formel VII lassen sich z.B. durch Umsetzen einer Verbindung der vorhin erläuterten Formel III mit einer Verbindung worin eine der Gruppen Zl und Z2 eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt und die andere für die primäre Aminogruppe steht, und X1 Hydroxy bedeutet, oder worin kl und Zl zusammen die Epoxygruppe bedeuten und Z2 für die primäre Aminogruppe steht, und Ar, Het, alk,Rl und R2 obige Bedeutung haben, herstellen. Reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppen Z1 bzw. Z2 sind vorzugsweise Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Jod. Die Umsetzung wird, falls Z1 bzw. Z2 eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellen, vorteilhafterweise in Gegenwart eines basischen Mittels in an sich bekannter Weise durchgeführt.
  • Die Verbindung VIIa wiederum kann durch Einwirkung von Essigsäureanhydrid auf das dem Cyanid entsprechende Oxim erhalten werden. Dies geschieht zweckmässigerweise durch Kochen unter Rückfluss. Das Oxim kann seinerseits aus dem entsprec!ienden Aldehyd durch Kochen mit Hydroxylamill-hydrochlorid in Cegenwart von alkoholischer Sodalösung unter Rücfluss hergestellt werden. Der entsprechende Aldehyd wiederum kann durch Umsetzung von 2,4-Dihydroxybenzaldehyd mit einem (t, SFDihalogenniederalkan, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels hergestellt werden. Man kann aber auch in analoger Weise ein Hydroxysalicylonitril, z.B. das 2,4-Dihydroxybenzonitril [Chem.Ber. 24, 3657 (1891)] oder das 2,5-Dihydroxybenzonitril [Helv. Chim.Acta 30, 149, 153 (1947)] mit einem nicht-geminalen Dihalogenniederalkan zu einer Verbindung der Formel VIIa umsetzen.
  • Die neuen Verbindungen der Formel I, worin Ar einen mono- oder bicyclischen Heteroarylrest darstellt, können ebenfalls erhalten werden, indem man in einer Verbindung der Formel worin Hydroxygruppen und/oder die Aminogruppe durch Schutzgruppen geschützt sind, und R3 einen zur Bildung eines mono- oder bicyclischen Heteroarylrestes Ar befähigten Substituenten darstellt, die mono- oder bicyclische Heteroarylgruppe Ar bildet, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen gleichzeitig abspaltet und durch Wasserstoff ersetzt, und, wenn erwünscht, die oben genannten zusätzlichen Verfahrensschritte durchführt. Schutzgruppen sind z.B. Acyl, wie Niederalkanoyl.wie Acetyl, die unter den zur Bildung des Heteroarylrestes Ar angewendeten Verfahrensbedingungen abgespalten und durch Wasserstoff ersetzt werden.
  • So kann man zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Ar einen Imidazolylrest bedeutet, der z.B. in 2-Stellung durch die Gruppe Het substituiert ist, eine Verbindung der Formel VIII,worin R3 die Formylgruppe darstellt, in üblicher Weise mit einer 1,2-Dicarbonyl.verbirldlll)g der Formel worin R4 und/oder R5 jeweils Wasserstoff oder einen die Heteroarylgruppe substituierenden Rest,z.B. wie oben beschrieben, darstellt in Gegenwart von Ammoniak oder mit einer der Formel VIIIa entsprechenden Monooximino-Verbindung umsetzten. Je nach Art des Restes R4 und/oder R5 kann man die Verbindung der Formel VIIIa als solche einsetzen oder sie kann im Reaktionsgemisch aus einer geeigneten Vorstufe in situ gebildet werden. Hierzu geeignete Vorstufen stellen z.B. Acyloine dar, die sich vom Hydroxyaceton ableiten, und stellen z.B. l-Niederalkanoyloxy-, wie l-Acetyloxyaceton oder l,l-Dihalogen-, wie z.B. 1,1-Dibromaceton dar, welches gegebenenfalls in 1 und/oder 3-Stellung durch die Gruppe R4 und/oder R5 substituiert ist. Weitere Vorstufen sind solche, in denen die Carbonylverbindung der Formel VIIIa in abgewandelter Form, z.B. als Acetal, etwa als Dimethylacetal, als Hydrat oder als Bisulfitadditionsverbindung, vorliegt. Aus solchen Vorstufen kann im Falle der Acyloine, wie dem genannten l-Acetyloxyaceton, in Gegenwart eines Kupfer-(II)-salzes, z.B. Kupfer(II)-acetat, oder im Falle der l,l-Dihalogenacetonderivate durch Behandlung mit hydrolysierenden Mitteln, vorzugsweise schwachen Alkalien, z.B.
  • Natriumacetat, oder im Falle der Acetale oder Bisulfitadditionsverbindungen mit wässrigen Säuren, die Verbindung der Formel VIIIa in situ erhalten werden. Auf diese Weise erhält man Verbindungen der Formel I, worin die Gruppe Het eine 2-Stellung, eine Gruppe R4 und/ oder R5 jeweils die 4- bzw. 5-Stellung des gebildeten Imidazolrestes substituieren.
  • Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin ein Imidazolrest Ar z.B. in 4-Stellung durch die Gruppe Het substituiert ist, kann man z.B. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VIII, worin R3 die Gruppe (VIIIb) darstellt, mit einer Verbindung der Formel (VIIIc), und Ammoniak erhalten. Hierbei können die Gruppen der Formel VIIIb oder VIIIc auch in funktionell abgewandelter Form, z.B. als Acetale, wie Dimethylacetale, als Hydrate oder als Bisulfitadditionsverbindungen vorliegen, aus denen durch Behandeln mit wässrigen Säuren die freien Verbindungen in situ gebildet und anschliessend im gleichen Reaktionsansatz weiter umgesetzt werden. Diese Umsetzungen werden in üblicher Weise, z.B. in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, und, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa -309 bis etwa +150°C,falls notwendig in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatomosphäre, z.B. unter Stickstoff, durchgeführt.
  • Die Ausgangs stoffe können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
  • So lassen sich Verbindungen der Formel VIII, worin R3 die Formylgruppe oder die Gruppe der Formel VIIIb darstellt, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel worin die dem Rest R3 entsprechende Formylgruppe oder die Gruppe der Formel VIIIb vorzugsweise in geschützter Form, z.B. als Acetal, wie Dimethylacetal, als Hydrat oder als Bisulfitadditionsverbindung, z.B.
  • der mit Natriumsulfit gebildeten, vorliegen, mit einer Verbindung der Formel z.B. mit 5-(2-Aminoäthoxy)-salicylamid, erhalten. Ein hierbei aus der Formylgruppe bzw. der Gruppe der Formel VIIIb und einer Verbindung der Formel VIIIe gebildetes Zwischenprodukt, z.B. eine Schiff'sche Base, wird anschliessend hydrolysiert, z.B. mit sauren Mitteln, wie einer Mineralsäure, z.B. wässriger Salzsäure, wonach die Verbindung der Formel VIII erhalten wird.
  • Anstelle der beschriebenen Umsetzung kann man ferner eine Verbindung der Formel IIIf, worin Z, z.B. für Halogen, etwa Chlor, steht, und die Gruppe R3 die Formylgruppe oder die Gruppe der Formel VIIIb darstellt und vorzugsweise in geschützter Form, z.B. in Acetalform vorliegt, mit einer Oxazolidinverbindung der Formel umsetzen, worin Y die Gruppe der Formel bedeutet, wobei R6 und R7 jeweils Wasserstoff ist, oder die Gruppe der Formel VIILg gegebenenfalls substituiertes l-Phenyl-niederalkyliden bedeutet, wobei Substituenten, insbesondere des Phenylteils z.B.Niederalkyl oder Niederalkoxy sein können, und insbesondere Benzyliden oder Cycloalkyliden, z.B. Cyclopentyliden oder Cyclohexyliden, oder die Gruppe Y die Carbonylgruppe darstellen, und die erhaltene Verbindung der Formel hydrolysieren. Die Hydrolyse einer Verbindung der Formel VIIIi wird mittels Wasser gegebenenralls in Gegenwart sauer wirkender Mittel, wie z.B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, vorgenommen, wobei die saure Hydrolyse insbesondere bei Verbindungen der Formel VIIIi mit einer Gruppe der Formel VIIIg angewendet wird, wobei gleichzeitig gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abgespalten und durch Wasserstoff ersetzt werden können. Verbindungen der Formel VIIIi mit einer Gruppe Y der Formel VIIIh werden vorteilhafterweise in Gegenwart von alkalisch reagierenden Stoffen, z.B. starken Basen, wie Alkalihydroxiden, z.B. Natriumhydroxid, hydrolysiert, wobei es zweckmässig sein kann, ein höher siedendes Lösungsmittel, z.B. Butanol, zu verwenden. Gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen können gleichzeitig oder anschliessend im sauren Medium, etwa wie beschrieben, abgespalten werden.
  • Diese Umsetzungen werden in an sich bekannter Weise vorgenommen.
  • Beispielsweise setzt man eine Verbindung der Formel IIIf mit einer solchen der Formel VIIIf in Gegenwart eines basischen Mittels, z.B.
  • Natriumhydrid, um.
  • Verbindungen der Formel VIIIf wiederum, worin Y den Rest der Formel VIIIg bedeutet, können aus einer Verbindung der Formel durch Umsetzung mit einer Oxoverbindung der Formel wie z.B. Formaldehyd oder Benzaldehyd, oder deren reaktionsfähigen Derivaten, z.B. den Acetalen, wie den Dimethylacetalen, in üblicher Weise erhalten werden, während Verbindungen der Formel VIlIf, worin Y den Rest der Formel VIIIh darstellen, durch Einwirkung von Phosgen auf eine Verbindung der Formel VIIIk, worin die primäre Hydroxygruppe in geschützter, z.B. veresterter Form vorliegt, in bekannter Weise zugänglich sind, wobei die Schutzgruppe anschliessend, z.B. mittels Hydrolyse abgespalten und durch Wasserstoff ersetzt wird.
  • Ausgangsstoffe der Formel VlIIf sind ferner z.B. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel mit einer Verbindung worin Z3 eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, etwa wie oben definiert, z.B. Halogen, wie Chlor oder Brom, darstellt, in üblicher Weise, vorzugsweise in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, z.B. Kaliumcarbonat, und in Abwesenheit von Wasser, zugänglich, wobei gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen gleichzeitig oder nachfolgend abgespalten und durch durch Wasserstoff ersetzt werden.
  • Eine Verbindung der Formel I, worin Ar den Thiazolylrest bedeutet, der z.B. in 2-Stellung durch die Gruppe Het substituiert ist, kann erhalten werden, indem man z.B. eine Verbindung der formel VIII, worin R3 die Gruppe der Formel bedeutet, mit einer Verbindung der Formel worin Hal für Halogen, z.B. für Chlor und insbesondere für Brom steht, und R4 und/oder R5 jeweils Wasserstoff oder einen die Heteroarylgruppe substituierenden Rest, z.B. wie oben beschrieben, darstellt, umsetzt.
  • Je nach Art des Restes R4 und/oder R5 kann man eine Verbindung dei Formel IXb in Form ihrer Derivate, z.B. der Acetale, etwa der Diäthylacetale, oder der a,ß-Dihalogen-, wie a,ß-Dibromäthyläther, z.B.
  • α,ß-Dibromäthyl-methyläther, oder der α,ß-Dihalogen-, wie α,ß-Dichloräthylacetale einsetzen. Anstelle einer Carbonylverbindung der Formel IXb kann man ferner ein Epoxid der Formel worin Hal für Halogen, z.B. Chlor, steht für die beschriebene Umsetzung verwenden.
  • Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Ar einen in 4- oder 5-Stellung durch die Gruppe Het substituierten Thiazolylrest darstellt, kann man z.B. eine Verbindung der Formel VIII, worin R3 die Gruppe der Formel oder der Formel ist, und die Carbonylgruppe gegebenenfalls in geschfitzer, z.B. Acetalform vorliegt, worin tial jeweils für Halogen, z.B. für Chlor oder Brom steht, und R4 und R obige Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel umsetzen. Diese Reaktionen werden in an sich bekannter Weise, z.B. in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. eines Niederalkanols, wie Aethanol, oder einer ätherartígen Flüssigkeit, wie Dioxan, gegebenenfalls bei crhöhter Temperatur und gegebenenfalls in Anxçesenheit eines basischen Mittels, z.B.eines Metall-, wie Alkali- oder Erdalkalisalzes einer schwachen Säure, wie Kohlensäure oder Essigsäure, z.B.
  • Magnesiumcarbonat oder Natriumacetat, und, falls notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre, z.B. unter Stickstoff durchgeführt.
  • Die Ausgangsstoffe lassen sich nach bekannten Methoden herstellen. So kann man eine Verbindung der Formel VIII mit der Gruppe die Gruppe N r C - durch Umsetzung mit Schwefelwasserstoff in einem geeigneten, z.B. einem basischen organischen Lösungsmittel, wie z.B.
  • Pyridin oder Triäthylamin oder Gemischen davon in die Gruppe IXa umwandeln.
  • Ausgangsstoffe der Formel IXg wiederum können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel mit einer Verbindung der oben erläuterten Formel VIIIe, z.B. mit 5-(2-Aminoäthoxy)-salicylamid, zu einer Verbindung der Formel IXg umsetzt.
  • Ausgangsstoffe der Formel IXh ihrerseits sind z.B. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel N = C - Het - Z (Ixi), worin Z obige Bedeutung hat, und z.B. Halogen, wie Chlor, bedeutet, mit einer Verbindung der Formel Vm und analog den dort im Folgenden beschriebenen Verfahrensmassnahmen zugänglich.
  • Ausgangsstoffe der Formel VIII, worin R3 für eine Gruppe der Formel IXd oder IXe steht, können z.B. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel oder der Formel worin Hal für Halogen und insbesondere für Chlor oder Brom steht, und Z die unter Formel lila angegebene Bedeutung hat, und z.B. Chlor bedeutet, mit einer gegebenenfalls Schutzgruppen enthaltenden Verbindung der Formel VIIIf umsetzt, das Umsetzungsprodukt hydrolysiert und gegebenenfalls vorhandene Schutz gruppen abspaltet und durch Wasserstoff ersetzt. Bei dieser Umsetzung arbeitet man zweckmässigerweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie z.B. eines Alkalimetalls oder eines -hydrids oder -niederalkanolats, etwa Natrium, Natriumhydrid bzw.
  • Natriummethoxid üblicherweise in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches.
  • Die Hydrolyse wird in üblicher Weise mittels Wasser, gegebenenfalls unter Zusatz von sauer reagierenden Stoffen, wie einer Mineralsäure, z.B. Salzsäure, oder einer Base, z.B. eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxids, wie Natriumhydroxid oder Calciumhydroxid durchgeführt.
  • Eine Verbindung der Formel I, worin Ar einen Pyrimidinylrest bedeutet, der z.B. in 4(6)-Stellung durch die Gruppe Het substituiert ist, kann erhalten werden,indem man z . B. eine Verbindung der Formel VIII, worin R3 die Gruppe der Formel darstellt, worin die Carbonylgruppe(n) gegebenenfalls in geschützter, z.B.acetalisierter Form,z.B. als Dimethylacetal,oder als Bisulfitadditionsverbindung,z.B.mit Natriumbisulfit,vorliegen,mit einer Verbindung der Formel worin R4 und R5 obige Bedeutungen haben, umsetzt.
  • Diese Reaktion wird in üblicher Weise und vorzugsweise unter sauren Bedingungen, z.B. in Gegenwart eines sauer reagierenden Mittels, wie z.B. Ammoniumchlorid, vorgenommen.
  • Die Ausgangsstoffe können nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
  • So kann man z.B. ein Ausgangsmaterial der Formel VIII mit der Gruppe Xa als R3 herstellen, indem man eine Verbindung der Formel mit vorzugsweise geschützter, z.B. wie bescilrieben, acetalisierter Carboxaldehydgruppe mit Epichlorhydrin in Gegenwart einer Base, z.B.
  • eines organischen Amins, z.B. Pyridin oder Collidin zu einer entsprechenden Verbindung der Formel umsetzt, hieraus das durch Umsetzung mit Elexamethylentetramin in üblicher Weise erhaltene Addukt durch Zersetzung mittels wässriger Mineralsäure, z.B. verdiinnter Schwefelsäure,. in eine entsprechende Verbindung der Formel umwandelt, welche anschliessend mit einer Verbindung der oben erläuterten Formel VIIIn in analoger Weise, z.B. wie dort beschrieben, umgesetzt wird,und nach Umwandlung der gegebenenfalls geschützten Carboxaldehydgruppe in die freie Carboxaldehydgruppe, z.B. mittels saurer Mittel, wie wässriger Mineralsäure, z.B. verdünnter Schwefelsäure, zu einem Ausgangsmaterial der Formel VIII mit der Gruppe Xa als R3 führt. Diese Umsetzungen werden in an sich bekannter Weise vorgenommen.
  • Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Ar einen Pyrimidinylrest darstellen, der z.B. in 2-Stellung durch die Gruppe Het substituiert ist, kann man z.B. eine Verbindung der Formel VIII, worin R3 die Gruppe der Formel bedeutet, mit einer Verbindung der Formel R4 - CO - CH2 - CO - R5 (Xg)> worin die Carbonylgruppe(n) gegebenenfalls in geschützter,z.B. acetalisierter,Form, etwa als Dimethylacetale,vorliegen und R4 und R5 die gegebenen Bedeutungen haben, umsetzen. Diese Umsetzung wird auf an sich bekannte Weise, z.B. unter sauren Bedingungen, etwa wie beschrieben, z.B. in Gegenwart von Ammoniumchlorid, vorgenommen.
  • Die Ausgangsstoffe können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So kann man z.B. eine Verbindung der Formel VIII mit der Gruppe Xf als R3 erhalten, indem man z.B. eine Verbindung der oben erläuterten Formel (IXg) in den entsprechenden Imidoester, z.B.
  • durch Sättigen einer absolut-äthanolischen Lösung einer solchen Verbindung mit Chlorwasserstoff, umwandelt und hieraus durch Umsetzung mit wasserfreiem Ammoniak eine die Gruppe XE als R3 enthaltende Verbindung der Formel VIII, vorzugsweise in Form eines Salzes, etwa mit einer starken Säure, z.B. als Hydrochlorid, erhält, und gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen gleichzeitig oder nachfolgend entfernt und durch Wasserstoff ersetzt.
  • Die neuen Verbindungen der Formel I können ebenfalls erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel Ar - Het - OH (XI) worin Z3 für eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxygruppe steht und X1 Hydroxy ist, oder worin Z3 und X1 zusammen die Epoxygruppe bedeuten, oder mit einer entsprechenden ringgeschlossenen Verbindung der Formel worin R1, R2 und alk die angegebene Bedeutung haben, und X8 für Wasserstoff oder eine unter den Bedingungen des Verfahrens abspaltbare und mit der Hydroxygruppe einer Verbindung der Formel Vl zur Bildung der Aetherbindung befähigte Gruppe steht, umsetzt, und, wenn erwünscht, die anschliessend an das erste Verfahren beschriebenen Verfahrensschritte durchführt. Im genannten Sinne abspaltbare und zur Bildung der Aetherbindung befähigte Gruppen X8 sind z.B. Arylniederalkylgruppen, worin Aryl z.B. für Naphthyl, etwa l-Naphthyl, und insbesondere für Phenyl steht, welches gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituiert ist. Im vorstehenden Sinne definierte Gruppen X8 sind demnach insbesondere Benzyl, ferner Niederalkoxymethyl, z.B. Methoxymethyl.
  • Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe Z3 ist eine, durch eine starke Säure, insbesondere eine starke anorganische Säure, wie eine Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, oder eine starke organische Säure, insbesondere eine starke organische Sulfonsäure, wie eine aliphatische oder aromatische Sulfonsäure, z.B. Methansulfonsäure, 4-Methylphenylsulfonsäure oder 4-Bromphenylsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe, und stellt in erster Linie Halogen, z.B. Chlor, Brom oder Jod, oder aliphatisch oder aromatisch substituiertes Sulfonyloxy, z.B. lIethylsulfonyloxy oder 4-blethylphenylsulfonyloxy dar.
  • Die Umsetzung einer Verbindung der Formel XI mit einer solchen der Formel via wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, wobei man, besonders bei Verwendung eines Ausgangsmaterials der Formel XI mit einer reaktionsfähigen veresterten Hydroxygruppe, vorteilhafterweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie einer anorganischen Base, z.B. eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonats oder -hydroxids, oder eines organischen basischen Mittels, wie eines Alkalimetallniederalkanolats, und/oder eines Ueberschiisses des basischen Reaktionsteilnehmers arbeitet. Die Verbindung der Formel XI kann auch als Salz, etwa als Alkalisalz, z.B. als Natriumsalz vorliegen.
  • Die Umsetzung einer Verbindung der Formel XI mit einer Verbindung der Formel XII erfolgt üblicherweise in Gegenwart eines basischen Katalysators, wie eines Alkalihydroxids, etwa Kaliumhydroxid, oder einer organischen Base, etwa Triäthylamin, oder eines sauren Katalysators, wie Trifluoressigsäure.
  • Diese Reaktionen werden in an sich bekannter Weise und üblicherweise in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches und, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa +200 bis etwa +2000, vorzugsweise von etwa +100 bis etwa +1800 in einem offenen oder geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre, z.B. in einer Stickstoffatmosphäre, durchgeführt.
  • Ausgangsstoffe der Formel XI sind auf übliche Weise erhältlich, indem man z.B. in einer Verbindung der Formel R3 - Het - OH (XIb) worin R3 die unter Formel VIII angegebene Bedeutung hat, die Gruppe R3 in der dort beschriebenen Weise in einen Heterocyclus Ar umwandelt.
  • Ausgangsstoffe der FormelXIa, worin Z3 eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, z.B. Chlor ist, und X1 Hydroxy darstellt, sind durch Umsetzung eines Amins mit gegebenenfalls geschützter Hydroxygruppe der Formel mit Epichlorhydrin in üblicher Weise zugänglich, während ein Ausgangsmaterial der Formel,, worin Z3 und X1 zusammen die Epoxygruppe darstellen, aus einem Amin der FormelXIc mit Epichlorhydrin in Gegenwart eines basischen Mittels, z.B. eines Alkali- oder Erdalkalihydroxids oder -carbonats, wie Natriumhydroxid oder -carbonat, oder Calciumhydroxid oder -carbonat erhalten werden können. Eine geschützte Hydroxygruppe ist z.B. eine durch eine mittels Reduktion einschliesslich Hydrogenolyse, z.B. eine a-Arylniederalkylgruppe, wie eine gegebenenfalls, etwa wie oben angegeben, substituierte l-Phenylniederalkylgruppe, z.B. eine Benzylgruppe, oder eine mittels Hydrolyse abspaltbare und durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe, z.B. ein Acylrest, etwa ein Niederalkanoylrest, wie eine Acetylgruppe, substituierte Hydroxygruppe. Solche Schutzgruppen werden mittels Reduktion, einschliesslich Hydrogenolyse, oder Hydrolyse, in üblicher Weise gleichzeitig oder in einem gesonderten Reaktionsschritt, z.B. wie beschrieben, abgespalten und durch Wasserstoff ersetzt.
  • Ausgangsstoffe der Formel XII können auf an sich bekannte Weise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel worin die beiden Hydroxygruppen vorzugsweise in reaktionsfähiger, veresterter Form, z.B. als Halogen, wie Chlor, oder als Sulfonyloxywie Methansulfonyloxygruppe vorliegen können, und X8 vorzugsweise verschieden von Wasserstoff ist und z.B., wie beschrieben, eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe darstellen kann, mit einer Verbindung der Formel worin R1, R2 und alk die angegebene Bedeutung haben, erhalten werden.
  • Diese Umsetzungen werden üblicherweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, und, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa -20° bis etwa +1500C, vorzugsweise von etwa +60° bis etwa +100"C, in einem offenen oder geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre, z.B. in einer Stickstoffatmosphäre, durchgeführt. Stellt in einem so erhaltenen Ausgangsmaterial der Formel XII die Gruppe X8 eine gegebenenfalls, z.B. wie beschrieben, substituierte Benzylgruppe dar, so kann diese z.B. mittels katalytisch aktiviertem Wasserstoff, etwa Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators, auf übliche Weise abgespalten und durch Wasserstoff ersetzt werden, wobei ein Ausgangsstoff der Formel XII, worin X8 Wasserstoff ist, erhalten wird.
  • Die oben beschriebenen Reaktionen können gegebenenfalls gleichzeitig oder nacheinander, ferner in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden. Falls notwendig, erfolgen sie in Anwesenheit von Verdünnungsmitteln, Kondensationsmitteln und/oder katalytisch wirkenden Mitteln, bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur, im geschlossenen Gefäss unter Druck und/oder in einer Inertgasatmosphäre.
  • Bei der Auswahl des geeigneten obigen Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel I muss darauf geachtet werden, dass vorhandene Substituenten, in erster Linie der Reste Ar, nicht umgewandelt oder abgespalten werden, falls solche Umwandlungen bzw. Abspaltungen nicht erwünscht sind. So können insbesondere funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, wie veresterte oder amidierte Carboxylgruppen, sowie Cyangruppen, als Substituenten der Reste Ar während Solvolysen, insbesondere Hydrolysen, ferner auch bei Reduktionen an der Reaktion beteiligt sein und umgewandelt werden. Anderrrseits können gleichzeitige Umwandlungen von Substituenten erwünscht sein; z.B. können ungesättigte Substituenten, wie Niederalkenyl, unter den Bedingungen eines erfindungsgemäss eingesetzten Reduktionsverfahrens, z.B. zu Niederalkyl, reduziert werden.
  • In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Verbindungen der Formel I in üblicher Weise verfahrensgemäss erhaltene Verbindungen in andere Endstoffe überführen, z.B. indem man geeignete Substituenten abwandelt, einführt oder abspaltet.
  • Freie Carboxylgruppen in den Resten Ar lassen sich in üblicher Weise verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, oder in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z.B.
  • Diazomethan. Die Veresterung kann auch durch Umsetzen eines Salzes, vorzugsweise eines Alkalimetallsalzes der Säure mit einem reaktionsfähigen veresterten Alkohol, z.B. einem entsprechenden Halogenid, wie Chlorid, durchgeführt werden.
  • Freie Carboxylgruppen lassen sich in üblicher Weise amidieren beispielsweise durch Umsetzen mit Ammoniak, oder mit einem primären oder sekundären Amin, vorteilhaft in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch Ueberführen der Carboxylgruppe in eine Halogencarbonyl-, z.B. Chlorcarbonylgruppe, und anschliessendem Umsetzen mit Ammoniak oder mit einem priniären oder sekundären Amin.
  • In Verbindungen, die eine veresterte Carboxylgruppe enthalten, kann diese in üblicher Weise,z.B. durch Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart von starken Basen, wie einem Alkalimetallhydroxyd, z.B.
  • Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder starken Säuren, z.B. einer starken Mineralsäure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, in eine freie Carboxylgruppe übergeführt werden.
  • In Verbindungen mit einer veresterten Carboxylgruppe als Substituent kann diese in üblicher Weise, z.B. durch Ammonolyse oder Aminolyse mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin in die entsprechend Carbamoylgruppe übergeführt werden.
  • Verbindungen mit einer Carbamoylgruppe und von Wasserstoff verschiedenen Reste R1 und R2 können in üblicher Weise, z.B. durch Einwirkung wasserentziehender Mittel, wie Phosphorpentoxid, Phosphoroxy chlorid oder Trifluoressigsäureanhydrid, vorzugsweise bei höheren Temperaturen, zu den entsprechenden Cyanverbindungen dehydratisiert werden.
  • In Verbindungen mit einer veresterten Carboxylgruppe als Substituent und vorzugsweise von Wasserstoff verschiedenen Resten R1 und R2, kann die veresterte Carboxylgruppe in üblicher Weise, z.B.
  • durch Einwirkung einer organischen Aluminiumverbindung, etwa einer Diniederalkylaluminiumamid-verbindung, z.B. Diäthylaluminiumamid, in eine Cyanogruppe umgewandelt werden.
  • Verbindungen mit von Wasserstoff verschiedenen Resten R1 und R2, die einen Cyansubstituenten enthalten, können in üblicher Weise, z.B.
  • in Gegenwart konzentrierter wässriger Mineralsäuren oder Alkalimetallhydroxiden, zu den entsprechenden Carbamoyl- oder direkt zu den Carboxylverbindungen hydrolysiert werden.
  • Verbindungen mit einer Cyangruppe als Substitutenten können in üblicher Weise, z.B. durch Addition von Alkoholen in Gegenwart einer wasserfreien Säure, wie Chlorwasserstoff, und nachträglicher Hydrolyse des entstandenen Imidoesters zu den entsprechenden Verbindungen mit veresterten Carboxylgruppen alkoholysiert werden.
  • In Verbindungen der Formel I, in denen Ar die Gruppe -NH- als Ringglied enthält, kann man diese durch Einführen eines Substituenten z.B. einer gegebenenfalls substituierten Niederalkylgruppe, wie Methyl oder Benzyl, auf übliche Weise, z.B. unter Verwendung eines entsprechenden reaktionsfihigen veresterten Alkohols, wie eines entsprechenden Halogenids, z.B. Chlorids oder Bromids, oder eines Diazoalkans, z.B. Diazomethan, in solche Verbindungen der Formel I umwandeln, in denen Ar eine tertiäre Aminogruppe als Ringglied enthält.
  • Verbindungen, worin Ar wenigstens ein tertiäres Stickstoffatom als Ringglied enthält, oder ein in der Gruppe Het vorhandenes tertiäres Stickstoffatom können auf übliche Weise durch Behandeln mit einer Peroxyverbindung, wie Wasserstoffperoxid, oder einem Säurederivat davon, wie Peressigsäure oder m-Chlorperbenzoesäure, in N-Oxide umgewandelt werden.
  • Verbindungen, die als N-Oxide vorliegen, können in an sich bekannter Weise in die nicht N-oxidierten Verbindungen umgewandelt werden, z.B. mittels reduzierend wirkender Mittel, wie schwefliger Säure, oder Phosphoroxychlorid, oder vor allem mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, z.B. eines Edelmetallkatalysators, wie Platin oder Palladium, ferner auch Raney-Nickel.
  • In Verbindungen, die im aromatischen Ring Ar eine Niederalkylthio-, z.B. Methylthiogruppe, tragen, kann durch Behandeln mit geeigneten desulfurierend wirkenden Mitteln, z.B. Raney-Nickel, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Dioxan, die Niederalkylthiogruppe abgespalten und durch Wasserstoff ersetzt werden.
  • Wie bei den Ilerstellungsverfahren muss auch bei der Durchführung der Zusatzschritte darauf geachtet Werden, dass unerwünschte Nebenreaktionen, welche die Umwandlung zusätzlicher Gruppierungen zur Folge haben können, nicht eintreten.
  • Die oben beschriebenen Reaktionen können gegebenenfalls gleichzeitig oder nacheinander, ferner in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden. Falls notwendig, erfolgen sie in Anwesenheit von Verdünnungsmitteln, Kondensationsmitteln und/oder katalytisch wirkenden Mitteln, bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur, im geschlossenen Gefäss unter Druck und/oder in einer Inertgasatmosphäre.
  • Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder in der ebenfalls von der Erfindung umfassten Form ihrer Salze, wobei die neuen Verbindungen oder Salze davon auch als Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon vorliegen können. Säureadditonssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit basischen Mitteln, wie Alkalimetallhydroxiden, -carbonaten oder -hydrogencarbonaten oder Ionenaustauschern, in die freie Verbindungen übergeführt werden.
  • Andererseits können erhaltene freie Basen mit organischen oder anorganischen Säuren, z.B. mit den genannten Säuren, Säureadditionssalze bilden, wobei zu deren Herstellung insbesondere solche Säuren verwendet werden, die sich zur Bildung von pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Salzen eignen.
  • Diese oder andere Salze, insbesondere Säureadditionssalze der neuen Verbindungen, wie z.B. Oxalate oder Perchlorate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und reinigt, und aus den Salzen wiederum die Basen freisetzt.
  • Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate, oder sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Racematgemische vorliegen. Die Ausgangsstoffe können auch als bestimmte optische Antipoden eingesetzt werden.
  • Erhaltene Racematgemische können auf Grund der physikalischchemischen Unterschiede der Diastereoisomeren in bekannter Weise, z.B.
  • durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) Racemate aufgetrennt werden.
  • Erhaltene Racemate lassen sich nach an sich bekannten Methoden in die Antipoden zerlegen, z.B. durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, durch Behandeln mit geeigneten Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen Salzgemisches, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, in die diastereomeren Salze, aus denen die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optische aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsaure, Di-O,O'-(p-Toluoyl)-weinsäure, Aepfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksame ren der beiden Antipoden.
  • Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Forni ihrer Salze vorliegt.
  • Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonder erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
  • Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden, wie oben, z.B. analog wie in den Beispielen, beschrieben, erhalten werden. Neue Ausgangsstoffe sind zur Ausführung der vorstehend beschriebenen Verfahren besonders entwickelt worden und stellen ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung dar. Die Erfindung betrifft auch verfahrensgemäss erhältliche neue Zwischenprodukte.
  • Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche eine pharmakologisch wirksame Menge der Aktivsubstanz, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen, z.B.
  • oralen, oder parenteralen Verabreichung eignen, und anorganisch oder organisch, fest oder flüssig sein können. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycerin und/oder Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen. Tabletten können ebenfalls Bindemittel,z.B. Magnesiumaluminiumsilikat,Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Gesctmackstoffe und Süssmittel enthalten. Ferner kann man die neuen pharmakologisch wirksamen Verbindungen in Form von parenteral verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen verwenden. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z.B. bei lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z.B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegendenpharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wirksame Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs-oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1 % bis 100 %, insbesondere von etwa 1 % bis etwa 50 %, Lyophilisate bis zu 100 % des Aktivstoffes.
  • Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Spezies, Alter und/oder individuellen Zustand abhängen. So liegen die täglich in einer oder mehreren, vorzugsweise höchstens 4 Einzeldosen zu verabreichenden Gesamtdosen bei oraler Applikation an Warmblüter von etwa 70 kg zwischen etwa 0,1 g und etwa 0,6 g.
  • Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
  • Beispiel 1: Ein Gemisch von 13,5 g rohem l-Amino-3-[5-(l-methyl-4-trifluormethyl-imidazol-2-yl)-pyridin-2-yloxy]-2propanol und 6,4 g 6-(2-Bromäthoxy)-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-4H-1,3-benzoxazin-4-on wird in einem auf 1300 vorgeheizten Bad geschmolzen und die Schmelze 40 Minuten bei 120-130° gerührt. Das nach dem Abkühlen entstandene Harz wird mit 60 ml Aethylacetat aufgekocht, bis eine Suspension entstanden ist. Diese wird mit 30 ml Wasser versetzt und gerührt. Dabei fällt das 1-[2-(3-Carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-äthylamino]-3-[5-(1-methyl-4-trifluormethyl-imidazol-2-yl)-pyridin-2-yloxy]-2-propanol kristallin aus, welches nach dem Absaugen und Umkristallisieren aus Methanol den Smp. 191-193° zeigt.
  • Die Ausgangsstoffe können auf folgende Weise hergestellt werden: a) Eine Lösung von 88 g 6-Chlor-3-pyridincarboxaldehyd in 1,6 Litern Methanol wird mit 300 ml Wasser, 200 g Ammoniumacetat und 310 ml konz. wässrigem Ammoniak versetzt. Zu dieser Suspension tropft man unter Rühren innerhalb 20 Minuten 184 g l,l-Dibrom-3,3,3-trifluoraceton.
  • Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 15-20 Stunden gerührt und hierauf das Methanol unter vermindertem Druck abgedampft. Durch Extraktion mit Aethylacetat und Eindampfen der organischen Phase erhält man ein Rohprodukt, welches nach dem Umkristallisieren aus Aethylacetat-Cyclohexan reines 2-(6-Chlor-pyridin-3-yl)-4-trifluormethylimidazol vom Smp. 205-207° darstellt.
  • b) Eine Lösung von 63,6 g 2-(6-Chlor-pyridin-3-yl)-4-trifluormethylimidazol in 180 ml Dimethylformamid wird mit 93 g pulverisiertem, trockenem Kaliumcarbonat während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
  • Unter Rühren wird dann bei 0-5° 73,3 g Methyljodid zugetropft und die Suspension während 20 Stunden bei 0-5° weitergerührt. Hierauf werden 400 ml Wasser zugetropft und 2-3 Stunden nachgerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt, im Vakuum bei 50° getrocknet und stellen 2-(6-Chlorpyridin-3-yl)-1-methyl-4-trifluormethyl-imidazol vom Smp. 96-100° dar.
  • c) Eine Lösung von 27,2 g 3-Benzyl-5-hydroxymethyl-2-phenyl-1,3-oxazolidin in 300 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird portionenweise unter Rühren mit 4,2 g Natriumhydrid-Suspension (55 % in Mineralöl) versetzt und die Suspension 2 Stunden bei 40-50° Innentemperatur nachgerührt. Hierauf werden 24,0 g 2-(6-Chlor-pyridin-3-yl)-l-methyl-4-trifluormethyl-imidazol zugegeben und das Reaktionsgemisch 15 Stunden unter Rückfluss gekocht. hierauf werden 250 ml 2-n. Salzsäure zugegeben und das Reaktionsgemisch 10-15 Stunden stehen gelassen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand zwischen 200 ml Wasser und 200 ml Aether verteilt, die Aetherphase abgetrennt, die Wasserphase mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und mit Aethylacetat extrahiert. Durch Eindampfen der Aethylacetatlösung erhält man rohes l-Benzylamino-3-[5-(1-methyl-4-trifluormethyl-imidazol-2-yl)-pyridin-2-yloxy]-2-propanol als Oel, das nach SäulenchromatographieüberSilicagel und Elution mit einem Gemisch Chloroform-Methanol 95:5 kristallisiert und nach Umkristallisation aus Aether den Smp. 90-91° zeigt.
  • d) Eine Lösung von 11 g der erhaltenen Verbindung in 150 ml Methanol wird in Gegenwart von 2 g Palladium-auf-Kohle-Katalysator (5 %) bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff unter Normalbedingungen hydriert. Nach Filtration und Eindampfen der Lösung erhält man rohes l-Amino-3-[5- (l-methyl-4-trifluormethyl-imidazol-2-yl)-pyridin-2-yloxy]-2-propanol als Oel, welches als solches weiterverarbeitet wird.
  • Beispiel 2: 0,55 g 5-(2-Aminoäthoxy)-salicylamid werden in 20 ml Isopropanol gelöst, die Lösung mit 1,0 g 2-[6-(2,3-Epoxy-propoxy)-pyridin-3-yl]-l-methyl-4-trifluormethyl-imidazol versetzt und das Gemisch 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der nach dem Abdampfen des Isopropanols erhaltene Rückstand wird aus möglichst wenig Methanol umkristallisiert. Nach nochmaliger Umkristallisation aus Methanol erhält man l-[2-(3-Carbamoy l-4-hydroxy-phenoxy) -äthylamino] -3-[5-(1-methyl-4-triEluormethyl-imidazol-2-yl)-pyridin-2-yloxy]-2-propanol vom Smp. 191-193°.
  • Die Ausgangsstoffe können auf folgende Weise hergestellt werden: a) Eine Suspension von 2,4 g Natriumhydrid (55 % in Mineralöl) in 100 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird unter Rühren langsam mit 10,0 g 2,2-Dimethyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan versetzt. Die Suspension wird bei 40-50° Badtemperatur noch 2 Stunden gerührt, wobei eine Lösung entsteht.
  • Hierauf gibt man 13,1 g 2-(6-Chlor-pyridin-3-yl)-l-methyl-4-trifluormethyl-imidazol zu und rührt das Gemisch unter Rückfluss während 4-5 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und mit wenig Cyclohexan durch Abdekantieren gewaschen. Der Rückstand wird in Aethylacetat gelöst, die Lösung mit wenig kaltem Wasser gewaschen, die organische Phase getrocknet und eingedampft, wonach man rohes 2,2-Dimethyl-4-[5-(l-methyl-4-trifluormethyl-imidazol-2-yl)-pyridin-2-yloxy-methyl]-1,3-dioxolan vom Smp. 108-115° erhält, welches als solches weiterverarbeitet wird.
  • b) 5,6 g 2,2-Dimethyl-4-[5-(1-methyl-4-trifluormethyl-imidazol-2-yl)-pyridin-2-yloxy-methyl]-1,3-dioxolan werden in 30 ml Methanol heiss gelöst, mit 30 ml l-n. Salzsäure versetzt und die Lösung 3-5 Stunden stehen gelassen. Die Lösung wird auf 20 ml eingedampft, mit je 10 ml Aethylacetat zweimal gewaschen und mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt. Durch Sättigen der Lösung mit Natriumchlorid und Extrahieren mit Dichlormethan (3 mal mit je 100 ml) erhält man den dem verwendeten Ausgangsmaterial entsprechenden Glycerinäther, welcher mit 35 ml Orthoessigsäuretriäthylester und 5 Tropfen Trifluoressigsäure versetzt und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Der nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand wird in 50 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung nach Zusatz von 3 ml Trimethvlchlorsilan 2 Stunden bei 20-30° gerührt. Die flüchtigen Anteile werden abgedampft, der Eindampfrückstand wird in 50 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung nach Zusatz on 30 ml 2-. Natronlauge und 0,5 g Tetrabutylammonium-hydrogensulfat über Nacht kräftig gerührt.
  • Die organische Phase wird abgetrennt, mit 20 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Chromatographie des Rückstandes an 100 g Silicagel und Elution mit einem Gemisch Ohioroform-Methanol 95:5 erhält man 2-[6-(2,3-Epoxy-propoxy)-pyridin-3-yl]-l-methyl-4-trifluormethyl-imidazol als Oel, welches kristallin erstarrt und bei 72-75° schmilzt (sintert ab 70°).
  • Beispiel 3: Ein Gemisch von 3,7 g l-Amino-3-[5-(l-methyl-4-trifluormethyl-imidazol-2-yl)-pyrazin-2-yloxy]-2-propanol und 1,75 g Bromäthoxy)-2, 3-dihydro-2 , 2-dimethyl-4H-l, 3-benzoxazin-4-on wird analog Beispiel 1 geschmolzen und die Schmelze dann 30 Minuten bei 1300 gehalten. Die Schmelze wird nach dem Abkühlen in heissem Aethylacetat gelöst. Aus der Lösung kristallisiert das Produkt allmählich aus. Durch Lösen des Rohproduktes in viel Methanol und Einengen der Lösung bis zur Kristallisation erhält man Carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-äthylamino]-3-[5-(1-methyl-4-trifluormethyl-imidazol-2-yl)-pyrazin-2-yloxy]-2-propanol vom Smp. 2100 bis 2110.
  • Der Ausgangsstoff kann auf folgende Weise hergestellt werden: a) Ein Gemisch von 74 g 5-Chlor-pyrazin-carbonsäure und 150 ml Thionylchlorid wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Toluol gelöst und nochmals eingedampft.
  • Das so erhaltene rohe Säurechlorid wird in 50 ml Dioxan gelöst und unter Eiskühlung bei 10° bis 20° zu einer Lösung von 56 g Natriumborhydrid in 900 ml Wasser getropft. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Zutropfen 1 Stunde bei 100 gerührt, mit Natriumchlorid gesättigt und mit konz. Kalilauge auf pH 10 gebracht. Durch Extraktion mit Aethylacetat, Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 5-Chlor-pyrazinmethanol als gelbes Oel, das allmählich kristallin erstarrt. Es kann roh weiterverarbeitet werden.
  • b) Eine Lösung 49 g 5-Chlor-pyrazinmethanol in 430 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird in einem 2,5 Liter-Kolben mit Rührer und Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. Nach dem Entfernen des Heizbades werden 275 g Mangandioxid in einer Portion zugegeben. Nach Abklingen der heftigen Reaktion wird das Reaktionsgemisch noch 1 Stunde unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abfiltrieren und Eindampfen des Filtrates erhält man ein Oel, welches nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan 5-Chlor-pyrazincarboxaldehyd vom Smp. 500 bis 53" ergibt.
  • c) 21,1 g 5-Chlor-pyrazincarboxaldehyd werden in 370 ml Methanol gelöst und mit 72 ml Wasser, 72 ml konz. Ammoniak und 15 g Ammoniumacetat versetzt. In dieses Reaktionsgemisch tropft man, ohne zu kühlen, 40,0 g 1,1-Dibrom-3,3,3-trifluoraceton zu. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann analog Beispiel la) aufgearbeitet. Man erhält so 2-(5-Chlor-pyrazin-2-yl)-4-trifluormethyl-imidazol vom Smp. 2500 bis 252° (aus Aethylacetat).
  • d) Methylierung der unter c) genannten Verbindung analog Beispiel 1 b) ergibt nach Chromatographie über Kieselgel und Elution mit Dichlormethan das 2-(5-Chlor-pyrazin-2-yl)-l-methyl-4-trifluorimidazol vom Smp. 1150 bis 1160. Durch Fortsetzen der Elution kann man ferner das entsprechende 5-Trifluormethyl-Isomere vom Smp. 980 bis 1030 isolieren.
  • e) Eine Lösung von 16,5 g 3-Benzyl-5-hydroxymethyl-2-phenyl-1,3-oxazolidin in 150 ml 1,2-Dimethoxy-äthan wird zuerst mit 2,55 g Natriumhydrid -Dispersion (55% in Mineralöl) und dann mit I4,6 g 2-(5-Chlor-pyrazin-2-yl) -1-methyl-4-tri fluormethyl-imidazol analog Beispiel lc) umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält so l-Benzylamino-3-[5-(f-methyl-4-trifluormethyl-imidazol-2-yl)-pyrazin-2 yloxy]-2-propanol vom Smp. 1100 bis 1179 als Rohprodukt, das ohne weitere Reinigung debenzyliert wird.
  • f) 17,7 g der erhaltenen Verbindung werden in 180 ml Methanol gelöst und die Lösung in Gegenwart von 6 g Pd-C (5%) analog Beispiel ld) debenzyliert. Durch Filtration und Abdampfen des Methanols erhält man ein komplexes Gemisch (14 g), aus dem durch Chromatographie an Kieselgel (1,3 kg) und Elution mit einem Gemisch von Chloroform-Methanol- konz. Ammoniak (40:10:1) zuerst Fraktionen isoliert werden, die 3-[5-(l-Methyl-4-trifluormethyl-imidazol-2-yl)-pyrazin-2-ylamino]-1,2-propandiol enthalten.
  • Aus den folgenden Fraktionen isoliert man das als Ausgangsstoff benötigte l-Amino-3- [5- (l-Methyl-4-trifluormethyl-imidazol-2-yl)-pyrazin-2-yloxy]-2-propanol vom Smp. 1340 bis 1350 (aus Isopropanol).
  • Beispiel 4: Analog den in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verfahrensweisen können, ausgehend von entsprechenden Ausgangsstoffen, folgende Verbindungen der Formel I, deren N-Oxide oder Salze, insbesondere pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Säureadditionssalze hergestellt werden.
  • a) 1- [2-(3-Carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-äthylamino]-3- [5-(l-methylimidazol-2-yl)-pyridin-2-yloxy]-2-propanol; b) 1-[2-(3-Carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-äthylamino]-3-[5-(1,4,5-trimethyl-imidazol-2-yl)-pyridin-2-yloxy]-2-propanol; c) l-[2-(3-Carbamoy1-4-hydroxy-phenonxy)-äthylamino]-3-[5-(1-n-butyl-4-trifluormethyl-imidazol-2-yl)-pyridin-2-yloxy]-2-propanol; d) 1-[2-(3-Carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-äthylamino]-3-[5-(1-methyl-3-methylthio-lH-1,2,4-triazol-5-yl)-pyridin-2-yloxy]-2-propanol.
  • e) 1-[2-(3-Carbamoyl-4-1lydroxy-phenoxy)-äthylamino]-3-[5-(1-methyl-3-methylsulfonyl-lH-1,2,4-triazol-5-yl)-pyridin-2-yloxy]-2-propanol; f) 1- [2-(3-Carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-äthylamino]-3- [5-(1-methyl-3-methylsulfonyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-pyrazin-2-yloxy]-2-propanol; g) 1- [2-(3-Carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-1-methyläthylamino]-3-[5-(l-methyl-4-trifluormethyl-imidazol-2-yl)-pyridin-2-yloxy]-2-propanol; h) l-[2-(4-Carbamoyl-3-hydroxy-phenoxy)-äthylamino]-3-[5-(1-methyl-4-trifluormethyl-imidazol-2-yl)-pyridin-2-yloxy]-2-propanol.
  • Beispiel 5: Tabletten enthaltend 20 mg an aktiver Substanz werden in folgender Zusammensetzung in üblicher Weise hergestellt: Zusammensetzung 1-[2-(3-Carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-äthylamino]-3-[5-(l-methyl-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-2-yl)-pyridin-2-yloxy]-2-propanol 20 mg Weizenstärke 60 mg Milchzucker 50 mg Kolloidale Kieselsäure 5 mg Talk 9 mg Magncsiumstearat 1 mg 145 mg Herstellung: 1-[2-(3-Carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-äthylamino]-3-[5-(1-methyl-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-2-yl)pyridin-2-yloxy]-2-propanol wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit Milchzucker und kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der 5-fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist.
  • Die plastische Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und das erhaltene trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt und die Mischung zu Tabletten von 145 mg Gewicht mit Bruchkerbe verpresst.
  • Beispiel 6: Tabletten enthaltend 1 mg an aktiver Substanz werden in folgender Zusammensetzung in üblicher Weise hergestellt: Zusammensetzung: 1-[2-(3-Carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-äthylamin°~3~f5-(l-methyl-4- (trifluormethyl) -lH-imidazol-2-yl) -pyridin-2-yloxy]-2-propanol 1 mg Weizenstärke 60 mg Milchzucker 50 mg Kolloidale Kieselsäure 5 mg Talk 9 mg Magnesiumstearat 1 mg 126 mg Herstellung: l-[ 2-(3-Carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-äthylamino]-3-[5-(l-methyl-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-2-yl)-pyridin-2-yloxy]-2-propanol wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit Milchzucker und kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der 5-fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist.
  • Die plastische Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und das erhaltene trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt und die Mischung zu Tabletten von 145 mg Gewicht mit Bruchkerbe verpresst.
  • Beispiel 7: Kapseln enthaltend 11 mg an aktiver Substanz werden wie folgt auf übliche Weise hergestellt: Zusammensetzung: 1- [ 2-(3-Carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy) -äthylamino]-3-[5-(l-methyl-4- (trifluormethyl)-lH-imidazol-2-yl)-pyridin-2-yloxy]-2-propanol 2500 mg Talkum 200 mg Kolloidale Kieselsäure 50 mg Herstellung: Die aktive Substanz wird mit Talkum und kolloidaler Kieselsäure innig gemischt, das Gemisch durch ein Sieb mit 0,5 mm Maschenweite getrieben und diese in Portionen von jeweils 11 mg in Hartgelatinekapseln geeigneter Grösse abgefüllt.
  • Beispiel 8: 3,62 g 1-[2-(3-Carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-äthylamino]-3-[5-(1-methyl- (4-trifluormethyl)-iH-imidazol-2-yl)-pyridin-2-yloxy]-2-propanol werden unter Zusatz von 100,0 ml O,10-n. Salzsäure mit 18.000 ml destilliertem Wasser auf ein Volumen von 18100 ml gelöst.
  • Die sterilisierte Lösung wird in Ampullen à 5,0 ml abgefüllt, in denen 1 mg Wirkstoff enthalten sind.
  • Beispiel 9 Anstelle der in den Beispielen 4 bis 7 als aktive Substanz verwendeten Verbindung können auch folgende Verbindungen der Formel I, oder deren pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Säureadditionssalze als Wirkstoffe in Tabletten, Dragees, Kapseln Ampullenlösungen etc. verwendet werden: 1-[2-(3-Carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-äthylamino]-3-[5-(l-methylimidazol-2-yl)-pyridin-2-yloxy]-2-propanol, 1-[2-(3-Carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-äthylamino]-3-[5-(1,4,5-trimethyl-imidazol-2-yl)-pyridin-2-yloxy]-2-propanol;1-[2-(3-Carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-äthylamino]-3-[5-(l-n-butyl-4-trifluormethyl-imidazol-2-yl)-pyridin-2-yloxy]-2-propanol, 1-[2-(3-Carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-äthylaminol-3-[5-(1-methyl-3-methylthio-lH-1,2,4-triazol-5-yl)-pyridin-2-yloxy 2-propanol, 1-[2-C3-Carbamoy1-4-hydroxy-phenoxy)-äthylamino]-3-[5-(1-methyl-3-methylsulfonyl-lH-1,2,4-triazol-5-yl)-pyridin-2-yloxy]-2-propanol, 1-[2-(3-Carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-äthylamino]-3-[5-(l-methyl-3-methylsulfonyl-lH-1,2,4-triazol-5-yl)-pyrazin-2-yloxy] 2-propanol, 1-[2-(3-Carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-l-methyläthylamino]-3-[5-(l-methyl-4-trifluormethyl-imidazol-2-yl)-pyridin-2-yloxyj-2-propanol, 1-[2-(4-Carbamoyl-3-hydroxy-phenoxy)-äthylamino]-3-[5-(1 methyl-4-trifluormethyl-imidazol-2-yl)-pyridin-2-yloxy]-2-propanol.

Claims (10)

  1. Patentansprüche 1. Heterocyclyläther der Formel worin Ar einenmono- oder bicyclischen, carbocyclichen oder über ein Ringkohlenstoffatom an eine Gruppe Het gebundenen heterocyclischen Arylrest,fleteinen über ein Ringkohlenstoffatom an die Gruppe Ar und über ein Ringkohlenstoffatom an das Sauerstoffatom gebundenen Azaphenylenrest, und alk Alkylen mit 2-5 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei das Stickstoffatom und das Sauerstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und R1 und R2 unabhängig voneinander je Wasserstoff oder Niederalkyl, oder zusammen Niederalkylen, Oxaniederalkylen, Thianiederalkylen, Azaniederalkylen oder Niederalkylazaniederalkylen darstellen.
  2. 2 Verbindungen der Formel I, worin Ar einen gegebenenfalls substituierten mono- oder bicyclischen , carbocyclischen oder über ein Ringkohlenstoffatom an den Azaphenylenrest Het gebundenen heterocyclischen Arylrest mit 5-6 Ringgliedern darstellt, der mindestens partiell gesättigt und in diesem Fall durch Oxo substituiert sein kann, wobei Substituenten gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, z.B. Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Halogenniederalkyl, Niederalkanoylaminoniederalkyl, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl, oder Niederalkenyl, Niederalkinyl, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy oder Mercapto, z.B. Hydroxy, Niederalkoxy, Hydroxyniederalkoxy, Phenylniederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy, Niederalkylthioniederalkoxy, Halogenniederalkoxy, Niederalkanoylniederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkinyloxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, oder Halogen, Acyl, z.B. Niederalkanoyl, gegebenenfalls verestertes Carboxy wie Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkyl -carbamoyl oder N,N-Diniederalkyl-carbamoyl, Cyan, Nitro und/or gegebenenfalls substituiertes, wie acyliertes Amino, z.B. Amino, N-Niederalkylamino,N,N-Diniederalkylamino, Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonylamino, Niederalkylsulfonylamino, Ureido, 3-Niederalkylureido oder 3-Cycloalkylureido sind, und ausserdem Substituenten von heterocyclischem Aryl Ar gegebenenfalls, wie angegeben, substituiertes Phenyl oder Benzoyl oder gegebenenfalls, wie angegeben, substituiertes monocyclisches Heteroaryl darstellen, Het einen über ein Ringkohlenstoffatom an die Gruppe Ar und über ein Ringkohlenstoffatom an das Sauerstoffatom gebundenen Azaphenylenrest darstellt, und alk einen Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei das Stickstoffatom und das Sauerstoffatom durch 2 oder 3 Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, R1 und R2 die unter Formel I angegebene Bedeudung haben, jedoch vorzugsweise für Wasserstoff oder Niederalkyl stehen, oder zusammen mit dem Stickstoffatom der Amidgruppe Morpholino oder Alkylenamino mit 5 bis 6 Ringgliedern, wie Pyrrolidino oder Piperidino bilden.
  3. 3. Verbindungen der Formel I, worin Ar einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen oder über ein Ringkohlenstoffatom an den Azaphenylenrest Het gebundenen, ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom und gegebenenfalls 1 bis 3 zusätzliche Stickstoffatome als Ringglieder enthaltenden Heteroarylrest mit 5-6 Ringgliedern darstellt, der mindestens partiell gesättigt und in diesem Fall durch Oxo substituiert sein kann, und Substituenten gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, z.B. Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Halogenniederalkyl, oder Niederalkenyl, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy oder Mercapto, z.B. Hydroxy, Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy, Halogenniederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkinyloxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, oder Halogen, Acyl, z.B. Niederalkanoyl, gegebenenfalls verestertes Carboxy wie, Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl oder N,N-Diniederalkyl-carbamoyl, Cyan, Nitro, gegebenenfalls substituiertes, wie acyliertes Amino, z.B. Amin, N-Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonylamino, Niederalkylsulfonylamino, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Halogenniederalkyl, Nitro oder Cyan substituiertes Phenyl oder Benzoyl, und ausserdem Substituenten von heterocyclischem Aryl Ar gegebenenfalls, wie angegeben, substituiertes monocyclisches, ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom und gegebenenfalls 1-3 weitere Stickstoffatome enthaltendes Heteroaryl bedeuten, Het einen über ein Ringkohlenstoffatom an die Gruppe Ar und über ein Ringkohlenstoffatom an das Sauerstoffatom gebundenen Azaphenylenrest darstellt, und alk einen Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei das Stickstoffatom und das Sauerstoffatom durch 2 bis 3 Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, R1 und R2 für Wasserstoff oder Niederalkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom der Amidgruppe Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino bilden.
  4. 4. 1-[2-(3-Carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-äthylamino]-3-[5-(1-methyl-4-trifluormethyl-imidazol-2-y 1) -pyridin-2-yloxy] -2-propanol.
  5. 5. 1-[2-(3-Carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-äthylamino]-3-[5-(1-methyl-4-trifluormethyl-imidazol-2-yl)-pyrazin-2-yloxy1-2-propanol.
  6. 6 N-Oxide von Verbindungen der Ansprüche 1-5.
  7. 7 Pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Säureadditionssalze von Verbindungen der Ansprüche 1-6.
  8. 8. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine Verbindung der Formel I.
  9. 9. Verbindungen der Formel 1 als Mittel zur Bekämpfung des Bluthochdrucks, von Angina pectoris, hypertrophen Kardiomyopathien und Herzrhythmuss törungen.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung von Heterocyclyläthern der Formel worin Ar einen mono- oder bicyclischen, carbocyclischen oder über ein Ringkohlenstoffatom an eine Gruppe Het gebundenen heterocyclischen Arylrest, Het einen über ein Ringkohlenstoffatom an die Gruppe Ar und über ein Ringkohlenstoffatom an das Sauerstoffatom gebundenen Azaphenylenrest, und alk Alkylen mit 2-5 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei das Stickstoffatom und das Sauerstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und R1 und R unabhängig 1 2 voneinander je Wasserstoff oder Niederalkyl, oder zusammen Niederalkylen, Oxaniederalkylen, Thianiederalkylen, Azaniederalkylen oder N-Niederalkylazaniederalkylen darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) in einer Verbindung der Formel worin Arl den Rest Ar oder einen diesem entsprechenden, mindestens eine funktionelle Gruppierung in geschützter Form enthaltenden Rest darstellt, X2, X3 und X4 jeweils Wasserstoff oder einen durch Wasserstoff ersetzbaren Substituenten bedeuten X5 für R1 oder einen durch Wasserstoff ersetzbaren Substituenten steht, oder X2 und X3 und/oder X4 und X5 zusammen einen zweiwertigen, durch zwei Wasserstoffatome ersetzbaren Rest bedeuten, und/oder im Rest Arl gegebenenfalls vorhan- -dene funktionelle Gruppen gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste X2, X3, X4 oder X5 von Wasserstoff verschieden ist, oder mindestens Ar1 einen Rest Ar bedeutet, der mindestens eine funktionelle Gruppierung in geschützter Form enthält, oder mindestens X2 und X zusammen oder X4 und X5 zu-.3 sammen einen zweiwertigen durch zwei Wasserstoffatome ersetzbaren Rest darstellen, oder in einem Salz davon, die von Wasserstoff verschiedenen Gruppen X2, X3, X4 oder X5 bzw. X2 und X3 zusammen und/oder X4 und X5 zusamen durch Wasserstoffatome ersetzt, und/oder in einem Rest Ar1 die an eine oder mehrere funktionelle Gruppen gebundenen Schutzgruppen abspaltet und durch Wasserstoff ersetzt, oder b) eine Verbindung der Formel mit einer Verbindung der Formel oder einem Salz davon, worin eine der Gruppen Z1 und Z2 eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt und die andere für die primäre Aminogruppe steht, und X1 Hydroxy bedeutet, oder worin X1 und Z1 zusammen die Epoxygruppe bedeuten und Z2 für die primäre Aminogruppe steht, und Ar, Het, alk, R1 und R2 obige Bedeutung haben, umsetzt, oder c) in einer Verbindung der Formel worin X eine reduzierbare Gruppe der Formel 6 - CH = N - alk - (Va) oder - CH2 - N = alk2 - (Vb) darstellt, wobei alk2 für einen dem Rest alk entsprechenden Alkylidenrest steht, die Gruppe X6 zur Gruppe der Formel - CH2 - NH - alk - (Vc) reduziert oder d) eine Verbindung der Formel oder ein reaktionsfähiges Derivat einer solchen Carbonsäure, worin an der Umsetzung nicht teilnehmende funktionelle Gruppen gegebenenfalls durch mittels Aminolyse oder Ammonolyse abspaltbare und durch Wasserstoff ersetzbare Schutzgruppen geschützt sind, mit einer Verbindung der Formel HNR R (VIa) 12 umsetzt, und gleichzeitig gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet und durch Wasserstoff ersetzt, oder e) in einer Verbindung der Formel worin an der Umsetzung nicht teilnehmende, funktionelle Gruppen gegebenenfalls durch mittels Hydrolyse abspaltbare und durch Wasserstoff ersetzbare Schutzgruppen geschützt sind, die unter den Bedingungen des Verfahrens abgespalten und durch Wasserstoff ersetzt werden, die Gruppe -CN mittels Hydrolyse in die Gruppe -CONH2 umwandelt, und gleichzeitig gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet und durch Wasserstoff ersetzt, oder f) in einer Verbindung der Formel worin Hydroxygruppen und/oder die Aminogruppe durch Schutzgruppen geschützt sind, und R3 einen zur Bildung eines mono- oder bicyclischen Heteroarylrestes Ar befähigten Substituenten darstellt, die mono- oder bicyclische Heteroarylgruppe Ar bildet, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen gleichzeitig abspaltet und durch Wasserstoff ersetzt, oder vorhandene Schutzgruppen gleichzeitig oder nachfolgend entfernt und durch Wasserstoff ersetzt, oder g) eine Verbindung der Formel Ar - Het - OH (xI) mit einer Verbindung der Formel worin Z3 für eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxygruppe steht und X1 Hydroxy ist, oder worin Z3 und X1 zusammen die Epoxygruppe bedeuten, oder mit einer entsprechenden ringgeschlossenen Verbindung der Formel worin R1, R2 und alk die angegebene Bedeutung haben, und X8 für Wasserstoff oder eine unter den Bedingungen des Verfahrens abspaltbare und mit der Hydroxygruppe einer Verbindung der Formel XI zur Bildung der Aetherbindung befähigte Gruppe steht, umgesetzt, und, wenn erwünscht, eine so erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung oder ein N-Oxid davon in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in eine freie Verbindung oder ein N-Oxid davon überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die Isomeren oder ein erhaltenes Racemat in die Antipoden auftrennt.
DE19833314196 1982-07-16 1983-04-19 Heterocyclylaether Withdrawn DE3314196A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH435582 1982-07-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE3314196A1 true DE3314196A1 (de) 1983-09-29

Family

ID=4274550

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19833314196 Withdrawn DE3314196A1 (de) 1982-07-16 1983-04-19 Heterocyclylaether

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE3314196A1 (de)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0702003A2 (de) 1994-08-19 1996-03-20 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Halogenpyridinaldehyden und neue 2-Halogenpyridinaldehyde
EP2107058A1 (de) 2008-03-31 2009-10-07 Bayer CropScience AG Substituierte Enaminothiocarbonylverbindungen
EP2264008A1 (de) 2009-06-18 2010-12-22 Bayer CropScience AG Substituierte Enaminocarbonylverbindungen
EP2327304A1 (de) 2006-03-31 2011-06-01 Bayer CropScience AG Verwendung von substituierten Enaminocarbonylverbindungen zur Bekämpfung von tierischen Schädlingen
US8324393B2 (en) 2007-09-18 2012-12-04 Bayer Cropscience Ag Method for producing 2,2-difluoroethylamine derivatives by imine hydrogenation

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0702003A2 (de) 1994-08-19 1996-03-20 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Halogenpyridinaldehyden und neue 2-Halogenpyridinaldehyde
US5708180A (en) * 1994-08-19 1998-01-13 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of 2-halogenopyridinealdehydes and novel 2-halogenopyridinealdehydes
EP2327304A1 (de) 2006-03-31 2011-06-01 Bayer CropScience AG Verwendung von substituierten Enaminocarbonylverbindungen zur Bekämpfung von tierischen Schädlingen
US8324393B2 (en) 2007-09-18 2012-12-04 Bayer Cropscience Ag Method for producing 2,2-difluoroethylamine derivatives by imine hydrogenation
EP2107058A1 (de) 2008-03-31 2009-10-07 Bayer CropScience AG Substituierte Enaminothiocarbonylverbindungen
US8563584B2 (en) 2008-03-31 2013-10-22 Bayer Cropscience Ag Substituted enaminothiocarbonyl compounds
EP2264008A1 (de) 2009-06-18 2010-12-22 Bayer CropScience AG Substituierte Enaminocarbonylverbindungen
WO2010145764A1 (de) 2009-06-18 2010-12-23 Bayer Cropscience Ag Substituierte enaminocarbonylverbindungen
US8343893B2 (en) 2009-06-18 2013-01-01 Bayer Cropscience Ag Substituted enaminocarbonyl compounds

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0015505B1 (de) Derivate des 3-Amino-1,2-propandiols, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate enthaltend solche Verbindungen und Verwendung von letzteren
EP0039892B1 (de) Substituierte Phenyläther
DE2700193A1 (de) Veraetherte hydroxy-benzodiheterocyclen
DE2520910A1 (de) Cyclisch substituierte derivate des 1-amino-2-propanol
EP0490820A2 (de) Biphenylyl-Verbindungen
EP0124476A1 (de) Carboxamide, Verfahren zur Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese enthalten
EP0374756A2 (de) Stickstoffhaltige Ringverbindungen
DE2701794A1 (de) Oxigenierte n-aryl-diazacyclen
DD202292A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen n-oxiden von n-oxacyclyl-alkyl-piperidyl-diazaverbindungen
DE3314196A1 (de) Heterocyclylaether
DE2418030A1 (de) Amine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
EP0000485A1 (de) Piperidino-propanole, ihre Herstellung und pharmazeutische Präparate die diese enthalten
EP0065295A1 (de) Substituierte Tryptaminderivate von Thienyloxypropanolaminen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung
EP0596891B1 (de) Aminoalkylsubstituierte 2-amino-5-mercaptothiadiazole, ihre herstellung und verwendung
DE3027106C2 (de)
DE2653147C2 (de)
DE2400693A1 (de) Neue amine und verfahren zu ihrer herstellung
DE2740678A1 (de) 1-amino-2-hydroxy-3-heterocycloxypropane
DE2507902A1 (de) Neue amine und verfahren zu ihrer herstellung
DE2409313A1 (de) Neue pyrrolyl-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
DD157796A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer derivate des 2-amino-aethanols
EP0592453B1 (de) Aminoalkylsubstituierte 2-amino-1,3,4-thiadiazole, ihre herstellung und verwendung
DE3426152A1 (de) Sekundaere hydroxyverbindungen
EP0096006A2 (de) 3-(Ureidocyclohexylamino)-propan-1,2-diolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie ihre therapeutische Verwendung
DD258604A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen ungesaettigten verbindungen

Legal Events

Date Code Title Description
OAV Applicant agreed to the publication of the unexamined application as to paragraph 31 lit. 2 z1
8130 Withdrawal