DE3145453A1 - (r)-2,4,8-trimethyl-2-nonen, ein verfahren zu dessen herstellung sowie dessen verwendung als zwischenprodukt fuer die synthese von (r,r,r)-(alpha)-tocopherol - Google Patents

(r)-2,4,8-trimethyl-2-nonen, ein verfahren zu dessen herstellung sowie dessen verwendung als zwischenprodukt fuer die synthese von (r,r,r)-(alpha)-tocopherol

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Description

  • r(R)-2,4,8-Trimethyl-2-nonen, ein Verfahren su dessen Her-
  • -stellung sowie dessen Verwendung als Zwischenprodukt für die Synthese von (R,R,R)-iATocopherol Die Erfindung betrifft (R)-2,4,8-Trimethyl-2-nonen, dessen Herstellung sowie dessen Verwendung als optisch aktivem Zwischenprodukt für die Synthese der Seitenkette von .(R,R,R)-XATocopherol.
  • Natürliches optisch aktives Vitamin E (2R,4'R,8'R)-«ATocopherol) hat die Formel Die Substituenten der angegebenen optisch aktiven Strukturformel sowie der übrigen in dieser Anmeldung benutzten optisch aktiven Strukturformeln sind, sofern sie vor der Ebene des Moleküls liegen, durch das Zeichen , sofern sie hinter der Ebene des Moleküls liegen durch das Zeichen 5 gekennzeichnet. Die Substituenten der stereochemisch nicht besonders gekennzeichneten Strukturformeln können entweder R oder S orientiert sein, oder die Verbindung kann als Gemisch der R- und S-Isomeren vorliegen.
  • Natürliches i»Tocopherol enthält als Strukturelemente ein Chromanringsystem und eine in 2-Stellung mit dem Chromanteil verknüpfte aliphatische Seitenkette, wobei den 3 Chiralitätszentren die (2R,'R,8'R)-Konfiguration zukommt.
  • J Ein wesentlicher Teil der Totalsynthese von (RRR)-«-Tocopherol ist die Synthese der Seitenkette, die zwei Asymmetriezentren enthält. Aus der Literatur (vgl. Helv. Chim. Acta 62 (1979) s. 464 ff. und 474 ff.) sind Verfahren bekannt, mit denen man C15-Bausteine für die Seitenkette von Vitamin E erhält, welche durch Umsetzen mit dem entsprechenden Formylchroman der Formel zu (R,R,R)-osTocopherol umgesetzt werfen können. Der Aufbau des optisch aktiven C15-Bausteins erfolgt nach dem Konzept C5x + C5x + C5 = C15, d.h. durch Verknüpfung zweier optisch aktiver C5-Bausteine mit einem nicht aktiven C5-Baustein.
  • Zur Herstellung der optisch aktiven C -Bausteine geht man von 2- und 3-Methyl-butyrolacton aus.
  • Nachteilig an diesen Verfahren ist, daß der optisch aktive C5-Baustein bisher nur durch aufwendige und verlustreiche mikrobiologische Umsetzung relativ schlecht zugänglicher Ausgangsmaterialien herstellbar ist ur.d daß die Uberführung dieser Bausteine in die Seitenkette des U-Tocopherols eine Vielzahl aufwendiger Reaktionsstufen und die Verwendung teurer Spezialreagenzien erfordert.
  • Es war daher die Aufgabe der Erfindung, leichter zugängliche optisch aktive Bausteine zu finden, die auf einfachere Weise zu einem geeigneten optisch aktiven C15-Baustein verknüpft werden können.
  • dem dem neuen (R)-2,4,8-Trimethyl-2-nonen wurde ein sehr vorteilhaftes Zwischenprodukt für die Synthese der Seitenkette von (R,R,R)-<-Tocopherol gefunden, das einerseits auf relativ einfache Weise hergestellt werden kann und andererseits einen weit weniger aufwendigen Syntheseweg zu dem gewünschten C15-Baustein für die Seitenkette von natürlichem Vitamin E ermöglicht.
  • Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend neben dem neuen (R)-2,4,8-Trimethyl-2-nonen der Formel I und dessen Verwendung als optisch aktivem Zwischenprodukt für die Synthese der Seitenkette von (R,R,R)-g-Tocopherol ein Verfahren zu dessen Herstellung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man A. den neuen (3S)-5-Halogen-3-methyl-pentansäurealkylester der allgemeinen Formel II in der R für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen steht, in einer Grignard-Reaktion in Gegenwart von Kupferionen, vorzugsweise eines Dialkalimetalltetrahalogenkuprats, insbesondere in Gegenwart von Dilithiumtetrachlorokuprat, mit 3-3rom-2-methyl-propan in einen (R)-3,7-Dimethyl-octansäurealkylester der allgemeinen Formel III über führt B. diesen Ester verseift, C. die dabei erhaltene (R)-3,7-.Dimethyl-octansäure der Formel IV in einer Grignard-Reaktion mit Methylmagnesiumiodid in das (R)-2,4,8-Trimethy1-2-noranol der Formel V überführt und D. aus diesem in an sich bekannter Weise Wasser abspaltet.
  • Die für das erfindungsgemäße Verfahren als Ausgangsstoffe benötigten (3S)-5-Brom-3-methyl-pentan-säurealkylester der Formel II können auf relativ einfache Weise aus optisch aktiven 3-Methyl-pentan-1,5-disäure-monoalkylestern der Formel VI hergestellt werden. Der optisch aktive 3-Methyl-pentan-1,5-disäure-monoalkylester der Formel VI seinerseits ist durch eine neue Synthese ausgehend von dem leicht und preiswert erhältlichen 3-Nethyl-pentan-1,5-diol leicht zugänglich geworden. Bei dieser neuen Synthese wird das 3-Methylpentan-1,5-diol mit KMnO4 in sehr guter Ausbeute zu der 3-Methyl-pentan-1,5-disSure oxidiert, letztere in ihr Anhydrid überführt, dieses mit einem niederen Alkanol in den Monoester VI überführt, der dann gemß dem im Canad.J.Chem.
  • 57 (1979) S. 1025f. beschriebenen Verfahren mit guten Ausbeuten in seine optischen Antipoden zerlegt werden kann.
  • Die Umsetzung des Monoesters VI zu den Ausgangsverbindungen der Formel TI erfolgt beispielsweise auf den nachfolgend skizzierten Wegen: (R = Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen) Zur Herstellung der (3S)-5-Brom-3-methyl-pentansäurealkylester der Formel II wird also zunächst entweder (3R)-3=stethyl-pentandisäuren:onoalkylester durch selektive Reduktion der Säuregruppe mit geeigneten selektiven komplexen Hydriden, wie a in inerten Lösungsmitteln, oder aber (3S)-3-Methyl--1,5-pentandisäure-monoalkylester durch selektive Reduktion der Estergruppe mit Reduktionsmitteln wie LiBH4, LiCl/NaBH4, Li(C2H5)3BH oder ifa/liX3 in (3R)-3-lslethylvalerolacton VII überführt und dieses mit einer Lösung von Bromwasserstoff in einem Alkanol behandelt.
  • Die erfindungsgemäße Überführung der neuen (3S)-5-Halogen--3-methyl-pentansäurealkylester der Formel II in einen (3R)-3,7-Dimethyl-octansäurealkylester der Formel III führt man im allgemeinen so durch, daß man zunächst eine Grignardlösung aus 3-Brom-2-methyl-propan und etwa äquimolaren engen Magnesium in einem wasserfreien etherischen Lösungsmittel herstellt und in diese Lösung bei Temperaturen von -70°C, bis 0°C, vorzugsweise -15 bis -5°C, den Ester der Formel II und das Dialkalimetalltetrahalogenkuprat eintropft.
  • Anschließend wird das Reaktionsgemisch noch einige Zeit bei J den Reaktionstemperaturen und dann 5 bis 25 h, vorzugsweise 10 bis 20 h bei Raumtemperatur gerührt, dann mit gesättigter NH4Cl-Lösung versetzt und mit Diethylether extrahiert. Als etherische Lösungsmittel kommen beispielsweise Diethylether, Dibutylether, oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise Tetrahydrofuran in Betracht. Als Dialkalimetalltetrahalogenkuprat verwendet man bevorzugt Li2CuCl4, und zwar in Mengen von 0,02 bis 0,5 mol, vorzugsweise 0,05 bis 0,1 mol pro mol II.
  • Das 3-Brom-2-methyl-propan bzw. das -Methyl-propån-magnesiumbromid verwendet man im allgemeinen in Mengen von 1,2 bis 2 mol pro Mol Ester der Formel II.
  • Da derartige Kupplungen einer Grignardkomponente mit einem Halogenid unter Kupfer-Katalyse hinreichend bekannt sind, (vgl. G. Fouquet und M. Schlosser, Angel. Rohem. 86 (1974) S. 50 f. und M. Tamura und J. Koch, Synthesis 1971 S. 303) erübrigen sich detailliertere Angaben an dieser Stelle.
  • Der erhaltene (R)-3,7-Dimethyl-octansäure-alkylester der Formel III wird in an sich bekannter Weise verseift. Hierzu versetzt man beispielsweise eine III-Lösung in ethanol oder Ethanol unter Rühren mit konzentrierter wäßriger Alkalihydroxidlösung, vorzugsweise einer etwa 50 Gew.-igen wäßrigen NaOH-Lösung. Zur Aufarbeitung versetzt man das Reaktionsgemisch nach längerem Rühren bei Raumtemperatur (RT) mit Wasser, extrahiert mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel und gewinnt dann aus der wäßrigen Phase durch Ansäuern und Extrahieren die (R)-3,7-Dimethyloctansure.
  • Zur überführung der Säure IV in das Trimethyl-2-nonanol V stellt man im allgemeinen zunächst eine Lösung von Methylmagnesiumjodid in einem der oben genannten etherischen Lösungsmittel her und tropft hierzu ohne Kühlung die Lösung der Säure IV in einem etherischen Lösungsmittel hinzu una erwärmt das Reaktionsgemisch noch einige Stunden unter Rückflußkühlung.
  • Das Methylmagnesiumjodid verwendet man hierbei in Mengen von mindestens 2 mol, vorzugsweise von 2,2 bis 3 mol pro mol der Säure IV.
  • Die Aufarbeitung erfolgt in für derartige Grignard-Reaktionen üblicher Weise, beispielsweise durch Versetzen des Reaktionsgemisches mit gesättigter NHC1-Lösung und anscnließender Extraktion.
  • Auch die Wasserabspaltung aus dem 2-Nonanol V erfolgt in an sich bekannter Weise. Bewährt hat sich das Erhitzen des Nonanyls in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure und Magnesiumsulfat unter vermindertem Druck.
  • Bei der Dehydratisierung bildet sich (R)-2,4,8-Trimethyl--2-nonen im Gemisch mit geringen Mengen seines 1-on-Isomeren. Da Wasserabspaltungen aus tertiären Alkoholen an sich gut bekannt sind, erübrigen sich detailliertere Angaben an dieser Stelle.
  • Das (R)-2,4,8-Trimethyl-2-nonen hat Bedeutung als optisch aktives Zwischenprodukt für die Synthese der Seitenkette von (R,R,R)-Z-Tocopherol, da man aus ihm durch Ozonolyse und anschließende Reduktion mit NaBH4 relativ vorteilhaft (R)-2,6-Dimethyl-heptanol gewinnen kann, aus welchem man auf einfache Weise das entsprechende Halogenid herstellen kann, welches dann mittels magnesiumorganischer oder phosphororganischer Reaktionen zu den als C15-Baustein für die Synthese von (R,R,R)-4-Tocopherol begehrten (3R,7R)-3,7,11-Trimethyl-dodecanen der Formel VIII umgesetzt werden können. Beispielsweise läßt sich (R)-2,6--Dimethyl-heptyl-magnesiumbromid durch sogenannte Grignard--Kupplung mit (R)-5-Chlor-3-metnyl-1-2-toluolsulfonyloxy--pentan oder (S)-5-Chlor-l-brom-3-methyl-pentan zu (3R, 7R)--l-Chlor-3,7,11-trimethyldodecan umsetzen. Die für diese Umsetzung benötigten optisch aktiven Verbindungen (R)-5--Chlor-3-methyl-1-p-toluolsulfonyloxy-pentan und (S)-5--Chlor-l-brom-3-methyl-pentan sind neue Verbindungen, die auf einfache Weise aus den gleichen optisch aktiven Ausgangsverbindungen, nämlich optisch aktiven 3-Methyl-pentan--1,5-disäure-monoalkylest.ern der Formel VI hergestellt werden können. Zur Herstellung von (R)-5-Chlor-3-methyl-1-p--toluolsulfonyloxypentan wird entweder (3R)-3-Methyl-pentan--1,5-disäuremonoalkylester durch selektive Reduktion der Estergruppe mit Reduktionsmitteln wie LiBH4 oder (3S)-3--Methyl-oentan-1,5-disäure durch selektive Reduktion der Säuregruppe mit komplexen Hydriden, wie BH3 in (3S)-3-.zlethyl--valerolacton überführt, dieses durch Umsetzen mit einer Lösung von Chlor- oder Bromwasserstoff in einem Alkanol in einen (3R)-5-Halogen-3-methyl-pentansaurealkylester überführt, welche mit LiAlH4 oder LiBH4 zu (3R)-5-Halogen-3--methyl-pentanol reduziert werden können. Letzteres ergibt beim Umsetzen mit p-Toluolsulfonylchlorid in Gegenwart von Basen (R)-5-Chlor-»-methyl-l-p-toluolsulfonyloxy-pentan.
  • Zur Herstellung von (S)-5-Chlor-l-brom-3-methyl-pentan werden beispielsweise aus einem der optisch aktiven 3-ì4ethyl--pentan-1,5-disäuremonoalkylester wie oben beschrieben die (3S)-5-Brom-3-methyl-pentansäurealkylester der Formel II hergestellt, die dann durch Reduktion mit LiAlH4 oder LiBS4 (3S)-5-Brom-3-methyl-pentanol ergeben, welches zu (S)-5--Chlor-1-brom-3-methyl-pentan chloriert werden kann.
  • Weiterhin läßt sich (R)-l-Brom-2,6-dimethyl-heptan in einer Wittig-Reåktion mit (R)-5-Brom-3-methyl-pentanal oder (R)-5--Chlor-3-methyl-pentanal zu (3R, 7R)-l-Brom- bzw. (3R,7R)-1--Chlor-3,7,11-trimethyl-dodeca-5-en umsetzen, welche an Edelmetallkatalysatoren praktisch quantitativ zu den gewünschten gesättigten Verbindungen hydriert werden können.
  • Die für a-iese Umsetzung benötigten (R)-5-Brom- bzw. (R)-5--Chlor-3-methyl-pentanale sind neue Verbindungen, die auf einfache Weise durch Reduktion aus den (3S)-5-Brom- bzw.
  • (3S)-5-Chlor-3-methyl-pentansäurealkylestern hergestellt werden können.
  • Da bei diesen Umsetzungen jeweils beide chiralen Bausteine aus ein- und demselben, durch eine neue Synthese gut zugänglichen Ausgangsprodukt in relativ einfachen Reaktionsschritten hergestellt werden können, ergibt sich ein ir.sgesamt sehr vorteilhafter Weg zur Synthese des für die Seitenkette von (R,R,R)-,(-Tocopherol benötigten optisch aktiven C15-Bausteins der formel VIII.
  • Beispiel 1 A. Herstellung der Ausgangsverbindungen a) 3-Methyl-1,5-pentandisAure Zu einer Lösung von 256 g (1,5 mol) KMn04 und 15 g (ca. 0,25 mol) 85%iger wäßriger KOH in 1,5 1 H20 werden bei 25 bis 320C innerhalb von 60 Min. 50 g (0,42 mol) 5-Methyl-pentan-1,5-diol in 500 ml H20 zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 4 h bei Raumtemperatur (RT) gerührt, unter Eiskühlung mit 200 ml ethanol versetzt, weitere 45 Min. gerührt, filtriert, mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestelit, dann mit NaCl gesättigt und 8 mal mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Trocknen und Einengen des Extraktes erhält man 57,6 g 3-Methyl-1,5-pentandisäure als weißen Feststoff vom Schmelzpunkt Fp. = 70 bis 790C. Das entspricht einer Ausbeute von 93 % der Theorie.
  • b) 3-Methyl-pentan-1,5-disäure-anhydrid 88,9 g (0,61 mol) einer gemäß a) erhaltenen 3-Methyl-1,5-pentandisäure werden mit 300 ml Acetanhydrid 7 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt.
  • Anschließend wird eingeengt und der Rückstand destilliert. Man erhält 67 g 3-Rethyl-pentan-1,5--disäureanhydrid als farbloses öl vom Siedepunkt Kp = 122 bis 12500 bei 1 mbar, das bei RT schnell kristallisiert. Die Ausbeute beträgt 86 % der Theorie.
  • c) 3-Methyl-pentan-1, 5-disäure-monomethylester 3,60 kg (28,2 mol) 3-Methyl-pentan-l,5-disäure--anhydrid werden mit 1,15 1 (28,2 mol) Methanol auf 700C erwärmt. Nach Anspringen der exothermen Reaktion wird mit Eis gekühlt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 20 h bei RT stehengelassen. Man erhält 4,51 kg 3-Methyl-pentan-1,5-disauremonomethylester entsprechend 97 % der Theorie, die Reinheit beträgt nach GC 98 Z. Das Racemat wurde gemäß dem im Canad. J. Chem. 57 (1974), S. 1025 f, beschriebenen Verfahren in die Enantiomeren gespalten.
  • d) (R)-3-Methyl-valerolacton Zu einer Lösung von 16 g (0,10 mol) (R)-3-Methyl--pentandisäuremonomethylester in 80 ml Tetrahydrofuran (THF) werden bei 20 bis 25°C 150 ml einer 1 m Lösung von BH3 in THF zugetropft. Nach X,5 h-Stehen bei RT wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Methanol versetzt und über Nacht stehengelassen. Ar- schließend wird eingeengt, wiederum mit ethanol versetzt und eingeengt. Dieselbe Operation wird noch zweimal wiederholt, danach das Rohprodukt im Kugelrohr destilliert. Man erhält 9,7 g eines farblosen öls vom Siedepunkt Kp = 120 bis 13000 bei 0,1 mbar. Das entspricht einer Ausbeute von 85 7e der Theorie.
  • [α]D25 = + 23,8° (C = 2,0/CH2Cl2) Das NMR-Spektrum zeigt bei Zusatz von Eu(hfbc)3 nur ein Enantiomeres.
  • e) (35) -5-Brom-3-methyl-pentansäureethy lester Zu einer Lösung von 745 g (9>2 mol) HBr in 1,1 1 absolutem Ethanol werden bei RT 114 g (1 mol) (3R)-3-Methyl-valerolacton zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 2,5 h gerührt, dann auf Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter NaHC03-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird destilliert. Man erhält 198 g (3S)-5-Brom-3--methyl-pentansäureethylester vom Siedepunkt 900C bei 15 mbar. Das entspricht einer Ausbeute von 89 % der Theorie.
  • [s]D5-+12,2 (G ; 4,1/CHC13).
  • B. Erfindungsgemäßes Verfahren 1. (R)-3,7-Dimethyl-octansäureethylester Zu einer Grignardlösung, hergestellt aus 1,08 g (47 mmol-) Mg und 6,20 g (145 mmol) 3-Brom-2-methyl--propan in 60 ml THF, werden bei O°C gleichzeitig zugetropft: 5,02 g (22,5 mmol) (3S)-5-Brom-3-methyl--pentansäureethylester und 4,5 ml einer 0,1 m.-Li2CuCl4- -Lösung in THF. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei OOC und dann 16 h bei RT gerührt, anschließend mit gesättigter NH4cl-Lösun2 versetzt, mit Diethylether extrahiert, der Extrakt getrocknet, eingeengt und im Kugelrohr destilliert. Man erhält 4,09 g eines farblosen Öls vom Siedepunkt Kp = 100 bis 120°C bei 25 mbar, das nach GC zu 86 % aus (R)-3,7-Dimethyl-octansäureethylester besteht. Das entspricht einer Ausbeute von 82 % der Theorie.
  • [α]D25 = +4,4 (C = 1,/CHC13).
  • Die Enantiomerenreinheit wird wie folgt überprüft: Der Ester wird durch Verseifung mit KOH/1-leOH in die freie Säure überführt, die ohne weitere Reinigung durch Behandlung mit SOC12 und nachfolgende Umsetzung mit (-) Phenylethylamin in Toluol das Amid ergibt.
  • Das Amid zeigt bei HPLC auf Kieselgel (5/u) mit einem Gemisch von 13 ,o Essigester, 87 % Isooctan nur 1 Diasteromeres entsprechend einer Lnantiomerenreinheit von 99 %.
  • 2. (R)-3,7-Dimethyl-octansäure 0,8 g (R)-3,7-Dimethyl-octansäureethylester werden in 3 ml Ethanol gelöst und mit 3 ml zeiger wäßriger NaOH unter Rühren versetzt. Nach 1 h bei RT wird mit H20 verdünnt und mit Hexan extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit CH2Cl2 extrahiert, der Extrakt getrocknet und im Kugelrohr destilliert. Man erhält 0,b0 g eines farblosen öls, das in allen physikalischen Eigenschaften mit authentischem Material identisch ist.
  • J 3. (R)-2,4,8-Tritr.ethyl-nonan-2-ol Zu einer Lösung von 0,3 mol Methylmagnesiumiodid in 300 ml Diethylether werden 25,0 g (0,125 mol) (R)-3,7-Dimethyl-octansäure in 100 ml Diethylether ohne Kühlung zugetropft. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 1,5 h unter Rückfluß erwärmt, dann unter Eiskühlung mit gesättigter NH4Cl-Lösung versetzt, mit Diethylether extrahiert, der Extrakt getrocknet und eingeengt. Man erhält 21,7 g öl mit einem Gehalt von 96 % (entsprechend 90 % der Theorie) an (R)-2,4,8-Trimethyl-nonan-2-ol.
  • 25 = +0>148 (0 2,13/0H20l2).
  • 4. (R)-2,4,8-Trimethyl-2-nonen im Gemisch mit (R)-2,4,8-Trilr.ethyl-l-nonen 21,5 g (R)-2,4,-Trimethyl-nonan-2-ol werden mit 1,0 g p-Toluolsulfonsäure und 2,0 g MgS04 vermischt und unter vermindertem Druck (Wasserstrahlpumpe) erhitzt.
  • Bei 800C/15 mbar destilliert eine schwach rote Flüssigkeit zusammen mit etwa H20 über. Nach Abtrennen des Wassers wird nochmals über einer Spur p-Toluolsulfonsäure destilliert. Man erhält 15,1 g eines öls, das (R)-2,4,8-Trilr.ethyl-2-nonen im Gemisch mit seinem Isomeren (R)-2,4,8-Trimethyl-l-nonen im Verhältnis 80:20 darstellt. Ausbeute 77 70 der Theorie. Das Produkt wird über eine Spaltrohrkolonne gereinigt. Das Hauptprodukt siedet bei 95°C/149 mbar; [i]D5=-13,3 (pur).
  • L J Beispiel 2 Beispiel für die Verwendung a) Herstellung von (R)-2 ,6-Dimethyl-heptonol In eine Lösung von 2,50 g (14,9 rmnol) (4R)-2,4,8-Trimethyl-2-nonen in Essigsäureethylester wird bei -78°C Ozon eingeleitet bis eine Blaufärbung auftritt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit 0,5 g NaBH4 versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wird mit Essigsäure angesäuert, mit Diethylether extrahiert und das Rohprodukt im Kugelrohr destilliert. Man erhält 1,74 g eines farblosen Öls, das laut GO zu 80 aus (R)-2,6-Dimethyl-heptanol besteht. Das Rohprodukt wird durch präparative GC gereinigt.
  • 25 [α]25 = +9,9 (C = 2,0/Hexan).
  • b) Herstellung von (R)-l-Brom-2,6-dimethyl-heptan Eine Mischung aus 14,4 g (0,1 mol) (R)-2,4-Dimethyl--heptanol und 13,6 g (0,05 mol) Phosphortribromia wird 6 h bei 1000C gerührt und dann das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT stehengelassen. Anschließend wird auf Eis gegossen, mit Hexan extrahiert, der Extrakt mit NaHC03-Lösung gewaschen, über Na2S04 getrocknet, eingeengt und bei 800C/20 mbar destilliert.
  • Yjan erhält 16,1 g (78 % der Theorie, (R)-l-Prom-2,6--dimethyl-heptan.
  • [α]D25 = -0,60 (pur).
  • c) Herstellung von (3R,7R)-1-Chlor-3,7,11-trimethyl-dodecan durch Grignardkupplung Eine Grignardlösung, hergestellt aus 2,97 g (13,8 mmol) eines 96 ringen (R)-1-Brom-2,6-dimethyl-heptans und 0,33 g (13,8 mmol) Mg in 28 ml THF wird bei -78°C zu einer Lösung von 2,00 g (7 mmol) (R)-5-Chlor-3-methyl--l-p-toluol-sulfonyloxy-pentan in 12 ml THF gegeben.
  • Dazu werden 1,4 ml einer 0,1 m Lösung Li2CuCl4 in TH (0,14 mmol) addiert. Nach 16stündigem Stehen bei OOC wird das Reaktionsgemisch mit gesättigter NH4Cl-Lösung versetzt, mit Diethylether extrahiert, getrocknet und eingeengt. Man erhält 2,19 g eines farblosen Öls, das im Kugelrohr destilliert wird. Hierbei erhält man 1,85 g vom Siedepunkt 150°C bei 0,01 mbar, das nach GC zu 67 % aus -(3R,7R)-1-Chlor-3,7,11-trimethyl-dodecan besteht.
  • Eine Probe wird durch präparative GC gereinigt.
  • [325 =-1,20 (g = 4,08/CH2C12).
  • d) Herstellung von (3X,7R)-l-Brom-3,7,11-trimethyl--dodeca-5-en durch Wittig-Reaktion Zu einer Lösung von 9,4 g (20 mmol) eines durch Erhitzen von (R)-l-brom-2,6-dimethyl-heptan und Triphenylphosphan erhaltenen (R)-[2,6-dimethyl-hept-1-yl]--triphenyl-phosphoniumbromids in 20 ml THF werden 18,3 ml einer 1,1 m Lösung von Butyllithium in Hexan getropft. Das gemisch wird 1 h bei RT gerührt, dann mit einer Lösung von 4,0 g (14,5 mmol) (R)-5-Brom-3--methyl-pentanal (65%ig) in 1 ml THF versetzt, bei RT 16 h stehengelassen, danach auf Eiswasser gegossen, mit CH2Cl2 extrahiert, der Extrakt getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in einem Diethylether/Hexan--Gemisch (50/53) aufgenommen, filtriert und eingeengt.
  • Die so erhaltenen 4,0 g Rohprodukt werden an 160 g Kieselgel mit Hexan chromatographiert. Man erhält 1,50 g eines öls> die im Kugelrohr bei 1500C/0,01 mbar destilliert werden. Man erhält dabei 1,44 g (35% der Theorie) (3R,7R)-1-Brom-3,7,11-trimethyl-dodeca-5-en in Form eines E/Z-Isomerengemisches (nach GC 88%ig rein) Die erhaltenen 1,44 g des Olefins werden an 0,5 g Pd/Aktivkohle in 100 ml Essigsäureethylester bei RT und Normaldruck hydriert. es wird filtriert eingeengt und im Kugelrohr bei 140-150°C/O,O1 mbar destilliert.
  • Man erhält 1,31 g (91% der Theorie) (3R,7R)-1-Brom--3,7,11-trimethyl-dodecan.

Claims (3)

  1. Patentansprüche 1. (R)-2,4,8-Trimethyl-2-nonen.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von (R)-2,4,8-Trimethyl-2--nonen der Formel I dadurch gekennzeichnet, daß man A. den neuen (3S)-5-Halogen-3-methyl-pentansäurealkylester der allgemeinen Formel II in der R für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen steht, in einer Grignard-Reaktion in Gegenwart von Kupferionen, vorzugsweise von Dilithiumtetrachloro'Kuy)rat, mit 3-Brom-2-mXethyl-propan in einen (Ri-3,7-Dimethyl-octansäurealkylester der allgemeinen Formel III überführt B. diesen Ester verseift, C. die dabei erhaltene (R)-3,7-Dimethyl-octansäure der Formel IV in einer Grignardreaktion mit Methylmagnesiumiodid in das (R)-2,4,8-Trimethyl-2-nonanol der Formel V überführt und D. aus diesem in an sich bekannter Weise Wasser abspaltet.
  3. 3. Verwendung von (R)-2,4,8-Trimethyl-non-2-en als Zwischenprodukt für die zur Synthese der Seitenkette von (R,R,R)-α-Tocopherol benötigten optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel VIII in der X für C1 oder Br steht.
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