DE3249600T1 - Therapeutisches Mittel gegen Hypertonie - Google Patents

Therapeutisches Mittel gegen Hypertonie

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DE3249600T1
DE3249600T1 DE19823249600 DE3249600T DE3249600T1 DE 3249600 T1 DE3249600 T1 DE 3249600T1 DE 19823249600 DE19823249600 DE 19823249600 DE 3249600 T DE3249600 T DE 3249600T DE 3249600 T1 DE3249600 T1 DE 3249600T1
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hypertension
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Withdrawn
Application number
DE19823249600
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English (en)
Inventor
Kazuhiro Nakatsu Oita Goto
Takanori Nakatsu Oita Oe
Osamu Fukuoka Yaoka
Original Assignee
Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd., Osaka
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
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Description

Therapeutisches Mittel gegen Hypertonie
Die vorliegende Erfindung betrifft ein therapeutisches Mittel gegen Hypertonie, das als wirksame Komponente wenigstens eine Verbindung ausgewählt aus der aus 9-Chloro-5-oxo-7-(lH-tetrazol-5-yl)-5H-/~l_7benzopyrano-
]_ 2,3-b_/pyridin der chemischen Formel
N — - N
Il
N - — N
H
(D
einem Salz desselben (z.B. Natrium-Salz, Kalium-Salz,
Calcium-Salz, Ammonium-Salz oder Triethylamin-Salz) sowie Hydraten desselben bestehenden Gruppe enthält (im Folgenden können diese Verbindungen gelegentlich kollektiv als "Verbindungen (I)" bezeichnet werden).
Die Anmelderin offenbarte erstmals in der JP-OS 151897/ 1975 (JP-PS 16432/1980) , daß die Verbindungen (I) als antiallergische Mittel etc* brauchbar waren. Das Natriumsalz-pentahydrat der Verbindung der Formel (I) wird, wie beispielsweise in "Shinyaku to Rinsho" (Journal of New Remedies & Clinics) 29_, S. 1991 (1980) offenbart ist, als antiallergisches Mittel oder als Mittel bei Bronchialasthma verwendet.
Die Anmelderin hat weitere Untersuchungen über neue Verwendungsmöglichkeiten der Verbindungen (I) angestellt. Dabei wurde gefunden, daß die Verbindungen (I)
den Blutdruck signifikant erniedrigen, worauf die vorliegende Erfindung beruht.
Im allgemeinen erhöht eine langandauernde Hypertonie die Belastung des Herzens, neigt zur Herbeiführung
einer Herzinsuffizienz, beschleunigt die Arteriosklerose und erhöht das Risiko des Auftretens einer Gehirnblutung, eines Herzinfarkts oder einer Niereninsuffizienz, und es wird weiterhin angenommen, daß das Auftreten sekundärer Störungen durch den Wert des Blut-
drucks beeinflußt wird. Eine abrupte Senkung des Blutdrucks von Hypertonie-Patienten soll jedoch orthostatische hypotensive Asthenie verursachen. Aus diesem Grunde ist es erwünscht, ein Mittel zu entwickeln, das eine milde blutdrucksenkende Wirkung mit geringen Nebenwir-
15 kungen zeigt.
Wie die folgenden Experimente deutlich belegen, wirken die Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung in milder Weise bei der Therapie oder Prophylaxe von Hypertonie dahingehend, daß sie den Blutdruck in Abhängigkeit
von der verabreichten Dosis deutlich senken. Die Toxizität der Verbindungen (I) ist bemerkenswert niedrig. Beispielsweise beträgt die LD bei Mäusen und Ratten bei oraler Verabreichung 16 000 mg/kg oder mehr. Außerdem werden bei klinischer Verwendung der Verbindungen
(I) als antiallergische Mittel praktisch keine Nebenwirkungen beobachtet. Aufgrund des Vorhergehenden können die Verbindungen (I) als ideale Mittel für die Therapie der Hypertonie angesehen werfen.
Die vorliegende Erfindung wird konkret mittels der folgenden experimentellen Beispiele erläutert.
-Λ*
Test-Verbindung
Verbindung A: 9-Chloro-5-oxo-7~(lH-tetrazol-5-yl)-
5H-_/ l__7benzopyrano_/ 2,3-b_7pyridin.
Natriumsalz-pentahydrat.
5 Test-Methode
1. Blutdruck-Messung
Ratten wurden ohne Anästhesie fixiert und in einem Thermostat 10 min auf 4O0C erwärmt. Der Blutdruck wurde bei Raumtemperatur mittels eines indirekten Manometers
(hergestellt von NARCO Co.> PE-300) gemessen.
Die Pulse der Ratten-Schwanzarterie wurden mittels eines Puls-Umsetzers gemessen und auf einem Aufzeichnungsgerät (hergestellt von Hitachi Ltd., Typ 056) registriert, und der maximale Blutdruck wurde abgelesen. ·
2. Wirkung auf Üatten mit renaler Hypertonie
Ratten mit renaler Hypertonie, die in der von I.H. Page _/ Science £t!9, 273 (1939)_7 beschriebenen Weise erzeugt wurde, wurden als Versuchstiere verwendet. Die Test-Verbindung wurde oral einmal täglich an 28 aufeinander folgenden Tagen verabreicht. Der Blutdruck wurde fünf Stunden nach der Verabreichung in Intervallen von einer Woche gemessen.
3. Wirkung im Laufe der Verursachung von Hypertonie bei SHR.
Junge männliche SHRs mit einem Gewicht von etwa 70 g im Alter von 5 Wochen wurden eingesetzt. Ihnen wurde die
Test-Verbindung oral einmal täglich an 28 aufeinander folgenden Tagen verabreicht. Der Blutdruck wurde fünf Stunden nach der Verabreichung in Intervallen von einer Woche gemessen.
Test-Ergebnisse
1. Die Verbindung A zeigte, wie aus der nachstehenden Tabelle 1 zu entnehmen ist, eine hypotensive Wirkung bei Ratten mit renaler Hypertonie in Abhängigkeit von der Dosis.
2. Die Verbindung A hemmte das Ansteigen des Blutdrucks mit zunehmendem Alter, wie aus der nachstehenden Tabelle 2 hervorgeht, in Abhängigkeit von der Dosis im Laufe der Verursachung von Hypertonie bei SHR am und nach dem vierzehnten Tage nach der Verabreichung.
Tabelle 1: Wirkung auf Ratten mit renaler Hypertonie
Verbindung Dosis Anzahl Blutdruck (in mmHg)
p.o. Ratten vor nach der Verabreichung (Tage)
(mg/kgj 1 7 14 21 28
Kontrolle
(0,5 % M.C.) - 8 199+8 194 + 8 189 + 11 183 + 9 188 .+ 13 194 + 11
Verbindung A 30 9 194 + 8 178 + 7 163 + 5 170 + 9 166 + 9 162 + 4
Verbindung A 300 10 188 + 6 173 + 8 162 + 10 153 + 6 157 + 6 160 + 6
C « « c t t « • β ·
* P. < 0,05; ** P < 0,01.
(JD CD O O
Tabelle 2; Wirkung auf den Verlauf des Auftretens von Hypertonie bei SHR
Verbindung Dosis Anzahl Blutdruck (in mmHg)
p.o. Ratten vor nach der Verabreichung (Tage) (mg/kg) 1 7 14 21 28
Kontrolle
(0,5 % M.C.) - 8 111+3 112 + 3 133 + 3 158 + 2 162 + 2 166 + 3
Verbindung A 30 9 126 + 3 130 + 4 133 + 4 143 + 3 144 + 3 150 .+ 3
Verbindung A 300 6 126 + 5 129 + 2 131 + 4 133 + 4 134 + 2 142 + 4
** P < 0,01.
CjO NJ
CT) CD CD
Somit können die Verbindungen (I) sicher in Form üblicher pharmazeutischer Präparate in Verbindungen mit geeigneten üblichen Trägern zur Therapie und Prophylaxe von Hypertonie eingesetzt werden, ohne daß sie irgendwelche unerwünschten Nebenwirkungen verursachen.
Die pharmazeutischen Präparate können in gebräuchlichen Formen wie Kapseln, Tabletten/Pulver oder feinem Granulat zur oralen Verabreichung hergestellt werden. Beispielsweise können Tabletten, die jeweils 60 mg der Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten, oder ein 10-prozentiges Granulat mit folgenden Zusammensetzungen hergestellt werden:
Tabletten mit 60 mg
Verbindung A (als Anhydrid) 15 Calciumcarboxymethylcellulose Hydroxypropylcellulose Magnesiummetasilicat-äluminat Talkum
Magnesiumstearat
2O 10-prozentiges feines Granulat
Verbindung A (als Anhydrid)
Natriumhydrogencarbonat
D-Mannit
Hydroxypropylcellulose
25 Talkum
mg 60,0 130,2
3,5 28,5
3,0
2,25
2 500
250
4060
Die Dosierung der Verbindung (A) variiert etwas in Abhängigkeit von den Erkrankungen des Patienten, den Symptomen etc., jedoch liegt sie für den erwachsenen Menschen bei oraler Verabreichung in dem Bereich von 120 bis 720 mg täglich.

Claims (4)

  1. VON KREISLE«*.:.SCHÖNWALB-* SlSHOLD
    VON KREISLER KELLER SELTING WERNER
    PATENTANWÄLTE
    Dr.-Ing. von Kreisler 11973
    Yoshitomi Pharmaceutical Dr.-Ing. K.W. Eishold 11981
    Industries, Ltd. Dr.-Ing. K. Schönwald
    Dr. J. F. Fues
    Osaka, Japan Dipl.-Chem. Alek von Kreisler
    Dipl.-Chem. Carola Keller
    Dipl.-Ing. G. Selling
    Dr. H.-K. Werner
    DEICHMANNHAUS AM HAUPTBAHNHOF
    D-5000 KULN 1
    27. Juni 1984
    AvK/GF 719
    Patentansprüche
    IJ Mittel zur Therapie von Hypertonie, enthaltend als wirksame Komponente wenigstens eine Verbindung ausgewählt aus der aus 9~Chloro~5-oxo-7-(lH-tetfazOl-5-yl) -5H-J/~l_7benzopyranoJ£ 2,3-b_7pyridin, einem Salz desselben sowie Hydraten desselben bestehenden Gruppe.
  2. 2. Mittel nach Anspruch 1 zur Therapie von Hypertonie, dessen wirksame Komponente 9j-Chloro-5-oxo-7~ (lH-tetrazol-5-yl)-5H-/ l_7benzopyrano/ 2,3-b_7pyridin.Natriumsalz-pentahydrat ist.
  3. 3. Verwendung wenigstens einer Verbindung ausgewählt aus der aus 9-Chloro-5-oxo-7- (lH-tetrazol-5-yl) -5H-,/~l_7-benzopyrano_/_ 2,3-b_/pyridin, einem Salz desselben sowie Hydraten desselben bestenenden Gruppe zur Behandlung von Hypertonie.
    Telefon: (0221) 131041 · Telex: 888230? dopa d · Telegramm: Dompalent Köln
  4. 4. Verwendung von g-Chloro-S-oxo-V- (lH-tetrazol-5-yl)-5H- J_ l_/benzopyrano/ 2, 3-b_7pyridin.Natriumsalz-pentahydrat nach Anspruch 3 zur Behandlung von Hypertonie.
DE19823249600 1982-10-30 1982-10-30 Therapeutisches Mittel gegen Hypertonie Withdrawn DE3249600T1 (de)

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