DE3138842A1 - Verfahren zur herstellung von 10,11-dihydro-5h-dibenzo (a,d) cyclohepthen-5-on und dessen substitutionsprodukten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 10,11-dihydro-5h-dibenzo (a,d) cyclohepthen-5-on und dessen substitutionsprodukten

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DE3138842A1 DE19813138842 DE3138842A DE3138842A1 DE 3138842 A1 DE3138842 A1 DE 3138842A1 DE 19813138842 DE19813138842 DE 19813138842 DE 3138842 A DE3138842 A DE 3138842A DE 3138842 A1 DE3138842 A1 DE 3138842A1
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Description

  • Verfahren zur Herstellung von 10,11-Dihydro-5H-dibenzo
  • fia,d] cyclohepten-5-on und dessen Substitutionsprodukten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 10,11-Dihydro-5H-dibenzo ra,dg 5-onen, besonders Dibenzosuberon (DBS),durch Cyclokondensation von Dibenzyl-o-carbonsäure bzw. deren Substitutionsprodukten.
  • DBS ist das Zwischenprodukt einer Reihe von Arzneimitteln, bei denen es sich im wesentlichen~um Antidepressiva handelt. Die Substituenten der Arzneimittel bestimmen demgemäß Art und Menge der Substituenten im Ausgangsstoff und im Verfahrensprodukt.
  • Der kostengünstigste Syntheseweg zum DBS führt über Dibenzyl-o-carbonsäure (1).
  • Der Ringschluß der Dibenzyl-o-carbonsäure zum DBS kann entweder (A) über das Säurechlorid (II) mit anschließender Friedel-Crafts-Reaktion (J. Med. Pharm.
  • Chem. 4. 335-49 (1961); J.AmChem.Soc. 73, 1668-73, (1951); Chem.Ber. 83, (1950) 367-71) oder auf direktem Wege (B) mit Polyphosphorsäure (PPS) durchgeführt werden.
    A.I
    CH 9 CCl
    O Ccl
    1A
    PPS i~HC1
    -H2
    8
    DBS
    Beim Weg A kann II nach den üblichen Methoden (soci2, PCl3 usw.) aus I hergestellt werden. In zweiter Stufe wird dann aus II mit Hilfe von meist großen Mengen an Friedel-Crafts-Katalysatoren DBS produziert.
  • Der Syntheseweg B ist zwar einstufig, hat aber den Nachteil, daß große Mengen von PPS, nämlich die 2 bis 50-fache Gewichtsmenge, benötigt werden, sodaß hohe Kosten für PPS entstehen. Da verdünnte Polyphosphorsäure nicht rentabel zu PPS aufgearbeitet werden kann, erfolgte eine erhebliche Belastung des Abwassers.
    Literatur- g PPS pro Mol Reaktions- DBS
    Zitate Dibenzyl-o-carbon- Temp. Zeit Ausbeute
    säure °C h %
    a1)2)3)4) 10 000 100 2 84
    c 6)7) 1 566 170 3 91
    d 8) 350 120 2 97
    X = Angaben fehlen 1) US-PS 3.344.185 2) US-PS 3.459.859 3) US-PS 3.287.409 4) us-Ps 3.369.044 5) US-PS 3.052.721 6) Galenica Acta 22 (2), 77-87 (1962) 7) Helv Chim. Acta ji, 1489-99 (1953) 8) Synthesis (1972) 612-4 Nachteilig ist bei Weg B wie auch Weg A besonders die Notwendigkeit der Behandlung mit Wasser, um den Friedel Crafts-Katalysator bzw. die PPS zu entfernen und die DBS isolieren zu können sowie die Erfordernis, ein oder mehrere organische Lösungsmittel zu verwenden.
  • Es bestand daher die Aufgabe, Dibenzyl-o-carbonsäure und dessen Substitutionsprodukte einfach und rentabel zu DBS und dessen Substitutionsprodukte zu cyclisieren.
  • Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 10,11-Dihydro-5H-dibenzo a,d cyclohepten-5-on und dessen Substitutionsprodukte worin Wasserstoff teilweise durch R1 und/oder R2 substituiert sein kann und R1 und-R2 für Halogen und/oder Alkyl-Alkoxy- II Aryl- II Aralkyl- Carboalkoxygruppen steht und n1 bzw. n2 die Zahlenwerte 0, 1, 2, 3 oder 4 hat, durch Cyclokondensation der entsprechenden Dibenzyl-o-carbonsäuren, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß die Cyclisierung mit katalytischen Mengen einer konzentrierten Säure als Katalysator durchgeführt wird.
  • Katalysatoren sind z.B. Polyphosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, konzentrierte Schwefelsäure. Die besten Ausbeuten werden mit Polyphosphorsäure oder p-Toluolsulfonsäure erzielt. p-Toluolsulfonsäure zersetzt sich jedoch und kann nicht wieder verwendet werden Die Katalysatormenge ist in weiten Grenzen variierbar.
  • Die Reaktionszeit bis zum vollstandigen Umsatz ist von der Katalysatormenoe abhantig. Darum ist es aus ökonomischen Griinden empfehlenswert, die KatalysAtormenge von 1 Gew.-% bezogen auf I nicht zu unterschreiten. Obwohl der Katalysatormenge nach oben keine Grenzen gesetzt sind, wird man aus gleichen Überlegungen 10 Gew. -nicht ilberschreiten.
  • Die Verwendung von Hilfsstoffen oder Lösungsmitteln ist nicht erforderlich. Die Polyphosphorsäure kann mehrfach wiederverwendet werden. Der Verbrauch des Katalysators ist daher sehr klein. Das Problem der Entfernung des Katalysators oder seiner wässrigen Lösung und der Deponierung des verbrauchten Katalysators entfällt.
  • Bei einer Reaktionstemperatur von 180 bis 2500C, vorzugsweise 220 bis 2600C, muß, zur Erzielung eines vollständigen Ustzes, das Reaktionswasser laufend entfernt werden. Dies kann auf verschiedene Weise erfolgen.
  • Das Wasser läßt sich z.B. austragen, indem man über und/ oder durch das Reaktionsgemisch, welches zweckmaßiger- weise gut gerührt wird, einen Gasstrom leitet. Das Gas muß gegen alle Reaktionskomponenten inert sein0 Geeig net ist z.B. Stickstoff, Kohlendioxid, Argon.
  • Eine andere Verfahrensweise ist, das Wasser laufend durch Vakuumdestillation zu entfernen. Bei der Wahl des Vakuums ist ein Kompromiß zu schlieRen. Auf der einen Seite sollte der Druck möglichst klein sein, um das Wasser möglichst schnell aus dem Reaktionsgemisch zu entfernen. Auf der anderen Seite muß eine Sublimation von I vermieden werden. Geeignete Arbeitadrucke liegen zwischen 10 und 100 Torr, vorzugsweise zwischen 20 und 50 Torr.
  • Nach erfolgter Umsetzung wird DBS bzw. dessen Substituo tionsprodukte aus dem Reaktionsgemisch durch Vakuumdestillation isoliert. Bereits ohne Verwendung von Fraktionieraufsätzen werden so Ausbeuten von 90 % und mehr bezogen auf I, und Reinheiten von über 99 , erhalten.
  • Die Ausgangsstoffe können bis zu 8, in jedem der Ringe I und II bis zu 4 Substituenten, tragen. Die Substituenten sollen bevorzugt bei der Reaktion inert sein, jedoch ist auch eine chemische Veränderung oder Abspal tung der Substituenten möglich, sofern die Cyclisierung nicht behindert ist.
  • Bevorzugtes Produkt ist Dibenzosuberon und in zaseiter Linie Substitutionsprodukte mit einem oder zwei Substituenten. Bevorzugte Substituenten sind Methoxy, Alkyl von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Chlor. E Substituenten im Ring II der Ausgangsstoffe treten im Produkt in 2-Stellung auf.
  • Beispiel 1 Ein Rundkolben von 5 1 Inhalt wird mit 1 kg Dibenzylo-carbonsäure, 100 g Toluolsulfonsäure-(4)-monohydrat und einem Magnetrührstab beschickt. Der Reaktionskolben wird mit einem 80 cm langen senkrechten Glasrohr als Luftkühler versehen, an welchem sich oben der Vakuumanschluß befindet. Bei konstantem Vakuum von 45 Torr wird der Kolben unter Rühren, mit einem Metallbad auf 2400C gehalten. Nach 1,75 h läßt man abkühlen, rüstet den Kolben auf einfache Vakuumdestillation um und destilliert bei Kr012: 136 - 400C ab. Es werden 840 g DBS mit einer Gc-Reinheit von 98,9 % erhalten.
  • Beispiel 2 Apparatur wie in Beispiel 1.
  • Es werden 1 kg Dibenzyl-o-carbonsaure und 100 g Polyphosphorsäure, Gehalt 85 % (alkalimetrisch, berechnet als P205; d: 2,06) eingesetzt. 1,5 h lang wird bei 240°C und 30 bis 40 Torr cyclisiert. Nach Destillation werden 830 g DBS mit einer GC-Reinheit von 99,6 % erhalten.
  • Beispiel 3 Apparatur wie in Beispiel 1.
  • Es werden 1 kg Dibenzyl-o-carbonsäure und 10 g Polyphosphorsäure (vgl. Beispiel 2) eingesetzt. 7 h lang wird bei 2400C und 30 bis 40 Torr cyclisisrt. Nach Destillation werden 830 g DBS mit einer GC-Reinheit von 99,1 ffi erhalten.
  • Beispiel 4 Apparatur entsprechend Beispiel 1 mit Rundkolben von 50 ml Inhalt.
  • Es werden 10,0 g Dibenzyl-o-carbonsäure und 0,14 g 95 ziege Schwefelsäure eingesetzt. 4,5 h lang wird bei 2400C und 30 Torr cyclisiert. Es werden 7 g Destillat erhalten mit einer GC-Zusammensetzung von 88,8 % DBS (Rest Dibenzyl-o-carbonsäure).
  • Beispiel 5 a) der 100 ml-Zweihals-Siedekolben einer einfachen Destillationsapparatur dient gleichzeitig als Reaktion gefäß. Dieses wird mit 10,0 g Dibenzyl-o-carbonsäure und 1,0 g Polyphosphorsäure beschickt. Der zweite Kolbenhals dient der Gaseinleitung. Während der gesamten Umsetzungszeit wird ein schwacher Stickstoffstrom über den gerührten (Magnetrührer) Kolbeninhalt geleitet. Zu diesem Zweck wird der Kolben für 3,5 h auf 2400C gehalten. Anschließend wird das DBS im Vakuum abdestilliert. Es werden 7,5 g DBS mit einer GC-Reinheit von 99,6 , erhalten.
  • b) Auf den Destillationsrückstand von Beispiel 5a werden weitere 10,0 g Dibenzyl-o-carbonsäure (keine erneute Katalysatorzugabe) gegeben. Im weiteren wird verfahren wie in Beispiel 5a. Bei der Destillation werden 8,2 g DBS mit einer GC-Reinheit von 99,4 % erhalten.
  • c) Mit dem Destillationsrückstand von Beispiel 5b wird erneut verfahren wie in Beispiel 5b beschrieben.
  • Es werden 9,0 DBS mit einer GC-Reinheit von 99,0 % erhalten.
  • Beispiel 6 Beispiel 2 wird mit der äquivalenten Menge 2- 2-(m-Methoxyphenyl)-ethyl]-benzoesäure (Fp.117 bis 119°C) anstelle von Dibenzyl-o-carbonsäure, wiederholt, wobei in entsprechender Ausbeute 2-Methoxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten-5-on (Fp. 71 bis 730C aus Wasser/Ethanol) entsteht.
  • Beispiele 7 und 8 Beispiel 2 wird mit äquivalenten Mengen von a) 2-t2-p-Methylphenyl)-ethyl] -benzoesäure (Fp. 820C) und b) 2- [2-p-Chlorphenyl)-ethyl] -benzoesäure (Fp. 122 0C) wiederholt, wobei gute Ausbeuten von a) 3-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten-5-on (Fp. 34 bis 350C) bzw. b) 3-Chlor-10,11-dihydro-5H-dibenzo ra,dg cyclohepten-5-on (Fp. 64 bis 650C) entstehen.

Claims (4)

  1. Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von 10,11-Dihydro-5H--o dibenzo Ca,« cyclohepten-5-on und dessen Substitutionsprodukten der Formel worin Wasserstoff teilweise durch R1 und/oder R2 substituiert sein kann, und R1 und R2 für Halogen und/oder Alkyl- " /II Alkoxy- " /" Aryl- " /" Aralkyl- II Carboalkoxygruppen steht und n1 bzw. n2 die Zahlenwerte 0, 1, 2, 3 oder 4 hat, durch Cyclokondensation der entsprechenden Dibenzyl-o-carbonsäuren, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisierung mit katalytischen Mengen einer konzentrierten Säure als Katalysator durchgeführt wird.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysatoren Polyphosphorsäure, p-Toluol sulfonsäure und/oder Schwefelsäure verwendet.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisierung bei 180 bis 2800C, vorzugsweise bei 220 bis 2600C, durchgeführt wird.
  4. 4. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, daß das freiwerdende Kondensationswasser während der Reaktion aus dem Reaktionsgemisch entfernt wird.
DE19813138842 1981-09-30 1981-09-30 Verfahren zur herstellung von 10,11-dihydro-5h-dibenzo (a,d) cyclohepthen-5-on und dessen substitutionsprodukten Withdrawn DE3138842A1 (de)

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