DE3145455A1 - In 1-stellung substituierte (3r,7r)-3,7,11-trimethyl-5-dodecene, deren verwendung als zwischenprodukt fuer die synthese der seitenkette von (r,r,r)-(alpha)-tocopherol sowie deren herstellung aus teilweise neuen ausgangsverbindungen - Google Patents
In 1-stellung substituierte (3r,7r)-3,7,11-trimethyl-5-dodecene, deren verwendung als zwischenprodukt fuer die synthese der seitenkette von (r,r,r)-(alpha)-tocopherol sowie deren herstellung aus teilweise neuen ausgangsverbindungenInfo
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Description
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- In 1-Stellung substituierte (3R,7R)-3,7,11-Trimethyl--5-dodecene, deren Verwendung als Zwischenprodukt für die Synthese der Seitenkette von (R,R,R)-α-Tocopheroi sowie deren Herstellung aus teilweise neuen Ausgangsverbindungen Die Erfindung betrifft (3R,7R)-3,7,11-Trimethyl-5-dodecene der allgemeinen Formel I in der A für -GH2Cl, -CH2Br, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7 oder -COOChHg steht und die gestrichelten Linien Je eine gegebenenfalls vorhandene zweite Bindung zwischen den entsprechenden C-Atomen bedeuten, insbesondere (3R,7R)-1-Chlor-3,7,11-trimethyl-5-dodecen, (3R,7R)-1-Chlor-3,7,11-trimethyl-5-dodecen im Isomerengemisch mit dem entsprechenden -4-dodecen, (3R,7R)-1-Brom--3,7,11-trimethyl-5-dodecen, (3R,7R)-3,7,11-Trimethyl--5-dodecen-1-säuremethylester und (3R,7R)-3,7,11-Trimethyl-5-dodecen-1-säureethylester. weiterhin betrifft sie die Verwendung der neuen Verbindungen der Formel I als unmittelbare Zwischenprodukte für die Synthese der Seitenkette von (R,R,R)-α-Tocopherol und ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen in einer phosphororganischen Reaktion aus teilweise neuen Ausgangsverbindungen sowie die neuen optisch aktiven Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II in der A für -CH2Cl, -CH2-Br, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7 oder -COOC4Hg steht.
- Natürliches optisch aktives Vitamin E (2R,4'R,8'R-α-Tocopherol) hat die Formel Die Substituenten der angegebenen optisch aktiven Strukturformel sowie der übrigen in dieser Anmeldung benutzten optisch aktiven Strukturformel sind, sofern sie vor der Ebene des moleküls liegen, durch das Zeichen sofern sie hinter der Ebene des moleküls liegen durch das Zeichen gekennzeichnet. Die Substituenten der stereochemisch nicht besonders gekennzeichneten Strukturformeln können entweder R oder S orientiert sein, oder die Verbindung kann als Gemisch der R- und S-Isomeren vorliegen.
- Natürliches d-Tocopnerol enthält als Strukturelemente ein chromanringsystem und eine in 2-Stellung mit den Chromanteil verknüpfte aliphatische Seitenkette, wobei den 3 Chiralitätszentren die (2R,4'R,8'R)-Konfiguration zukommt.
- Ein wesentlicher Teil der Totalsynthese von (RRR)-α-Tocopherol ist die Synthese der Seitenkette, die zwei Asymmetriezentren enthält. Aus der Literatur (vgl. Helv. Chim.
- Acta 62 (1979) S. 464ff. und 474ff.) sind Verfahren be- mit mit denen man C15-Bausteine für die Seitenkette von Vitamin E erhält, welche durch Umsetzen mit dem entsprechenden Formylchroman der Formel IV zu (R,R,R)-α-Tocopherol umgesetzt werden können. Der Aufbau des optisch aktiven C15-Bausteins erfolgt nach dem Konzept C*5 + C*5 +C5= C15, d.h. durch Verknüpfung zweier optisch aktiver C5-Bausteine mit einen nicht aktiven 05-5 -Baustein. Zur Herstellung der optisch aktiven C5-Bausteine geht man von 2- und 3-Methyl-butyrolacton aus.
- Nachteilig an diesen Verfahren ist, daß der optisch aktive C -Baustein bisher nur durch aufwendige und verlustreiche 5 mikrobiologische Umsetzung relativ schlecht zugänglicher Ausgangsmaterialien herstellbar ist und daß die Überführung dieser Bausteine in die Seitenkette des SSTocopherols eine Vielzahl aufwendiger Reationsstufen und die Verwendung teurer Spezialreagenzien erfordert.
- Es war daher die Aufgabe der Erfindung, leichter zugngliche optisch aktive Bausteine zu finiten, die auf einfachere Weise zu einem geeigneten optisch aktiven C15-Baustein verknüpft werden können.
- Mit den neuen Verbindungen der Formel I wurden Verbindungen gefunden, die einerseits durch einfaches hydrieren in die begehrten optisch aktiven C15-Bausteitle für die Seitenkette von natürlichem Vitamin E überführt werden können und andererseits auf relativ einfache Weise aus gut zugänglichten, teilweise neuen Ausgangsverbindungen hergestellt werden können.
- Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend neben den neuen optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Verwendung als Zwischenprodukte für die Synthese der Seitenkette von (R,R,R)-α-Tocopherol ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in der A für -CH2C1, -CH2-Br, -COOCH3; -COOC2H5, -COOC3H7 oder COOC4H9 steht und die gestrichelten Linien eine gegebenenfalls vorhandene zweite Bindung zwischen den entsprechenden C-Atomen bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel II in der A die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel III in der X für -Cl, Br oder J steht, mittels einer phosphororganischen Reaktion umsetzt.
- Unter einer phosphororganischen Reaktion verstehen wir die Umsetzung unter den Bedingungen einer Wittig-Reaktion, d.h. die Umsetzung des Aldehyds der formel II mit dem Halogenid der Formel III in Form seines Triarylphosphoniumhalogenids der Formel V in der Ar für gleiche oder verschiedfne Arylreste oder Cyclohexylreste, vorzugsweise Phenyl oder Tolyl steht, bzw. des in Gegenwart starker Basen llieraus gebildeten Phosphorylids der Formel Va unter Bildung der Olefine der Formel I.
- Die als Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren benötigten Verbindungen der Formel II können auf relativ einfache Weise aus optisch aktiven 3-Methyl-pentan--1,5-disäurc-monoakylester der Formel VI hergestellt werden. Der optisch aktive 3-Methyl-pentan-1,5-disäuremonoalkylester der Formel VI seinerseits ist eine bekannte Verbindung, die allerdings bisher technisch keine Rolle gespielt hat, da sie nur auf äußerst umständliche Weise herstellbar war (vgl.-J. Chem. Soc. 1955, S. 3851f, insbesondere S. 3854 unten). Durch eine neue Herstellungsmethode aus dem leicht und preiswert erhältlichen 3-Methyl--pentan-1,5-diol wurde der Halbester VI zu einem vorteilhaften Ausgangsprodukt für die Seitenkette von osTocopherol. Bei dem neuen Verfahren wird das 3-Methyl-pentan--1,5-diol mit KMnO4 in sehr guter Ausbeute zu der 3-Methyl--pentan-1,5-disäure oxidiert, letztere in ihr Anhydrid überführt, dieses mit einem niederen Alkanol in den Monoester VI überführt, der dann gemäß dem im Canad. J. Chem.
- 57 (1979) 5. 1025f. beschriebenen Verfahren mit guten Ausbeuten in seine optischen Antipoden zerlegt werden kann.
- Die Umsetzung des Monoesters VI zu den Ausgangsveroindungen der Formel II erfolgt beispielsweise auf den nachfolgend skizzierten Wegen: Zur Herstellung der Verbindungen der Formel II, in denen A für -CH2Cl oder -CHBr steht, wird also zunächst der (3R)-3-Methyl-1,5-pentandisäure-monoalkylester durch selektive Redllktion der Estergruppe oder cler (3S)-3-Methyl--1,5-pentandisäure-monoalkylester durch selektive Reduktion der Säuregruppe in (3S)-3-Methyl-valcrolacton fiberführt, dieses mit einer Lösung von Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff in einem Alkanol behandelt und der erhaltene neue (3R)-5-Chlor- bzw. (3R)-5-Brom-3-methyl-pentansäurealkylester in bekannter Weise zu dem entsprechenden Aldehyd der Formel II reduziert.
- Zur nerstellung der Verbindungen der Formel II, in denen A für -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7 oder -COOC4H9 stent, wird der (3S)-3-Methyl-1,5-pentandisäure-monoalkylester durch Umsetzen mit Thionylchlorid; Oxalylchlorid; PAosphortrichlorid oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff in das entsprechende Säurechlorid überführt, das sich in bekannter Weise in guten Ausbeuten in das (R)-4-Carbalkoxy-3-methyl-butanal der Formel II reduzieren läßt.
- Auch die als Ausgangsverbindung benötigte optisch aktive Verbindung der Formel III ist beispielsweise durch die im folgenden skizzierten neuen Verfahren relativ gut zugänglich geworden.
- Der analog der Ausgangsverbindung der Formel II (mit A = -CH2C1 oder -CH2Br) aus optisch aktiven 3-Methyl-pentan--1,5-disäure-monoalkylestern der Formel VI herstellbare (3S)-5-Chlor- bzw. (3S)-5-Brom-3-methyl-pentansäurealkylester wird also in einer Grignardreaktion (in Gegenwart von Li2CuCl4) mit 3-Brom-2-methyl-propan in einen (R)-3,7-Dimethyl-octansäurealkylester überführt, welcher nach Verseifung zur (R)-3,7-Dimethyl-octansäure in einer Grignar<!reaktion mit Methylmagnesiumiodid -in (R)-2,4,8-Tri- methyl-non-2-ol überführt werden kann. Aus letzteren spaltet beim Destillieren in Gegenwart von p-ToluolsulfonsSure und MgS04 unter Bildung von (R)-2,4,8-Trimethyl-nona-2-en Wasser ab, welches durch Ozonolyse und Versetzen des Reaktionsgemisches mit NaBH4 in (R)-2,6-Dimethyl-heptanol überführt werden kann, aus welchem dann in bekannter Weise das (R)-l-Brom(Chlor)-2,6-dimethyl-heptan hergestellt werden kann (vgl. Beispiel 3). Alternativ kann man auch die (R)-3,7-Dimethyl-octansäure durch den sogenannten Hunsdiecker-Abbau direkt in das (R)-1-'Brom-2,6-dimethyl--heptan überführt werden (vgl. Beispiel 4).
- Die ungesättigten optisch aktiven Verbindungen der Formel III sind noch nicht beschrieben. Die neuen optisch aktiven Verbindungen der Formel IIIa werden durch eine neue besonders vorteilhafte Herstellungsmöglichkeit zu besonders wertvollen optisch aktiven Bausteinen für die Seitenkette von (R,R,R)-α-Tocopherol. Man erhält sie beispielsweise auf folgendem eg: o wird zur Herstellung von (R)-1-Brom-2,5-dimethylhept--4-en der bereits oben erwähnte, neuerdings gut zugängliche, (S)-3-Methyl-pentan-1,5-disäure-monoalkylester V durch den sogenannten Hunsdiecker-Abbau mit HgO und Brom in CCl4 in sehr guter Ausbeute in den neuen (R)-4-Brom--3-methyl-butansäuremonomethylester überfünrt, welcner durch Reduktion mit komplexen Hydriden, wie Diisobutylaluminiumhydrid, in buten Ausbeuten zum (R)-4-Brom-3--methyl-butanal reduziert werden kann. Letzteres läßt sich dann in einer Wittig-Reaktion mit dem aus (2-Methyl-prop--1-yl)-triphenylphosphoniumbromid mit starken Basen erhaltenen Ylid in das gewünschte neue (R)-l-Brom-2,6-dimethyl-hept-4-en umsetzen (vgl. Beispiel 7).
- Wie aus dem Dargelegten hervorgeht, lassen sich beide für das erfindungsgemäße Verfahren benötigten chiralen Bausteine aus ein- und demselben, durch eine neue Synthese gut zugänglichen Ausgangsprodukt in relativ einfacnen eaK-tionsschritten herstellen, wodurch sich ein insgesamt sehr vorteilhafter Weg zur Synthese des für die Seitenkette von natürlichem Vitamin E benötigten optisch aktiven C15-3austeins ergibt.
- Die für die Durchführung der phosphororganischen Reaktion benötigten Phosphorylide V können in an sich bekannter Weise, z.13. durch Einwirken starker Basen auf die ihnen zugrundeliegenden Phosphoniumsalze hergestellt werden.
- Näheres hierüber ist u.a. der zusammenfassenden Arbeit von Tripett (Quart. Reviews, Bd. 17 (1963) S. 406ff) zu entnehmen.
- Für die erfindungsgemäße Umsetzung ist es zweckma3iÕ, daß man das Phosphorylid gleich in dem für die Vittig--Synthese vorgesehenen Lösungsmittel aus dem entsprechenden Phosphoniumsalz herstellt. Die benötigten Phospho- rniwflsalze können in an sich bekannter und einfacher Weise durch Umsetzen von (R)-1-Brom-2,6-dimethyl-heptan mit Triaryl(Tricyclohexyl)phosphinen, insbesondere mit Triphenylphosphin hergestellt werden.
- Als starke Basen zur Herstellung der Phosphorylide können die für Wittig-Synthesen üblichen Basen verwendet werden.
- Werden die Phosphorylide gleich in dem für die Wittig--Reaktion benötigten Reaktionsmedium hergestellt, so sind Alkalihydride und Alkaliamide und zu empfehlen.
- Werden die Phosphorylide jedoch vor der eigentlichen Reaktion isoliert, so können außer den genannten Basen auch Basen wie Phenyl-Lithiurn oder Butyl-Lithium verwendet werden.
- Auch Ethylenoxid (s. Angew. Chem. 80 (1968) Seite 535ff) und überschüssiges Phosphorylid können unter bestinXmten Bedingungen die Rolle der starken Base übernehmen.
- Als Lösungsmittel für die Herstellung der Phosphorylide sowie für die Durchführung der Wittig-Reaktion kommen die für Wittig-Synthesen üblichen Lösungsmittel, beispielspreise aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Octan, Cyclohexan, Benzol, Toluol und Xylol und deren Halogenierungsprodukte, sowie Ether, wie Diisopropylether, Ethylenglykoldimethylet'her, Tetrahydrofuran, Dimethyltetrahydrofuran und Dioxan oder Gemische aus ihnen in Frage. Besonders geeignet sind polare organische Lösungsmittel, wie Formamid, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Hexamethylphosphorsauretriamid, Acetonitril und Dimethylsulfoxid oder Gemische dieser Lösungsmittel.
- Zur Durchführung der erfindungsgemäßen Umsetzung kann man das [(R)-2,6-Dimethyl-heptan-1-yl]-triarylphosphoniunhalogenid und etwa stöchiometrische Mengen des Aldehyds der Formel II in einem Lösungsmittel vorlegen und zu dieser Suspension unter Rühren, gegebenenfalls Kühlen und cinleiten von trockenem Stickstoff bei Temperaturen von -20 bis +700c, vorzugsweise 0 bis 30°C, portionsweise etwa stöchiometrische Mengen einer starken Base eintragen und das Reaktionsgemisch anschließend noch 1 bis 24 Stunden, vorzugsweise 1 bis 2 Stunden auf Temperaturen von 15 bis 30°C, vorzugsweise auf Raumtemperatur, halten.
- Mit besonderem Vorteil geht man so vor, daß man zu der Lösung des Phosphoniumsalzes bei den oben genannten Temperaturen etwa stöchiometrische Mengen einer starken Base gibt, zu der so erhaltenen Lösung der Phosphorylide den Aldehyd der Formel II addiert und dann das Reaktion gemisch wie oben beschrieben ausreagieren läßt.
- Insgesamt werden für diese Umsetzung etwa 1 bis 1,2 cl Base pro Mol Phosphoniumsalz verwendet. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt auf olicne Weise durch Abtrennen der Reaktionsprodukte von dem Öebildeten Triaryl(Tricyclohexyl)phosphinoxid, beispielsweise durch Extraktion, Destillation und gegebenenfalls anschließende präparative Chromatographie.
- Die Verbindungen der Formel I sind wertvolle Zwischen produkte für die Synthese der Seitenkette von optisch aktivem Vitamin E, da aus ihnen durch einfaches Hydrieren in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren die begehrten optisch aktiven C15-Bausteine hergestellt werden können, die bei Umsetzung mit dem Formylchroman der Formel IV (R,H,R)-CL-Tocopherol ergebe. Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht eine vorteilhafte Herstellung der Ver- bindungen der Formel I aus den gut zugänglichen Ausgangsverbind-ungen der Formeln II und III und somit eine insgesamt vorteilhafte Gesamt synthese der Seitenkette von (R,R,R)-α-Tocopherol. (R)-5-Chlor-3-methyl-pentanal, (R)-5-Brom-3-methyl-pentanal und (R)-1-Brom-2,6-dimethyl--4-hepten sind wertvolle neue Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren.
- Beispiel 1 Herstellung von Ausgangsstoffen der Formel II a. (S)-3-Methyl-valerolacton sung von 16 g (0,10 mol) (S)-3-Methyl--pentandisäuremonomethylester in 80 ml Tetrahydrofuran (THF) werden bei 20 bis 2500 150 ml einer 1 m Lösung von BH3 in THF zugetropft. Nacn 4,5 h Stehen bei Raumtemperatur (RT) wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Methanol versetzt und über Nacht stehengelassen. Anschließend wird eingeengt, wiederum mit Methanol versetzt und eingeengt. Dieselbe Operation wird noch zweimal wiederholt, danach das Rohprodukt im Kugelrohr destilliert. Man erhält 9,7 g eines farblosen öls vom Siedepunkt Kp = 120 bis 13000 bei 0,1 mbar. Das entspricht einer Ausbeute von 85 % der Theorie.
- [α]D25 = -23,42° (C = 2,63/CH2Cl2) Das NMR-Spektrum zeigt bei Zusatz von Eu(hfbc)) nur ein Enantiomeres.
- b. (3R)-5-Chlor-3-methyl-pentansäureethylester Zu einer Lösung von 142 g (3,95 mol) Chlorwasserstoff in 225 ml absol. Ethanol werden bei 0 bis 500 innerhalb von 5 Min. 71,3 g (0,625 mol)'(S)-3-Methyl--valerolacton getropft. Nach l8stündigem Stehen bei RT wird das Reaktionsgemisch auf ca. 2 1 Eiswasser gegossen, das Gemisch 3 mal mit CH2Cl2 extrahiert, der Extrakt mit NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird destilliert. Man erhält 100,9 g (3R)-5-Chlor-3-methyl-pentansäureethylester (98 % Gehalt nach GC) vom Siedepunkt 83 bis 8400 bei 14 mbar. Das entspricht einer Ausbeute von 91 g der Theorie.
- [α]D25 - -8,6 (C = D= - 8,6 (C= 2,0/CH2Cl2) Das NMR-Spektrum zeigt in Gegenwart von Eu(hfbc)3 nur 1 Enantiomeres.
- c. (R)-5-Chlor-3-methyl-pentanal Zu 45>1 g (0,25 mol) eines 98%igen (R)-5-Chlor--3-methyl-pentansäureethylesters werden in 450 ml Hexan gelöst und die Lösung bei -78°C mit 315 ml einer 1 m Lösung von Diisobutylaluminiumh-ydrid In Hexan versetzt. Nach 5 h wird das Reaktionsgemisch mit 14 ml Methanol versetzt, dann 400 ml einer lO%igen 1101 zugegeben und zweimal mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter NaCl--Lösung neutral gewaschen, getrocknet, eingeengt und destilliert. Man erhält 24,5 0cr (R)-5-Chlor--3-methyl-pentanal als farbloses O1 vom Siedepunkt Kp = 6300 bei 16 mbar, das nach gaschromatographi- scher Analyse (GC) 95%ig rein ist. Das entspricht einer Ausbeute von 71 % der Theorie.
- [α]D25 22,340 (C = 2,730/CH2Cl2).
- Beispiel 2 Herstellung von Aus6angsstoffen der Formel II a. (3R)-5-Brom-3-methyl-pentansäureethylester Zu einer Lösung von 745 g (9,2 mol) HBr in 1,1 1 absolutem Ethanol werden bei RT 114 g (1 mol) eines gemäß Beispiel 2a hergestellten (3S)-3-Methyl-valerolactons zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 2,5 h gerührt, dann auf Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter NaH0O3-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird destilliert. Man erhält 193 g (3R)-5-Brom-3--methyl-pentansäureethylester vom Siedepunkt 900C bei 15 mbar. Das entspricht einer Ausbeute von 89 % der Theorie.
- [α]D25 = -12,3 (C = 4,0/CHC13).
- b. (R)-5-Brom-3-methyl-pentanal Analog 3eispiel 1c werden aus 50,0 g (0,22 mol) (R)-5-Brom-3-methyl-pentansäuremethylester 39,3 g (entsprechend 83 % der Theorie) an (R)-5-Brom-3--methyl-pentanal als farbloses öl erhalten, das nach GC 85%ig rein ist.
- beispiel 3 Herstellung von Ausgangsstoffen der Formel III a. (R)-3,7-Dimethyl-octansäureethylester Zu einer Grignardlösung, hergestellt aus 1,08 g (47 mmol) Mg und 6,20 g (45 mmol) 3-Brom-2-methyl--propan in 60 ml THF, werden bei OOC gleichzeitig zugetropft: 5,02 g (22,5 rnrnol) (S)-5-Brom-3-methyl--pentansäureethylester und 4,5 ml einer 0,1 m-Li2CuCl4--Lösung in THF. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei OOC und dann 16 h bei RT gerührt, anschließend mit gesättigter NH4Cl-Lösung versetzt, mit Diethylether extrahiert, der Extrakt getrocknet, eingeengt und im Kugelrohr destilliert. Man erhält 4,09 g eines farblosen Öls vom Siedepunkt Kp = 100 bis 1200C bei 25 mbar, das nach GC zu 86 % aus (R)-3,7-Dimethyl-octansäureethylester besteht. Das entspricht einer Ausbeute von 82 % der Theorie.
- [α]D25 =-+4,4 (C = 1,5/CHCl3).
- Die Enantiomerenreinheit wird wie rolgt überprüft: Der Ester wird durch Verseifung mit KOH/MeOH in die freie Säure überführt, die ohne weitere Reinigung durch Behandlung mit 500,12 und nachfolgende Umsetzung mit (-) Phenylethylamin in Toluol das Amid ergibt.
- Das Amid zeigt bei HPl.C auf Kieselgel (5µ)mit einem Gemisch von 13 % Essigester/87 % Isooctan nur 1 Diasteromeres entsprechend einer Enantiomerenreinheit von 99 %.
- b. (R)-3,7-Dimethyl-octansäure 0,8 g des gemaß Beispiel 3a erhaltenen Esters werden in 3 ml Ethanol gelöst und mit 3 ml 50%iger wäßriger NaOH unter Rühren versetzt. Nach 1 h bei RT wird mit H20 verdünnt und mit Hexan extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit CH2C12 extrahiert, der Extrakt getrocknet und im Kugelrohr destilliert. Man erhält 0,60 g eines farblosen öls, das in allen physikalischen Eigenschaften mit authentisehem Material identisch ist.
- c. (R)-2,4,8-Trimethyl-nonan-2-ol Zu einer Lösung von 0,3 mol Methylmagnesiumiodid in 300 ml Diethylether werden 25,0 g (0,125 mol) (R)-3,7-Dimethyl-octansäureethylester in 100 ml Diethylether ohne Kühlung zugetropft. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 1,5 h unter Rückfluß erwärmt, dann unter Eiskühlung mit gesättigter NH4Cl-Lösung versetzt, mit Diethylether extrahiert, der Extrakt getrocknet und eingeengt. Man erhält 21,7 g öl mit einem Gehalt von 96 % (entsprechend 90 7o der Theorie) an (R)-2,4,8-Trinethyl-nonan-2-ol.
- [α]D25 = +0,48 (C = 2,13/CH2Cl2)-D d. Gemisch aus (R)-2,4,8-Trimethyl-non-2-en und (R)-2,4,8-Trimethyl-non-1-en 21,5 g (R)-2,4,8-Trimethyl-nonan-2-ol werden mit 1,0 g p-Toluolsulfonsäure und 2,0 g MgSO4 vermischt und unter vermindertem Druck (Wasserstrahlpumpe) erhitzt. Bei 80°C/15 rnbar destilliert eine schwach rote Flüssigkeit zusammen mit etwa H23 über. Nach Abtrennen des Wassers wird nochmals über einer Spur p-Toluolsulfonsäure destilliert. Man erhält 15,1 g eines öls, das ein Isomerengemisch aus (R)-2,4,8-Trimethyl-non-2-en und (R)-2,4,8-Trimethyl-non-1-en im Verhältnis 80:20 darstellt. Ausbeute 77 % der Theorie.
- Das Produkt wird über eine Spaltrohrkolonne gereinigt.
- Das Hauptprodukt siedet bei 950C/149 mbar; F]2D5 = -13,3 (pur).
- e. (R)-2,6-Dimethyl-heptanol In eine Lösung von 2,50 g (14,9 mmol) (4R)-2,4,8-Trimethyl-non-2-en in 20 ml Essigsäureethylester wird bei -780C Ozon eingeleitet bis eine Blaufärbung auftritt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit 1,5 g NaBH4 versetzt und über Nacht bei RT gerührt.
- Anschließend wird mit Essigsäure angesäuert, mit Diethylether extrahiert und das Rohprodukt im Kugelrohr destilliert. Man erhält 1,74 g eines farblosen öls, das laut GC zu 80 % aus (R)-2,6-Dimethyl-heptanol besteht. Das Rohprodukt wird durch präparative GC gereinigt. E«]2D5 = +9,9 (C = 2,0/Hexan).
- f. (R)-1-Brom-2,6-dimethyl-heptan 14,4 g (0,1 mol) (R)-2,6-Dimeth«l-heptanol und 13,6 o (0,05 mol) Phosphortribromid werden 6 h bei 100°C gerührt und dann das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT stehen gelassen. Anschließend wird auf Eis gegossen und mit Hexan extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Na2S04 getrocknet, eingeengt und destilliert. Man erhält 16,1 g (78 % der Theorie) eines Öls vom Siedepunkt Kp = 800C bei 20 mbar.
- [α]D25 = -0,60 (pur).
- beispiel 4 Herstellung von (R)-1-Brom-2,6-dimethyl-heptan durch Hunsdiecker-Abbau Zu einer Suspension von 19,78 0 (115 mmol) (3R)-3,7-Dimethyl-octansäure und 22,2 g (103 mmol) HgO (rot) in 200 ml CC14 werden innerhalb von 10 Min. unter Rühren und Erhitzen unter Rückfluß 20,2 g (126 mmol) Brom zugetropft. Anschließend wird weitere 3 Min. unter Rückfluß erhitzt, filtriert und mit CCl4 nachgewaschen.
- Die organischen Phasen werden mit wäßriger Na2SO3 -Lösung, MaHCO3-Lösung und NaCl-Lösung gewaschen, der Extrakt getrocknet, eingeengt und destilliert. Man erhält 19,3 g eines farblosen öls vom Siedepunkt 80°C bei 20 mbar und Drehwert [α]D25 = -0,56 (pur). Das entspricht einer Aus-D beute von 81 % der Theorie.
- Die Enantiomerenreinheit wird wie folgt überprüft: In THF wird aus einer Probe die Grignardverbindung hergestellt, die bei Versetzen mit C02 (R)-3,7-Dimethyl-octansäure ergibt. Analog Beispiel 3a wird daraus das Phenylethylamid dargestellt, das bei HPLC-Analyse nur 1 Diastereomeres zeigt.
- Beispiel 5 a. (R)-E2,6-Dimethyl-hept-1-yl]-triphenylphosphoniumbromid 14,4 g (70 mmol) (R)-1-Brom-2,6-dimethyl-heptan und 26,6 g (100 mmol) Triphenyl-phosphan werden 16 h bei 1500C gerührt. Das Rohprodukt wird zweimal mit Diethylether ausgekocht, dekaniert und unter vermindertem Druck getrocknet.
- b. (3R,7R)-1-Chlor-3,7,11-trimethyl-dodec-5-en Zu einer Suspension von 4,70 g (10 mmol) des gemäß Beispiel 5a erhaltenen (R)-[2,6-Dimethyl-hept-l-yll--triphenylphosphoniumbromids in 20 ml absolutem THF werden bei -78 bis -60°C 8,7 ml einer 1,3 m-Lösung von Butyllithium in Hexan (10 mmol) getropft und das Reaktionsgemisch 1 h bei RT gerührt. Dazu wird bei RT die Lösung von 0,67 g (3,8 mmol) (R)-5-CAlor--3-methyl-pentanal (Gehalt 75 % nach NMR) in 2 ml THF gegeben, das erhaltene Gemisch 4 h bei RT gerührt, dann auf Eiswasser gegossen, mit Ether extrahiert, der Extrakt mit gesättigter NaCl-Lösung neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt. 3,1 g Rohprodukt werden an 300 g Al203 mit Ether/11eptan (50/50) chromatographiert. Es werden 0,45 g (40 % der Theorie) (3R,7R)-1-Chlor-3,7,11-trimethyl-dodec-5-en als E/Z Isomerengemisch (Gehalt nach GC: 80 %) isoliert, Kp. 130 bis 150°C/10- 3 mbar (Kugelrohr).
- Eot]2D5 = +2,595 (C ='2,312/C2C12) Beispiel 6 a. (R)-5-Chlor-3-methyl-pentanal Zu einer Lösung von 1,79 g (10. mmol) (R)-5-Cnlor-3--methyl-pentansäureethylester in 50 ml Toluol werden bei -78°C 12 ml (12 mmol) einer 1 m-Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol gegeben, das Reaktionsgemisch 1,5 h bei -78°C gerührt und dann mit 0,1 ml Methanol versetzt.
- b. (3R,7R)-(Z)-1-Chlor-3,7,11-trimethyl-dodec-5-en Die gemäß a. erhaltene Lösung wird bei -55 bis -50°C zu einer Ylidlösung zugetropft, die aus 7,0 g (15 mmol) ( R )- ( 2,6-Dimethyl-hept-1-yl)-triphenylphosphoniumbromid und 15 mmol einer 1 m-Lösung von Butyllithium in Hexan in 50 ml T11F hergestellt worden war. Das Reaktionsgemisch wird 30 Min. bei -60°C und danach 14 h bei RT gerührt. Anschließend wird mit 5%iger Salzsäure versetzt, mit Diethylether extrahiert, der Extrakt getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird an 300 g Kieselgel mit Diethylether/Hexan (10/90) chromatographiert. Man erhält 0,61 g (3R,7R-(Z)-1--Chlor-3,7,11-trimethyl-dodec-5-en als farbloses Ol vom Siedepunkt Kp. = 130 bis 1500,0/103 mbar (Kugelrohr).
- Beispiel 7 Herstellung von (R)-1-Brom-2,6-dimethyl-hept-4-en a. Herstellung von (R)-4-Brom-3-methyl-butansäuremonomethylester Zu einer Suspension von 5,42 g (25 mmol) HgO (rot) und 4,80 g (30 mmol) (S)-3-Metnyl-pentan-1,5-disäure--monomethylester in 50 ml CCl4 werden innerhalb von 3 Min. unter heftigem Rühren und unter Erhitzen zum Sieden unter Rückfluß 1,78 ml (35 mmol) Brom in 20 ml CCl4 zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird weitere 25 Min. unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, dann filtriert, der Filterkuchen mit CCl4 nachgewaschen, die vereinigten organischen Phasen mit verdnnter Na2SO»-Lösung;, mit gesättigter NaHCO3-Lösung und NaCl-Lösung gewaschen, der Extrakt getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird bei 120 bis 1400C/ 17 mbar im Kugelrohr destilliert. Man erhält 4,64 6 eines öls, das nach GC einen Gehalt von 90 0 an (R)-4-Brom-3-methyl-butansäuremethylester aufweist.
- Das entspricht einer Ausbeute von ca. 70 % der Theorie.
- [α]D25 = +1,80 (c = 3,6/CH2Cl2).
- b. Herstellung von (R)-4-Brom-3-methyl-butanal Zu einer Lösung von 5,0 g (25,6 mmol) (R)-4-Brom-3--methyl-butansäuremethylester in 45 ml Hexan werden bei -78°C 38,5 ml einer 1 m-Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Hexan zugetropft. Das Reaktionsemisch wird 6 h bei -780C gerührt, dann mit 1,5 ml Methanol und anschließend mit 5C ml 10%iger Salzsäure versetzt und unter Rühren auf W erwärmt. Schließlich wird mit Diethylether extrahiert, der Extrakt mit gesättigter NaCl-Lösung neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält 4,2 ; eines farblosen öls, das nach GC einen Gehalt von 80 M an (R)-4-Brom-3--methyl-butanal aufweist, entsprechend einer Ausbeute von 80 % der Theorie. Eine Probe wird über Kieselgel mit Diethylether/Hexan (20/80) chromatographiert: [d]25 = +3,5 (C = 2,8/CH2Cl2).
- D c. Herstellung von (2-Methyl-prop-1-yl)-triphenylphosphoniumbromid 100 ml (0,92 mol) 1-Brom-2-methyl-propan und 241 ; (0,92 mol) Triphenylphosphan werden 40 h unter St-ickstoff auf 120°C erhitzt. Der ausgefallene Feststoff wird in Toluol aufgeschlämmt, abgenutscht, mit Ether gewaschen und über N2 getrocknet. Man erhält 320 g eines Salzes vom Schmelzpunkt Fp. = 14300. Ausbeute 87 t der Theorie.
- d. (R)-1-Brom-2,6-dimethyl-hept-4-en Zu einer Suspension von 29,0 g (73 mmol) (2-Methyl--prop-1-yl)-triphenylphosphoniumbromid in 100 ml Diethylether werden bei 0°C 30 ml einer 13%igen Butyllithium-Hexanlösung gegeben. Nach 2,5stündigem Stehen bei -RT wird der Ether vorsichtig unter vermindertem Druck abgezogen, der Rückstand in 70 ml Dimethylformamid (DMF) gelöst und bei RT mit 4,0 g (ca. 20 mmol) eines 85%igen (R)-4-Brom-3-methyl-butanals versetzt.
- Nach 16stündigem Stehen bei RT wird mit verdünnter H2S04 angesäuert, mit Hexan extrahiert, der Extrakt getrocknet und eingeengt. Man erhält 2,0 g (25 % der Theorie) eines öls, das nach GC zu 50 % aus (R)-1-Brom-2,6-dimethylhept-4-en als E/Z-Gemisch (1:8) besteht. [α]D25 = -1,54 (C = 2,75/CH2Cl2).
- D 1,34 (C : 2,75/CH2Cl2).
- Beispiel 8 (3R,7R)-1-Brom-37,11-trimethyl-dodec-5-en Zu 9,4 g (20 mmol) eines gemäß Beispiel 5a erhaltenen (R)-[2,6-Dimethyl-hept-1-yl)-triphenylphosphoniumbromids in 20 ml THF werden bei -10 bis OOC 18,3 ml einer 1,1 m Lösung von Butyllithium in Hexan eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei RT gerührt, dann mit 4,0 g (14,5 mmol) eines 65%igen (R)-5-Brom-3-methyl-pentanals in 1 ml T11F versetzt, dann 16 h bei RT stehenlassen, auf Eiswasser gegossen, mit CH2Cl2 extrahiert, der Extrakt getrocknet und eingeengt.
- Es wird in einem Etner/Hexan-Gemisch (50/50) aufgenommen, filtriert und eingeengt. Die erhaltenen 4,0 g Rohprodukt werden an 160 g Kieselgel mit Hexan chromatographiert.
- Man erhält 1,5û g eines Öls, die im Kugelrohr destilliert werden. Man erhält 1,4 g (35 % der Theorie) eines öls vom Siedepunkt 15000/0,01 mbar (Gehalt nach GC 88 g) als E/Z--Isomerengemisch.
- Beispiel 9 (3R,7R)-3,7,11-Trimethyl-dodec-5-en-säuremethylester Zu einer Ylidlösung bereitet aus 17,0 g (35 mmol) (R)-[ 2,6-Dimethyl-hept-1-yl]-triphenylphosphoniumsalz und 1,06 g (35 mmol) NaH in 16 ml Dimethylsulfoxid (DMSO) werden bei 1500 1,70 g (11,8 mmol) (R)--Formyl-3-methyl--butansäuremethylester zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT stehengelassen. Anschließend wird mit Diethylether verdünnt, mit H2O gewaschen und der Extrakt eingeengt. Das Rohprodukt wird im Kugelrohr bei 100 bis 130°C/O,1 mbar destilliert. Man erhält 0,94 g (3R,7R)-3,7,11-Trimethyl-dodec-5-en-säuremethylester als blaßgelbes öl, das nach GC einen Gehalt von 80 % aufweist.
- Das entspricht einer Ausbeute von 25 J der Theorie.
- [α]D25 = +12,77 (C = 1,565/CH2Cl2) Beispiele für die Verwendung der Verbindungen der Formel 1 Beispiel 10 a. (3R,7R)-1-Chlor-3,7,11-trimethyl-dodecan 0,50 g eines gemäß Beispiel 5b hergestellten (3R,7R)-1-Chlor-3,7,11-trimethyl-dodec-5-en-E/Z--Isomerengemisches werden bei RT und Normaldruck an 0,2 g Pd/Aktivkohle in 40 ml l.ssibsäureethylester hydriert, der Katalysator abfiltriert, das erhaltene Reaktionsgemisch eingeengt und i a Kugelrohr bei 160°C/0,01 mbar destilliert. Man erhält 0,19 g (3R,7R)-1-Chlor-3,7,11-trimethyl-dodecan als farbloses Öl. Ausbeute 76 % der Theorie.
- [α]365 = -3,43 (C = 1,28/CH2C12).
- 25 b. Analog a. werden durch Hydrieren von 0,55 g eines gemäß Beispiel 8 erhaltenen (3R,7R)-1-Brom-3,7,11--trimethyl-dodec-5-ens und Destillieren des erhaltenen Rohprodukts im Kugelrohr bei 140 bis 150°C /0,01 mbar 0,50 g (91 % der Theorie) (3R,7R)-1-Brom-3,7,11-trimethyl-dodecan erhalten.
- Eine Probe wird durch präparative Gaschromatographie gereinigt. [α]D25 = -3,8 (Octan).
- c. Analog a. werden durch Hydrieren von 0,93 g eines gemäß Beispiel 9 erhaltenen (3R,7R)-3,7,11-Trimethyl--dodec-5-en-säuremethylesters und Destillieren des Rohprodukts im Kugelrohr bei 13000/0,1 mbar 075 g (80 f der Theorie) an (3R,7R)-3,7,11-Trimethyl--dodecansäuremethylester erhalten. Eine Probe wird durch präparative GC gereinit.
Claims (13)
- Patentansprüche 1. Verbindungen der allgemeinen Formel I in der A für -CH2Cl, -CH2Br, -COOCH3, COOC2H5, -COOC3H7 oder -COOC4H9 steht und die gestrichelten Linien je eine gegebenenfalls vorhandene zweite Bindung zwischen den entsprechenden C-Atomen bedeuten.
- 2. (3R,7R)-1-Chlor-3,7,11-trimethyl-5-dodecen.
- 3. (3R,7R)-1-Chlor-3,7,I1-trimethyl-5-dodecen im Isomerengemisch mit den. entsprechenden -4-dodecen.
- 4. (3R,7R)-1-Brom-3,7,11-trimethyl-5-dodecen.
- 5. ( 3R, , 7R) - (3R,75)-3,7,11-Trimethyl-5-dodecen-1-säuremethylester.
- 6. (3R,7R)-3,7,11-Trimethyl-5-dodecen-1-saureethylester.
- 7. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der allgeneinen Formel I in der A für -C?i2C1, -CH2-Br, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC 3H7 oder -COOC4H9 steht und die gestrichelten Linien eine gegebenenfalls vorhandene zweite Bindung bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel II in der A die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel III in der X fur -C1, Br oder J steht, mittels einer phosphororganischen Reaktion umsetzt.
- 8. Optisch aktive Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäß Anspruch 7 der allgemeinen Formel II in der A fur -CH2Cl, -CH2-3r, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7 oder -COOC4H9 steht.
- 9. (R)-5-Chlor-3-methyl-pentanal.
- 10. (R)-5-Brom-3-methyl-pentanal.
- 11. Verwendung der optisch aktiven Verbindungen cer allgemeinen Formeln I und II als Zwischenprodukte für die zur Synthese der Seitenkette von optisch aktivem Vitamin E benötigten C15-Bausteine.
- 12. Optisch aktive Ausgangsverbindungen für das Verfahren gemäß Anspruch 7 der allgemeinen Formel IIIa in der X für Cl, Br oder J steht.
- 13. (R)-1-Brom-2,@,-dimethyl-4-hepten,
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001096237A2 (en) * | 2000-06-16 | 2001-12-20 | Basell Technology Company B.V. | Intercalated clay material useful for making alpha-olefin polymer nanocomposites and intercalant compound used therein |
US6500892B1 (en) | 2000-06-16 | 2002-12-31 | Basell Poliolefine Italia S.P.A. | Intercalated clay useful for making an α-olefin polymer material nanocomposite |
US6548705B1 (en) | 2000-06-16 | 2003-04-15 | Basell Poliolefine Italia S.P.A. | Compound compatible with inorganic solids, and with homopolymers and copolymers of propylene and of ethylene |
CN100548965C (zh) * | 2004-12-21 | 2009-10-14 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 带手性甲基侧链的ω-羟基酸衍生物 |
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1981
- 1981-11-16 DE DE19813145455 patent/DE3145455A1/de not_active Withdrawn
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001096237A2 (en) * | 2000-06-16 | 2001-12-20 | Basell Technology Company B.V. | Intercalated clay material useful for making alpha-olefin polymer nanocomposites and intercalant compound used therein |
WO2001096237A3 (en) * | 2000-06-16 | 2002-04-11 | Basell Technology Co Bv | Intercalated clay material useful for making alpha-olefin polymer nanocomposites and intercalant compound used therein |
US6500892B1 (en) | 2000-06-16 | 2002-12-31 | Basell Poliolefine Italia S.P.A. | Intercalated clay useful for making an α-olefin polymer material nanocomposite |
US6548705B1 (en) | 2000-06-16 | 2003-04-15 | Basell Poliolefine Italia S.P.A. | Compound compatible with inorganic solids, and with homopolymers and copolymers of propylene and of ethylene |
CN100548965C (zh) * | 2004-12-21 | 2009-10-14 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 带手性甲基侧链的ω-羟基酸衍生物 |
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