DE3239388A1 - Ureidoalkanolphosphocholine und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Ureidoalkanolphosphocholine und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
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Description
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- Beschreibung
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Ureidoalkanolphosphocholine sowie Verfahren zu ihrer Herstellung gemäß den Ansprüchen 1-48.
- Die erfindungsgemäßen Ureidoalkanolphosphocholine entsprechen der allgemeinen Formel I worin R1 und R2 gleich oder voneinander verschieden sein können und einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1-20 Kohlenstoffatomen, einen Benzylrest, Phenylrest oder Wasserstoff bedeuten, wobei R1 bevorzugterweise H oder Methyl und R2 bevorzugterweise einen Alkylrest mit 1-20 Kohlenstoffatomen bedeutet.
- R3, R4, R5 können ebenfalls gleich oder voneinander verschieden sein und stellen einen Alkylrest mit 1 - 4 C-Atomen oder ein Wasserstoffatom dar. R3, R4, R5 können bevorzugterweise jeweils eine Methylgruppe darstellen.
- X kann sowohl ein Sauerstoff- als auch ein Schwefelatom sein.
- Der Index 1 bedeutet eine ganze Zahl von 0-19, bevorzugterweise 0, 1, 10, 15, 17 oder 19, m eine ganze Zahl von 2 -6 und n eine ganze Zahl von 2 - 4.
- Verbindungen gemäß der Erfindung sind beispielsweise: 2-(3-Hexadecyl-1-methylureido)-ethanol-phosphocholin 2 Methyl-3-octadecylureido)-ethanol-phosphocholin 2-(3-Eicosyl-1-methylureido)-ethanol-phosphocholin 2-(1-Methyl-3-oleylureido)-ethanol-phosphocholin 2-(3-Methyl-1-undecylureido)-ethanol-phosphocholin 2-(3-Ethyl-1-undecylureido)-ethanol-phosphocholin 2-(3,3-Dimethyl-1-undecylureido)-ethanol-phosphocholin 2-(3-Methyl-1-undecylthioureido)-ethanol-phosphocholin 2-(1-Hexadecyl-3-methylureido)-ethanol-phosphocholin 2-(3-Ethyl-1-hexadecylureido)-ethanol-phosphocholin 2-(1-Hexadecyl-3-methylthioureido)-ethanol-phosphocholin 2-(3,3-Dimethyl-1-hexadecylureido)-ethanol-phosphocholin 2-(3-Methyl-1-octadecylureido)-ethanol-phosphocholin 2-(3-Ethyl-1-octadecylureido)-ethanol-phosphocholin 2-(3,3-Dimethyl-1-octadecylureido)-ethanol-phosphocholin 2-(3-Methyl-1-octadecylthioureido)-ethanol-phosphocholin 2-(3-Butyl-1-octadecylureido)-ethanol-phosphocholin 2-(3-Hexadecyl-1-octadecylureido)-ethanol-phosphocholin 2-(3-Benzyl-1-octadecylureido)-ethanol-phosphocholin 3-(3-Methyl-1-octadecylureido)-propanol-(1)-phosphocholin 3-(3-Ethyl-1-octadecylureido)-propanol-(1)-phosphocholin 3-(3,3-Dimethyl-1-octadecylureido)-propanol-(1)-phosphocholin 3-(3-Methyl-1-octadecylthioureido-propanol-(1)-phosphocholin 4-(3-Methy-l-octadecylureido)-butanol-( in 4-( 3-Ethyl-1-octadecylureido)-butanol-(1)-phosphocholin 4-(3,3-Dimethyl-1-octadecylureido)-butanol-(1)-phosphocholin 4-(3-Methyl-1-octadecylthioureido)-butanol-(1)-phosphocholin 2-(1-Eicosyl-3-methylureido)-ethanol-phosphocholin 2-(1-Eicosyl-3-ethylureido)-ethanol-phosphocholin 2-(3,3-Dimethyl-1-eicosylureido)-ethanol-phosphocholin 2-(1-Eicosyl-3-methylthioureido)-ethanol-phosphocholin 2-(3-Phenyl -1-undecyl ureido )-ethanol-phosphochol in 2-(3-Benzyl-1-undecylureido)-ethanol-phosphocholin 2-(1-Undecylureido)-ethanol-phosphocholin 2-(3-Hexadecyl-1-undecylureido)-ethanol-phosphocholin 2-(3-Oleyl-1-undecylureido)-ethanol-phosphocholin -(3-Methy1-1-octadecylureido)-ethylj7-(2-triethylammonioethyl )-phosphat LE-(3-Methyl-1-octadecylureido)-ethyl1-(2-dimethylammonioethyl ) -phosphat Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind biologisch sehr aktiv und können z.B. in Arzneimitteln und im Pflanzenschutz eingesetzt werden. Die neuen Verbindungen zeigen eine starke pharmakologische Wirkung, insbesondere zeigen sie eine blutdrucksenkende und immunregulative Wirkung. Sie können daher zur Behandlung des Hochdrucks, aber auch zur Behandlung entzündlicher Krankheiten und zur Therapie der Atherosklerose sowie von Tumoren genutzt werden.
- Zur Herstellung der neuen Ureidoalkylphosphocholine werden N-Alkyl-aminoalkanole der allgemeinen Formel II CH3-(CH2) l -NH~(CH2)m~0H II worin 1 und m die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, wie z.B.
- Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Chloroform, Dimethylformamid mit einem Benzylhalogenid oder Chlorameisensäurebenzylester, bevorzugt in Gegenwart einer Hilfsbase, wie z.B. Pyridin, Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Alkalihydroxid, Erdalkalioxid, zu den Verbindungen der allgemeinen Formel III umgesetzt.
- Die Reaktion kann auch zweiphasig, ggfs. unter Anwendung eines Phasen-Transferkatalysators durchgeführt werden.
- Die Verbindungen III mit R6 = Benzyl und m = 2 können auch aus N-Benylalkylaminen und Ethylenoxid hergestellt werden.
- Die Verbindungen II sind entweder durch Umsetzung der entsprechenden Amine mit Ethylenoxid oder durch Reduktion von N-Acyl-w -aminoalkanolen zugänglich.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel III worin 1 und m die in Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen und R6 ein durch Hydrierung abspaltbarer Rest, wie z.B. Benzyl oder Benzyloxycarbonyl darstellen, werden nach an sich bekannten Verfahren in die Phosphocholine der allgemeinen Formel IV worin R3, R4, R5, 1, m und n die in Formel I und R6 die in Formel III angegebene Bedeutung besitzen, überführt.
- Beispielsweise lassen sich die Verbindungen III mit Dichlorphosphorsäure- -halogenalkansäureestern der Formel V worin n die in Formel I angegebene Bedeutung hat und Hal ein Chlor- oder Bromatom ist, in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, ggfs. unter Anwendung einer Hilfsbase, phosphorylieren und nachfolgend durch Reaktion mit einem Amin der Formel VI worin R3 R4, R5 die in Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, ggfs. unter Druck, zu den Verbindungen der Formel IV umsetzen (H.K.Mangold, Angew. Chem. 91, 550-560,(1979); H.Eibl, Chem. and Phys. of Lipids 26, 405-429, (1980).
- Die Verbindungen der Formel IV können auch hergestellt werden , indem man Verbindungen der Formel IIImit Phosphoroxytrichlorid und nachfolgend mit einem Alkandiol der Formel VII HO-(CH2)n-OH VII in der n die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt, ggfs. unter Einsatz von Hilfsbasen, wie z.B. Triethylamin, und Anwendung inerter Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, zu cyclischen Zwischenprodukten der Formel VIII worin 1, m, n und R6 die in Formel IV angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt (H. Eibl, Phospholipid Synthesis in Knight. (Herausgeber), Liposomes, Elsevier 1981, S. 19-50).
- Die Zwischenprodukte der Formel VIII lassen sich auch darstellen, indem man Verbindungen der Formel III mit einer cyclischen Phosphorverbindung der Formel IX worin n die in Formel I angegebene Bedeutung hat, in einem indifferenten organischen Lösungsmittel unter Zusatz einer Hilfsbase umsetzt ,dI.S.Chandrakumar et al., Tetrahedron Lett. 23, 1043-46, (1982); Biochim. Biophys.Acta 711, 357-360,(1982)J.
- Die Zwischenprodukte VIII lassen sich auf einfache Weise, z.B. durch Behandlung mit einem Amin der Formel VI in einem organischen Lösungsmittel, ggfs. unter Druck, in die Verbindungen der Formel IV überführen (N.T.Thuong und P. Chabrier, Bull. Soc. Chim.Fr. 1974, 667-671).
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Ethanol, Ether, Dioxan oder deren Mischungen untereinander und mit Wasser unter Abspaltung der Benzylgruppe in Gegenwart eines üblichen Hydrierkatalysators, wie z.B. Palladium/ Aktivkohle, mit Wasserstoff hydriert, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel X worin R3, R4, R5, 1 , m und n die in Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, entstehen.
- Die Verbindungen der Formel X sind zum Teil bekannte Verbindungen (JA-9S 551 18 494).
- Die Verbindungen der Formel X werden mit Kohlensäurederivaten der Formel XI oder XII R1-N=C=X XI worin R1, R2 und X die in Formel 1 angegebenen Bedeutungen haben, in Substanz oder in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, Chloroform, N-Methylacetamid, ggfs. unter Zusatz eines Katalysators, wie z.B. Dimethylaminopyridin oder einer Base, wie z.B. Pyridin, Triethylamin, insbesondere bei Verwendung von Verbindungen der Formel XII, zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I umgesetzt.
- Die Verbindungen der Formel I mit R1=R2=H lassen sich zweckmäßig in wässrigen oder wässrig-organischen Medien, wie z.B. Wasser/Dioxan, unter Verwendung von Alkalicyanaten, ggfs. unter Zusatz einer organischen oder anorganischen Säure vorzugweise Essigsäure, analog den bekannten Harnstoffsynthesen (vergl. z.B. Weygand-Hilgetag, Org. Chem.
- Experimentierkunst, Verlag J.A. Barth-Leipzig 1970, S. 420) aus den Verbindungen der Formel X herstellen.
- Auch können die Verbindungen der Formel I mit R1 = Benzyl und R2 = H sowie X - O in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Ethanol, Ether, Dioxan oder deren Mischungen untereinander und mit Wasser unter Abspaltung der Benzylgruppe in Gegenwart eines üblichen Hydrierkatalysators, wie z.B. Palladium/Aktivkohle, mit Wasserstoff hydriert werden, wobei Verbindungen der Formel I mit R1=R2=H entstehen.
- Als Ausgangsverbindungen der Formel II kommen z.B.folgende Verbindungen in Frage: 2-Methylamino-ethanol, 2-Ethylamino-ethanol, 2-Propylamino-ethanol, 2-Butylamino-ethanol, 2-Pentylamino-ethanol, 2-Hexylamino-ethanol, 2-Heptylamino-ethanol, 2-Octylamino-ethanol, 2-Nonylamino-ethanol, 2-Decylamino-ethanol, 2-Undecylamino-ethanol, 2-Dodecylamino-ethanol, 2-Tridecylamino-ethanol, 2-Tetradecylamino-ethanol, 2-Pentadecylamino-ethanol, 2-Hexadecylamino-ethanol, 2-Heptadecylamino-ethanol, 2-Octadecylamino-ethanol, 2-Nonadecylamino-ethanol, 2-Eicosylamino-ethanol, 3-Methylamino-propanol, 3-Ethylamino-propanol, 3-Propylamino-propanol, 3-Butylamino-propanol, 3-Pentylamino-propanol, 3-Hexylamino-propanol, 3-Heptylamino-propanol, 3-Octylamino-propanol, 3-Nonylamino-propanol, 3-Decylamino-propanol, 3-Undecylamino-propanol, 3-Dodecylamino-propanol, 3-Tridecylamino-propanol, 3-Tetradecylamino-propanol, 3-Pentadecylamino-propanol, 3-Hexadecylamino-propanol, 3-Heptadecylamino-propanol, 3-Octadecylamino-propanol, 3-Nonadecylamino-propanol, 3-Eicosylamino-propanol, 4-Methylamino-butanol, 4-Ethylamino-butanol, 4-Propylamino-butanol, 4-Butylamino-butanol, 4-Pentylamino-butanol 4-Hexylamino-butanol, 4-Heptyl ami no-butanol, 4-Octylamino-butanol, 4-Nonylamino-butanol, 4-Decylamino-butanol, 4-Undecylamino-butanol, 4-Dodecylamino-butanol, 4-Tridecylamino-butanol, 4-Tetradecylamino-butanol, 4-Pentadecylamino-butanol, 4-Hexadecylamino-butanol, 4-Heptadecylamino-butanol, 4-Nonadecylamino-butanol, 4.Octadecylamino-butanol, 4-Eicosylamino-butanol, 5-Methylamino-pentanol, 5-Ethylamino-pentanol, 5-Propylamino-pentanol, 5-Butylamino-pentanol , 5-Pentylamino-pentanol, 5-Hexylamino-pentanol, 5-Heptylamino-pentanol, 5-Octylamino-pentanol, 5-Nonylamino-pentanol, 5-Decylamino-pentanol, 5-Undecylamino-pentanol, 5-Dodecylamino-pentanol, 5-Tridecylamino-pentanol, 5-Tetradecylamino-pentanol, 5-Pentadecylamino-pentanol, 5-Hexadecylamino-pentanol, 5-Heptadecylamino-pentanol, 5-Octadecylamino-pentanol, 5-Nonadecylamino-pentanol, 5-Eicosylamino-pentanol, 6-Methylamino-hexanol, 6-Ethylamino-hexanol, 6-Propylamino-hexanol, 6-Butylamino-hexanol, 6-Pentylamino-hexanol, 6-Hexylamino-hexanol, 6-Heptylamino-hexanol, 6-Octylamino-hexanol, 6-Nonylamino-hexanol, 6-Decylamino-hexanol, 6-Undecylamino-hexanol, 6-Dodecylamino-hexanol, 6-Tridecylamino-hexanol, 6-Tetradecylamino-hexanol, 6-Pentadecylamino-hexanol, 6-Octadecylamino-hexanol, 6-Hexadecylamino-hexanol, 6-Heptadecylamino-hexanol, 6-Nonadecylamino-hexanol oder 6-Ei cosyl ami no-hexanol Als Ausgangsverbindungen der Formel V kommen z.B. in Frage: Dichlorphosphorsäure-2-bromethylester, Dichlorphosphorsäure-2-chlorethylester, Dichlorphosphorsäure-3-brompropylester, Dichlorphosphorsäure-4-brombutylester.
- Als Ausgangsverbindungen der Formel VI kommen bevorzugt sekundäre und tertiäre Amine in Frage z.B.: Dimethylamin, Diethylamin, Dipropylamin, Dibutylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Ethylmethylamin, Methylpropylamin, Ethylpropylamin Butylmethylamin, Butylethylamin, Butylpropylamin, Dimethylethylamin, Dimethylpropylamin, Butyldimethyl amin, Diethylmethylamin, Diethylpropylamin, Butyldiethylamin, Dipropylmethylamin, Dipropylethylamin,Butyldipropylamin, Dibutylmethylamin, Dibutylethylamin, Dibutylpropylamin, Ethylmethylpropylamin, Butylmethylpropylamin, Butylethylmethylamin, Butylethylpropylamin.
- Als Ausgangsverbindungen der Formel XI kommen z.B. in Frage: Methylisocyanat, Methylisothiocyanat, Ethylisocyanat, Ethylisothiocyanat, Propylisocyanat, Propylisothiocyanat, Isoprcpylisocyanat, Isopropylisothiocyanat, Butylisocyanat, Butylisothiocyanat, Allylisocyanat, Allylisothiocyanat, Hexylisocyanat, Hexylisothiocyanat, Octyl i socyanat, Octyl i sothi ocyanat, Decylisocyanat, Decylisothiocyanat, Undecylisocyanat, Undecylisothiocyanat, Dodecylisocyanat, Dodecylisothiocyanat, Tetradecylisocyanat, Tetradecylisothiocyanat, Hexadecylisocyanat, Hexadecylisothiocyanat, Octadecylisocyanat, Octadecylisothiocyanat, Oleylisocyanat, Oleylisothiocyanat, Eicosylisocyanat, Eicosylisothiocyanat, Phenylisocyanat, Benzylisocyanat, Phenylisothiocyanat, Benzylisothiocyanat.
- Als Ausgangsverbindungen der Formel XII kommen bevorzugt Carbamidsäure- und Thiocarbamidsäurechloride in Frage, deren Substituenten R1,R2 eine kurzkettige Kohlenwasserstoffkette mit 1 - 4 C-Atomen enthalten, z.B.: Dimethylcarbamidsäurechlorid, Diethylcarbamidsäurechlorid Dipropylcarbamidsäurechlori d, Dibutylcarbamidsäurechlorid, Methylethylcarbamidsäurechlorid Methylpropylcarbamidsäurechlorid, Methylbutylcarbamidsäurechlorid, Ethylpropylcarbamidsäurechlorid, Butylpropylcarbamidsäurechlorid, Butylethylcarbamidsäurechlorid, Dimethylthiocarbamidsäurechlorid Diethylthiocarbamidsäurechlorid, Dipropylthiocarbamidsäurechlorid, Dibutylthiocarbamidsäurechlorid, Methylethylthiocarbamidsäurechlorid, Methylpropylthiocarbamidsäurechlorid, Methylbutylthiocarbamidsäurechlorid, Ethylpropylthiocarbamidsäurechlorid, Butylpropylcarbamidsäurechlorid, Butylethylthiocarbamidsäurechlorid.
- Die neuen Ureidoalkylphosphocholine können z.B. zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden. Bei den pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen wie oralen oder rektalen sowie parenteralen Verabreichung, welche die pharmazeutischen Wirkstoffe allein oder zusammen mit einem üblichen, pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffes in Form von Einzeldosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind, wie z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Granulate, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen. Die Dosierung der Verbindungen liegt üblicherweise zwischen 1- 1000 mg pro Dosis, vorzugsweise 1 - 10 mg je Dosis, und kann ein oder mehrmals, bevorzugt zwei- bis dreimal, täglich verabreicht werden.
- Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert: A. Herstellung der Alkohole der Formel III Beispiel 1 N-Benyloxycarbonyl-N-methyl-2-aminoetha 75 g 2- Methylamino -ethanol und 101 g Triethylamin werden mit 1000 ml absol.Chlorofo-rm gemischt und zu dieser Lösung 171 g Chlorameisensäurebenzylester bei ca.
- 200C zugetropft. Die Mischung wird 1 h bei Raurrtemperatur gerührt, mit Wasser, verdünnter Salzsäure und nochmals mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen der Lösungsmittel im Vakuum bleiben 173 g öl zurück.
- IR (Film): 1695 cm 1 Beispiel 2 N-Benzyloxycarbonyl-N-undecyl-2-aminoethanol.
- analog Beispiel 1 aus: 124 g 2- Undecylamino -ethanol 58 g Triethylamin 500 ml Chloroform 97 g Chlorameisensäurebenzylester Reinigung durch Säulenchromatographie (Kieselgel//Hexan/ Essigsäureethylester) Ausbeute: 113 g Öl mit IR (Film): 1683 cm Beispiel 3 N-Benzyloxycarbonyl -N-hexadecyl -2-aminoethanol analog Beispiel 1 aus: 71 g 2-Hexadecylamino-ethanol 25 g Triethylamin 250 ml Chloroform 43 g Chlorameisensäurebenzylester Reinigung durch Säulenchromatographie (Kieselgel//Chloroform).
- Ausbeute: 40,2 g Ol mit IR (Film): 1690 cm 1 Beispiel 4 N-Benzyl-N-octadecyl-2-aminoethanol.
- In ein Gemisch aus 65,9 g N-Benzyl-octadecylamin und 200ml Methanol werden bei Raumtemperatur innerhalb von 2 h 40ml mit Trockeneis gekühltes Ethylenoxid zugetropft, die Mischung weitere 3 h gerührt, das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Kieselgel/ Chloroform) gereinigt.
- Ausbeute: 73 g mit Schmp. 310C Beispiel 5 N-Benzyl oxycarbonyl -N-octadecyl -3-ami nopropanol analog Beispiel 1 aus: 34,2 g 3-Octadecylamino-propanol 10,S g Triethylamin loo ml Chloroform 17,7 g Chlorameisensäurebenzylester.
- Reinigung durch Säulenchromatographie (Kieselgel//Chloroform) Ausbeute: 33,1 g t)l mit IR (Film): 1680 cm"1 Beispiel 6 N-Benzyloxycarbonyl-N-octadecyl-4-aminobutanol analog Beispiel 1 aus: 24,8 g 4- Octadecylamino -butanol 7,4 g Triethylamin 200 ml Chloroform 12,5 g Chlorameisensäurebenzylester Reinigung durch Säulenchromatographie (Kieselgel//Chloroform) Ausbeute: 18 g Ol mit IR (Film): 1690 cm"1 Beispiel 7 N-Benzyloxycarbonyl-N-eicosyl-2-aminoethanol analog Beispiel 1 aus: 32,8 g 2- 'icosylamino -ethanol 9,7 g Triethylamin 200 ml Chloroform 16,3 g Chlorameisensäurebenzylester.
- Reinigung durch Säulenchromatographie (Kieselgel//Hexan/ Essigsäureethylester).
- Ausbeute: 14,6 g mit Schmp. 53-540C, IR (Film):1690 c-1 B. Darstellung der Phosphocholine der Formel IV.
- Beispiel 8 N-Benzyloxycarbonyl-N-methyl-2-aminoethanol-phosphocholin.
- a) In eine Mischung von 105 g Dichlorphosphorsäure-2-bromethylester, 53 ml Pyridin und 800ml absol. Chloroform werden 46 g N-Benzyloxycarbonyl-N-methyl-2-aminoethanol, gelöst in 220 ml Chloroform, unter Eiskühlung zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 1 h unter Eiskühlung und nach Zugabe von Eiswasser eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel//Chloroform/Methanol) gereinigt.
- Ausbeute: 28 g (N-Benzyloxycarbonyl-N-methyl-2-aminoethyl)-2-bron:ethyl -phosphat (01).
- b) 28 g (N-Benzyloxycarbonyl-N-methyl-2-aminoethyl)-2-bromethylphosphat werden in 300 ml trockenem Toluol gelöst, mit 30ml 33%iger ethanolischer Trimethylaminlösung versetzt und die Mischung 4 h bei 600C im Autoklaven gerührt. Anschließend werden die Lösungsmittel am Rotavapor abgezogen und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Kieselgel//Chloroform/Methanol/Wasser) gereinigt.
- Ausbeute: 8,5 g mit Schmp. 75-780C Beispiel 9 N-BenzyloxyCarbonyl-N-undecyl-2-aminoethanol-phosphocholin analog Beispiel 8 aus: a) 75 g Dichlorphosphorsäure-2-bromethylester 51 ml Pyridin 600 ml Chloroform 54,2 g N-Benzyloxycarbonyl -N-undecyl-2-aminoethanol in 150 ml Chloroform.
- Ausbeute: 47,8 g (N-Benzyloxycarbonyl-N-undecyl-2-aminoethyl)-2-bromethyl-phosphat (kl).
- b) 47,6 g (N-Benzyloxycarbonyl-N-undecyl-2-aminoethyl)-2-bromethyl-phosphat.
- 300 ml Toluol 30 ml 33%ige ethanolische Trimethylaminlösung.
- Ausbeute: 29,9 g mit Schmp. 224-226"C IR (in KBr): 1692 cm"1 Beispiel 10 N-BenzyloxyCarbonyl-N-hexadecyl-2-aminoethanol-phosphocholin.
- Analog Beispiel 8 aus: a) 46 g Dichlorphosphorsäure-2-bromethylester 23 ml Pyridin 400 ml Chloroform 40 g N-Benzyloxycarbonyl-N-hexadecyl-2-aminoethanol in 95 ml Chloroform.
- Ausbeute: 21,5 g (N-Benzyloxycarbonyl-N-hexadecyl-2-aminoethyl)-2-bromethyl-phosphat (kl).
- b) 21,4 g (N-Benzyloxycarbonyl-N-hexadecyl-2-aminoethyl)-2-bromethyl -phosphat 100 ml Toluol 10 ml 33%ige ethanolische Trimethylaminlösung Ausbeute: 7 g mit Schmp. 226-2280C IR (in KBr): 1691 cm"1 Beispiel 11 N-Benzyl-N-octadecyl-2-aminoethanol-phosphochol in.
- a) In eine Mischung aus 10 g N-Benzyl-N-octadecyl-2-aminoethanol, 50 ml Chloroform und 5 g Triethylamin werden unter Eiskühlung 8,3 g Dichlorphosphorsäure-2-bromethylester eingetropft. Die Reaktionsmischung wird weitere 3 h bei Raumtemperatur und nach Zugabe von Eiswasser nochmals 1-h gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel// Chloroform/Methanol) gereinigt.
- Ausbeute: 9,2 g (N-Benzyl-N-octadecyl-2-aminoethyl)-2-bromethylphosphat (Ö1) b) N-Benzyl-N-octadecyl-2-aminoethanol-phosphocholin analog Beispiel 8b) aus: 9,2 g (N-Benzyl-N-octadecyl-2-aminoethyl)-2-bromethylphosphat 30 ml Toluol 5,2 ml 33%ige ethanolische Trimethylaminlösung Ausbeute: 6,4 g mit Schmp. 215-217"C Beispiel 12 N-BenzyloxyCarbonyl-N-octadecyl-3-aminopropanol-(1)-phosphocholin analog Beispiel 8 aus: a) 34,3 g Dichlorphosphorsäure-2-bromethylester 140 ml Pyridin 140 ml Chloroform 32,7 g N-Benzyloxycarbonyl-N-octadecyl-3-aminopropanol in 100 ml Chloroform Ausbeute: 9>6 g (N-Benzyloxycarbonyl-N-octadecyl-3-aminopropyl)-2-bromethyl-phosphat (U1) b) 9,5 9 (N-Benzyloxycarbonyl-N-octadecyl-3-aminopropyl)-2-bromethyl-phosphat 45 ml Toluol 5 ml 33%ige ethanolische Trimethylaminlösung Ausbeute: 6,5 g mit Schmp. 219-2230C IR (in KBr): 1688 cm'1 Beispiel 13 N-BenzyloxyCarbonyl-N-octadecyl-4-aminobutanol-(1)-phosphocholin analog Beispiel 8 aus: a) 17,4 g Dichlorphosphorsäure-2-bromethylester 72 ml Pyridin 72 ml Chloroforn 17 g N-Benzyloxycarbonyl -N-octadecyl-4-aminobutanol in 40 ml Chloroform Ausbeute: 6,1 g (N-Benzyloxycarbonyl-N-octadecyl-4-aminobutyl)-2-bromethyl-phosphat (Ul) b) 6 g (N-Benzyloxycarbonyl-N-octadecyl-4-aminobutyl)-2-bromethyl-phosphat 30 ml Toluol 3 ml 33%ige ethanolische Trimethylaminlösung Ausbeute: 4 g mit Schmp. 2200C (Zers.) IR (in KBr): 1694 cm"1 Beispiel 14 N-Benzyloxycarbonyl-N-eicosyl-2-aminoethanol-phosphocholin analog Beispiel 8 aus: a) 14,5 g Dichlorphosphorsäure-2-bromethylester 7,S ml Pyridin 120 ml Chloroform 14,5 g N-Benzyloxycarbonyl-N-eicosyl-2-aminoethanol in 30 ml Chloroform Ausbeute: 12,7 g (N-Benzyloxycarbonyl-N-eicosyl-2-aminoethyl)-2-bromethyl-phosphat (öl) b) 12,6 g (N-Benzyloxycarbonyl-N-eicosyl-2-aminoethyl)-2-bromethyl-phosphat 60 ml Toluol 20 ml 33%ige ethanolische Trimethylaminlösung Ausbeute: 11,4 g mit Schmp. 2100C (Zers.) IR (in KBr): 1694 cm"1 Beispiel 15 (N-Benzyl N-octadecyl-2-aminoethyl)-2-triethylammonioethylphosphat analog Beispiel 8b aus 11,8 g (N-Benzyl-N-octadecyl-2-aminoethyl)-2-bromethyl-phos phat 60 ml Toluol 5 ml Triethylamin und 10 ml 2-Propanol Ausbeute: 10,2 g mit Schmp. 215-216"C Beispiel 16 (N-Benzyl-N-octadecyl-2-aminoethyl)-2-dimethylammonioethylphosphat analog Beispiel 8b aus: 11,8 g (N-Benzyl-N-octadecyl-2-aminoethyl)-2-bromethyl-phosphat 60 ml Toluol und 30 ml 2-Propanol 10 ml 40%ige wässrige Dimethylaminlösung Ausbeute: 9,5 g mit Schmp. 210°C C. Herstellung der Phosphocholine der Formel X Beispiel 17 2-Methylamino-ethanol-phosphocholin.
- 8 g N-Benzyloxycarbonyl-N-methyl-2-aminoethanol-phosphocholin werden in 60 ml Dioxan und 15 ml Wasser gelöst, die Lösung mit 0,8 g 10%iger Palladium- Aktivkohle versetzt und die Reaktionsmischung mit Wasserstoff hydriert.
- Nach Ende der H2-Aufnahme wird die Lösung filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingeengt.
- Ausbeute: 5 g wachsartige Substanz Beispiel 18 2-Undecylamino-ethanol-phosphocholin analog Beispiel 17 aus: 14 g N-Benzyloxycarbonyl-N-undecyl-2-aminoethanol phosphocholin und 1,4 g Pd-Aktivkohle in Dioxan/Wasser = 4:1 (V/V) Ausbeute: 9,2 g mit Schmp. 205-2080C Beispiel 19 2-Hexadecylamino-ethanol-phosphochol in analog Beispiel 17 aus: 6,9 g N-Benzyloxycarbonyl-N-hexadecyl-2-aminoethanolphosphocholin und 0,7 g Pd-Aktivkohle in Dioxan/Wasser = 4:1 (V/V) Ausbeute: 5,2 g mit Schmp. 203-2070C (Zers.) Beispiel 20 2-Octadecylamino-ethanol-phosphocholin analog Beispiel 17 aus: 6,4 g N-Benzyl -N-octadecyl-2-aminoethanol-phosphocholin und 0,6 g Pd-Aktivkohle in Dioxan/Wasser = 4:1 (V/V) Ausbeute: 5 g mit Schmp. 210-2120C Beispiel 21 3-Octadecyl amino-propanol -phosphochol in analog Beispiel 17 aus: 6,2 g N-Benzyloxycarbonyl-N-octadecyl- 3-aminopropanol-phosphocholin und 0>6 g Pd-Aktivkohle in Dioxan/Wasser = 4 : 1 (V/V) Ausbeute: 4,4 g mit Schmp. 227-2290C Beispiel 22 4-Octadecyl amino-butanol -phosphochol in analog Beispiel 17 aus: 3,7 g N-Benzyl oxycarbonyl-N-octadecyl -4-aminobutanol -phos phocholin und 0,4 g Pd-Aktivkohle in Dioxan/Wasser = 4 : 1 (V/V) Ausbeute: 2>2 g mit Schmp. 208-2100C Beispiel 23 2-Eicosylamino-ethanol-phosphocholin analog Beispiel 17 aus: 11 g N-Benzyloxycarbonyl-N-eicosyl-2-aminoethanol-phospho cholin und 1,1g Pd-Aktivkohle in Dioxan/Wasser = 4 : 1 (V/V) Ausbeute: 7,4 g mit Schmp. 214-219°C Beispiel 24 (N-Octadecyl-2-aminoethyl )-2-triethylammonioethyl-phosphat analog Beispiel 17 aus: 10 g (N-Benzyl-N-octadecyl-2-aminoethyl)-2-triethylammonioethyl-phosphat und 1 g Pd-Aktivkohle in Dioxan/Wasser = 4 : 1 (V/V) Ausbeute: 8,1 g mit Schmp. 218-219°C Beispiel 25 (N-Octadecyl-2-aminoethyl)-z-dimethylammonioethyl-phosphat analog Beispiel 17 aus: 9,3 g (N-Benzyl-N-octadecyl-2-aminoethyl)-2-dimethylammonioethyl-phosphat und 0,9 g Pd-Aktivkohle in Dioxan/Wasser = 4 : 1 (V/V) Ausbeute: 7,5 g mit Schmp. 220-2230C D. Herstellung der Phosphocholine der Formel I Beispiel 26 2-(3-Ethyl-1-octadecylureido)-ethanol-phosphocholin.
- 0,5 g 2-Octadecylamino-ethanol-phosphocholin werden in 10 ml Chloroform gelöst, die Lösung mit 0,14 g Ethylisocyanat und einigen Tropfen Dimethylformamid versetzt und ca. 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Kieselgel//Chloroform/Methanol/Wasser) gereinigt.
- Ausbeute: 0>43 g mit Schmp. 214-2150C IR (in KBr): 1630, 1535 cm 1 Beispiel 27 2-(3-Methyl-1-octadecylureido)-ethanol-phosphocholin analog Beispiel 26 aus: 0,5 g 2-Octadecylamino-ethanol-phosphocholin 0,11 g Methylisocyanat 10 ml Chloroform Ausbeute: 0,35 g mit Schmp. 219-2200C IR (in KBr): 1625, 1540 cm"1 Beispiel 28 2-(3-Methyl-1-octadecylthioureido)-ethanol-phosphocholin analog Beispiel 26 aus: 0,5 g 2-Octadecylamino-ethanol-phosphocholin Ob159 Methylisothiocyanat 10 ml Chloroform Ausbeute: 0,41 g mit Schmp. 215-2170C Beispiel 29 2-(3,3-Dimethyl-1-octadecylureido)-ethanol-phosphocholin.
- 0,5 g 2-Octadecylamino-ethanol-phosphocholin werden in 10 ml Chloroform gelöst, die Lösung mit 0,21 g Dimethylcarbamidsäurechlorid und 0,14 g Silbercarbonat versetzt und ca. 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird im Vakuum eingeeingt und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Kieselgel//Chloroform/Methanol/Wasser) ge- reinigt.
- Ausbeute: 0,31 g mit Schmp. 215-216°C IR (in KBr) 1634 cm"1 Beispiel 30 2-(3-Butyl-1-octadecylureido)-ethanol-phosphocholin analog Beispiel 26 aus: 0,5 g 2-Octadecylamino-ethanol-phosphocholin 0>2 g Butylisocyanat 10 ml Chloroform Ausbeute: 0,38 g mit Schmp. 208-2100C IR (in KBr): 1625, 1530 cm-1 Beispiel 31 2-(3-Hexadecyl-1-octadecylureido)-ethanol-phosphochol in analog Beispiel 26 aus: O,S g 2-Octadecylamino-ethanol-phosphocholin 0,6 g Hexadecylisocyanat 10 ml Chloroform Ausbeute: 0,63 g mit Schmp. 200-2030C IR (in KBr): 1625, 1535 cm-1 Beispiel 32 2-(3-Benzyl-1-octadecylureido)-ethanol-phosphocholin analog Beispiel 26 aus: 0,5 g 2-Octadecylamino-ethanol-phosphocholin 0,279 Benzylisocyanat 10 ml Chloroform Ausbeute: 0,42 g mit Schmp. 221-222"C Beispiel 33 2-(3-Methyl-1-undecylureido)-ethanol-phosphoch~olin analog Beispiel 26 aus: 0,5 g 2-Undecylamino-ethanol-phosphocholin 0,15 g Methylisocyanat 10 ml Chloroform Ausbeute: 0,3 g wachsartige Subsanz mit Klarpunkt v185°C IR (in KBr): 1629, 1540 cm 1 Beispiel 34 2-(3-Ethyl-1-undecylureido)-ethanol~phosphocholin analog Beispiel 26 aus: 0,5 g 2-Undecylamino-ethanol-phosphocholin 0,18 g Ethylisocyanat 10 ml Chloroform Ausbeute: 0,3 g wachsartige Substanz mit Klarpunkt -/180-1830C IR (in KBr): 1626, 1536 cm"1 Beispiel 35 2-(3,3-Dimethyl-1-undecylureido)-ethanol-phosphocholin analog Beispiel 29 aus: 0,5 g 2-Undecylamino-ethanol-phosphocholin 0,28 g Dimethylcarbamidsäurechlorid 0,18 g Silbercarbonat 10 ml Chloroform Ausbeute: 0,32 wachsartige Substanz mit Klarpunkt: 203-204"C IR (in KBr): 1634 cm"1 Beispiel 36 2-(3-Methyl-1-undecylthioureido)-ethanol-phosphocholin analog Beispiel 26 aus: 0,5 g 2-Undecylamino-ethanol-phosphocholin 0,19 g Methylisothiocyanat 10 ml Chloroform Ausbeute: 0,33 g wachsartige Substanz mit Klarpunkt-,165°C Beispiel 37 2-(3-Phenyl=1-undecylureido)-ethanol-phosphocholin analog Beispiel 26 aus: 0,5 g 2-Undecylamino-ethanol-phosphocholin 0,31 g Phenylisocyanat 10 ml Chloroform Ausbeute: 0,61 g wachsartige Substanz IR (in KBr): 1649, 1538 cm Beispiel 38 2-(3-Benzyl-1-undecylureido)-ethanol-phosphochol in analog Beispiel 26 aus: 1,5 g 2-Undecylamino-ethanol-phosphocholin 1,1 g Benzylisocyanat 30 ml Chloroform Ausbeute: 1,7 g wachsartige Substanz IR (in KBr): 1533, 1628 cm"1 Beispiel 39 2-(3--Hexadecyl-1-undecylureido)-ethanol-phosphocholin analog Beispiel 26 aus: 0>5 g 2-Undecylamino-ethanol-phosphocholin 0,7 9 Hexadecylisocyanat 10 ml Chloroform Ausbeute: 0,69 mit Schmp. 196-1990C IR (in KBr): 1622, 1533 cm"1 Beispiel 40 2-(3-Oleyl-1-undecylureido)-ethanol-phosphocholin analog Beispiel 26 aus: 0,5 g 2-Undecylamino-ethanol-phosphocholin 0,8 g Oleylisocyanat 10 ml Chloroform unter Stickstoff Ausbeute: 0,61 g wachsartige Substanz Beispiel 41 2- Hexadecyl-3-methylureido)-ethanol-phosphocholin analog Beispiel 26 aus: 0,3 g 2-Hexadecylamino-ethanol-phosphocholin Q,08 9 Methylisocyanat 5 ml Chloroform Ausbeute: 0,22 g mit Schmp. 215-2180C IR (in KBr): i635, 1540 cm 1 Beispiel 42 2-(3-Ethyl-1-hexadecylureido)-ethanol-phosphocholin analog Beispiel 26 aus: 0,5 g 2-Hexadecylamino-ethanol-phosphocholin 0,15 g Ethylisocyanat 10 ml Chloroform Ausbeute: 0,45 g mit Schmp. 213-217"C Beispiel 43 2-(1-Hexadecyl-3-methylthioureido)-ethanol-phosphocholin analog Beispiel 26 aus: 0,5 g 2-Hexadecylamino-ethanol-phosphocholin 0>16 g Methylisothiocyanat 10 ml Chloroform Ausbeute: 0,2 g mit Schmp. 210-2120C Beispiel 44 2-(3,3-Dimethyl-1-hexadecylureido)-ethanol-phosphocholin analog Beispiel 29 aus: 0,3 g 2-Hexadecylamino-ethanol-phosphocholin 0,24 g Dimethylcarbamidsäurechlorid 0,1 g Silbercarbonat 5 ml Chloroform Ausbeute: 0,15 g mit Schmp. 208-2110C IR (in KBr): 1635 cm-¹ Beispiel 45 3-t3-Methyl-l-octadecylureido)-propanol-(l)-phosphocholin analog Beispiel 26 aus: 0>5 g 3-Octadecylamino-propanol-(1)-phosphocholin 0,11 g Methylisocyanat 10 ml Chloroform Ausbeute: 0,43 g mit Schmp. 221-2240C IR (in KBr): 1628, 1540 cm Beispiel 46 3-(3-Ethyl-1-octadecylureido)-propanol-(1)-phosphocholin analog Beispiel 26 aus: 0,5 g 3-Octadecylamino-propanol-(1)-phosphocholin 0,14 g Ethylisocyanat 10 ml Chloroform Ausbeute: 0>3 g mit Schmp. 215-218°C IR (in KBr): 1626, 1535 cm"1 Beispiel 47 3-(3>3-Dimethyl-1-octadecylureido)-propanol-(1)-phosphocholin analog Beispiel 29 aus: 0,5 g 3-Octadecylamino-propanol-(1)-phosphocholin 0,18 g Dimethylcarbamidsäurechlorid 0,14 g Silbercarbonat 10 ml Chloroform Ausbeute: 0,28 g mit Schmp. 224-225 °C IR (in KBr): 1633 cm 1 Beispiel 48 3-(3-Methyl-1-octadecylthioureido)-propanol-(1)-phosphocholin analog Beispiel 26 aus: 0,5 g 3-Octadecylamino-propanol-(1)-phosphocholin 0,15 g Methylisothiocyanat 10 ml Chloroform Ausbeute: 0,36 g mit Schmp. 210-2120C Beispiel 49 4-(3-Methyl-1-octadecylureido)-butanol-(1)-phosphocholin analog Beispiel 26 aus: 0,5 g 4-Octadecylamino-butanol-(1)-phosphocholin O,11 9 Methylisocyanat 10 ml Chloroform Ausbeute: 0,4 g mit Schmp. 226-2300C IR (in KBr): 1629, 1541 cm"1 Beispiel 50 4-(3-Ethyl-1-octadecylureido)-butanol-(1)-phosphocholin analog Beispiel 26 aus: 0,3 g 4-Octadecylamino-butanol-(1)-phosphocholin 0,1 g Ethylisocyanat 5 ml Chloroform Ausbeute: 0,25 g mit Schmp. 215-2160C IR (in KBr): 1623, 1532 cm"1 Beispiel 51 4-(3,3-Dimethyl-1-octadecyl)-butanol-(1)-phosphocholin analog Beispiel 29 aus: 0,3 g 4-Octadecylamino-butanol-(1)-phosphocholin 0,13 g Dimethylcarbamidsäurechlorid 0,1 g Silbercarbonat 5 ml Chloroform Ausbeute: 0,15 g mit Schmp. 234-2360C IR (in KBr): 1632 cm-1 Beispiel 52 4-(3-Methyl-1-octadecylthioureido)-butanol-(1)-phosphocholin analog Beispiel 26 aus: 0,3 g 4-Octadecylamino-butanol-(1)-phosphocholin 0,1 g Methylisothiocyanat 10 ml Chloroform Ausbeute: 0,21 g mit Schmp. 221- 2240C Beispiel 53 2-(1-Eicosyl-3-methylureido )-ethanol-phosphochol in analog Beispiel 26 aus: 0,5 g 2-Eicosylamino-ethanol-phosphocholin 0,11 g Methylisocyanat 10 ml Chloroform Ausbeute: 0,35 g mit Schmp. 222-2240C Beispiel 54 2^ Eicosyl-3-ethylureido)-ethanol-phosphocholin analog Beispiel 26 aus: 0>5 g 2-Eicosylamino-ethanol-phosphocholin 0,14 g Ethylisocyanat 10 ml Chloroform Ausbeute: 0,4 g mit Schmp. 218-2200C Beispiel 55 2-(3,3-Dimethyl-1-eicosylureido)-ethanol-phosphocholin analog Beispiel 29 aus: 0,5 g 2-Eicosylamino-ethanol-phosphocholin 0,21 g Dimethylcarbamidsäurechlorid 0,14 g Silbercarbonat 10 ml Chloroform Ausbeute: 0,3 g mit Schmp 215-2170C Beispiel 56 2-(1-Eicosyl-3-methylthioureido)-ethanol-phosphocholin analog Beispiel 26 aus: 0,5 g 2-Eicosylamino-ethanol-phosphocholin 0,15 g Methylisothiocyanat 10 ml Chloroform Ausbeute: 0,3 g mit Schmp. 210-2110C Beispiel 57 2-(l-Undecylureido)-ethanol-phosphochoi analog Beispiel 17 aus: 1,2 g 2-(3-Benzyl-1-undecylureido)-ethanol-phosphocholin und 0,72 g Pd-Aktivkohle, die in 6 Portionen innerhalb von 20 h zugegeben werden, in Dioxan/Wasser = 4 : 1 (V/V).
- Ausbeute: 0,5 g wachsartige Substanz IR (in KBr): 1652, 1597 cm"1 Beispiel 58 S2-(3-Methyl-1-octadecylureido)-ethyl7-(2-triethylammmonio~ ethyl)-phosphat analog Beispiel 26 aus: 0,5 g (N-Octadecyl-2-aminoethyl)-2-triethylammonioethylphosphat 0,11 g Methylisocyanat 10 ml Chloroform Ausbeute: 0,41 g mit Schmp. 220-221 OC Beispiel 59 12-(3-Methyl-1-octadecylureido)-ethyl7-(2-dimethylammonioethyl)-phosphat analog Beispiel 26 aus: 0,5 g (N-Octadecyl-2-aminoethyl)-2-dimethylammonioethylphosphat 0,11 g Methylisocyanat 10 ml Chloroform Ausbeute: 0,35 g mit Schmp. 215-216"C Beispiel 60 2-(3-Hexadecyl-1-methylureido)-ethanol-phosphocholin.
- 0,5 g 2-Methylamino-ethanol-phosphocholin werden in 10 ml N-Methylacetamid gelöst, die Lösung mit 1,08 g Hexadecylisocyanat versetzt und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Kieselgel//Chloroform/Methanol/Wasser) gereinigt.
- Ausbeute: 0,3 g mit Schmp. 210 - 2130C IR (in KBr): Analog Beispiel 60 werden hergestellt: 2-(1-Methyl-3-octadecylureido)-ethanol-phosphocholin 2-(3-Eicosyl-1-methylureido)-ethanol-phosphocholin 2-(1-Methyl-3-oleylureido)-ethanol-phosphocholin
Claims (1)
- Patentansprüche 1. Ureidoalkanolphosphocholine der allgemeinen Formel 1 worin R1, R2 gleich oder voneinander verschieden sein können und einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 - 20 Kohlenstoff-Atomen, einen Benzylrest, Phenylrest oder Wasserstoff R3, R4, R5 gleich oder voneinander verschieden sein können und Wasserstoff oder einen niedrigen Alkylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom 1 eine ganze Zahl von 0 - 19 m eine ganze Zahl von 2 - 6 n eine ganze Zahl von 2 - 4 bedeuten.2. Ureidoalkanolphosphocholine der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1 worin R1, R2 gleich oder voneinander verschieden sein können und einen Alkylrest mit 1 - 20 Kohlenstoffatomen, R3, R4, R5 je eine Methylgruppe, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, 1 eine ganze Zahl von 0 - 19, m eine ganze Zahl von 2-6, und n 2 bedeuten.3. 2-(3-Hexadecyl-1-methylureido)-ethanol-phosphocholin 4. 2-(1-Methyl-3-octadecylureido)-ethanol-phosphocholin 5. 2-(3-Eicosyl-1-methylureido)-ethanol-phosphocholin 6. 2-(1-Methyl-3-oleylureido)-ethanol-phosphocholin 7. 2-(3-Methyl-1-undecylureido)-ethanol-phosphocholin 8. 2-(3-Ethyl-1-undecylureido)-ethanol-phosphocholin 9. 2-(3,3-Dimethyl-1-undecylureido)-ethano,-phosphocholin 10. 2-(3-Methyl-1-undecylthioureido)-ethanol-phosphocholin 11. 2-(1-Hexadecyl-3-methylureido)-ethanol-phosphocholin 12. 2-(3-Ethyl-1-hexadecylureido)-ethanol-phosphochol in 13. 2-(1-Hexadecyl-3-methylthioureido)-ethanol-phosphocholin 14. 2-(3,3-Dimethyl-1-hexadecylureido)-ethanol-phosphocholin 15. 2-(3-Methyl-1-octadecylureido)-ethanol-phosphocholin 16. 2-(3-Ethyl-1-octadecylureido)-ethanol-phosphocholin 17. 2-(3,3-Dimethyl-1-octadecylureido)-ethanol-phosphocholin 18. 2-(3-Methyl -1-octadecylthioureido) -ethanol-phosphocholin 19. 2-(3-Butyl-1-octadecylureido)-ethanol-phosphocholin 20. 2-(3-Hexadecyl-1-octadecylureido)-ethanol-phosphochogin 21. 2-(3-Benzyl-1-octadecylureido)-ethanol-phosphocholin 22. 3-(3-Methyl-1-octadecylureido)-propanol-(1)-phosphocholin 23. 3-(3-Ethyl-1-octadecylureido)-propanol-(1)-phosphocholin 24. 3-(3,3-Dimethyl-1-octadecylureido)-propanol-(1)-phosphochol in 25. 3-(3-Methyl-1-octadecylthioùreido)-propanol-(1)-phosphocholin 26. 4-(3-Methyl-1-octadecylureido)-butanol-(1)-phosphocholin 27. 4-(3-Ethyl-1-octadecylureido)-butanol- (1)-phosphochol in 28. 4-(3,3-Dimethyl-1-octadecylureido)-butanol (1)-phosphocholin 29. 4-(3-Methyl-1-octadecylthioureido)-butanol-(1)-phospho cholin 30. 2-(1-Eicosyl-3-methylureido)-ethanol-phosphochol in 31. 2-(1-Eicosyl-3-ethylureido)-ethanol-phosphocholin 32. 2-(3,3-Dimethyl-1-eicosylureido)-ethanol-phosphocholin 33. 2-(1-Eicosyl 3-methylthioureido) -ethanol-phosphocho lin 34. 2-(3-Phenyl-1-undecylureido)-ethanol-phosphocholin 35. 2-(3-Benzyl-1-undecylureido)-ethanol-phosphocholin 36. 2-(1-Undecylureido)-ethanol-phosphocholin 37. 2-(3-Hexadecyl-1-undecylureido)-ethanol-phosphocholin 38. 2-(3-Oleyl-1-undecylureido)-ethanol-phosphocholin 39. c2-(3-Methyl -1-octadecylureido)-ethyl7-(2-triethyl-,ammonioethyl)-phosphat 40. lE-(3-Methyl-l-octadecylureido)-ethyll-(2-dimethylammonioethyl)-phosphat 41. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 - 40, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel X worin R3, R4, R5, 1, m, n die in Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Kohlensäurederivaten der For- mel XI oder XII R1-N=C=X XI worin R 1 R2, X die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben, in Substanz oder in einem beliebigen, indifferenten organischen Lösungsmittel, ggfs. unter Zusatz eines Katalysators oder einer Hilfsbase, insbesondere bei Verwendung von Verbindungen der Formel XII, umsetzt.42.Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Alkylaminoalkohole der allgemeinen Formel II CH3-(CH2)l-NH-(CH2)m OH II mit Benzylhalogeniden oder Chlorameisensäurebenzylester zu Verbindungen der Formel III umsetzt, wobei Rt ein durch Hydrierung abspaltbarer Rest, wie z.B.Benzyl oder Benzyloxycarbonyl, darstellt. Die Verbindungen III werden nach an sich bekanten Verfahren durch Umsetzung mit Dichlorphosphorsäure-a-halogenalkansäureestern phosphoryliert und nachfolgend durch Reaktion mit Aminen zu den Verbindungen der Formel IV umgesetzt.Die Verbindungen der Formel IV werden nach an sich bekannten Verfahren zu den Verbindungen der Formel X hydriert und diese dann mit den Kohlensäurederivaten der Formel XI oder XII umgesetzt.43. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I mit R1=R2=H und X=O gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel I mit R1 = Benzyl, R2 = H und X = O in einem indifferenten organischen Lösungsmittel in Anwesenheit eines üblichen Hydrierkatalysators hydriert.44. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel X, indem man die Verbindungen der Formel IV worin R3, R4, R5, 1, m, n die in Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen und R6 einen durch Hydrierung abspaltbaren Rest, wie z.B. Benzyl oder Benzyloxycarbonyl darstellt, in einem indifferenten organischen Lösungsmittel unter Anwendung eines der üblichen Hydrierkatalysatoren hydriert.45. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel IV, indem man N,N-disubstituierte Aminoalkohole der Formel III worin l, m und R6 die in Formel IV angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Dichlorphosphorsäure- -halogenalkansäureester der Formel V worin n die in Formel I angegebene Bedeutung hat und Hal ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, in einem indifferenten organischen Lösungsmilttel, ggfs. unter Anwendung einer Hilfsbase, phosphoryliert und nachfolgend mit einem Amin der Formel VI worin R3, R4, R5 die in Formel I angebenenen Bedeutungen besitzen, in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, ggfs. unter Druck, umsetzt.46.Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV, indem man Verbindungen der Formel III mit Phosphoroxytri chlorid phosphoryliert und nachfolgend mit einem Alkandiol der Formel VII HO-(CH2,-OH VII in der n die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt, ggfs. unter Einsatz von Hilfsbasen und inerten Lösungsmitteln zu den cyclischen Phosphorverbindungen der Formel VIII worin 1, m, n und R6 die in Formel IV angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und dann die Verbindungen VIII mit einem Amin der Formel VI gemäß Anspruch 45 in einem organischen Lösungsmittel, ggfs. unter Druck, reagieren läßt.47. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel VIII, indem man Verbindungen der Formel III mit einer cyclischen Phosphorverbindung der Formel IX worin n die in Formel I angegebene Bedeutung hat, in einem indifferenten organischen Lösungsmittel unter Zusatz einer Hilfsbase umsetzt.48 Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel III, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Alkyl-aminoalkanole der Formel II worin 1 und m die in Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Benzylhalogenid oder Chlorameisensäurebenzylester in eine inerten organischen Medium, ggfs. unter Zusatz einer Hilfsbase, umsetzt.
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