DE3145436A1 - Neue optisch aktive 5-chlor- oder 5-brom-3-methyl-pentanderivate, deren hertellung und deren verwendung als zwischenprodukt fuer die synthese der seitenkette von (r,r,r)- - tocopherol - Google Patents

Neue optisch aktive 5-chlor- oder 5-brom-3-methyl-pentanderivate, deren hertellung und deren verwendung als zwischenprodukt fuer die synthese der seitenkette von (r,r,r)- - tocopherol

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DE3145436A1 DE19813145436 DE3145436A DE3145436A1 DE 3145436 A1 DE3145436 A1 DE 3145436A1 DE 19813145436 DE19813145436 DE 19813145436 DE 3145436 A DE3145436 A DE 3145436A DE 3145436 A1 DE3145436 A1 DE 3145436A1
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Joachim Dipl.-Chem. Dr. 6701 Neuhofen Paust
Friedrich Dipl.-Chem. 6706 Wachenheim Vogel
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Description

  • Neue optisch aktive 5-Chlor- oder 5-Brom-3-methyl-pentan-
  • derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Zwischenprodukt für die Synthese der Seitenkette von (R,R,R)-i-Tocopherol Die Erfindung betrifft neue optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel I in der für Cl oder Br und Z für OH, Cl, Br, J oder -OSO2R steht, worin R einen niederen Alkylrest bedeutet, insbesondere (R)-5-Chlor-3-methyl-pentanol der Formel (R)-5-Brom-3-methyl-pentanol der Formel (S)-l-Brom-5-chlor-3-methyl-pentan der Formel (R)-l-Brom-5-cblor-3-methyf-pentan der Formel sowie ein Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Zwischenprodukt für die Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel II in der Y für Cl oder Br steht.
  • Die Verbindungen der Formel II sind wertvolle Bausteine für die Synthese von natürlichem Vitamin E.
  • Natürliches optisch aktives Vitamin E ("R,4'R,8'R-α-Tocopherol) hat die Formel Die Substituenten der angegebenen optisch aktiven Strukturformel sowie der übrigen in dieser Anmeldung benutzten optisch aktiven Strukturformel sind, sofern sie vor der Ebene des Moleküls liegen, durch das Zeichen 9, sofern sie hinter der Ebene des Moleküls liegen durch das Zeichen - gekennzeichnet. Die Substituenten der stereochemisch nicht besonders gekennzeichneten Strukturformeln können entweder R oder S orientiert sein, oder die Verbindung kann als Gemisch der R- und S-Isomeren vorliegen.
  • Natürliches &-Tocopherol enthält als Strukturelement ein Chromanringsystem und eine in 2-Stellung mit dem Chroman- enteil verknüpfte aliphatische Seitenkette, wobei den 3 Chiralitätszentren die (2R,4'R,8'R)-Konfiguration zukommt.
  • Ein wesentlicher Teil der Total synthese von (RRR)-α-Tocopherol ist die Synthese der Seitenkette, die zwei Asymmetriezentren enthält. Aus der Literatur (vgl. Helv.
  • Chim. Acta 62 (1979), S. 464ff und 474ff.) sind Verfahren bekannt, mit denen man C15-Bausteine für die Seitenkette von Vitamin-E erhält, welche durch Umsetzen mit dem entsprechenden Formylchroman der Formel IV zu (R,R,R)-d-Tocopherol umgesetzt werden können. Der Aufbau des optisch aktiven C15-Bausteins erfolgt nach dem Konzept C5 + C5 + C5 = Cl5, d.h. durch Verknüpfung zweier optisch aktiver C5-Bausteine mit einem nicht aktiven C5-Baustein. Zur Herstellung der optisch aktiven C5-Bausteine geht man von 2- und 3-Methyl-butyrolacton aus.
  • Nachteilig an diesen Verfahren ist, daß der optisch aktive C5-Baustein bisher nur durch aufwendige und verlustreiche mikrobiologische Umsetzung relativ schlecht zugänglicher Ausgangsmaterialien herstellbar ist und daß die Überführung dieser Bausteine in die Seitenkette des i-Toco- 'pherols eine Vielzahl aufwendiger Reaktionsstufen und die Verwendung teurer Spezialreagentien erfordert.
  • Es war daher die Aufgabe der Erfindung, ein insgesamt vorteilhafteres Syntheseverfahren für einen zur Bildung der Seitenkette von (R,R,R)-d-Tocopherol geeigneten optisch aktiven Cl5-Baustein zu finden, was bedeutet, leichter zugängliche optisch aktive Bausteine zu finden, die auf einfachere Weise zu geeigneten optisch aktiven Cl5-Bausteinen verknüpft werden können.
  • Mit den neuen optisch aktiven Verbindungen der Formel I, insbesondere der Formeln Ia bis Id wurden Verbindungen gefunden, die einerseits auf relativ einfache Weise aus gut zugänglichen Ausgangsverbindungen hergestellt werden können und andererseits auf einfache Weise in die begehrten Cl5-Bausteine überführt werden können.
  • Gegenstand der Erfindung sind dementsprechend neben den oben definierten neuen optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Verwendung als,Zwischenprodukt für die Herstellung von optisch aktiven Verb in dungen der allgemeinen Formel II ein Verfahren zur Herstellung der neuen optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I in der Y für Cl oder Br und Z für OH, Cl, Br, J oder O-SO2R steht, worin R einen niederen Alkylrest bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die entsprechenden neuen op tisch aktiven 5-Halogen-3-methyl-pentansäurealkylester der allgemeinen Formel III in der R für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen steht, mit Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumborhydrid zu dem optisch aktiven 5 Halogen-3-methyl-pentanol der Formel Ia reduziert und dieses gegebenenfalls in Gegenwart von Basen, Aminen, mit p-Toluol-sulfonylchlorid umsetzt oder in an sich bekannter Weise halogeniert.
  • Die als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren benötigten Ester der Formel III sind neue Verbindungen, die auf einfache Weise dadurch hergestellt werden können, daß man einen optisch aktiven 3-Methyl-pentan-l,5-disäure-monoalkylester der allgemeinen Formel V in der R die oben angegebene Bedeutung hat, durch selektive Reduktion der Estergruppe mit Lithiumborhydrid, Lithiumtr>iethylborhydrid oder Na in flüssigem Ammoniak oder durch selektive Reduktion der Säuregruppe mit Borhydrid in geeigneten inerten Lösungsmitteln in optisch aktives 3-Methyl-valerolacton überfithrt und dieses mit einer Lö- sung von Chlorwasserstoff bzw. Bromwasserstoff in einem Alkanol ROH behandelt.
  • Der hierfür benötigte optisch aktive 3-Methyl-pentan-1,5--disäure-monoalkylester V ist eine bekannte Verbindung, die allerdings bisher technisch keine Rolle gespielt hat, da sie nur auf äußerst umständliche Weise herstellbar war (vgl. J. Chem. Soc. 1955, 5. 3851f, insbesondere S. 3854 unten). Durch eine neue Herstellungsmethode aus dem leicht und preiswert erhältlichen 3-Methyl-pentan-1,5-diol wurde der Halbester V zu einem vorteilhaften Ausgangsprodukt für die Seitenkette von (R,R,R)--Tocopherol. Bei dem neuen Verfahren wird das 3-Methyl-pentan-1,5-diol mit KINO4 in sehr guter Ausbeute zu der 3-Methyl-pentan-l,5-disäure oxidiert, letztere in ihr Anhydrid überführt, dieses mit einem niederen Alkanol in den racemishen Monoester V überführt, der dann gemäß dem im Canad. I. Chem. 57 (1979), S. 1025f beschriebenen Verfahren mit guten Ausbeuten in seine optischen Antipoden zerlegt werden kann.
  • Die erfindungsgemäße Reduktion des Esters der Formel III zu dem Alkohol der Formel Ia erfolgt durch Umsetzen mit komplexen Hydriden wie LiALH4 oder LiBfl'4 in wasserfreiem Medium, vorzugsweise in wasserfreiem Diethylether oder Tetrahydrofuran. Da die Reduktion unter erheblicher Wärmeentwicklung verläuft, geht man zur Durchführung der Reaktion im allgemeinen so vor, daß man die Lösung oder Suspension des komplexen Hydrids in dem wasserfreien Lösungsmittel vorlegt und hierzu den zu reduzierenden Ester der Formel III unter Rühren und Kühlung so zutropft, daß die Reaktion unter Kontrolle gehalten werden kann und das Lösungsmittel mäßig siedet. Anschließend rührt man das Reaktionsgemisch noch einige Stunden bei Raumtemperatur (RT) oder erhitzt unter Rückfluß zum Sieden.
  • Zur Reduktion eines Esters mit LiALH4 benötigt man theoretisch 0,5 Mol LiALH4 pro Mol Ester. Im allgemeinen verwendet man die Reduktionsmittel in einem geringen molaren Überschuß (bis zu 10 %), was bedeutet pro Mol III etwa 0,5 bis 0,55 Mol des komplexen Hydrids.
  • Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt in üblicher Weise durch vorsichtiges Zugeben von Wasser unter Rühren und Extrahieren des Alkohols Ia mit einem wasserunlöslichen Lösungsmittel. Bezüglich näherer Einzelheiten ber diese Reduktionsmethode verweisen wir beispielsweise auf "Organikum', 15. überarbeitete Auflage, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1977, S. 612f.
  • Die Herstellung der (R)-5-Halogen-3-methyl-l-p-toluolsul fonyloxy-pentane der Formel I aus den entsprechenden Alkoholen der Formel I erfolgt in an sich bekannter Weise.
  • Man löst dazu im allgemeinen den Alkohol und pToluolsulfochlorid in geringem molaren Überschuß in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, TMF oder Dioxan und fügt zu dieser Lösung bei Temperaturen von 0 bis 20 0C Amine, wie Pyridin, Triethylamin und/oder -N1,N'-DimethylaminoJ-pyridin zum Abfangen der sich bildenden Säure hinzu.
  • Bezüglich weiterer Einzelheiten über solche Veresterungen mit poluolsulfochlorid verweisen wir auf L.F. Fieser und M. Fieser, Reagents for Organic Synthesis Vol. I, S. 1179 f., John Wiley, New York, 1967.
  • Die Bromierung von 5-Halogen-3-methyl-pentanolen der Formel Ia zu den entsprechenden l-Brom-Verbindungen der Formel I gelingt mit Vorteil mit Phosphortribromid, mit einem Triphenylphosphin-Brom-Gemisch in Dimethylformamid oder mit einem Triphenylphosphin-Tetrabrommethan-Gemisch in Methylenchlorid. Sie kann aber auch mit HBr als Gas oder als konzentrierter wäßriger Lösung vorgenormen werden.
  • Die Bromierungsmittel verwendet man im allgemeinen in Mengen von 0,3 bis 2, vorzugsweise 0,5 bis 1,5 Mol pro Mol III. Die Reaktionstemperaturen liegen etwa zwischen 0 und 100, vorzugsweise 20 bis 900C, die Reaktionszeiten bei etwa 1 bis 6 Stunden.
  • Die Überführung der 5-Halogen-3-methyl-pentanole der Formel Ia zu den entsprechenden l-Chlor-Verbindungen der Formel I gelingt mit Vorteil mit Phosphortribromid, mit einem Triphenylphosphan-Gemisch in CC14 unter Erhitzen, unter Rückfluß oder durch Erhitzen mit Thionylchlorid unter Rückflußbedingungen.
  • Bezüglich weiterer Einzelheiten über solche Halogenierungen verweisen wir auf H.O. House, Moaern Synthetic Reactions, second ed. (1972) S. 452 f.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel II haben große Bedeutung für die Herstellung der optisch aktiven C15-Bausteine der allgemeinen Formel II in der Y für Cl oder Br, vorzugsweise C1 steht.
  • Zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, in der Y für Cl steht, werden die neuen optisch aktiven Verbindungen der Formel II, in der Y für C1 steht und Z für Br, J oder -OS02-R steht, in einer magnesiumorganischen Reaktion mit einer optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel VI in der X für C1, Br oder J steht, umgesetzt und das erhaltene optisch aktive C15-Halogenid der allgemeinen Formel IIa in der die gestrichelten Linien Je eine zweite Bindung zwischen den entsprechenden C-Atomen bedeuten kann, gegebenenfalls in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren hydriert.
  • Zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, in der Y für Br steht, werden die neuen optisch aktiven Verbindungen der Formel I, in der Y für Br steht und Z für J oder -OS02-R steht in einer magnesium-organischen Reaktion mit einer optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel VI umgesetzt und das erhaltene optisch aktive C15-Halogenid der allgemeinen Formel IIa gegebenenfalls in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren hydriert.
  • Von den optisch aktiven Verbindungen der Formel VI sind die gesättigten Verbindungen bereits bekannt. Auch sie sind ausgehend von den oben beschriebenen neuen optisch aktiven 5-Halogen-3-methyl-pentansCurealkylestern der Formel IV beispielsweise durch die im folgenden skizzierten neuen Verfahren relativ gut zugänglich geworden.
    RO
    0
    // \ / \ / \ | 3
    0 zuzu Br + CH3-CH-CH2-MgBr
    RO
    I
    0'
    NaOH
    HO NaOH
    \ ~ I
    0
    / CH3MgJ Hunsdiecker-Abbau
    ei
    OH
    ei
    Bs\0/ I e
    ; 03; NaBH4 )M
    HO
    \e/e\e/e\e/o\
  • Die optisch aktiven Ausgangsverbindunzgen der allgemeinen Formel VIa dagegen sind noch nicht beschrieben. Sie werden durch eine neue besonders vorteilhafte Herstellungsmöglichkeit zu besonders wertvollen optisch aktiven Bausteinen für die Seitenkette von (R,R,R)-d-Tocopherol. Man erhält sie beispielsweise auf folgendem Weg: So wird zur Herstellung von (R)-l-Brom-2,6-dimethylhept--4-en der bereits oben erwähnte, neuerdings gut zugängliche, (S)-3-Methyl-pentan-1,5-disäure-monoalkylester V durch den sogenannten Hunsdiecker-Abbau mit HgO und Brom in CCl in sehr guter Ausbeute in den neuen (R)-4-Brom--3-methyl-butansäuremonomethylester überführt, welcher durch Reduktion mit komplexen Hydriden, wie Diisobutylaluminiumhydrid, in guten Ausbeuten zum (R)-4-Brom-3--methyl-butanal reduziert werden kann. Letzteres läßt sich dann in einer Wittig-Reaktion mit dem aus (2-Methyl--prop-1-yl )-triphenylphosphoniumbromid mit starken Basen 'erhaltenen Ylid in das gewünschte neue (R)-l-Brom-2,6- 9 -dimethyl-hept-4-en umsetzen (vgl. Beispiel 7).
  • Zur Durchführung der magnesiumorganischen Reaktion zur Herstellung der Verbindungen der Formel II werden die optisch aktiven Verbindungen der Formel VI in einem wasserfreien etherischen Lösungsmittel, wie Diethylether, Dibutylether, Anisol oder Tetrahydrofuran mit etwa molaren Mengen Magnesium umgesetzt und die erhaltene Reaktionslösung in Gegenwart von einem Dialkalimetalltetrahalogenkuprat, vorzugsweise Li2CuCl4 bei Temperaturen unterhalb OOC mit den Verbindungen der Formel I umgesetzt (vgl.
  • Beispiel 6). Die Kupferverbindungen verwendet man hierbei im allgemeinen in Mengen von 0,02 bis 0,5 mol, vorzugsweise 0>05 bis 0,1 mol pro mol II. Da derartige Umsetzungen als sogenannte Grignard-Kupplung hinreichend bekannt sind (vgl. Tamuran in Synthesis 1971, 5. 303 f.)> er;lbrigen sich detailliertere Angaben an dieser Stelle.
  • Die neuen optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I können in einer einfachen Grignard-Kupplung mit den teilweise neuen optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel VI zu den als C15-Bausteinen für die Synthese von (R,R,R)-X-Tocopherol begehrten optisch aktiven Verbindungen der Formel II umgesetzt werden.
  • Da sowohl die chiralen Bausteine der Formel 1 als auch die der Formel VI aus ein- und demselben, durch eine neue Synthese gut zugänglichen Ausgangsprodukt in relativ einfachen Reaktionsschritten hergestlwllt werden können, ergibt sich ein insgesamt sehr vorteilhafter Weg zur Synthese des für die Seitenkette von natürlichem Vitamin E benötigten optisch aktiven Ct austeins der Formel II.
  • Beispiel 1 Herstellung von (R)-5-Chlor- bzw. (R)-5-Brorn-3-methyl--pentanol a) (S)-3-Methyl-valerolacton 1. mit BH3-THF Zu einer Lösung von 16 g (0,10 mol) (S)-3-Methyl--pentandisäuremonomethylester in 80 ml Tetrahydrofuran (THF) werden bei 20 bis 250C 150 ml einer 1 m Lösung von BH3 in THF zugetropft. Nach 4,5 h Stehen bei Raumtemperatur (RT) wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Methanol versetzt und über Nacht stehengelassen. Anshließend wird eingeengt wiederum mit Methanol versetzt und eingeengt. Dieselbe Operation wird noch zweimal wiederholt, danach das Rohprodukt im Kugelrohr iestilliert. Man erhält 9,7 g eines farblosen Öls vom Siedepunkt Kp = 120 bis 130 0C bei 0,1 mbar. Das.entspricht einer Ausbeute von 85 % der Theorie.
  • [i]25 -23,420 C = 263/CH2Cl2 Das NMR-Spektrum zeigt bei Zusatz von Eu(hfbc)3 nur ein Enantiomeres.
  • 2. mit BH3-Dimethylsultid Zu einer Lösung von 25,0 g (0,158 mol) (S)-3-Methyl--pentandisäuremonomethylester in 125 ml CH2C12 werden bei OOC 18,8 ml (0,188 mol) BH3-Dimethylsulfid in 30 ml CH2Cl2 zugetropft. Nach 19 h Stehen bei RT wird wie unter 1) aufgearbeitet. Man erhalt 23,2 g eines Öls mit einem Gehalt von 76 % an (S)--3-Methyl-valerolacton, entsprechend einer Ausbeute r von 98 % der Theorie. Eine Probe wird im Kugelrohr destilliert.
  • [α]D25 = 23,8° (C = 2,0/CH2Cl2) 3. mit LiEt3BH Zu einer Lösung von 1,00 g (6,25 mmol) (R)-3-Methyl--pentandisäure-monomethylester in 15 ml THF wird bei RT eine Lösung von 25 mmol LiEtBH in 25 ml THF zugegeben. Nach 1,5stündigem Stehen bei RT wird das Reaktionsgemisch auf 0°C abgekühlt und gleichzeitig mit 8,5 ml einer 30 %igen wäßrigen H2O2-Lösung und 3,5 ml einer 50 %igen wäßrigen tiaOH-Lösung versetzt. Dann wird 1 h bei RT gerührt, mit HC1 angesäuert und mit Diethylether kontinuierlich extrahiert. Das erhaltene Rohprodukt wird im Kugelrohr destilliert.
  • Man erhält 0,55 g mit einem Gehalt von 90 % an (S)--3-Methyl-valerolacton, entsprechend einer Ausbeute von 70 % der Theorie. Das NMR-Spektrum zeigt bei Zusatz von Eu(hfbc) (S)-3-Methyl-valerolacton mit mehr als 98 % Enantiomereneinheit.
  • b) Herstellung von (3R)-5-Chlor-3-methyl-pentansäureethylester Zu einer Lösung von 142 g (3,95 mol) Chlorvasserstoff in 225 ml absol. Ethanol werden bei 0 bs 5°C innerhalb von 5 min. 71,3 g (0,625 mol) (S)-3-Methyl-valerolacton getropft. Nach 18stündigem Stehen bei !tT wird das Reaktionsgemisch auf ca. 2 1 Eiswasser gegossen, das Gemisch 3 mal mit CH2C12 extrahiert, der Extrakt mit NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird destilliert. Man erhält 100,9 g (3R)-5-Chlor-3-methyl- -pentansäureethylester (98 % Gehalt nach GC) vom Siedepunkt 83 bis 84°C bei 14 mbar. Das entspricht einer Ausbeute von 91 % der Theorie.
  • [α]D25 = - 8,6 (C = 2,0/CH2C12) D Das NMR-Spektrum zeigt in Gegenwart von Eu)hfbc)3 nur ein Enantiomeres.
  • c) Herstellung von (3R)-5-Brom-3-methyl-pentansäureethylester Zu einer Lösung von 745 g (9,2 mol) Br in 1,1 1 absolutem Ethanol werden bei RT 114 g (1 mol) eines gemäß Beispiel la) hergestellten (3S)-3-Methyl-valerolactons zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird anschließend. 2,5 h gerührt, dann auf Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter NaHC03-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird destilliert. Man erhält 198 g (3R)-5-Brom-3-methyl-pentansäur>eethylester vom Siedepunkt 90°C bei 15 mbar. Das entspricht einer Ausbeute von 89 % der Theorie.
  • [α]D25 = -12,3 (C = 4,0/CHCl3).
  • d) Herstellung von (R)-5-Chlor-3-methyl-pentanol Zu einer Suspension von 40,9 g (1,08 mol) LiAlH in 1,2 1 absolutem Diethylether werden bei +8 bis +12°C 175 g (0,92 mol) (R)-5-Chlor-3-methyl-pentansäureethylester (Gehalt 94 %) zugetropft. Nach 4stündigem Stehen bei RT wird unter Kühlung mit 400 ml H20 versetzt, das erhaltene Gemisch 1 h bei RT gerührt und filtriert, der Filterkuchen mit Diethylether nachgewaschen, die organische Phase getrocknet und eingeengt. Man erhält 134,2 g eines farblosen Öls, das nach GC 93 % (R)-5-Chlor-3--methyl-pentanol enthält. Das entspricht einer Ausbeute J von 99 % der Theorie.
  • [α]D25 = -11,5 (C = 3,0/CH2Cl2).
  • e) Herstellung von (R)-5-Brom-3-methylpentanol Analog Beispiel ld) werden aus 14,0 g (63 mmol) (R)-5--Brom-3-methyl-pentansäureethylester 8 g (R)-5-Brom-3--methyl-pentanol als gelbliches öl erhalten. Die Substanz spaltet bei der Destillation leicht HBr ab. Die Ausbeute beträgt etwa 70 % der Theorie.
  • Beispiel 2 Herstellung von (R)-5-Chlor-3-methyl-1-p-toluolsulfonyloxy-pentan Zu einer Lösung von 20,0 g (149 mmol) (R)-5-Chlor-3-methyl-pentanol und 32,9 g ( 160 mmol) an 95 Pigem. p-Toiuolsulfonylchlorid in 130 ml absolutem CH2C12 wird bei O bis 20°C eine Lösung von 1,59 g (13mmol) 4-N',N'--Dimethylamino-pyridin in 30 ml CH2Clo und 55 ml Triethylamin getropft. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 18 h bei RT gerührt, dann auf Eiswasser gegossen und schließlich 5 mal mit ethylenchlorid extrahiert.
  • Der Extrakt wird mit 10 %iger Salzsäure und gesättigter NaHC03-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält 41 g (R)-5-Chlor-3-methyl-1-p-soluolsulfonyloxy--pentan als braunes Öl. Das entspricht einer Ausbeute von 96 % der Theorie.
  • [α]D25 = -4,05° C = 2,095/CH2Cl2 Beispiel 3 Herstellung von (S)-5-Chlor-l-Brom-3-methyl-pentan 1,35 g (10 mmol) (R)-5-Chlor-3-methyl-pentanol und 2,90 g (11 mmol) Triphenylphosphan werden in 15 ml CH2C12 gelöst.
  • Zu dieser Lösung werden bei Temperaturen kleiner als 15 bis 200C 0,56 ml (11 mmol) Brom gelöst in 3 ml CH2C12 zugetropft, das Reaktionsgemisch 30 min bei RT gerührt, mit Hexan verdünnt, mit H20 gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird an 50 g Kieselgel mit Diethylether/Hexan (1/9) chromatographiert. Man erhält 1,60 g eines öis, das bei 100 bis 120°C/10 mbar im Kugel rohr destilliert wird. Man erhält so 1,49 g eines farblosen Öls, das nach GC z 98 % aus (S)-l-Brom-5-chlor-3-methyl--pentan besteht. [325 = +6,770 (C = D 3,10/CH2Cl2) Beispiel 4 Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der Formel VI A Herstellung von (R)-l-Brom-2,6-dimethyl-heptan a) (R)-3,7-Dimethyl-octansäureethylester Zu einer Grignard-Lösung, hergestellt aus 1,08 g (47 mmol) Mg und 6,20 g (45 mmol) 3-Brom-2-methyl--propan in 60 ml THF werden bei OOC gleichzeitig zugetropft: 5,02 g (22,5 mmol) (R)-5-Brom-3-methyl--pentansäureethylester und 4,5 ml einer c 0,1 m-Li2CuC14-Lösung in THF. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei O0C und dann 16 h bei RT gerührt, anschließend mit gesättigter NH4Cl-Lösung versetzt, mit Diethylether extrahiert, der Extrakt getrocknet, eingeengt und im Kugel rohr destilliert. Man erhält 4,09 g eines farblosen Öls vom Siedepunkt Kp = 100 bis 1200C bei 25 mbar, das nach GC zu 86 % aus (R)-3,7-Dimethyl-octansäureethylester besteht.
  • Das entspricht einer Ausbeute von 82 % der Theorie.
  • [α]D25 = +4,4 (C = 1,5/CHCl3).
  • Die Enantiomerenreinheit wird wie folgt überprüft: Der Ester wird durch Verseifung mit KOH/MeOH in die freie Säure überführt, die ohne weitere Reinigung durch Behandlung mit SOC12 und nachfolgende Umsetzung mit (-) Phenylethylamin in Toluol das Amid ergibt. Das Amid zeigt bei HPLC auf Kieselgel (5,u) mit einem Gemisch von 13 % Essigester/87 7o Isooctan nur 1 Diastereomeres entsprechend einer Enantiomerenreinheit von 99 «.
  • b) (R)-3 >7-Dilnethyl-octansäure 0,8 g des gemäß Beispiel 3a) erhaltenen Esters werden in 3 ml Ethanol gelöst und mit 3 ml 50 %iger wäßriger NaOH unter Rühren versetzt. Nach 1 h bei RT wird mit H20 verdünnt und mit Hexan extrahiert.
  • Die wäßrige Phase wird mit verd. Salzsäure angesäuert und mit CH2C12 extrahiert, der Extrakt getrocknet und im Kugelrohr destilliert. Man erhält 0,60 g eines farblosen Öls, das in allen physikalischen Eigenschaften mit authentischem Material identisch ist.
  • c) (R)-2,4,8-Trirnethyl-nonan-2-ol Zu einer Lösung von 0,3 mol Methylmagnesiumiodid in 300 ml Diethylether werden 25,0 g (0,125 mol) (R)-3,7-Dimetyl-octansäureethylester in 100 ml Diethylether ohne Kühlung zugetropft. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 1,5 h unter Rückfluß erwärmt, dann unter Eiskühlung mit gesättigter NH4Cl-Lösung versetzt, mit Diethylether extrahiert, der Extrakt getrocknet und eingeeng.t. Man erhält 21,7 g öl mit einem Gehalt von 96 % (entsprechend 90 % der Theorie) an (R)-2,4,8-Trimethyl-nonan-2-ol.
  • toG]25 = +0,48 (C = 2,13/CH2C12)* D d) Gemisch aus (R)-2,4,8-Trimethyl-non-2-en und (R)-2,4,8-Trimethyl-non-1-en 21,5 g (R)-2,4,8-Trimethyl-nonan-2-ol werden mit 1,0 g p-Toluolsulfonsäure und 2,0 g MgSO4 vermischt und unter vermindertem Druck (Wasserstrahlpumpe) erhitzt. Bei 800C/15 mbar destilliert eine schwach rote Flüssigkleit zusammen mit etwas H20 über. Nach Abtrennen des Wassers wird nochmals über einer Spur p-ToluolsulfonsSure destilliert. Man erhält 15,1 g eines ÖIs, da ein Isomerengemisch aus (R)-2,4,8--Trimethyl-non-2-en und (R)-2,4,8-Trimethyl-non--1-en im Verhältnis 80:20 darstellt. Ausbeute: 77 % der Theorie.
  • Das Produkt wird über eine Spaltrohrkolonne gereinigt. Das Hauptprodukt siedet bei 95°C/149 mbar; [£325 = -13,3 (pur) D e) (R)-2,6-Dimethyl-heptanol In eine Lösung von 2,50 g (14,9 mmol) (4R)-2,4,8--Trimethyl-non-2-en in 20 ml Ess igsäureethylester wird bei -78 0C Ozon eingeleitet, bis eine Blaufär- bung auftritt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend mit 1,5 g NaBH4 versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wird mit Essigsäure angesäuert, mit Diethylether extrahiert und das Rohprodukt im Kugelrohr destilliert. Man erhält 1,74 g eines farblosen Öls, das laut GC zu 80 % aus (R)-2,6-Dimethyl--heptan-2-ol besteht. Das Rohprodukt wird durch präparative GC gereinigt. [α]D25 = +9,9 (C = 2,0/Hexan).
  • f) (R)-l-Brom-2, 6-dimethyl-heptan Eine Mischung aus 14,4 g (0,1 mol) (R)-2,6-Dimethyl--heptan-2-ol und 13,6 g (0,05 mol) Phosphortribromid wird 6 Stunden bei 100°C gerührt und dann über Nach bei RT stehengelassen. Anschließend wird auf Eis gegossen, mit Hexan extrahiert, der Extrakt mit NaHC03-Lösung gewaschen, über Na2S04 getrocknet, eingeengt und bei 80°C bei 20 mbar destilliert. Man erhält 16,1 g (entsprechend 78 . der Theorie) (R)-l--Brom-2,6-dimethyl-heptan.
  • 0c>1D25= -0,56 (pur).
  • B Herstellung von (R)-1-Brom-2,6-dimethyl-heptan durch Hunsdiecker-Abbau Zu einer Suspension von 19,78 g (115 mmol) (3R)-3,7-Dimethyl-octansäure und 22,2 g (103 mmol) HgO (rot) in 200 ml CC14 werden innerhalb von 10 min unter Rühren und Erhitzen unter Rückfluß 20,2 g (126 nmol) Brom zugetropft.
  • Anschließend wird weitere 3 min unter Rückfluß erhitzt, filtriert und mit CC14 nachgewaschen.
  • Die organischen Phasen werden mit wEBriger Na2SO3-Lösung, NaHC03-Lösung und NaCl-Lösung gewaschen, der Extrakt ge- trocknet, eingeengt und destilliert. Man erhält 19,3 g eines farblosen Öls vom Siedepunkt 80 0C bei 20 mbar und einem Drehwert [α]D25 = -0,56 (pur).
  • Das entspricht einer Ausbeute von 81 % der Theorie. Die Enantiomerenreinhett wird wie folgt überprüft: In THF wird aus einer Probe die Grignardverbindung hergestellt, die bei Versetzen mit CO2 (R)-3,7-Dimethyloctansäure ergibt.
  • Analog Beispiel 3a) wird daraus das Phenylethylamid dargestellt, das bei HPLC-Analyse nur 1 Diastereomeres zeigt.
  • Beispiel 5, Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der Formel VIa a) Herstellung von (R)-4-Brom-3-methyl-butansäuremonomethyl ester Zu einer Suspension von 5,42 g (25 mmol) HgO (rot) und 4,80 g (30 mmol) (S)-3-Methyl-pentan-1,5-disäure--monomethylester in 50 ml CC14 werden innerhalb von 3 Min. unter heftigem Rühren und unter Erhitzen zum Sieden unter Rückfluß 1,78 ml (35 mmol) Brom in 20 ml CC14 zugetropSt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 25 mit. unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, dann filtriert, der Filterkuchen mit CC14 nachgewaschen, die vereinigten organischen Phasen mit verdünnter Na2S03-Lösung, mit gesättigter NaHCO3-Lösung und NaCl-Lösung gewaschen, der Extrakt getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird bei 120 bis 1400C/ 17 mbar im Kugelrohr destilliert. Man erhält 4,64 g eines Öls, das nach GC einen Gehalt von 90 % an (R)-4-Brom-3-methyl-butansäuremethylester aufweist.
  • Das entspricht einer Ausbeute von ca. 70 % der Theorie.
  • [α]D25 = +1,80 (C = 3,6/CH2Cl2).
  • b) Herstellung von (R)-4-Brom-3-methyl-butanal Zu einer Lösung von 5,0 g (25,6 mmol) (R)-4-Brom-3--methyl-butansäuremethylester in 45 ml Hexan werden bei -780C 38,5 ml einer 1 m-Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Hexan zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 6 h bei -780C gerührt, dann mit 1,5 ml Methanol und anschließend mit 50 ml lOZiger Salzsäure versetzt und unter Rühren auf RT erwärmt. Schließlich wird mit Diethylether extrahiert, der Extrakt mit gesättigter NaCl-Lösung neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält 4,2 g eines farblosen öls, das nach GC einen Gehalt von 80 % an (R)-4-Brom-3--methyl-butanal aufweist, entsprechend einer Ausbeute von 80 % der Theorie. Eine Probe wird über Kieselgel mit Diethylether/Hexan (20/80) chromatographiert: D = +3,5 (C = 2,8/CH2C12).
  • c) Herstellung von (2-Methyl-prop-1-yl)-triphenylphosphoniumbromid 100 ml (0,92 mol) l-Brom-2-methyl-propan und 241 g (0,92 mol) Triphenylphosphan werden 40 h unter Stickstoff auf 120 0C erhitzt. Der auEgefallene Feststoff wird in Toluol aufgeschlämmt, abgenutscht, mit Ether gewaschen und über N2 getrocknet. Man erhält 320 g eines Salzes vom Schmelzpunkt Fp. = 143 C. Ausbeute 87 % der Theorie.
  • d) (R)-l-Brom-2,6-dimethyl-hept-4-en Zu einer Suspension von 29,0 g (73 mmol) (2-Methyl--prop-1-yl)-triphenylphosphoniumbromid in 100 ml Diethylether werden bei 0 0C 30 ml einer 13%igen Butyllithium-Hexanlösung gegeben. Nach 2,5stündigem Stehen bei RT wird der Ether vorsichtig unter vermindertem Druck abgezogen, der Rückstand in 70 ml Dimethylformamid (DMF) gelöst und bei RT mit 4,0 g (ca. 20 mmol) eines 85%igen (R)-4-Brom-3-methyl-butanals versetzt.
  • Nach 16stündigem Stehen bei RT wird mit verdünnter H2S04 angesäuert, mit Hexan extrahiert, der Extrakt getrocknet und eingeengt. Man erhält 2,0 g (25 % der Theorie) eines öls, das nach GC zu 50 % aus (R)-1--Brom-2,6-dimethylhept-4-en als E/Z-Gemisch (1:8) besteht. [α]25 = -1,34 (C = 2,75/CH2Cl2).
  • D Beispiel 6 Beispiel für die Verwendung der optisch aktiven Verbindungen der Formel l Herstellung von (3R,7R)-1-Chlor-3,7,11-trimethyl-dodecan Eine Grignardlösung, hergestellt aus 2,97 g (13,8 mmol) eines 96 %igen (R)-1-Brom-2,6-dimethyl-heptans und 0,33 g (13>8 mmol) Mg in 28 ml THF wird bei -780C zu einer Lösung von 2,00 g (7 mmol) (R)-5-Chlor-3-methyl-1-p-toluol sulfonyloxy-pentan in 12 ml THF gegeben. Dazu werden 1,4 ml 0,1 m Li2CuCl4-THF (0,14 mmol) addiert. Nach 16stündigem Stehen bei 0°C wird das Reaktionsgemisch mit gesättigter NH4Cl-Lösung versetzt, mit Diethylether extrahiert, getrocknet und eingeengt. Man erhält 2,19 g eines farblosen als, das im Kugelrohr destilliert wird. Hierbei erhält man 1,85 g vom Siedepunkt 1500C bei 0,01 mbar, das nach GC zu 67 % aus (3R,7R)-l-chlor-3,7,11-trimethyl--dodecan besteht. Eine Probe wird durch präparative GC gereinigt. E]32565 = 3)43 (C = 1,28/CH2C12).

Claims (7)

  1. Patentansprüche Neue optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel I in der Y fUr Cl oder Br und Z für OH, Cl, Br, J oder -OSO2R steht, worin R = CH3; -C2H5; -C3H8 oder C4H9 bedeutet.
  2. 2. (R)-5-Chlor-3-methyl-pentanol.
  3. 3. (R)-5-Brom-3-methyl-pentanol.
  4. 4. (S)-l-Brom-5-chlor-3-methyl-pentan.
  5. 5. (R)-l-Brom-5-chlor-3-methyl-pentan.
  6. 6. Verwendung der neuen optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß. Anspruch 1 als Zwischenprodukt für die Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel II in der Y für Cl oder Br steht.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung der neuen optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I in der Y für Cl oder Br und Z für OH, Cl, Br, J oder O-SO2R steht, worin R einen niederen Alkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden neuen optisch aktiven 5-Halogen-3-methyl-pentansäurealkylester der allgemeinen Formel III in der R für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen steht, mit Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid oder dem sich aus Natriumborhydrid in Methanol bildenden Natriumhydridbortrimethoxylat zu dem optisch aktiven 5-Halogen-3-methyl-pentanol der Formel Ia reduziert und dieses in Gegenwart von Basen mit p-Toluol-sulfonylchlorid umsetzt oder in an sich bekannter Weise halogeniert.
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EA019569B1 (ru) * 2007-10-18 2014-04-30 Янссен Фармацевтика, Н.В. Способ получения 2-(2-хлорфенил)-2-гидроксиэтилового эфира (s)-карбаминовой кислоты

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