-
-
Neue Diazabicyclo[4.2.0]octen-one, Verfahren zu ihrer Her-
-
stellung und diese Verbindungen enthaltende therapeutische Mittel
Die Erfindung betrifft neue Diaza-bicyclo[4.2.0]octen-one, Verfahren zu ihrer Herstellung,
diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre Verwendung
bei der Prophylaxe und Therapie thromboembolischer Erkrankungen und bei der Behandlung
der Hypertonie.
-
In der DE-OS 2 854 475 werden 2-Aryl-3,4-diaza-bicyclo(4.1.O)hepten-(2)-one-(5)
zur Behandlung von thrombo--embolischen Erkrankungen und von zu hohem Blutdruck
vorgeschlagen. In 4-Stellung durch eine Hydroxyalkylgruppe substituierte 2-Aryl-3,4-diaza-bicyclo[4.2.0]octen-(2)-one
-(5) werden in der US-PS 3 931 176 beschrieben. Fü diese Verbindungen sind zentraldämpfende
Eigenschaften erwähnt.
-
Bekannt ist ferner das unsubstituierte 2-Phenyl-3,4-diaza--bicyclo(4.2.O
octen-(2)-on-(5) (G. Maier in Chem.
-
Ber. 99 1229 (1966)). über pharmakologische Wirkungen dieser Verbindung
ist nichts angegeben. Pharmakologisch aktive 6-Aryl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone
sind bereits mehrfach beschrieben worden. Beispielsweise werden in der DE-OS 1 670
158 in den Stellungen 4 und 5 unsubstituterte 6-(Acylamino)phenyl-4 ,5-dihydro-3
(2H)-pyridazinone mit blutdrucksenkenden und entzündungshemmenden Eigenschaften
beschrieben. Für 6-Phenyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, die in 4-Stellung eine
Alkylgruppe tragen und im Phenylrest in p-Stellung durch eine Gruppe der Formel
-NHR3, in der R3 beispielsweise für einen Acylrest oder einen Ethoxycarbonylrest
steht, substituiert sind, werden in der DE-OS 2 304 977 cardiovasculäre und antiphlogistische
Eigenschaften genannt. In der DE-OS 2 150 436 und den US-PS 3 824 271 und 3 888
901 werden blutdrucksenkend wirkende 6-Cyanphenyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone
und
'in 5-Stellung durch einen Alkylrest substituierte 6-(Alkanoylamino)phenyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyidazinone
beschrieben. Weiterhin sind in der DE-OS 2 727 481 und der DE-OS 2 854 191 6-(p-Alkanoylaminophenyl)-4,5-dihydro--3(2H)-pyridazinone,
die in der Alkanoylgruppe durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sind,
als Arzneimittel mit thrombozytenaggregationshemmenden und blutdrucksenkenden Eigenschaften
erwähnt. In der DGOS 2 123 246 werden blutdrucksenkend, coronarerweiternd und antiinflammatorisch
wirkende 6-(p-Alkanoylaminophenyl)-4,5-dihydro--3(2H)-pyridazinone, die im Alkanoylrest
eine substituierte Aminogruppe tragen, beschrieben. Für 6-Phenyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone,
die im Phenylrest in p-Stellung durch eine Gruppe der Formel -NHCONR'R", in der
die Reste R? und R" gleich oder verschieden sind und beispielsweise für Wasserstoff,
eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe stehen, substituiert sind, werden in der DE-OS
2 157 453 cardiovasculäre und antiinflammatorische Eigenschaften angegeben. Ferner
werden in der Japanischen Patentanmeldung 53 124-279 antiallergisch, membranstabilisierend
und thrombozytenaggregationshemmend wirkende 6-p-(Alkoxycarbonylaminoalkyl )-phenyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone
beschrieben.
-
Es wurde nun gefunden, daß Diaza-bicyclo-E4.2.03-octenone der Formel
I,
in der Y eine p- oder m-Aminogruppe, eine m-Nitrogruppe, eine p- oder m-Cyangruppe,
oder eine p- oder m-Acylaminogruppe der Formel -NHCOR¹, in der R¹ für ein Wasserstoffatom,
einen Alkylrest mit 1 bis 8 C-Atomen, der gegebenen-
falls ein-
bis sechsfach durch Halogenatome, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 C-Atomen oder Gyangruppen
substituiert ist, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 C-Atomen im Ring, der gegebenenfalls
ein- bis vierfach durch Halogenatome und/oder Alkylreste mit 1 bis 4 0-Atomen substituiert
ist, einen Alkenylrest mit 2 bis 8 C-Atomen oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls
durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 C-Atomen
oder ein Halogenatom substituiert ist, steht, bedeutet, oder in der eine p oder
m-ständige Gruppe der Formel
deutet, in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R2 einen Alkylrest mit 1
bis 8 C-Atomen, der gegebenenfalls durch ein bis vier Halogenatome, eine Alkoxygruppe
mit 1 bis 4 C-Atomen, die mindestens zwei C-Atome von X entfernt ist, eine Cycloalkylgruppe
mit 3 bis 8 C-Atomen im Ring, die gegebenenfalls ein oder zwei Alkylgruppen mit
1 bis 4 C-Atomen aufweist, oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls ein bis drei
gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen,
Alkoxy mit 1 bis 3 0-Atomen im Alkyl, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro auSweist,
substituiert ist, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 C-Atomen im Ring, der gegebenenfalls
ein- bis vierfach durch Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert ist, einen
Alkenylrest mit 3 bis 8 C-Atomen, einen Alkinylrest mit 3 bis 8 C-Atomen oder einen
Phenylrest, der gegebenenfalls ein bis drei gleiche oder verschiedene Substituenten
aus der Gruppe Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Halogen,
Trifluormethyl, Cyan oder Nitro substituiert ist, bedeuten, wertvolle pharmakologische
Eigenschaften aufweisen.
-
Die Alkylreste mit 1 bis 8 C-Atomen für den Rest R1 können geradkettig
oder verzweigt sein. Beispiele hierfür
sind Methyl, Ethyl, Propyl,
Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl und n-Pentyl.
-
Durch Halogen, wie Chlor, Brom, Fluor, Iod, substituierte Alkylreste
mit 1 bis 8 C-Atomen für den Rest R1 sind beispielsweise: Chlormethyl, Brommethyl,
Fluormethyl, Iodmethyl, l-Chlorethyl, l-Bromethyl, l-Fluorethyl, l-Iodethyl, 2-Chlorethyl,
2-Bromethyl, 2-Fluorethyl, 2-Iodethyl, l-Chlorpropyl, l-Brompropyl, l-Fluorpropyl,
l-Iodpropyl, 2-Chlorpropyl, 2-Brompropyl, 3-Chlorpropyl, 3--Brompropyl, 3-Fluorpropyl,
l-Chlorisopropyl, l-Bromisopropyl, l-Iodisopropyl, 2-Chlorisopropyl, 2-Bromisopropyl,
l-Chlorbutyl, l-Brombutyl, l-Fluorbutyl, 4-Chlorbutyl, 4-Brombutyl, l-Chlorisobutyl,
l-Bromisobutyl, 2-Chlorisobutyl, l-Chlor-sek.-butyl, l-Brom-sek.-butyl, 3-Chlor-sek.--butyl,
Ohlor-tert.-butyl, Brom-tert.-butyl, l-Chlorpentyl, l-Brompentyl, l-Ethyl-l-chlorpropyl,
l-Ethyl-l--brompropyl, Dichlormethyl, Difluormethyl, l,l-Dichlorethyl, 1,2-Dichlorethyl,
1,2-Dibromethyl, 2,2-Dichlorethyl, l,l-Dichlorpropyl, 1,2-Dichlorpropyl, 1,2-Dibrompropyl,
1,3-Diehlorpropyl, 2,3-Dibrompropyl, 1,2-Dichlorisopropyl, 1,4-Dichlorbutyl, 1,2-Dlbromisobutyl,
l,l-Bis--chlormethyl-ethyl, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Chlorfluormethyl, 1,1,2,2-Tetrafluorethyl.
-
Durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl substituierte
Alkylreste-mit 1 bis 8 C-Atomen für den Rest R1 sind beispielsweise Methoxymethyl,
Ethoxymethyl, Propoxymethyl, l-Methoxyethyl, l-Ethoxyethyl, 2-Methoxyethyl, 2--Ethoxyethyl,
l-Methoxypropyl, 2-Methoxypropyl, 3-Methoxypropyl und 2-Methoxyisopropyl zu nennen.
-
Eine Cyangruppe tragende Alkylreste mit 1 bis 8 C-Atomen für den
Rest R1 sind beispielsweise Cyanmethyl, l-Cyan-
ethyl, 2-Cyanethyl,
l-Cyanpropyl, 2-Cyanprqpyl, 3-Cyanpropyl, l-Cyanisopropyl und 2-Cyanisopropyl.
-
Die bevorzugten Alkylreste ftlr R1 enthalten 1 bis 4 C-Atome und sind
gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom,
eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe oder eine Cyangruppe substituiert.
-
Als Cycloalkylreste mit 3 bis 8 C-Atomen im Ring für den Rest R1 sind
beispielsweise Cyclopropyl, l-Methylcyclopropyl, 2-Methylcyclopropyl, 2,2-Dimethylcyclopropyl,
2,2,3,3-Tetramethylcyclopropyl, l-Chlorcyclopropyl, 2--Bromcyclopropyl, 2,2-Dichlorcyclopropyl,
2,2-Dibromcyclopropyl, 2,2-Dichlor-l-methylcyclopropyl, Cyclobutyl, l-Methylcyclobutyl,
2-Methylcyclobutyl, 3-Methylcyclobutyl, 3,3-Dimethylcyclobutyl, l-Propylcyclobutyl,
3-Tertiärbutylcyclobutyl, l-Chlorcyclobutyl, 2-Chlorcyclobutyl, 3-Chlorcyciobutyl,
l-Bromcyclobutyl, 2,2,3,3-Tetrafluorcyclobutyl, l-Brom-3,3-dimethylcyclobutyl, Cyclopentyl,
I-Methylcyclopentyl, 2,5-Dimethylcyclopentyl, l-Chlorcyclopentyl, 3,4-Dichlorcyclopentyl,
Cyclohexyl und 1--Methylcyclohexyl zu nennen.
-
Bevorzugte Cycloalkylreste sind solche mit 3 bis 5 C-Atomen im Ring
und gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Halogenatome und/oder Methylreste substituiert.
-
Alkenylreste mit 2 bis 8 C-Atomen für den Rest R1 sind beispielsweise
Vinyl, Propenyl, Isopropenyl, Allyl, But-l--enyl, But-2-enyl, But-3-enyl, 2-Methyl-prop-l-enyl.
-
Beispiele für die ein bis drei gleichen oder verschiedenen Substituenten
aus der Gruppe Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methyl, Ethyl oder Propyl, Alkoxy
mit 1 bis 3 C-Atomen
Alkyl, wie Methoxy oder Ethoxy, Halogen, wie
Chlor, Brom oder Fluor, tragende Phenylgruppe, die für den Rest R1 stehen kann,
sind o-Tolyl, m-Tolyl, p-Tolyl, p-Ethylphenyl, o,p-Dimethylphenyl, o-Methoxyphenyl,
m-Methoxyphenyl, p-Methoxyphenyl, o-Chlorphenyl, m-Chlorphenyl, p-Chlorphenyl oder
p-Fluorphenyl.
-
Als Alkylreste mit 1 bis 8 C-Atomen filr den Rest R2 kommen die gleichen
Reste in Betracht, wie bei R1.
-
Durch ein bis vier Halogenatome, wie Chlor, Brom oder Fluor, substituierte
Alkylreste mit 1 bis 8 C-Atomen für den Rest R2 sind beispielsweise: Chlormethyl,
Brommethyl, Dichlormethyl, Trifluormethyl, l-Chlormethyl, 2-Bromethyl, 2-Fluorethyl,
1,2-Dichlorethyl, 1,1,2-Trichlorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Brompropyl, 3-Chlorpropyl,
2,3-Dichlorpropyl, 2,3-Dibrompropyl, 3-Brom-2-chlorpropyl, 2-Chlorisopropyl, 2,2'-Dichlorisopropyl,
2-Chlorbutyl, 4-Chlorbutyl, l-Chlormethylpropyl, 3,4-Dibrombutyl, 2-Chlorisobutyl
und 3-Chlorisobutyl.
-
Von den Halogenalkylresten für R2 sind solche bevorzugt, die 1 bis
4 C-Atome und 1 bis 3 Halogenatome, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor, enthalten.
-
Alkoxyalkylreste für R2 die gebildet sind aus der Kombination einer
Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl und einer geradkettigen oder verzweigten
Alkylengruppe mit 2 bis 8 C-Atomen und in denen die Alkoxygruppe so angeordnet ist,
daß sie mindestens zwei Kohlenstoffatome von X entfernt ist, sind zum Beispiel:
2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl, 2-Propoxyethyl, 2-Isopropoxyethyl, 2-Butoxyethyl,
2-Methoxypropyl, 2-Ethoxypropyl, 3-Methoxypropyl, 3-Ethoxypropyl, 2-Methoxyisopropyl,
2-Ethoxyisopropyl,
2-Methoxybutyl, 3-Methoxybutyl, 4-Methoxybutyl
und l,l-Dimethyl-2-methoxyethyl.
-
Vorzugsweise sind die Alkoxyalkylreste für R2 aus der Kombination
einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkyl und einer Alkylengruppe mit 2 bis
4 C-Atomen gebildet.
-
Für R2 kommen als geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis
8 C-Atomen, die durch eine gegebenenfalls bis zu zwei Alkylgruppen mit 1 bis 3 C-Atomen
tragenden Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 C-Atomen im Ring substituiert sind, beispielsweise
Cyclopropylmethyl, (l-Methylcyclopropyl)methyl, (2-Methylcyclopropyl)methyl, (2,3-Dimethylcyclopropyl)methyl,
Cyclobutylmethyl, (3-Methylcyclobutyl)methyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl,
l-Cyclopropylethyl, l-Cyclobutylethyl, l-Cyclopentylethyl, 2-Cyclopropylethyl, 2-Cyclobutylethyl,
2-Cyclopentylethyl, l-Cyclopropylpropyl, 2-Cyclopropyl-l-methylethyl, 2-Cyclohexyl-l-methylethyl
und 4-Gyclohexylbutyl in Betracht.
-
Von den Cycloalkylalkylresten für R2 sind solche bevorzugt, die gebildet
sind aus der Kombination einer gegebenenfalls substituierten Cycloalkylgruppe mit
3 bis 6 C-Atomen im Ring und einer Alkylengruppe mit 1 bis 3 C-Atomen.
-
Durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylreste mit 1 bis 8 C-Atomen
für den Rest R2 sind zum Beispiel: Benzyl, 1--Phenylethyl, 2-Phenylethyl, l-Phenylpropyl,
2-Phenylpropyl, 3-Phenylpropyl, l-Methyl-2-phenylethyl, l-Methyl-l--phenylethyl
und 4-Phenylbutyl.
-
Die bevorzugten Phenylalkylreste für R2 sind solche, die gebildet
sind aus der Kombination einer Phenylgruppe und einer Alkylengruppe mit 1 bis 4
C-Atomen.
-
'Arylalkyl reste für R2, die gebildet sind aus der Kombination einer
ein bis drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit 1
bis 3 C-Atomen, wie Methyl, Ethyl oder Propyl, Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkyl,
wie Methoxy oder Ethoxy, Halogen, wie Chlor, Brom oder Fluor, Trifluormethyl oder
Nitro tragenden Phenylgruppe und einer geradkettigen oder verzweigten Alkylengruppe
mit 1 bis 8 C-Atomen sind beispielsweise o-Methylbenzyl, m-Methylbenzyl,.p-Methylbenzyl,
p-Ethylbenzyl, o-Methoxybenzyl, m-Methoxybenzyl, p-Methoxybenzyl, o-Ethoxybenzyl,
m,p-Dimethoxybenzyl, m,m",p-Trimethoxybenzyl, o--Chlorbenzyl, m-Chlorbenzyl, p-Chlorbenzyl,
o-Fluorbenzyl, m-Fluorbenzyl, p-Fluorbenzyl, m-Trifluormethylbenzyl, o-Nitrobenzyl,
p-Nitrobenzyl, l-(m-Methoxyphenyl)ethyl, 2-(m,p-Dimethoxyphenyl)ethyl, 2-( p-Fluorphenyl
)ethyl und 2-(o-Nitrophenyl)ethyl.
-
Vorzugsweise sind die Arylalkylreste für R2 aus der Kombination einer
substituierten Phenylgruppe und einer Alkylengruppe mit 1 bis 4 C-Atomen gebildet.
-
Für den Rest R2 kommen als gegebenenfalls ein- bis vierfach durch
Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methyl, Ethyl oder Propyl, substituierte Cycloalkylgruppen
mit 3 bis 8 C-Atomen im Ring zum Beispiel Cyclopropyl, l-Methylcyclopropyl, 2-Methylcyclopropyl,
l-Ethylcyclopropyl, 2,2-Dimethylcyclopropyl, 1 1,2,2-Trimethylcyclopropyl, Cyclobutyl,
l-Methylcyclobutyl, 2-Methylcyclobutyl, 3-Methylcyclobutyl, l-Ethylcyclobutyl, 2-Ethylcyclobutyl,
1,2-Dimethylcyclobutyl, 2,2-Dimethylcyclobutyl, 3,3-Dimethylcyclobutyl, Cyclopentyl,
l-Methylcyclopentyl, 2--Methylcyclopentyl, Cyclohexyl und Oycloheptyl in Betracht.
-
Die unsubstituierten und auch die substituierten Cycloalkylreste für
R2 enthalten vorzugsweise 3 bis 6 C-Atome im Ring.
-
Von den Alkenylresten mit 3 bis 8 C-Atomen, die für R2 stehen können,
seien Allyl, But-2-enyl, But-3-enyl, l-Methylallyl, 2-Methylallyl und Pent-4-enyl
genannt.
-
Bevorzugte Alkenylreste für R2 sind solche mit 3 bis 5 C-Atomen.
-
Alkinylreste mit 3 bis 8 C-Atomen für R2 sind beispielsweise Prop-2-inyl,
But-2-inyl, But-3-inyl, l-Methylprop--2-inyl, Pent-2-inyl, Pent-4-inyl, l-Methylbut-2-inyl,
l-Methylbut-3-inyl und 1,1-Dimethylprop-2-inyl.
-
Die bevorzugten Alkinylreste für R2 sind solche mit 3 bis 5 C-Atomen.
-
Beispiele für die ein bis drei gleiche oder verschiedene Substituenten
aus der Gruppe Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methyl, Ethyl oder Propyl, Alkoxy
mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl, wie Methoxy oder-Ethoxy, Halogen, wie Chlor, Brom
oder Fluor, Trifluormethyl, Cyan oder Nitro tragende Phenylgruppe, die für R2 stehen
kann, sind o-Tolyl, m-Tolyl, p-Tolyl, p-Ethylphenyl, o,p-Dimethylphenyl, o,m,p--Trimethylphenyl,
o-Methoxyphenyl, m-Methoxyphenyl, p--Methoxyphenyl, o-Ethoxyphenyl, o-Ethoxy-p-ethylphenyl,
o-Chlorphenyl, m-Chlorphenyl, p-Chlorphenyl, p-Bromphenyl, p-Fluorphenyl, m,p-Dichlorphenyl,
p-Chlor-o-methylphenyl, m-TriSluormethylphenyl, p-Cyanphenyl, o-Nitrophenyl, m--Nitrophenyl
und p-Nitrophenyl.
-
Die neuen Verbindungen lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung
der Formel
worin Y die angegebene Bedeutung besitzt, mit Hydrazin umsetzt und die so erhaltene
Verbindung - falls Y = N02 -gegebenenfalls reduziert und die so oder eine direkt
erhaltene Verbindung mit einer NH2-Gruppe gegebenenfalls acyliert oder in eine Verbindung
mit einer Cyanogruppe umwandelt.
-
Im folgenden.wird die Herstellung der neuen Verbindungen näher beschrieben.
-
A. Verbindungen der Formel-II
Die Verbindungen der Formel II, in denen R für einen Acylrest der Formel -COR¹ steht,
worin R¹ die oben angegebenen Bedeutungen hat (Verbindungen IIa), werden durch Cyclisierung
einer cis-2-(p-Acylaminobenzoyl)-cyclobutancarbonsäur e der Formel III
mit Hydrazin in an sich üblicher Weise erhalten.
-
Die Ausgangsverbindungen der Formel III werden durch Umsetzung des
entsprechenden Antlids (Rl-CO-NH-C6H5) mit 1,2-Cyclobutandicarbonsäureanhydrid in
Gegenwart von Alu-
miniumchlorid unter den Bedingungen einer Friedel-Crafts--Acylierung
erhalten.
-
Die Verbindungen der Formel II, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet
(Verbindung IIb), läßt sich durch Hydrolyse eines Diaza-bicyclo-[4.2.0]-octenons
der Formel IIa, beispielsweise des 2-(p-Acetylaminophenyl)-3,4-diaza-bi cyclo-[4.2.0]-octen-(2)-ons-(5)
(IIa: R1 = -CH3), herstellen. Diese Hydrolyse wird nach an sich bekannten Methoden,
z.B. mit wäßrigem Natriumhydroxid in Gegenwart eines niederen Alkohols, wie Methanol
oder Methanol, als Lösungsmittel bei Rückflußtemperatur durchgeführt.
-
Das Diaza-bicyclo-4.2.O)-octenon der Formel tib kann auch erhalten
werden, indem man cis-2-(p-Aminobenzoyl)-cyclobutancarbonsäure (IV) mit Hydrazin
in üblicher Weise cyclisiert. Die Verbindung IV wird durch Hydrolyse einer cis-(2-(p-Acylaminobenzoyl)-cyclobutancarbonsäure,
beispielsweise der cis-2-(p-Acetylaminobenzyl)-cyclobutancarbonsäure, nach an sich
üblichen Methoden, z.B. mit wäßriger Salzsäure, erhalten.
-
Die Diaza-bicyclo-C4.2.03-octenone der Formel IIa lassen sich auch
herstellen, indem man die Aminoverbindung IIb mit einem Acylierungsmittel der Formel
V RlCOX (V) in der X' für ein Chloratom, OH, einen niederen Alkoxyrest oder den
Rest OCOR1 steht, umsetzt. Zweckmäßige Acylierungsmittel sind vorzugsweise die entsprechenden
Carbonsäurechloride, Carbonsäuren, Carbonsäureester, insbesondere Methyl- und Ethylester,
und die entsprechenden Carbonsäureanhydride.
-
Nach einem weiteren Herstellungsverfahren werden die Verbindungen
der Formel IIa erhalten, indem man die Aminosäure der Formel IV mit V acyliert und
die dabei gebildete Acylaminoverbindung mit Hydrazin in üblicher Weise cyclisiert.
-
Die Verbindungen der Formel IIa, in denen R1 einen durch Halogen substituierten
Alkyl- bzw. Cycloalkylrest oder einen Alkenylrest bedeutet, werden bevorzugt über
die Acylierung des Aminophenyl-diaza-bicyclo-[4.2.0]-octenons der Formel IIb hergestellt.
-
Die Friedel-Crafts-Acylierung des Anilids Rl-CO-NH-C6H5 mit 1 ,2-Oyclobutandicarbonsäureanhydrid
zur entsprechenden Cyclobutancarbonsäure kann in einem Lösungsmittel, beispielsweise
Schwefelkohlenstoff, bei Temperaturen von 0 bis 6000 durchgeführt werden. Sie kann
auch in einer Dimethylformamid/Aluminiumchlorid-Schmelze bei Temperaturen zwischen
50 und 1200C, vorzugsweise 60 bis 90°C, erfolgen.
-
Dabei ist es zweckmäßig, auf 1 Mol 1,2-Cyclobutandicarbonsäureanhydrid
bzw. 1 Mol Anilid der Formel VI etwa 10 Mol Aluminiumchlorid und etwa 2,5 Mol Dimethylformamid
zu verwenden.
-
Die Acylierung des Diaza-bicyclo-[4.2e0]-octenons IIb oder der entsprechenden
Aminosäure mit einem Acylierungsmittel der Formel V zu einem Diaza-bicyclo-[4.2.O)-octenon
IIa oder einer cis-2-(p-Acylaminobenzoyl)-cyclobutancarbonsäure III wird unter an
sich üblichen Bedingungen durchgeführte in der Regel unter Verwendung von wenigstens
einer äquimolaren Menge des Acylierungsmittels, zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels
und gegebenenfalls in Gegenwart einer Hilfsbase bei Temperaturen zwischen 0 und
1600C, gegebenenfalls bei den Siedetemperaturen der Reaktionsgemische und gegebenenfalls
unter Anwendung von
Druck. Als Lösungsmittel kommen unter den Reaktionsbedingungen
inerte Lösungsmittel wie aromatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Toluol oder
Xylol, cyclische aliphatische Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan oder Dialkylformamide
wie Dimethylformamid, in Betracht.
-
Hilfsbasen als säurebindende Mittel sind zweckmäßigerweise anorganische
Basen wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat oder
tertiäre organische Amine wie Triethylamin.
-
Die Cyclisierung einer cis-2-(p-Acylaminobenzoyl)-cyclobutancarbonsäure
III oder der entsprechenden freien Aminosäure mit Hydrazin, das bevorzugt als Hydrat
eingesetzt wird, zu einem Diaza- bicyclo-E4.2.O]-octenon der Formel IIa oder der
Aminoverbindung IIb erfolgt vorteilhaft in einem unter den Reaktionsbedingungen
inerten Lösungsmittel, insbesondere einem niederen Alkohol wie Methanol, Ethanol
oder Propanol, einem cyclischen aliphatischen Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan
oder einem Dialkylformamid wie Dimethylformamid und bei Temperaturen von 60 bis
15000, vorzugsweise 80 bis 1200C. In der Regel werden hierbei Je Mol der Verbindung
III bzw. der entsprechenden Säure 1 bis 1,2 Mol Hydrazin verwendet.
-
Die Diaza-bicyclo-[4.2.0]-octenone der Formel II, in denen R die Gruppe
bedeutet, werden hergestellt, indem man ein Aminophenyl-diaza-bicyclo-(4.2.O)-octenon
der Formel IIb mit einer Verbindung der Formel R2-X-CO-Y (VI) in der X und R2 die
für Formel I angegebenen Bedeutungen haben und für Y ein Halogenatom, insbesondere
Chlor, steht, in an sich bekannter Weise umsetzt.
-
Diese Umsetzung wird unter an sich üblichen Bedingungen durchgeführt.
In der Regel unter Verwendung von wenigstens einer äquimolaren Menge des Halogenameisensäureesters
oder des Halogenthioameisensäure-S-esters VI, zweckmäßig in Gegenwart einer Hilfsbase
als säurebindendes Mittel und bei Temperaturen zwischen 0 und 14000> vorzugsweise
10 bis 1000C, gegebenenfalls bei den Siedetemperaturen des Reaktionsgemisches und
gegebenenfalls unter Anwendung von Druck.
-
Als Lösungsmittel kommen unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel
wie aromatische Kohlenwasserstoffe -beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol -,
cyclische aliphatische Ester - wie Tetrahydrofuran oder Dioxan -oder Dialkylformamide
- wie. Dimethylformamid - in Betracht. Hilfsbasen als säurebindende Mittel sind
zweckmäßigerweise anorganische Basen wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, Natrium-
oder Kaliumhydrogencarbonat oder tertiäre organische Amine wie Triethylamin.
-
Die Verbindungen der Formel II lassen sich auch herstellen, indem
man cis-2-(p-Aminobenzoyl)-cyclobutancarbonsäur e IV an der Aminogruppe mit einer
Verbindung der Formel VI umsetzt und das dabei entstandene Reaktionsprodukt mit
Hydrazin cyclisiert.
-
Die Umsetzung von IV mit den Halogenameisensäureestern oder Halogenthioameisensäure-S-estern
VI erfolgt unter den oben für die Umsetzung eines Aminophenyl-diaza-bicyclo--4.2.O)-octenons
(IIb) mit einer Verbindung der Formel VI angegebenen Bedingungen. Die anschließende
Cyclisierung des so erhaltenen Reaktionsproduktes mit Hydrazin, das bevorzugt als
Hydrat eingesetzt wird, erfolgt vorteilhaft in einem unter den Reaktionsbedingungen
inerten Lösungsmittel, insbesondere einem niederen Alkohol - wie Metha-
'non,
Ethanol oder Propanol -, einem cyclischen aliphatischen Ether - wie Tetrahydrofuran
oder Dioxan - oder einem Dialkylformamid - wie Dimethylformamid - und bei Temperaturen
von 60 bis 14000> vorzugsweise 80 bis 1200C. In der Regel werden hierbei pro
Mol Reaktionsprodukt 1 bis 1,2 Mol Hydrazin verwendet.
-
Weiterhin kann man die Verbindungen der Formel II herstellen, indem
man ein Isocyanat der Formel VII,
in der R3 für einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen wie Meethyl, Ethyl oder Propyl,
vorzugsweise Methyl oder Ethyl, steht, mit einer Verbindung der Formel R2-X-H (VIII)
umsetzt und das dabei erhaltene Umsetzungsprodukt mit Hydrazin cyclisiert.
-
Die Umsetzung eines Isocyanats der Formel VII mit einer Verbindung
der Formel VIII wird unter an sich üblichen Bedingungen durchgeführt: in der Regel
unter Verwendung von wenigstens einer äquimolaren Menge VIII, zweckmäßig in Gegenwart
eines Lösungsmittels und gegebenenfalls unter Zusatz einer der zur Beschleunigung
von Isocyanatreaktionen üblicherweise eingesetzten Katalysatoren bei Temperaturen
zwischen 0 und 14000> vorzugsweise 20 bis 1200C, gegebenenfalls bei den Siedetemperaturen
des Reaktionsgemisches und gegebenenfalls unter Anwendung von Druck.
-
Als, Lösungsmittel kommen unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel
wie aromatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol, aliphatische
oder aromatische chlorierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Methylenchlorid oder Chlorbenzol,
cyclische aliphatische
Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan oder
Dialkylformamide wie Dimethylformamid, in Betracht. Ist die Verbindung VIII flüssig,
so kann die Reaktion auch in über schüssigem VIII als Lösungsmittel durchgeführt
werden.
-
Geeignete Katalysatoren der Reaktion eines Isocyanats der Formel VII
mit einer Verbindung der Formel VIII sind beispielsweise anorganische Basen wie
Natrium- oder Kaliumcarbonat, Natrium- oder Kaliumtertiärbutylat, tertiäre organische
Amine wie Triethylamin, Pyridin oder 1,4-Diaza--bicyclo-[2.2.2]-octen oder Metallverbindungen,
z.B. Blei--(IV)-, Zinn-(II)-, Zinn-(IV)- oder Quecksilber-(II)-Verbindungen. Von
diesen Metallverbindungen als Katalysatoren sind Zinn-(II)-, Zinn-(IV)- und Quecksilber-(II)-Verbindungen
wie Zinnoctanoat, Dibutylzinndiacetat, Dibutylzinndilaurat oder Phenylquecksilberacetat,
bevorzugt.
-
Zur Herstellung des Isocyanates der Formel VII, in der für R3 ein
Ethylrest steht, wird die entsprechende freie Aminosäure (IV) zunächst durch Behandlung
mit Ethanol und Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid des entsprechenden Ethylesters
übergeführt. Anschließend wird dieser in an sich bekannter Weise mit Phosgen in
einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Toluol oder Xylol,
zum 2-(p-Isocyanatobenzoyl)-cyclobutancarbonsäureethylester (VII; R3 = -C2H5) umgesetzt.
Ausgehend von IV können mittels dleses Verfahrens auch .lie übrigen I.socyanate
der Formel VII hergestellt werden.
-
B. Verbindungen der Formel IX
2-(m-Nitrophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-t4.2.03-octen-(2)-on--(5)
(IXa CIX; R = N02]) läßt sich durch Umsetzung von cis-2-(m-Nitrobenzoyl)-cyclobutancarbonsäure
(X) mit Hydrazin in üblicher Weise herstellen. X wird durch Nitrierung von cis-2-Benzoylcyclobutancarbonsäure
(XI) beispielsweise mit einem Gemisch aus konzentrierter Salpetersaäure und konzentrierter
Schwefelsäure, erhalten. Die Verbindung der Formel IX, in der R eine Aminogruppe
bedeutet (IXb), wird verhalten, indem man cis-2-(m-Aminobenzoyl)--cyclobutancarbonsäure
(XI) mit Hydrazin in üblicher Weise cyclisiert.
-
XI ist durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindung mit Eisen
und Essigsäure zugänglich. Diese Reduktion nach dem Behamp-Verfahren wird in an
sich üblicher Weise durchgeführt. Zum Beispiel kann in Anwesenheit von Wasser als
Lösungsmittel und unter Wärmezufuhr, bevorzugt bei der Siedetemperatur des Reaktiqnsgemisches,
gearbeitet werden.
-
Vorteilhaft ist das Anätzen des Eisens, das durch Erhitzen des Eisens
mit der Essigsäure vor der Zugabe der Nitroverbindung erfolgt.
-
Gemäß einem weiteren Herstellungsverfahren läßt sich die Verbindung
IXb durch Reduktion der Nitrogruppe von IXa herstellen. Für diese Umwandlung können
Verfahren angewendet werden, die üblicherweise für die Reduktion von an Aromaten
gebundenen Nitro- zu Aminogruppen -verwendet werden. Beispielsweise seien Reduktionen
mit Wasserstoff oder Hydrazin in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie Palladium
oder Raney-Nickel, oder mit einem ungesättigten Hydroaromaten, bevorzugt Cyclohexen,
in Gegenwart eines Palladium-Katalysators genannt. Zu erwähnen sind weiterhin Reduktionen
unter Verwendung einer Metall-Säure-Kombination, z.B. Zinn, Zink oder Eisen mit
Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure.
-
Die Reduktion der Nitrogruppe von IXa mit Wasserstoff in Gegenwart
eines Metallkatalysators wird in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel,
insbesondere einem niederen Alkohol wie Methanol, Ethanol oder Propanol, einem cyclischen
aliphatischen Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem Glykolether wie Glykoldimethylether,
oder einem Dialkylformamid, wie Dimethylformamid, bei Raumtemperatur oder bei erhöhten
Temperaturen, zweckmäßigerweise bei 20 bis 100°C und gegebenenfalls unter Anwendung
von Druck durchgeführt. Der bevorzugte Katalysator ist Palladium auf Kohle.
-
Für die Reduktion der Nitrogruppe von IXa mit Hydrazin in Gegenwart
eines Palladium- oder Raney-Nickel-Katalysators arbeitet man in einem unter den
Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkohol
wie Methanol, Methanol, Propanol oder Butanol. In der Regel verwendet man je Mol
IXa 1,5 bis 4 Mol Hydrazin, das bevorzugt als Hydrat eingesetzt wird. Die Reduktion
wird bei Raumtemperatur durchgeführt und vorzugsweise durch Erwärmen auf 50 bis
120°C abgeschlossen.
-
Die Reduktion der Nitrogruppe von IXa mit Cyclohexen und einem Palladium-Katalysator
wird zweckmäßigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel,
insbesondere einem niederen Alkohol, wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Butanol
oder einem cyclischen aliphatischen Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei Temperaturen
von 50 bis 1200C, bevorzugt bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches und vorteilhaft
unter Verwendung eines großen Überschusses as Cyclohexen durchgeführt. Als Katalysator
wird in der Regel Palladium auf Kohle verwendet.
-
Von den Reduktionen unter Verwendung einer Metall-Säure--Kombination
ist die Reduktion nach Bechamp mit Eisen und Essigsäure hervorzuheben. Sie kann
beispielsweise in Gegenwart eines niederen Alkohols, wie Methanol, Ethanol, Propanol
oder Butanol, als Lösungsmittel bei Temperaturen von 50 bis 120°C durchgeführt werden.
Vorteilhaft ist das Anätzen des Eisens, das durch Erhitzen des Eisens mit der Essigsäure
vor der Zugabe der Nitroverbindung erfolgt.
-
Die Verbindungen der Formel IX, in denen R eine Acylaminogruppe der
Formel -NHCOR1 bedeutet, worin R1 die oben angegebenen Bedeutungen hat (Verbindungen
IXc), lassen sich herstellen, indem man die Aminoverbindung der Formel IXb mit einem
Acylierungsmittel der Formel R1COX' (XII), in der X' für Chlor, OH, einen niederen
Alkoxyrest oder OCOR steht, umsetzt.
-
Gemäß den für X' angegebenen Bedeutungen kommen als zweckmäßige Acylierungsmittel
die gleichen Derivate in Be-Betracht, wie z.B. für die oben beschriebene Acylierung
von IIb zu IIa.
-
Es ist auch möglich, zu den Verbindungen IXc zu gelangen, indem man
XI mit XII acyliert und die dabei erhaltene Acylaminoverbindung XI mit Hydrazin
cyclisiert.
-
Die Acylierung von IXb oder XI an der Aminogruppe mit einem Acylierungsmittel
der Formel XII erfolgt analog den oben angegebenen Bedingungen zur Acylierung der
entsprechenden p-Verbindungen.
-
Die Oyclisierung der cis-2-Aroylcyclobutancarbonsäuren X, XI und der
N-Acylderivate von XI mit Hydrazin, das bevorzugt als Hydrat eingesetzt wird, zu
den Diaza-bicyclo--[4.2.01-octenonen IXa, IXb und IXc wird unter den oben
für
die Umsetzung der Verbindungen der Formel III mit Hydrazin angegebenen Bedingungen
durchgeführt.
-
Verbindungen der Formel IXc, in denen R1 einen durch Halogen substituierten
Alkyl- bzw. Cycloalkylrest oder einen Alkenylrest bedeutet, werden bevorzugt über
eine Acylierung des Aminophenyl-diaza-bicyclo-[4.2.O)-octenons IXb hergestellt.
-
Verbindungen der Formel IX, in denen R eine Gruppe der Formel -NHCO-X-R2
bedeutet, können nach den oben beschriebenen Methoden zur Synthese von Verbindungen
der Formel II, in denen R eine Gruppe der Formel -NHCO-X-R2 bedeutet, hergestellt
werden. Als Ausgangssubstanz wird hierbei eine Verbindung der Formel IXb, cis-2-(m-Aminobenzoyl)-cyclobutancarbonsäure
(XI) oder des der Formel VII, entsprechend m-Isocyanat verwendet. Die m-Isocyanate
sind nach der gleichen Methode zugänglich wie die p-Isocyanate der Formel XI.
-
C. Verbindungen der Formel I, in denen Y eine Cyangruppe darstellt
Die Verbindungen C lassen sich herstellen, indem man cis--2-(m- oder p-Cyanbenzoyl)-cyclobutancarbonsäure
in üblicher Weise mit Hydrazin cyclisiert.
-
Die Ringschlußreaktion mit Hydrazin, das bevorzugt als Hydrat eingesetzt
wird, erfolgt unter den oben für die Umsetzung der Verbindungen der Formel III mit
Hydrazin angegebenen Bedingungen.
-
Die cis-2-(m- oder p-Cyanbenzoyl)-cyclobutancarbonsäuren werden verhalten,
indem man die entsprechenden Aminosäuren in an sich bekannter Weise diazotiert und
anschließend die
'Diazoniumgruppe nach dem Sandmeyer-Verfahren
gegen einen Cyanrest austauscht.
-
Gemäß einem weiteren Herstellungsverfahren lassen sich die Verbindungen
durch Diazotierung der Aminophenyl-diaza-bicyclo-[4.2.0]-octenone IIb bzw. IXb und
anschließenden Ersatz der Diazoniumgruppe durch eine Cyangruppe herstellen.
-
Die Diazotierung der Aminoverbindungen erfolgt in wäßrigem Milieu
bei O bis 500 durch Behandlung mit einer der eingesetzten Aminoverbindungen äquivalenten
Menge eines Alkalimetallnitrits, vorzugsweise Natriumnitrit, in Gegenwart einer
Mineralsäure wie Salzsäure oder Schwefelsäure. Pro Mol Amin und Alkalimetallnitrit
werden dabei 2,5 bis 10 Mol Mineralsäure verwendet. Zum Austausch der Diazoniumgruppe
gegen den Cyanorest wird die erhaltene Diazoniumsalzlösung nach dem Neutralisieren
mit einer Base wie Natriumcarbonat, bei O bis 50r zu einer wäßrigen, mit Toluol
bedeckten Lösung von Kupfer-(I)-cyanid und Kaliumcyanid gegeben. Die Reaktion wird
durch mehrstündiges Rühren bei Raumtemperatur, an das sich ein kurzes Erwärmen auf
ca.
-
50°C anschließen kann, abgeschlossen.
-
Nach den genannten Verfahren werden beispielsweise die folgenden
erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten: 2-(p-Aminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-E4.2.0]-octen-(2)-on--(5)i
2-(p-Formylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.2.0]-octen--(2)-on-(5); 2-(p-Acetylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.2.0]-octen--(2)-on-(5);
2-(p-Propionylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.2.0]-octen-
2-(p-Butyrylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.2.0]-octen--(2)-on-(5);
2-(p-Isobutyrylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.2.0]--octen-(2)-on-(5); 2-(p-Valerylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.2.0]-octen--(2)-on-(5);
2-(p-Isovalerylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.2.0]--octen-(2)-on-(5); 2-[p-(2-Methylbutyrylamino)-phenyl]-3,4-diaza-bicyclo--[4.2.0]-octen-(2)-on-(5);
2-(p-Pivaloylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.2.0]-octen--(2)-on-(5); 2-(p-Chloracetylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.2.0]--octen-(2)-on-(5);
2-(p-Bromacetylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.2.0]--octen-(2)-on-(5) 2-(p-Fluoracetylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.2.0]--octen-(2)-on-(5);
2-(p-Iodacetylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.2.0]-octen--(2)-on-(5); 2-(p-2-Chlorpropionylamino)-3,4-diaza-bicyclo--[4.2.0]-octen-(2)-on-(5);
2-Up-(2-Brompropionylamino)-phenyl]-3,4-diaza-bicyclo--[4.2.O]-octen-(2)-on-(5);
2-(p-3-Chlorpropionylamino)-3,4-diaza-bicyclo--[4.2.0]-octen-(2)-on-(5); 2-[p-(3-Brompropionylamino)-phenyl]-3,4-diaza-bicyclo--[4.2.O]-octen-(2)-on-(5);
2-Ep-(2-Chlorbutyrylamino)-phenyl]-3,4-diaza-bicyclo--[4.2.0]-octen-(2)-on-(5);
2-(p-Brombutyrylamino)-3,4-diaza-bicyclo--[4.2.0]-octen-(2)-on-(5); 2-[p-(4-Chlorbutyrylamino)-phenyl]-3,4-diaza-bicyclo--[4.2.0]-octen-(2)-on-(5);
2-[p-(2-Chlorisobutyrylamino)-phenyl]-3,4-diaza-bicyclo--[4.2.0]-octen-(2)-on-(5);
2-[p-(2-Bromvalerylamino)-phenyl]-3,4-diaza-bicyclo--[4.2.0]-octen-(2)-on-(5); 2-(p-Chlorpivaloylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.2.0]--octen-(2)-on-(5);
2-(p-Brompivaloylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.2.0]--octen-(2)-on-(5); 2-[p-(2-Ethyl-2-brombutyrylamino)-3,4-diaza-bicyclo-[4.2.0]-octen-(2)-on-(5);
2-(p-Dichloracetylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.2.0]--octen-(2)-on-(5); 2-(p-Difluoracetylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.2.0]--octen-(2)-on-(5);
2-[p-(2,2-Dichlorpropionylamino)-phenyl]-3,4-diaza-bicyclo-[4.2.0]-octen-(2)-on-(5);
2-[p-(2,3-Dichlorpropionylamino)-phenyl]-3,4-diaza-bicyclo-[4.2.0]-octen-(2)-on-(5);
2-[p-(2,2-Dichlorbutyrylamino)-phenyl]-3,4-diaza-bicyclo--[4.2.0]-octen-(2)-on-(5);
2-[p-(2,4-Dichlorbutyrylamino)-phenyl]-3,4-diaza-bicyclo--[4.2.0]-octen-(2)-on-(5);
2-(p-Trichloracetylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.2.0]--octen-(2)-on-(5); 2-(p-Trifluoracetylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.2.0]--octen-(2)-on-(5);
2-(p-Chlordifluoracetylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo--[4.2.0]-octen-(2)-on-(5);
2-(p-Cyclopropylcarbonylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo--[4.2.0]-octen-(2)-on-(5);
2-[p-(1-Methylcyclopropylcarbonylamino)-phenyl]-3,4-diaza--bicyclo-[4.2.0]-octen-(2)-on-(5);
2-[p-(2-Methylcyclopropylcarbonylamino)-phenyl]-3,4-diaza--bicyclo-[4.2.0]-octen-(2)-on-(5);
'2-[p-(2,2-Dimethylcyclopropylcarbonylamino)-phenyl]-3,4--diaza-bicyclo-[4.2.O)-octen-(2)-on-(5);
2-[p-(1-Chlorcyclopropylcarbonylamino)-phenyl]-3,4-diaza--bicyclo-[4.2.0]-octen-(2)-on-(5);
2-[p-(2-Bromcyclopropylcarbonylamino)-phenyl]-3,4-diaza--bicyclo-[4.2.O]-octen-(2)-on-(5);
2-[p-(2,2-Dichlorcyclopropylcarbonylamino)-phenyl]-3,4--diaza-bicyclo-[4,2,OI-octen-(2)-on-(5);
2-[p-(2,2-Dichlor-1-methylcyclopropylamino)-phenyl]-3,4--diaza-bicyclo-[4.2.0]-octen-(2)-on-(5);
2-(p-Chlorbutylcarbonylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.2.0]-octen-(2)-on-(5);
2-[p-(1-Methylcyclopropylcarbonylamino)-phenyl]-3,4-diaza--bicyclo-[4.2.0]-octen-(2)-on-(5);
2-[p-(1-Chlorcyclobutylcarbonylamino)-phenyl]-3,4-diaza--bicyclo-[4.2.0]-octen-(2)-on-(5);
2-[p-(2-Chlorcyclobutylcarbonylamino)-phenyl]-3,4-diaza--bicyclo-[4.2.0g-octen-(2)-on-(5);
2-[p-(3-Chlorcyclobutylcarbonylamino)-phenyl]-3,4-dlasa--bicyclo-[4.2.0]-octen-(2)-on-(5);
2-(p-Cyclopentylcarbonylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo--[4.2.0]-octen-(2)-on-(5);
2-(p-Cyclohexylcarbonylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo--[4.2.0]-octen-(2)-on-(5);
2-(p-Acryloylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.2.0]-octen -(2)-on-(5); 2-(p-Crotonoylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.2.0]--octen-(2)-on-(5);
2-(p-Methacryloylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.2.0]--octen-(2)-on-(5);.
-
2-[p-(But-3-enoylamino)-phenyl]-3,4-diaza-bicyclo-[4.2.0]--octen-(2)-on-(5);
2-(p-Benzoylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.2.0]-octen
2-(p-Methoxycarbonylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.2.0]
-octen-(2)-on-(5); 2-(p-Ethoxycarbonylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.2.0]--octen-(2)-on-(5);
2-(p-Propoxycarbonylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.2.0] -octen-(2)-on-(5); 2-(p-Isopropoxyearbonylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo--[4.2.0]-octen-(2)-on-(5);
2-(p-Butoxycarbonylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.2.0]--oct-(2)-on-(5); 2-(p-Isobutoxycarbonylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo
-[4.2.O]-oct-(2)-on-(5); 2-[p-(sek.-Butoxy)-carbonylaminophenyl]-3,4-diaza-bicyclo--[4.2.0]-octen-(2)-on-(5);
2-tp-(tert.-Butoxy)-carbonylaminophenyl]-3,4-diaza-bicyclo-[4.2.0]-octen-(2)-on-(5);
2-(p-Chlormethoxyearbonylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo--[4.2.0]-octen-(2)-on-(5);
2-(p-Trifluormethoxycarbonylaminophenyl)-3 > 4-diaza-bicyclo--[4.2.0]-octen-(2)-on-(5);
2-[p-(2-Chlorethoxyearbonylamino)phenyl]-3.4-diaza-bicyclo--[4.2.0]-octen-(2)-on-(5);
2-tp-(2-Bromethoxyearbonylamino)phenyl]-3,4-diaza-bicyclo--[4.2.0]-octen-(2)-on-(5);
2-[p-(2-Fluorethoxyearbonylamino)phenyl]-3,4-diaza-bicyclo--[4.2.0]-octen-(2)-on-(5);
2-[p-(1,2-Dichlorethoxyearbonylamino)phenyl]-3,4-diaza--bicyclo-[4.2.0]-octen-(2)-on-(5);
2-[p-(2-Brompropoxycarbonylamino)phenyl]-3,4-diaza-bicyclo--[4.2.0]-octen-(2)-on-(5);
2-[p-(3-Chlorpropoxycarbonylamino)phenyl]-3,4-diaza-bicyclo-[4.2.0]-octen-(2)-on-(5);
2-[p-(2-Chlorbutoxyearbonylamino)phenyl]-3,4-diaza-bicyclo-[4.2.0]-octen-(2)-on-(5);
2-[p-(2-Methoxyethoxycarbonylamino)phenyl]-3,4-diaza--bicyclo-[4.2.0]-octen-(2)-on-(5);
2-(p-Cyclopropoxymethoxyearbonylaminophenyl)-3,4-diaza--bicyclo-[4.2.0]-octen-(2)-on-(5);
2-[p-(1-Methylcyclopropylmethoxycarbonylamino)phenyl]-3,4 -diaza-bicyclo-[4.2.0]-octen-(2)-on-(5);
2-[p-(1-Cyclopropylethoxycarbonylamino)phenyl]-3,4-diaza--bicyclo-[4.2.O]-octen-(2)-on-(5);
2-(p-Benzyloxyearbonylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo--[4.2.0]-octen-(2)-on-(5);
2-[p-(1-Phenylethoxycarbonylamino)phenyl]-3,4-diaza--bicyclo-[4.2.0]-octen-(2)-on-(5);
2-(p-Oyclopropyloxycarbonylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo--[4.2.0]-octen-(2)-on-(5);
2-[p-(1-Methylcyclopropyloxycarbonylamino)phenyl]-3, -diaza-bicyclo-[4.2.03-octen-(2)-on-(5);
2-(p-Allyloxyearbonylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo--[4.2.0]-octen-(2)-on-(5); 2-(p-Phenoxycarbonylamino)phenyl]-3,4-diaza-bicyclo-[4.2.0]--octen-(2)-on-(5);
2-(p-Methylmercaptocarbonylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo--[4.2.0]-octen-(2)-on-(5);
2-(p-Trifluormethylmercaptocarbonylaminophenyl)-3,4-diaza--bicyclo-C.2.01-octen-(2)-on-(5);
2-[p-(2-Chlorethylmercaptocarbonylamino)phenyl]-3,4-diaza--bicyclo-[4.2.0]-octen-(2)-on-(5);
2-(p-Cyclopropylmethylmercaptoearbonylaminophenyl)-3,4--diaza-bicyclo-[4.2.O)-octen-(2)-on-(5);
2-(p-Benzylmercaptocarbonylaminophenyl)-3,I4-diaza-bicyclo--[4.2.0]-octen-(2)-on-(5);
2-(p-Cyclopropylmercaptocarbonylaminophenyl)-3,4-diaza--bicyclo-[4.2.O]-octen-(2)-on-(5);
2-[p-(But-2-enylmercaptocarbonylamino)phenyl]-3,4-diaza--bicyclo-[4.2.O)-octen-(2)-on-(5);
2-(m-Nitrophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.2.0]-octen-(2)-on--(5);-2-(m-Aminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.2.0]-octen-(2)-on--(5);
2-(m-Formylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.2.0]-octen-(2)-on-(5); 2-(m-Acetylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.2.0]-octen-(2)-on-(5);
2-(m-Propionylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.2.0]-octen--octen-(2)-on-(5); 2-(m-Chloracetylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.2.0]--octen-(2)-on-(5);
2-m-(3-Chlorpropionylamino)-phenyl-3,4-diaza-bicyclo--[4.2.0]-octen-(2)-on-(5);
2-(m-Dichloracetylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.2.0]--octen-(2)-on-(5); 2-(m-Oyclopropylcarbonylaminophenyl
)-3 ,4-diaza-bicyclo--[4.2.0]-octen-(2)-on-(5); 2-(m-Acrylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.2.0]-octen-(2)-on-(5);
2-(m-Cyanphenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.2.0]-octen-(2)-on-(5); 2-(m-Cyanphenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.2.0]-octen-(2)-on-(5).
-
Es sei darauf hingewiesen, daß die Verbindungen der Formel I in den
Stellungen 1 und 6 des 3,4-Diaza-bicyclo--[4.2.0]-octen-(2)-on-(5)-Ringes asymmetrische
Kohlenstoffatome aufweisen und als Racemate erhalten werden. Diese können in bekannter
Weise in die Enantiomeren getrennt werden.
-
Bei geeignetem Rest R1 bzw. R2, z.B. 2-Methylcyclopropyl, tritt ferner
in den Verbindungen der Formel I eine geometrische (cis-trans)-Isomerie auf. Die
vorliegende Erfindung betrifft die jeweiligen cis- und trans-Isomeren und deren
Gemische.
-
Die erfindungsgemäßen niaza-bicyclo-CL1,2.Ol-octenone der Formel I
bzw. deren reine Isomere zeichnen sich durch eine starke thrombozytenaggregationshemmende
Wirkung und durch eine stark blutdrucksenkende Wirkung aus. Sie sind demnach als
Antihypertensiva und zur Prophylaxe und Therapie thrombo-embolischer Erkrankungen
geeignet.
-
Die vorteilhafte thrombozytenaggregationshemmende Wirkung kann im
Vergleich zu Acetylsalicylsäure z.B. an der durch kollagen induzierten Aggregation
von Thrombozyten des Menschen festgestellt werden.
-
Die blutdrucksenkende Wirkung ist an der Ratte nachweisbar.
-
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral verabfolgt
werden.
-
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie
von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis zwischen
etwa 1 und 100 mg/kg Körpergewicht. Im Normalfall werden mit täglichen Dosen von
5 bis 50 mg/kg zufriedenstellende Ergebnisse erzielt.
-
Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen
fest oder flüssig angewendet werden, z.B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln,
Pulver, Granulate, Dragees oder Lösungen. Diese werden in üblicher Weise hergestellt.
Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern,
Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließregulierungsmitteln,
Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln,
Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. L.G. Goodman,
tA.
Gilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics").
-
Die so erhaltenen Wikstoffe enthalten den Wirkstoff normalerweise
in einer Menge von 0,1 und 99 Gew.%.
-
Die Herstellung der neuen Diaza-bicyclo-[4.2.0]-octenone wird durch
die folgenden Beispiele näher erläutert.
-
Beispiel 1 a) Herstellung des Ausgangsmaterials Zu 240 g (1,8 mol)
wasserfreiem Aluminiumchlorid gibt man unter Rühren innerhalb weniger min tropfenweise
36 ml (0,46 mol) Dimethylformamid, wobei eine stark exotherme Reaktion eintritt.
Man fügt dann bei 60 bis 70°C portionsweise ein Gemisch aus 24 g (0,178 mol) Acetanilid
und 22,4 g cis-1,2-Cyclobutancarbonsäureanhydrid hinzu und rhrt anschließend noch
1 h bei 700C nach. Die Schmelze wird nun in 2 kg Eis eingetragen. Der ausgefallene
Festkörper wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet.
Man erhält 34,7 g (75%) cis-2-(p--Acetylaminobenzoyl)-cyclobutancarbonsäure als
farblose Kristalle, Fp: 215 bis 21700 (Ethanol).
-
b) Herstellung des Endprodukts 26,1 g (0,1 mol) cis-2-(p-Acetylaminobenzoyl)-cyclobutancarbonsäure
werden mit 5 g (0,1 mol) Hydrazinhydrat und 150 ml Ethanol 6 h unter Rückfluß gehalten.
Nach dem Absaugen bei OOC und dem Trocknen im Vakuum bei 500C isoliert man 17,6
g (68 %) 2-(p-Acetylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.2.0]-octen-(2)-on-(5) als
farblose Kristalle, Fp: 247 bis 24900 (Ethanol).
-
Analyse für C14H15N3O2: ber. C 65,4 H 5,8 0 12,5 N 16,3 gef. C 65,1
H 5,7 0 12,3 N 15,9 Beispiel 2 2,57 g (10 mmol) 2-(p-Acetylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo--[4.2.0]-octen-(2)-on-(5)
(vgl. Beispiel 1) werden mit 5 ml Ethanol und 1 ml konzentrierter Salzsäure 4 h
bei 800C erhitzt. Anschließend zieht man das Ethanol im Vakuum ab.
-
Der Rückstand wird mit 20 ml Wasser versetzt und mit verdünnter Natronlauge
auf pH 8 eingestellt. Nach dem Absaugen und dem Trocknen im Vakuum bei 500C isoliert
man 1,8 g (84 %) 2-(p-Aminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.2.0]-octen--(2)-on-(5) als
farblose Kristalle, Fp: 270 bis 2720C (DMF/H2O).
-
Analyse für C12H13N3O: ber. C 67,0 H 6,1 N 19,5 gef. C 66,8 H 6,0
N 19,1 Beispiel 3 8,6 g (40 mmol) 2-(p-Aminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.2.0]--octen-(2)-on-(5)
(vgl. Beispiel 2) werden in 120 ml Pyridin gelöst. Anschließend bei OOC werden 6,4
g (50 mmol) 2-Chlorpropionylchlorid zugetropft und 3 h nachgerührt.
-
Das Gemisch wird in 2 kg Eis eingetragen. Der ausgefallene Festkörper
wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 500C getrocknet. Man erhält
8,5 g (70 %) 2-[p-(2--Chlorpropionylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.2.0]--octen-(2)-on-(5)
als farblose Kristalle, Fp: 24100 (Zers.) (Dimethylformamid/Wasser).
-
Analyse für C15H16N3O2Cl: ber. C 58,9 H 5,2 N 13,7 C1 11,6 gef. C
58,7 H 5,3 N 13,8 C1 11,3 Beispiel 4 21,5 g (0,1 Mol) 2-(p-Aminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.2.0]--octen-(2)-on-(5)
(vgl. Beispiel 2) werden mit 9,3 g (0,1 Mol) Propionsäurechlorid und 409 ml absolutem
Aceton 10 h bei Raumtemperatur gerührt. Man saugt bei 10°C ab, wäscht mit kaltem
Aceton und trocknet im Vakuum bei 100°C. Man erhält 20,1 g (73,8 %) 2-[p-(Propionylaminophenyl)]-3,4-diaza-bicyclo-[4.2.0]-octen-(2)-on-(5)
als weiße Kristalle, Fp: 295 bis 297°C (DMF/Wasser).
-
Analyse für C15H17N3°2 ber. C 66,4 H 6,3 N 15,5 gef. G 66,3 H 6,2
N 15,9 Beispiel 5 21,5 g (0,1 Mol) 2-(p-Aminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.2.0]--octen-(2)-on-(5)
(vgl. Beispiel 2) werden mit 10,5 g (0,1 Mol) Cyclopropancarbonsäurechlorid und
400 ml abs.
-
Aceton 10 h bei Raumtemperatur gerührt. Man saugt bei 1000 ab, wäscht
mit kaltem Aceton und trocknet im Vakuum bei 1000C. Man erhält 22,6 g (79,8 %) 2-tp-(Cyclopropylcarbonylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.2.0]-octen-(2)-on--(5)
als beige Kristalle, Fp: 298 bis 3020C (DMF/Wasser).
-
Analyse für C16H17N3 O ber. C 67,8 H 6,0 N 14,8 gef. C 67,5 H 6,1
N 15,3
Beispiel 6 21,5 g (0,1 Mol) 2-(p-Aminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.2.
-
O]-octen-(2)-on-(5) (vgl. Beispiel 2) werden mit 10,3 g (0,1 Mol)
Cyanessigsäurechlorid und 400 ml absolutem Aceton 10 h bei Raumtemperatur gerührt.
Man saugt bei IOOC ab, wäscht mit kaltem Aceton und trocknet im Vakuum bei 100°C.
Man erhält 20,3 g (71,4 %) 2-[p-(Cyanoacetylaminophenyl]-3,4-diaza-bicyclo-[4.2.0]-octen-(2)-on-(5)
als gelbliche Kristalle, Fp: 264 bis 2660C (DMF/Wasser).
-
Analyse für C15H14N4O2 ber. C 63,8 H 4,96 N 19,85 gef. C 63,5 H 5,3
N 19,3 Beispiel 7 6,0 g (31,7 mmol) 6-(p-Aminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo--[4.2.0]-octen-(2)-on-(5)
werden mit 2,99 g (31,7 mmol) Chlorameisensäuremethylester in 300 ml absolutem THF
6 h bei 800C gehalten. Man saugt bei 1000 ab, wäscht zuerst mit THF, dann mit Wasser
und kristallisiert aus Dimethylformamid/Wasser um. Man erhält 5,9 g (73 %) 2-[p-(Methoxycarbonylaminophenyl)]-3,4-diaza-bicyclo-[4.2.0]-octen--(2)-on-(5)
als beige Kristalle, Fp: 25500 (Zers.).
-
Analyse für C14Hl5N303 ber. C 61,5 H 5,5 N 15,4 gef. C 61,6 H 5,6
N 15,7 Beispiel 8 Zu einer Lösung von 7,5 g (34,8 mmol) 2-(p-Aminophenyl)--3,4-diaza-bicyclo-[4.2.0]-octen-(2)-on-(5)
in 26 ml konz.
-
'Salzsäure und 260 ml Wasser gibt man unter Rühren bei OOC eine kalte
Lösung von 2,4 g (34,8 mmol) Natriumnitrit in 20 ml Wasser. Man rührt 10 min bei
0 bis 5°C nach und neutralisiert anschließend bei dieser Temperatur mit Natriumcarbonat.
Die so erhaltene Lösung gibt man tropfenweise unter Rühren zu einer kalten (0 bis
5°C) Lösung von 3,9 g (43,5 mmol) Kupfer-(I)-cyanid und 7,0 g (107,5 mmol) Kaliumcyanid
in 175 ml Wasser, die mit 85 ml Toluol bedeckt ist. Man rührt zuerst noch 30 min
bei 500 und dann 20 h bei Raumtemperatur. Nach dem Absaugen und dem Trocknen im
Vakuum bei 500C isoliert man 6,6 g (84 %) 2-(p-Cyanphenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.2.0]-octen-(2)-on-(5),
Fp: 2270C.
-
Analyse für 013H11N30 (225): ber. C 69,3 H 4,8 N 18,6 gef. C 68,7
H 4,6 N 18,2 Beispiel 9 Es werden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:
Wirkstoff 10 mg Polyvinylpyrrolidon (M = 25 000) 170 mg Polyethylenglykol (M = 4
000) 14 mg Hydroxypropylmethylcellulose 40 mg Talkum 4 mg Magnesiumstearat 2 mg
240 mg Der Wirkstoff wird mit Polyvinylpyrrolidon in 10 %iger wäßriger Lösung befeuchtet,
durch ein Sieb mit der lichten Maschenweite 1,0 mm getrieben und bei 500C getrocknet.
Dieses Granulat wird mit Polyethylenglykol, Hydroxypropylmethylcellulose,
Talkum
und Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten asa240 mg gepreßt.
-
Beispiel 10 Es werden Dragees folgender Zusammensetzung hergestellt:
Wirkstoff 10 mg Lactose 86 mg Maisstärke 57 mg Polyvinylpyrrolidon 6 mg Magnesiumstearat
1 mg 160 mg Die Mischung der Wirkstoffsubstanz mit Lactose und Maisstärke wird mit
einer 8 igen.wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons durch ein 1,5 mm Sieb granuliert,
bei 50°C getrocknet und nochmals durch ein Sieb (1,0 mm) ge trieben. Das so erhaltene
Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen verpreßt. Die erhaltenen
Drageekerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen
aus Zucker und Talkum besteht.