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r(R)-2,4,8-Trimethyl-2-nonen, ein Verfahren su dessen Her-
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-stellung sowie dessen Verwendung als Zwischenprodukt für die Synthese
von (R,R,R)-iATocopherol Die Erfindung betrifft (R)-2,4,8-Trimethyl-2-nonen, dessen
Herstellung sowie dessen Verwendung als optisch aktivem Zwischenprodukt für die
Synthese der Seitenkette von .(R,R,R)-XATocopherol.
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Natürliches optisch aktives Vitamin E (2R,4'R,8'R)-«ATocopherol) hat
die Formel
Die Substituenten der angegebenen optisch aktiven Strukturformel sowie der übrigen
in dieser Anmeldung benutzten optisch aktiven Strukturformeln sind, sofern sie vor
der Ebene des Moleküls liegen, durch das Zeichen , sofern sie hinter der Ebene des
Moleküls liegen durch das Zeichen 5 gekennzeichnet. Die Substituenten der stereochemisch
nicht besonders gekennzeichneten Strukturformeln können entweder R oder S orientiert
sein, oder die Verbindung kann als Gemisch der R- und S-Isomeren vorliegen.
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Natürliches i»Tocopherol enthält als Strukturelemente ein Chromanringsystem
und eine in 2-Stellung mit dem Chromanteil verknüpfte aliphatische Seitenkette,
wobei den 3 Chiralitätszentren die (2R,'R,8'R)-Konfiguration zukommt.
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J
Ein wesentlicher Teil der Totalsynthese von (RRR)-«-Tocopherol
ist die Synthese der Seitenkette, die zwei Asymmetriezentren enthält. Aus der Literatur
(vgl. Helv. Chim. Acta 62 (1979) s. 464 ff. und 474 ff.) sind Verfahren bekannt,
mit denen man C15-Bausteine für die Seitenkette von Vitamin E erhält, welche durch
Umsetzen mit dem entsprechenden Formylchroman der Formel
zu (R,R,R)-osTocopherol umgesetzt werfen können. Der Aufbau des optisch aktiven
C15-Bausteins erfolgt nach dem Konzept C5x + C5x + C5 = C15, d.h. durch Verknüpfung
zweier optisch aktiver C5-Bausteine mit einem nicht aktiven C5-Baustein.
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Zur Herstellung der optisch aktiven C -Bausteine geht man von 2- und
3-Methyl-butyrolacton aus.
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Nachteilig an diesen Verfahren ist, daß der optisch aktive C5-Baustein
bisher nur durch aufwendige und verlustreiche mikrobiologische Umsetzung relativ
schlecht zugänglicher Ausgangsmaterialien herstellbar ist ur.d daß die Uberführung
dieser Bausteine in die Seitenkette des U-Tocopherols eine Vielzahl aufwendiger
Reaktionsstufen und die Verwendung teurer Spezialreagenzien erfordert.
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Es war daher die Aufgabe der Erfindung, leichter zugängliche optisch
aktive Bausteine zu finden, die auf einfachere Weise zu einem geeigneten optisch
aktiven C15-Baustein verknüpft werden können.
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dem dem neuen (R)-2,4,8-Trimethyl-2-nonen wurde ein sehr vorteilhaftes
Zwischenprodukt für die Synthese der Seitenkette von (R,R,R)-<-Tocopherol gefunden,
das einerseits auf relativ einfache Weise hergestellt werden kann und andererseits
einen weit weniger aufwendigen Syntheseweg zu dem gewünschten C15-Baustein für die
Seitenkette von natürlichem Vitamin E ermöglicht.
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Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend neben dem neuen (R)-2,4,8-Trimethyl-2-nonen
der Formel I
und dessen Verwendung als optisch aktivem Zwischenprodukt für die Synthese der Seitenkette
von (R,R,R)-g-Tocopherol ein Verfahren zu dessen Herstellung, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man A. den neuen (3S)-5-Halogen-3-methyl-pentansäurealkylester der allgemeinen
Formel II
in der R für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen steht, in einer Grignard-Reaktion in Gegenwart
von Kupferionen, vorzugsweise eines Dialkalimetalltetrahalogenkuprats, insbesondere
in Gegenwart von Dilithiumtetrachlorokuprat, mit 3-3rom-2-methyl-propan in einen
(R)-3,7-Dimethyl-octansäurealkylester der allgemeinen Formel III über führt
B. diesen Ester verseift, C. die dabei erhaltene (R)-3,7-.Dimethyl-octansäure der
Formel IV
in einer Grignard-Reaktion mit Methylmagnesiumiodid in das (R)-2,4,8-Trimethy1-2-noranol
der Formel V
überführt und D. aus diesem in an sich bekannter Weise Wasser abspaltet.
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Die für das erfindungsgemäße Verfahren als Ausgangsstoffe benötigten
(3S)-5-Brom-3-methyl-pentan-säurealkylester der Formel II können auf relativ einfache
Weise aus optisch aktiven 3-Methyl-pentan-1,5-disäure-monoalkylestern der Formel
VI hergestellt werden. Der optisch aktive 3-Methyl-pentan-1,5-disäure-monoalkylester
der Formel VI seinerseits ist durch eine neue Synthese ausgehend von dem leicht
und preiswert erhältlichen 3-Nethyl-pentan-1,5-diol leicht zugänglich geworden.
Bei dieser neuen Synthese wird das 3-Methylpentan-1,5-diol mit KMnO4 in sehr guter
Ausbeute zu der 3-Methyl-pentan-1,5-disSure oxidiert, letztere in ihr Anhydrid überführt,
dieses mit einem niederen Alkanol in den Monoester VI überführt, der dann gemß dem
im Canad.J.Chem.
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57 (1979) S. 1025f. beschriebenen Verfahren mit guten Ausbeuten in
seine optischen Antipoden zerlegt werden kann.
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Die Umsetzung des Monoesters VI zu den Ausgangsverbindungen der Formel
TI erfolgt beispielsweise auf den nachfolgend skizzierten Wegen:
(R = Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen) Zur Herstellung der (3S)-5-Brom-3-methyl-pentansäurealkylester
der Formel II wird also zunächst entweder (3R)-3=stethyl-pentandisäuren:onoalkylester
durch selektive Reduktion der Säuregruppe mit geeigneten selektiven komplexen Hydriden,
wie a in inerten Lösungsmitteln, oder aber (3S)-3-Methyl--1,5-pentandisäure-monoalkylester
durch selektive Reduktion der Estergruppe mit Reduktionsmitteln wie LiBH4, LiCl/NaBH4,
Li(C2H5)3BH oder ifa/liX3 in (3R)-3-lslethylvalerolacton VII überführt und dieses
mit einer Lösung von Bromwasserstoff in einem Alkanol behandelt.
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Die erfindungsgemäße Überführung der neuen (3S)-5-Halogen--3-methyl-pentansäurealkylester
der Formel II in einen (3R)-3,7-Dimethyl-octansäurealkylester der Formel III führt
man im allgemeinen so durch, daß man zunächst eine Grignardlösung aus 3-Brom-2-methyl-propan
und etwa äquimolaren engen Magnesium in einem wasserfreien etherischen Lösungsmittel
herstellt und in diese Lösung bei Temperaturen von -70°C, bis 0°C, vorzugsweise
-15 bis -5°C, den Ester der Formel II und das Dialkalimetalltetrahalogenkuprat eintropft.
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Anschließend wird das Reaktionsgemisch noch einige Zeit bei J
den
Reaktionstemperaturen und dann 5 bis 25 h, vorzugsweise 10 bis 20 h bei Raumtemperatur
gerührt, dann mit gesättigter NH4Cl-Lösung versetzt und mit Diethylether extrahiert.
Als etherische Lösungsmittel kommen beispielsweise Diethylether, Dibutylether, oder
Tetrahydrofuran, vorzugsweise Tetrahydrofuran in Betracht. Als Dialkalimetalltetrahalogenkuprat
verwendet man bevorzugt Li2CuCl4, und zwar in Mengen von 0,02 bis 0,5 mol, vorzugsweise
0,05 bis 0,1 mol pro mol II.
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Das 3-Brom-2-methyl-propan bzw. das -Methyl-propån-magnesiumbromid
verwendet man im allgemeinen in Mengen von 1,2 bis 2 mol pro Mol Ester der Formel
II.
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Da derartige Kupplungen einer Grignardkomponente mit einem Halogenid
unter Kupfer-Katalyse hinreichend bekannt sind, (vgl. G. Fouquet und M. Schlosser,
Angel. Rohem. 86 (1974) S. 50 f. und M. Tamura und J. Koch, Synthesis 1971 S. 303)
erübrigen sich detailliertere Angaben an dieser Stelle.
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Der erhaltene (R)-3,7-Dimethyl-octansäure-alkylester der Formel III
wird in an sich bekannter Weise verseift. Hierzu versetzt man beispielsweise eine
III-Lösung in ethanol oder Ethanol unter Rühren mit konzentrierter wäßriger Alkalihydroxidlösung,
vorzugsweise einer etwa 50 Gew.-igen wäßrigen NaOH-Lösung. Zur Aufarbeitung versetzt
man das Reaktionsgemisch nach längerem Rühren bei Raumtemperatur (RT) mit Wasser,
extrahiert mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel und gewinnt dann
aus der wäßrigen Phase durch Ansäuern und Extrahieren die (R)-3,7-Dimethyloctansure.
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Zur überführung der Säure IV in das Trimethyl-2-nonanol V stellt man
im allgemeinen zunächst eine Lösung von Methylmagnesiumjodid in einem der oben genannten
etherischen Lösungsmittel her und tropft hierzu ohne Kühlung die Lösung der Säure
IV in einem etherischen Lösungsmittel hinzu una
erwärmt das Reaktionsgemisch
noch einige Stunden unter Rückflußkühlung.
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Das Methylmagnesiumjodid verwendet man hierbei in Mengen von mindestens
2 mol, vorzugsweise von 2,2 bis 3 mol pro mol der Säure IV.
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Die Aufarbeitung erfolgt in für derartige Grignard-Reaktionen üblicher
Weise, beispielsweise durch Versetzen des Reaktionsgemisches mit gesättigter NHC1-Lösung
und anscnließender Extraktion.
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Auch die Wasserabspaltung aus dem 2-Nonanol V erfolgt in an sich bekannter
Weise. Bewährt hat sich das Erhitzen des Nonanyls in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure
und Magnesiumsulfat unter vermindertem Druck.
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Bei der Dehydratisierung bildet sich (R)-2,4,8-Trimethyl--2-nonen
im Gemisch mit geringen Mengen seines 1-on-Isomeren. Da Wasserabspaltungen aus tertiären
Alkoholen an sich gut bekannt sind, erübrigen sich detailliertere Angaben an dieser
Stelle.
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Das (R)-2,4,8-Trimethyl-2-nonen hat Bedeutung als optisch aktives
Zwischenprodukt für die Synthese der Seitenkette von (R,R,R)-Z-Tocopherol, da man
aus ihm durch Ozonolyse und anschließende Reduktion mit NaBH4 relativ vorteilhaft
(R)-2,6-Dimethyl-heptanol gewinnen kann, aus welchem man auf einfache Weise das
entsprechende Halogenid herstellen kann, welches dann mittels magnesiumorganischer
oder phosphororganischer Reaktionen zu den als C15-Baustein für die Synthese von
(R,R,R)-4-Tocopherol begehrten (3R,7R)-3,7,11-Trimethyl-dodecanen der Formel VIII
umgesetzt werden können. Beispielsweise läßt sich (R)-2,6--Dimethyl-heptyl-magnesiumbromid
durch sogenannte Grignard--Kupplung mit (R)-5-Chlor-3-metnyl-1-2-toluolsulfonyloxy--pentan
oder (S)-5-Chlor-l-brom-3-methyl-pentan zu (3R, 7R)--l-Chlor-3,7,11-trimethyldodecan
umsetzen. Die für diese Umsetzung benötigten optisch aktiven Verbindungen (R)-5--Chlor-3-methyl-1-p-toluolsulfonyloxy-pentan
und (S)-5--Chlor-l-brom-3-methyl-pentan sind neue Verbindungen, die auf einfache
Weise aus den gleichen optisch aktiven Ausgangsverbindungen, nämlich optisch aktiven
3-Methyl-pentan--1,5-disäure-monoalkylest.ern der Formel VI hergestellt werden können.
Zur Herstellung von (R)-5-Chlor-3-methyl-1-p--toluolsulfonyloxypentan wird entweder
(3R)-3-Methyl-pentan--1,5-disäuremonoalkylester durch selektive Reduktion der Estergruppe
mit Reduktionsmitteln wie LiBH4 oder (3S)-3--Methyl-oentan-1,5-disäure durch selektive
Reduktion der Säuregruppe mit komplexen Hydriden, wie BH3 in (3S)-3-.zlethyl--valerolacton
überführt, dieses durch Umsetzen mit einer Lösung von Chlor- oder Bromwasserstoff
in einem Alkanol in einen (3R)-5-Halogen-3-methyl-pentansaurealkylester überführt,
welche mit LiAlH4 oder LiBH4 zu (3R)-5-Halogen-3--methyl-pentanol reduziert werden
können. Letzteres ergibt beim Umsetzen mit p-Toluolsulfonylchlorid in Gegenwart
von Basen (R)-5-Chlor-»-methyl-l-p-toluolsulfonyloxy-pentan.
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Zur Herstellung von (S)-5-Chlor-l-brom-3-methyl-pentan werden beispielsweise
aus einem der optisch aktiven 3-ì4ethyl--pentan-1,5-disäuremonoalkylester wie oben
beschrieben die (3S)-5-Brom-3-methyl-pentansäurealkylester der Formel II hergestellt,
die dann durch Reduktion mit LiAlH4 oder LiBS4 (3S)-5-Brom-3-methyl-pentanol ergeben,
welches zu (S)-5--Chlor-1-brom-3-methyl-pentan chloriert werden kann.
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Weiterhin läßt sich (R)-l-Brom-2,6-dimethyl-heptan in einer Wittig-Reåktion
mit (R)-5-Brom-3-methyl-pentanal oder (R)-5--Chlor-3-methyl-pentanal zu (3R, 7R)-l-Brom-
bzw. (3R,7R)-1--Chlor-3,7,11-trimethyl-dodeca-5-en umsetzen, welche an Edelmetallkatalysatoren
praktisch quantitativ zu den gewünschten gesättigten Verbindungen hydriert werden
können.
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Die für a-iese Umsetzung benötigten (R)-5-Brom- bzw. (R)-5--Chlor-3-methyl-pentanale
sind neue Verbindungen, die auf einfache Weise durch Reduktion aus den (3S)-5-Brom-
bzw.
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(3S)-5-Chlor-3-methyl-pentansäurealkylestern hergestellt werden können.
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Da bei diesen Umsetzungen jeweils beide chiralen Bausteine aus ein-
und demselben, durch eine neue Synthese gut zugänglichen Ausgangsprodukt in relativ
einfachen Reaktionsschritten hergestellt werden können, ergibt sich ein ir.sgesamt
sehr vorteilhafter Weg zur Synthese des für die Seitenkette von (R,R,R)-,(-Tocopherol
benötigten optisch aktiven C15-Bausteins der formel VIII.
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Beispiel 1 A. Herstellung der Ausgangsverbindungen a) 3-Methyl-1,5-pentandisAure
Zu einer Lösung von 256 g (1,5 mol) KMn04 und 15 g (ca. 0,25 mol) 85%iger wäßriger
KOH in 1,5 1 H20 werden bei 25 bis 320C innerhalb von 60 Min. 50 g (0,42 mol) 5-Methyl-pentan-1,5-diol
in 500 ml H20 zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 4 h bei Raumtemperatur (RT)
gerührt, unter Eiskühlung mit 200 ml ethanol versetzt, weitere 45 Min. gerührt,
filtriert, mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestelit, dann mit NaCl gesättigt
und 8 mal mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Trocknen
und
Einengen des Extraktes erhält man 57,6 g 3-Methyl-1,5-pentandisäure als weißen Feststoff
vom Schmelzpunkt Fp. = 70 bis 790C. Das entspricht einer Ausbeute von 93 % der Theorie.
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b) 3-Methyl-pentan-1,5-disäure-anhydrid 88,9 g (0,61 mol) einer gemäß
a) erhaltenen 3-Methyl-1,5-pentandisäure werden mit 300 ml Acetanhydrid 7 h unter
Rückfluß zum Sieden erhitzt.
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Anschließend wird eingeengt und der Rückstand destilliert. Man erhält
67 g 3-Rethyl-pentan-1,5--disäureanhydrid als farbloses öl vom Siedepunkt Kp = 122
bis 12500 bei 1 mbar, das bei RT schnell kristallisiert. Die Ausbeute beträgt 86
% der Theorie.
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c) 3-Methyl-pentan-1, 5-disäure-monomethylester 3,60 kg (28,2 mol)
3-Methyl-pentan-l,5-disäure--anhydrid werden mit 1,15 1 (28,2 mol) Methanol auf
700C erwärmt. Nach Anspringen der exothermen Reaktion wird mit Eis gekühlt. Anschließend
wird das Reaktionsgemisch 20 h bei RT stehengelassen. Man erhält 4,51 kg 3-Methyl-pentan-1,5-disauremonomethylester
entsprechend 97 % der Theorie, die Reinheit beträgt nach GC 98 Z. Das Racemat wurde
gemäß dem im Canad. J. Chem. 57 (1974), S. 1025 f, beschriebenen Verfahren in die
Enantiomeren gespalten.
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d) (R)-3-Methyl-valerolacton Zu einer Lösung von 16 g (0,10 mol) (R)-3-Methyl--pentandisäuremonomethylester
in 80 ml Tetrahydrofuran (THF) werden bei 20 bis 25°C 150 ml einer 1 m Lösung von
BH3 in THF zugetropft. Nach X,5 h-Stehen bei RT wird das Reaktionsgemisch mit 100
ml Methanol versetzt und über Nacht stehengelassen. Ar-
schließend
wird eingeengt, wiederum mit ethanol versetzt und eingeengt. Dieselbe Operation
wird noch zweimal wiederholt, danach das Rohprodukt im Kugelrohr destilliert. Man
erhält 9,7 g eines farblosen öls vom Siedepunkt Kp = 120 bis 13000 bei 0,1 mbar.
Das entspricht einer Ausbeute von 85 7e der Theorie.
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[α]D25 = + 23,8° (C = 2,0/CH2Cl2) Das NMR-Spektrum zeigt bei
Zusatz von Eu(hfbc)3 nur ein Enantiomeres.
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e) (35) -5-Brom-3-methyl-pentansäureethy lester Zu einer Lösung von
745 g (9>2 mol) HBr in 1,1 1 absolutem Ethanol werden bei RT 114 g (1 mol) (3R)-3-Methyl-valerolacton
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 2,5 h gerührt, dann auf Eiswasser
gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter
NaHC03-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird
destilliert. Man erhält 198 g (3S)-5-Brom-3--methyl-pentansäureethylester vom Siedepunkt
900C bei 15 mbar. Das entspricht einer Ausbeute von 89 % der Theorie.
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[s]D5-+12,2 (G ; 4,1/CHC13).
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B. Erfindungsgemäßes Verfahren 1. (R)-3,7-Dimethyl-octansäureethylester
Zu einer Grignardlösung, hergestellt aus 1,08 g (47 mmol-) Mg und 6,20 g (145 mmol)
3-Brom-2-methyl--propan in 60 ml THF, werden bei O°C gleichzeitig zugetropft: 5,02
g (22,5 mmol) (3S)-5-Brom-3-methyl--pentansäureethylester und 4,5 ml einer 0,1 m.-Li2CuCl4-
-Lösung
in THF. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei OOC und dann 16 h bei RT gerührt, anschließend
mit gesättigter NH4cl-Lösun2 versetzt, mit Diethylether extrahiert, der Extrakt
getrocknet, eingeengt und im Kugelrohr destilliert. Man erhält 4,09 g eines farblosen
Öls vom Siedepunkt Kp = 100 bis 120°C bei 25 mbar, das nach GC zu 86 % aus (R)-3,7-Dimethyl-octansäureethylester
besteht. Das entspricht einer Ausbeute von 82 % der Theorie.
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[α]D25 = +4,4 (C = 1,/CHC13).
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Die Enantiomerenreinheit wird wie folgt überprüft: Der Ester wird
durch Verseifung mit KOH/1-leOH in die freie Säure überführt, die ohne weitere Reinigung
durch Behandlung mit SOC12 und nachfolgende Umsetzung mit (-) Phenylethylamin in
Toluol das Amid ergibt.
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Das Amid zeigt bei HPLC auf Kieselgel (5/u) mit einem Gemisch von
13 ,o Essigester, 87 % Isooctan nur 1 Diasteromeres entsprechend einer Lnantiomerenreinheit
von 99 %.
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2. (R)-3,7-Dimethyl-octansäure 0,8 g (R)-3,7-Dimethyl-octansäureethylester
werden in 3 ml Ethanol gelöst und mit 3 ml zeiger wäßriger NaOH unter Rühren versetzt.
Nach 1 h bei RT wird mit H20 verdünnt und mit Hexan extrahiert. Die wäßrige Phase
wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit CH2Cl2 extrahiert, der Extrakt
getrocknet und im Kugelrohr destilliert. Man erhält 0,b0 g eines farblosen öls,
das in allen physikalischen Eigenschaften mit authentischem Material identisch ist.
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J
3. (R)-2,4,8-Tritr.ethyl-nonan-2-ol Zu einer Lösung
von 0,3 mol Methylmagnesiumiodid in 300 ml Diethylether werden 25,0 g (0,125 mol)
(R)-3,7-Dimethyl-octansäure in 100 ml Diethylether ohne Kühlung zugetropft. Anschließend
wird das Reaktionsgemisch 1,5 h unter Rückfluß erwärmt, dann unter Eiskühlung mit
gesättigter NH4Cl-Lösung versetzt, mit Diethylether extrahiert, der Extrakt getrocknet
und eingeengt. Man erhält 21,7 g öl mit einem Gehalt von 96 % (entsprechend 90 %
der Theorie) an (R)-2,4,8-Trimethyl-nonan-2-ol.
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25 = +0>148 (0 2,13/0H20l2).
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4. (R)-2,4,8-Trimethyl-2-nonen im Gemisch mit (R)-2,4,8-Trilr.ethyl-l-nonen
21,5 g (R)-2,4,-Trimethyl-nonan-2-ol werden mit 1,0 g p-Toluolsulfonsäure und 2,0
g MgS04 vermischt und unter vermindertem Druck (Wasserstrahlpumpe) erhitzt.
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Bei 800C/15 mbar destilliert eine schwach rote Flüssigkeit zusammen
mit etwa H20 über. Nach Abtrennen des Wassers wird nochmals über einer Spur p-Toluolsulfonsäure
destilliert. Man erhält 15,1 g eines öls, das (R)-2,4,8-Trilr.ethyl-2-nonen im Gemisch
mit seinem Isomeren (R)-2,4,8-Trimethyl-l-nonen im Verhältnis 80:20 darstellt. Ausbeute
77 70 der Theorie. Das Produkt wird über eine Spaltrohrkolonne gereinigt. Das Hauptprodukt
siedet bei 95°C/149 mbar; [i]D5=-13,3 (pur).
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L J
Beispiel 2 Beispiel für die Verwendung a) Herstellung
von (R)-2 ,6-Dimethyl-heptonol In eine Lösung von 2,50 g (14,9 rmnol) (4R)-2,4,8-Trimethyl-2-nonen
in Essigsäureethylester wird bei -78°C Ozon eingeleitet bis eine Blaufärbung auftritt.
Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit 0,5 g NaBH4 versetzt und über Nacht bei
RT gerührt. Anschließend wird mit Essigsäure angesäuert, mit Diethylether extrahiert
und das Rohprodukt im Kugelrohr destilliert. Man erhält 1,74 g eines farblosen Öls,
das laut GO zu 80 aus (R)-2,6-Dimethyl-heptanol besteht. Das Rohprodukt wird durch
präparative GC gereinigt.
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25 [α]25 = +9,9 (C = 2,0/Hexan).
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b) Herstellung von (R)-l-Brom-2,6-dimethyl-heptan Eine Mischung aus
14,4 g (0,1 mol) (R)-2,4-Dimethyl--heptanol und 13,6 g (0,05 mol) Phosphortribromia
wird 6 h bei 1000C gerührt und dann das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT stehengelassen.
Anschließend wird auf Eis gegossen, mit Hexan extrahiert, der Extrakt mit NaHC03-Lösung
gewaschen, über Na2S04 getrocknet, eingeengt und bei 800C/20 mbar destilliert.
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Yjan erhält 16,1 g (78 % der Theorie, (R)-l-Prom-2,6--dimethyl-heptan.
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[α]D25 = -0,60 (pur).
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c) Herstellung von (3R,7R)-1-Chlor-3,7,11-trimethyl-dodecan durch
Grignardkupplung Eine Grignardlösung, hergestellt aus 2,97 g (13,8 mmol) eines 96
ringen (R)-1-Brom-2,6-dimethyl-heptans und 0,33 g (13,8 mmol) Mg in 28 ml THF wird
bei -78°C zu
einer Lösung von 2,00 g (7 mmol) (R)-5-Chlor-3-methyl--l-p-toluol-sulfonyloxy-pentan
in 12 ml THF gegeben.
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Dazu werden 1,4 ml einer 0,1 m Lösung Li2CuCl4 in TH (0,14 mmol)
addiert. Nach 16stündigem Stehen bei OOC wird das Reaktionsgemisch mit gesättigter
NH4Cl-Lösung versetzt, mit Diethylether extrahiert, getrocknet und eingeengt. Man
erhält 2,19 g eines farblosen Öls, das im Kugelrohr destilliert wird. Hierbei erhält
man 1,85 g vom Siedepunkt 150°C bei 0,01 mbar, das nach GC zu 67 % aus -(3R,7R)-1-Chlor-3,7,11-trimethyl-dodecan
besteht.
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Eine Probe wird durch präparative GC gereinigt.
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[325 =-1,20 (g = 4,08/CH2C12).
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d) Herstellung von (3X,7R)-l-Brom-3,7,11-trimethyl--dodeca-5-en durch
Wittig-Reaktion Zu einer Lösung von 9,4 g (20 mmol) eines durch Erhitzen von (R)-l-brom-2,6-dimethyl-heptan
und Triphenylphosphan erhaltenen (R)-[2,6-dimethyl-hept-1-yl]--triphenyl-phosphoniumbromids
in 20 ml THF werden 18,3 ml einer 1,1 m Lösung von Butyllithium in Hexan getropft.
Das gemisch wird 1 h bei RT gerührt, dann mit einer Lösung von 4,0 g (14,5 mmol)
(R)-5-Brom-3--methyl-pentanal (65%ig) in 1 ml THF versetzt, bei RT 16 h stehengelassen,
danach auf Eiswasser gegossen, mit CH2Cl2 extrahiert, der Extrakt getrocknet und
eingeengt. Der Rückstand wird in einem Diethylether/Hexan--Gemisch (50/53) aufgenommen,
filtriert und eingeengt.
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Die so erhaltenen 4,0 g Rohprodukt werden an 160 g Kieselgel mit
Hexan chromatographiert. Man erhält 1,50 g eines öls> die im Kugelrohr bei 1500C/0,01
mbar destilliert werden. Man erhält dabei 1,44 g (35% der Theorie) (3R,7R)-1-Brom-3,7,11-trimethyl-dodeca-5-en
in Form eines E/Z-Isomerengemisches (nach GC 88%ig rein) Die erhaltenen 1,44 g des
Olefins werden an 0,5 g
Pd/Aktivkohle in 100 ml Essigsäureethylester
bei RT und Normaldruck hydriert. es wird filtriert eingeengt und im Kugelrohr bei
140-150°C/O,O1 mbar destilliert.
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Man erhält 1,31 g (91% der Theorie) (3R,7R)-1-Brom--3,7,11-trimethyl-dodecan.