DE3235370A1 - Neue diazabicycloheptenone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische mittel - Google Patents

Neue diazabicycloheptenone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische mittel

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DE3235370A1
DE3235370A1 DE19823235370 DE3235370A DE3235370A1 DE 3235370 A1 DE3235370 A1 DE 3235370A1 DE 19823235370 DE19823235370 DE 19823235370 DE 3235370 A DE3235370 A DE 3235370A DE 3235370 A1 DE3235370 A1 DE 3235370A1
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hepten
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Albrecht Dr. 6706 Wachenheim Franke
Josef Dr. 6706 Wachenheim Gries
Horst Prof. Dr. 6700 Ludwigshafen König
Hans-Dieter Prof. Dr. 6945 Hirschberg Lehmann
Phillip A. Dr. Rossy
Marco Dr. 6700 Ludwigshafen Thyes
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

  • Neue Diazabicycloheptenone, Verfahren zu ihrer Herstellung
  • und diese Verbindungen enthaltende therapeutische Mittel Die Erfindung betrifft neue 2-Aryl-3,4-diaza-bicyclo-E4.1.Ojheptenone, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre Verwendung als Arzneimittel.
  • In der DE-OS 28 54 475 werden 2-(Alkanoylamino)phenyl-3,4--diaza-bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-one-(5) zur Behandlung von thrombotischen Erkrankungen und zu hohen Blutdrucks vorgeschlagen. Der Alkanoylrest dieser Verbindungen kann durch Halogenatome substituiert sein.
  • Weiterhin sind bereits mehrfach pharmakologisch aktive 6-Aryl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone beschrieben worden.
  • So werden in der DE-OS 16 70 158 6-(Acylamino)phenyl-4,5--dihydro-3(2H)-pyridazinone genannt, die in den Stellungen 4 und 5 unsubstituiert sind und auch im Acylrest keinen Substituenten tragen. Für diese Verbindungen werden blutdrucksenkende und entzündungshemmende Eigenschaften angegeben.
  • 6-Phenyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, die in 4-Stellung eine Alkylgruppe tragen und im Phenylrest in p-Stellung durch eine -NHR-Gruppe substituiert sind, wobei R z.B. für einen unsubstituierten oder durch Halogen substituierten Alkanoylrest oder einen Ethoxycarbonylrest steht, sollen nach der DE-OS 23 04 977 cardiovasculär und antiphlogistisch wirken.
  • In der DE-OS 21 50 436, der US-PS 3 824 271 und der US-PS 3 888 901 werden blutdrucksenkende 5-Alkyl-6-phenyl--4,5-dShydro-3(2H)-pyridazinone, die im Phenylring einen unsubstituierten Alkanoylaminorest tragen, beschrieben.
  • In der DE-OS 21 23 246 werden blutdrucksenkend, coronarerweiternd und antiinflammatorisch wirkende 6-(p-Alkanoylaminophenyl)-4,5-dihydro-3( 2H) -pyridazinone, die im Alkanoylrest eine substituierte Aminogruppe tragen und in den Stellungen 4 und 5 unsubstituiert sind, beschrieben.
  • Für 6-Phenyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, die im Phenylrest in der p-Stellung durch eine Gruppe der Formel -NHCONR1R2, in der die Reste R1 und R2 gleich oder verschieden sind und beispielsweise für Wasserstoff, eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe stehen, substituiert sind, werden in der DE-OS 21 57 453 cardiovasculäre und antiinflammatorische Eigenschaften angegeben.
  • In der JP-OS 53 124-279 werden antiallergisch, membranstabilisierend und thrombozytenaggregationshemmend wirkende 6-[p-(Alkoxycarbonylaminoalkyl)phenyl]-4,5-di hydro-3(2H)-pyridazinone beschrieben.
  • Aus der DE-OS 27 27 481 und der DE-OS 28 54 191 sind 6-(p-Alkanoylaminophenyl)-4, 5-dihydro-3( 2H) -pyridazinone, die in der Alkanoylgruppe durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sind, als Wirkstoffe mit thrombozytenaggregationshemmenden und blutdrucksenkenden Eigenschaften bekannt.
  • Aus der DE-OS 30 22 176 sind 6-[p-(Cycloalkylcarbonylamino)phenyl]-4,5-dihydro-3( 2H)-pyridazinone bekannt.
  • Diese können im Cycloalkylrest durch Halogenatome und/oder Alkylreste substituiert sein und besitzen thrombozytenaggregationshemmende und blutdrucksenkende Eigenschaften.
  • Schließlich werden in den DE-OS 30 22 177 und 30 33 702 thrombozytenaggregationshemmend und blutdrucksenkend wirkende 6-Phenyl-4,5-dihydro-32(2H)-pyridazinone genannt, deren Phenylrest durch eine Carbamat- oder Thiocarbamat--Gruppe substituiert ist.
  • Es wurde nun gefunden, daß 2-Aryl-3,4-diaza-bicyclo[4.1.0]-hepten-(2)-one-(5) der allgemeinen Formel I in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R einen Cl 8-Alkylrest, der gegebenenfalls durch 1 bis 4 Halogenatome, eine C1 4-Alkoxygruppe, die mindestens durch 2 C-Atome von X getrennt ist, oder einen Phenylrest, der 1 bis 3 gleiche oder verschiedene C1 3-Alkyl-, C1 3-Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen oder Halogenatome tragen kann, substituiert ist, einen C3-8-Alkenylrest, einen C3-8-Alkinylrest, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 C-Atomen im Ring, der gegebenenfalls durch bis zu 4 C1 4-Alkylreste substituiert ist, oder einen Phenylrest, der durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene C1 4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Cyan- oder Nitrogruppen oder Halogenatome substituiert sein kann, bedeutet, wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
  • Als C1-8-Alkylreste für den Rest R seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, 2-Methylbutyl und Isopentyl genannt. Bevorzugt sind Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen.
  • Als substituierte Cl 8-Alkylreste sind für R beispielsweise folgende Gruppen zu nennen: Chlormethyl, Brommethyl, Dichlormethyl, Trifluormethyl, 1-Chlorethyl, 2-Chlorethyl, 2-Bromethyl, 2-Fluorethyl, 1,2-Dichlorethyl, 1,1,2-Trichlorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2,2,2-Tribromethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Brompropyl, 3-Chlorpropyl, 2,3-Dichlorpropyl, 2,3-Dichlorpropyl, 2,3-Dibrompropyl, 3-Brom-2-chlorpropyl, 2-Chlorisopropyl, 2,2'-Dichlorisopropyl, 2-Chlorbutyl, 4-Chlorbutyl, 1-Chlormethylpropyl, 3,4-Dibrombutyl, 2-Chlorisobutyl und 3-Chlorisobutyl. Von diesen sind solche bevorzugt, die 1 bis 4 C-Atome und 1 bis 3 gleiche Halogenatome, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor, enthalten.
  • C1~4-Alkoxy-Cl 8-alkylreste für R sind z.B. 2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl, 2-Propoxyethyl, 2-Isopropoxyethyl, 2-Butoxyethyl, 2-Methoxypropyl, 2-Ethoxypropyl, 3-Methoxypropyl 3-Ethoxypropyl, 2-Methoxyisopropyl, 2-Ethoxyisopropyl, 2-Methoxybutyl, 3-Methoxybutyl, 4-Methoxybutyl und 1,1-Dimethyl-2-methoxyethyl. Bevorzugt sind C1 3-Alkoxy--0 4-alkylreste.
  • Durch eine Phenylgruppe substituierte C1-8 -Alkylreste R sind z.B. Benzyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylethyl, 1-Phenylpropyl, 2-Phenylpropyl, 3-Phenylpropyl, 1-Methyl-2-phenylethyl, l-Methyl-1-phenylethyl und 4-Phenylbutyl. Bevorzugt sind solche, die aus der Kombination einer Phenylgruppe und einer C1 4-Alkylgruppe entstehen.
  • Phenyl-C1-8 8-alkylreste R können am Phenylrest durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene C1 3-Alkylgruppen - wie Methyl, Ethyl oder Propyl -, C1 3-Alkoxygruppen - wie Methoxy oder Ethoxy -, Halogenatome - wie Chlor, Brom oder Fluor -, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituiert sein. Beispiele für solche Phenyl-C1-8 -alkylreste sind o-Methylbenzyl, m-Methylbenzyl, p-Methylbenzyl, p-Ethylbenzyl, o-Methoxybenzyl, m-Methoxybenzyl, p-Methoxybenzyl, o-Ethoxybenzyl, m,p-Dimethoxybenzyl, m,m'-p-Trimethoxybenzyl, o-Chlorbenzyl, m-Chlorbenzyl, p-Chlorbenzyl, o-Fluorbenzyl, m-Fluorbenzyl, p-Fluorbenzyl, m-Trifluormethylbenzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, l-(m-Methoxyphenyl)ethyl, 2-(m,p-Dimethoxyphenyl)ethyl, 2-(p-Fluorphenyl)ethyl und 2-(o-Nitrophenyl)ethyl.
  • Vorzugsweise sind die Arylalkylreste für R aus der Kombination einer substituierten Phenylgruppe und einer Alkylengruppe mit 1 bis 4 C-Atomen gebildet.
  • von den C3-8-Alkenylresten seinen für R Allyl, But-2-enyl, But-3-enyl, 1-Methylallyl, 2-Methylallyl und Pent-4-enyl genannt. Bevorzugt sind solche mit 3 bis 5 C-Atomen.
  • C3-8-Alkinylreste für R sind beispielsweise Prop-2-inyl, But-2-inyl, But-3-inyl, 1-Methylprop-2-inyl, Pent-2-inyl, Pent-4-inyl, 1-Methylbut-2-inyl, 1-Methylbut-3-inyl und 1,1-Dimethylprop-2-inyl. Bevorzugt sind solche mit 3 bis 5 C-Atomen.
  • Als gegebenehfalls ein- bis vierfach durch C1-4-Alkylreste - wie Methyl, Ethyl und Propyl - substituierte Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 C-Atomen im Ring kommen für R in Betracht: Cyclopropyl, 1-Methylcyclopropyl, 2-Methylcyclopropyl, 1-Ethylcyclopropyl, 2,2-Dimethylcyclopropyl, 1,2,2-Trimethylcyclopropyl, Cyclobutyl, 1-Methylcyclobutyl, 2-Methylcyclobutyl, 3-Methylcyclobutyl, l-Ethylcyclobutyi, 2-Ethylcyclobutyl, 1,2-Dimethylcyclobutyl, 2,2-Dimethylcyclobutyl, 3,3-Dimethylcyclobutyl, Cyclopentyl, l-Methylcyclopentyl, 2-Methylcyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Die unsubstituierten und auch die substituierten Cycloalkylreste R enthalten vorzugsweise 3 bis 6 C-Atome im Ring.
  • Ist R ein durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene C1 4-Alkylgruppen - wie Methyl, Ethyl oder Propyl -, Cl 4-Alkoxygruppen - wie Methoxy oder Ethoxy -, Halogenatome - wie Chlor, Brom oder Fluor -, Trifluormethyl-, Cyan- oder Nitrogruppen tragender Phenylrest, so sind als Beispiele hierfür zu nennen: o-Tolyl, m-Tolyl, p-Tolyl, p-Ethylphenyl, o,p-Dimethylphenyl, o ,m, p-Trimethylphenyl, o-Methoxyphenyl, m-Methoxyphenyl, p-Methoxyphenyl, o-Ethoxyphenyl, o-Ethoxy-p-ethylphenyl, o-Chlorphenyl, m-Chlorphenyl, p-Chlorphenyl, p-Bromphenyl, p-Fluorphenyl, m,p-Dichlorphenyl, p-Chlor-o-methylphenyl, m-Trifluormethylphenyl, p-Cyanphenyl, o-Nitrophenyl, m-Nitrophenyl und p-Nitrophenyl.
  • Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, indem man a) ein Diazabicycloheptenon der Formel II mit einer Verbindung der Formel III in der X und R die für Formel I angegebenen Bedeutungen haben und für Y ein Halogenatom steht, umsetzt oder b) eine Aminosäure der Formel IV mit einer Verbindung der Formel III umsetzt und die entstandene Verbindung der Formel V mit Hydrazin cyclisiert oder c) ein Isocyanat der Formel VI in der R¹ für einen C1-3-Alkylrest steht, mit einer Verbindung der Formel VII R-X-H VII, in der R und X die angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel VIII mit Hydrazin cyclisiert.
  • Die Umsetzung a) wird unter an sich üblichen Bedingungen durchgeführt, im allgemeinen unter Verwendung von wenigstens einer äquimolaren Menge des Halogenameisensäureesters oder des Halogenthioameisensäure-S-esters der Formel III, zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Hilfsbase als säurebindendes Mittel und bei Temperaturen zwischen 0 und 140, vorzugsweise bei 10 bis 100°C, gegebenenfalls bei den Siedetemperaturen des Reaktionsgemisches und gegebenenfalls unter Anwendung von Druck.
  • Als Lösungsmittel kommen unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel, wie aromatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Toluol oder Xylol, cyclische aliphatische Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, aliphatische Ketone, wie Aceton, Diethylketon oder Methylethylketon, oder Dialkylformamide, wie Dimethylformamid, in Betracht. Hilf sbasen als säurebindende Mittel sind zweckmäßigerweise anorganische Basen, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, oder tertiäre organische Amine, wie Triethylamin.
  • Gemäß Verfahren b) wird zur Herstellung der Verbindungen V aus der Aminosäure IV und den Halogenameisensäureestern oder Halogenthioameisensäure-S-estern III unter den oben für die Umsetzung a) eines Aminophenyl-diaza-bicyclo-E4.1.Ojheptenons II mit einer Verbindung der Formel III angegebenen Bedingungen gearbeitet.
  • Die Cyclisierung einer Verbindung der Formel V mit Hydrazin, das bevorzugt als Hydrat eingesetzt wird, erfolgt vorteilhaft in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, insbesondere einem niederen Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Propanol, einem cyclischen aliphatischen Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder einem Dialkylformamid, wie Dimethylformamid, und bei Temperaturen von 60 bis 14000, vorzugsweise 80 bis L200C. In der Regel werden hierbei pro Mol einer Verbindung der Formel V 1 bis 1,2 Mol Hydrazin verwendet.
  • Die Umsetzung c) eines Isocyanats der Formel VI mit einer Verbindung der Formel VII wird unter an sich üblichen Bedingungen durchgeführt, im allgemeinen unter Verwendung von wenigstens einer äquimolaren Menge einer Verbindung der Formel VII, zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels und gegebenenfalls unter Zusatz eines der zur Beschleunigung von Isocyanatreaktionen üblicherweise eingesetzten Katalysatoren bei Temperaturen zwischen 0 und 1400C, vorzugsweise 20 bis 1200C, gegebenenfalls bei den Siedetemperaturen des Reaktionsgemisches und gegebenenfalls unter Anwendung von Druck.
  • Als Lösungsmittel kommen unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel, wie aromatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Toluol oder Xylol, aliphatische oder aromatische chlorierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Methylenchlorid oder Chlorbenzol, cyclische aliphatische Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, aliphatische Ketone wie Aceton, Diethylketon oder Methylethylketon oder Dialkylfo-rmamide, wie Dimethylformamid, in Betracht. Ist die Verbindung der Formel VII flüssig, so kann die Reaktion auch in überschüssigem VII als Lösungsmittel durchgeführt werden.
  • Geeignete Katalysatoren der Reaktion eines Isocyanats der Formel VI mit einer Verbindung der Formel VII sind beispielsweise anorganische Basen, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkoholaute, wie Natriummethylat oder Kaliumtertiärbutylat, tertiäre organische Amine, wie Triethylamin, Pyridin oder 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, oder Metallverbindungen, z.B. Blei-(IV)-, Zinn-(II)-, Zinn-(IV)- oder Quecksilber-(II)-Verbindungen. Von diesen Metallverbindungen als Katalysatoren sind Zinn-(II)-, Zinn-(IV)- und Quecksilber-(II)-Verbindungen, wie Zinnoctanoat, Dibutylzinndiacetat, Dibutylzinndilaurat oder Phenylquecksilberacetat, bevorzugt.
  • Die als Ausgangssubstanzen verwendeten Verbindungen der Formeln II und IV sind aus der DE-OS 28 54 475 bekannt.
  • Zur Herstellung des Isocyanats der Formel VI, in der für R1 ein Ethylrest steht, wird die entsprechende freie Aminosäure IV zunächst durch Behandlung mit Ethanol und Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid des entsprechenden Ethyl esters übergeführt. Anschließend wird dieser in an sich bekannter Weise mit Phosgen in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Toluol oder Xylol, zum 2-(p-Isocyanatobenzoyl)-cyclopropancarbonsäureethylester (VI; RI=CH ) umgesetzt. Ausgehend von IV können 25 mittels dieses Verfahrens auch die übrigen Isocyanate der Formel VI hergestellt werden.
  • 'Erfindungsgemäße Verbindungen, die nach dem genannten Verfahren erhalten werden, sind beispielsweise: 2-(p-Methoxycarbonylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-(p-Ethoxyearbonylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-(p-Propoxycarbonylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-E4.1.O]hepten-(2)-on-(5) 2-(p-Isopropoxycarbonylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo [4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-(p-Butoxycarbonylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-(p-Isobutoxycarbonylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-(p-(sec-Butoxy)carbonylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-E4.1.O]hepten-(2)-on-(5) 2-(p-Chlormethoxyearbonylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-(p-Dichlormethoxycarbonylaminophenyl)-3 >4-diaza-bicyclo-[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-(p-Trifluormethoxyearbonylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(1-Chlorethoxycarbonylamino)phenyl]-3,4-diaza-bicyclo-[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(2-Chlorethoxycarbonylamino)phenyl]-3,4-diaza-bicyclo-[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(2-Bromethoxyearbonylamino)phenyl]-3,4-diaza-bicyclo-[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-Ep-( 2-Fluorethoxycarbonylamino)phenylj-3,4-diaza-bicyclo-[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(1,2-Dichlorethoxyearbonylamino)phenyl]-3,4-diaza--bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonylamino)phenyl]-3,4-diaza -bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) J 2-[p-(2,2,2-Trifluorethoxycarbonylamino)phenyl]-3,4-diaza -bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-rp-2-Brompropoxyearbonylamino)phenyl]-3,4-diaza-bicyclo-[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(3-Chlorpropoxycarbonylamino)phenyl]-3,4-diaza-bicycloE4.1.O3hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(2,3-Dichlorpropoxycarbonylamino)phenyl]-3,4-diaza--bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(2-Chlorisopropoxyearbonylamino)phenyl]-3,4-diaza--bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(2-Chlorbutoxyearbonylamino)phenyl]-3,4-diaza-bicyclo-£4.1.Ojhepten-(2)-on-(5) 2-[p-(1-Chlormethylpropoxyearbonylamino)phenyl]-3,4-diaza--bicycloF4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(2-Chlorisobutoxyzarbonylamino)phenyl]-3,4-diaza--bicycloE4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-Ep-(2-Methoxyethoxyearbonylamino)phenyl]-3,4-diaza--bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-Ep-(2-Methoxypropoxyearbonylamino)phenyl]-3,4-diazabicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(3-Ethoxypropoxyearbonylamino)phenyl]-3,4-diaza--bicyclo4.l.0lhepten-(2)-on-(5) 2-(p-Benzyloxyearbonylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(l-Phenylethoxyearbonylamino)phenyl]-3,4-diaza--bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(2-Phenylethoxycarbonylamino)phenyl]-3,4-diaza -bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-Ep-(l-Phenylpropoxyearbonylamino)phenyl]-3,4-diaza--bicycloC4.l.0lhepten-(2)-on-(5) 2-Ep-(2-Phenylpropoxyearbonylamino)phenyl]-3,4-diaza--bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(1-Methyl-2-phenylethoxycarbonylamino)phenyl]-3,4-diaza-bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) r 2-[p-(p-Methylbenzyloxyearbonylamino)phenyl]-3,4-diaza- n -bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-Ep-(m-Methoxybenzyloxyzarbonylamino)phenyl]-3,4-diaza--bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-Ep-(m,p-Dimethoxybenzyloxyearbonylamino)phenyl]-3,4-diaza-bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-Ep-(o-Chlorbenzyloxyearbonylamino)phenyl]-3,4-diaza--bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(m-Chlorbenzyloxyearbonylamino)phenyl]-3,4-diaza--bicyclo[4.1.O]hepten-(2)-on-(5) 2-Ep-(p-Chlorbenzyloxyearbonylamino)phenyl]-3,4-diaza--bicyclot4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(p-Fluorbenzyloxyearbonylamino)phenyl]-3,4-diaza--bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(m-Trifluormethylbenzyloxyearbonylamino)phenyl]-3,4--diaza-bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(p-Nitrobenzyloxycarbonylamino)phenyl]-3,4-diaza--bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-[-2-(m,p-Dimethoxyphenyl)ethoxycarbonylamino)phenyl]--3,4-diaza-bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-(p-Cyclopropyloxyearbonylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(1-Methylcyclopropyloxyearbonylamino)phenyl]-3,4--diaza-bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(2-Methylcyclopropyloxyearbonylamino)phenyl]-3,4--diaza-bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(2,2-Dimethylcyclopropyloxyearbonylamino)phenyl]-3,4--diaza-bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-(p-Cyclobutyloxyearbonylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-(p-Cyclopentyloxyearbonylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-E4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-(p-Oyclohexyloxycarbonylamino)phenylj-3, 4-diaza-bicyclo-[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-(p-Allyloxycarbonylamino)phenyl]-3,4-diaza-bicyclo-[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(But-2-enyloxycarbonylamino)phenyl]-3,4-diaza-bicyclo-[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(1-Methylallyloxycarbonylamino)phenyl]-3,4-diaza--bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(Prop-2-inyloxycarbonylamino)phenyl]-3,4-diaza--bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(But-2-inyloxycarbonylamino)phenyl]-3,4-diaza-bicyclo-[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-But-3-inyloxycarbonylamino)phenyl]-3,4-diaza-bicyclo-[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(1-Methylprop-2-inyloxycarbonylamino)phenyl]-3,4--diaza-bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(Pent-2-inyloxycarbonylamino)phenyl]-3,4-diaza--bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-Phenoxycarbonylamino)phenyl]-3,4-diaza-bicyclo-[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(m-Tolyloxycarbonylamino)phenyl]-3,4-diaza-bicyclo-[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(o-Methoxyphenoxycarbonylamino)phenyl]-3,4-diaza--bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(o-Chlorphenoxycarbonylamino)phenyl]-3,4-diaza-bicyclo-[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(m-Trifluorphenoxycarbonylamino)phenyl]-3,4-diaza--bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(p-Cyanophenoxycarbonylamino)phenyl]-3,4-diaza-bicyclo-[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(o-Nitrophenoxycarbonylamino)phenyl]-3,4-diaza-bicyclo-[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-(p-Methylmercaptocarbonylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-(p-Ethylmercaptocarbonylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-(p-Propylmercaptocarbonylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo- n [4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-(p-Isopropylmercaptocarbonylaminophenyl)-3,4-diaza--bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-(p-Butylmercaptocarbonylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4 1.O]hepten-(2)-on-(5) 2-(p-Isobutylmercaptocarbonylaminophenyl)-3,4-diaza--bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(sec-Butylmercaptocarbonylaminophenyl)]-3,4-diaza--bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-(p-Chlormethylmercaptocarbonylaminophenyl)-3,4-diaza--bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-(p-Dichlormethylmercaptocarbonylaminophenyl)-3,4-diaza--bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-(p-Trifluormethylmercaptocarbonylaminophenyl)-3,4-diaza--bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(1-ChloPethylmercaptocarbonylamino)phenyl]-3,4-diaza--bicyclo[4.1.O]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(2-Chlorethylmercaptocarbonylamino)phenyl]-3,4-diaza--bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(2-Bromethylmercaptocarbonylamino)phenyl]-3,4-diaza--bicyclo[ 4. 1.0]hepten-( 2)-on-( 5) 2-[p-(2-Fluorethylmercaptocarbonylamino)phenyl]-3,4-diaza--bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(1,2-Dichlorpropylmercaptocarbonylamino)phenyl]-3,4--diaza-bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(2,2,2-Trichlorethylmercaptocarbonylamino)phenyl]--3,4-diaza-bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(2,2,2-Trifluorethylmercaptocarbonylamino)phenyl]--3,4-diaza-bicyclo[4.1.Q]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(2-Brompropylmercaptocarbonylamino)phenyl]-3,4-diaza--bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-Ep-(3-Chlorpropylmercaptocarbonylamino)phenyl]-3,4--diaza-bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(2,3-Dichlorpropylmercaptocarbonylamino)phenyl]-3,4--diaza-bicycloC.1.0Ihepten-(2)-on-(5) 2-[p-(2-Chlorisopropylmercaptocarbonylamino)phenyl]-3,4--diaza-bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(2-Chlorbutylmercaptocarbonylamino)phenyl]-3,4-diaza--bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(1-Chlormethylpropylmercaptocarbonylamino)phenyl]--3,4-diaza-bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-rp-(2-Chlorisobutylmercaptocarbonylamino)phenyl]-3,4--diaza-bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(2-Methoxyethylmercaptocarbonylamino)phenyl]-3,4--diaza-bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(2-Methoxypropylmercaptocarbonylamino)phenyl]-3,4--diaza-bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(3-Ethoxypropylmercaptocarbonylamino)phenyl]-3,4--diaza-bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-(p-Benzylmercaptocarbonylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(1-Phenylethylmercaptocarbonylamino)phenyl]-3,4-diaza--bicycloC4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(2-Phenylethylmercaptocarbonylamino)phenyl]-3,4-diaza--bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-Ep-(1-Phenylpropylmercaptocarbonylamino)phenyl]-3,4--diaza-bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(2-Phenylpropylmercaptocarbonylamino)phenyl]-3,4--diaza-bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(1-Methyl-2-phenylethylmercaptocarbonylamino)phenyl]-[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-Ep-(p-Methylbenzylmercaptocarbonylamino)phenyl]-3,4--diaza-bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(m-Methoxybenzylmercaptocarbonylamino)phenyl]-3,4--diaza-bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-Ep-(m,p-Dimethoxybenzylmercaptocarbonylamino)phenyl]-3,4--diaza-bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) '2-[p-(o-Chlorbenzylmercaptocarbonylamino)phenyl]-3,4-diaza--bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(m-Chlorbenzylmercaptocarbonylamino)phenyl]-3,4-diaza--bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(p-Chlorbenzylmercaptocarbonylamino)phenyl]-3,4-diaza--bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(p-Fluorbenzylmercaptocarbonylamino)phenyl]-3,4-diaza--bicycloE4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(m-Trifluormethylbenzylcarbonylamino)phenyl]-3,4--diaza-bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-[2-(m,p-Dimethoxyphenyl)ethylmercaptoamino)phenyl]--3,4-diaza-bicyclo[4.1.O]hepten-(2)-on-(5) 2-(p-Cyclpropylmercaptocarbonylaminophenyl)-3,4-diaza--bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(1-Methylcyclopropylmercaptocarbonylamino)phenyl]--3,4-diaza-bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-( 2-Methylcyclopropylmercaptocarbonylamino)phenylj--3,4-diaza-bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(2,2-Dimethylcyclopropylmercaptocarbonylamino)-phenyl]-3,4-diaza-bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-(p-Cyclobutylmercaptocarbonylaminophenyl)-3,4-diaza--bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-(p-Cyclopentylmercaptocarbonylaminophenyl)-3,4-diaza--bicyclo[4.1.O]hepten-(2)-on-(5) 2-(p-Cyclohexylmercaptocarbonylaminophenyl)-3,4-diaza--bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-(p-Allylmercaptocarbonylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(But-2-enylmercaptocarbonylamino)phenyl]-3,4-diaza--bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(l-Methylallylmercaptocarbonylamino)phenyl]-3,4-diaza--bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(Prop-2-inylmercaptocarbonylamino)phenyl]-3,4-diaza--bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(But-2-inylmercaptocarbonylamino)phenyl]-3,4-diaza--bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(But-3-inylmercaptocarbonylamino)phenyl]-3,4-diaza--bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-Ep-(l-Methylprop-2-inylmercaptocarbonylamino)phenyl]-3,4--diaza-bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(Pent-2-inylmercaptocarbonylamino)phenyl]-3,4-diaza--bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-Phenylmercaptocarbonylaminophenyl]-3,4-diaza-bicyclo-[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(m-Tolylmercaptocarbonylamino)phenyl]-3,4-diaza--bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(o-Methoxyphenylmercaptocarbonylamino)phenyl]-3,4--diaza-bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-Ep-(o-Chlorphenylmercaptocarbonylamino)phenyl]-3,4-diaza--bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-tp-(p-Fluorphenylmercaptocarbonylamino)phenylu-3,4-diaza--bicycloC.l.Olhepten-(2)-on-(5) 2-[p-(m-Trifluorphenylmercaptocarbonylamino)phenyl]-3,4-diaza-bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) 2-[p-(p-Cyanophenylmercaptocarbonylamino)phenyl]-3,4-diaza--bicycloi4.l.0lhepten-(2)-on-(5) 2-[p-(o-Nitrophenylmercaptocarbonylamino)phenyl]-3,4-diaza--bicycloC4.l.0lhepten-(2)-on-(5) Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I weisen in den Stellungen 1 und 6 des 3,4-Diaza-bicyclo[4.1.0]hepten--(2)-on-(5)-Ringes asymmetrische Kohlenstoffatome auf und werden als Racemate erhalten. Bei bestimmten Resten R, z.B. 2-Methylcyclopropyl, tritt ferner in den Verbindungen der Formel I eine geometrische (cis-trans) Isomerie auf.
  • Die Racemate und die cis-trans-Isomeren können nach bekannten Methoden in die reinen Enantiomeren bzw. cis- und trans-Isomeren getrennt werden.
  • Die erfindungsgemäßen 2-Aryl-3,4-diaza-bicyclo[4.l.O] 9 hepten-(2)-one-(5) der Formel I zeichnen sich durch thrombozytenaggregationshemmende und blutdrucksenkende Eigenschaften aus. Sie sind als Antihypertensiva und zur Prophylaxe und Therapie thrombotischer Erkrankungen geeignet.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach auch therapeutische Mittel oder Zubereitungen, die neben pharmazeutisch üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln eine Verbindung der Formel I als Wirkstoff enthalten, sowie die Verwendung dieser Verbindungen zu therapeutischen Zwecken.
  • Die therapeutischen Mittel oder Zubereitungen können mit den üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt werden. Dabei kommen beim Menschen Dosen von 1 bis 100 mg in Betracht, wobei die orale Applikation bevorzugt ist.
  • Darreichungsformen, die zur oralen Applikation geeignet sind, sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen, Suspensionen oder Depotformen.
  • Zur praktischen Anwendung werden die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägerstoffen verarbeitet. Die entsprechenden Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten HilSsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Polyvinylpyrrolidon, Mannit, Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Mais, Stärke, Alginsäure oder Polyvinylpyrrolidon, Binde- mitteln, wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat oder Talkum und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen (vgl. H. Sucker et al, Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart 1978.
  • Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
  • Die Herstellung der neuen 2-Aryl-3,4-diaza-bicyclo[4.1.0]-hepten-(2)-one-(5) wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
  • Beispiel 1 6,0 g (29,8 mmol) 2-(p-Aminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-4.1. O]hepten-(2)-on-(5) wurden mit 4,2 g (44,4 mmol) Chlorameisensäuremethylester im 100 ml absolutem Toluol 4 h bei 80°C gahalten. Man saugte bei 10°C ab, wusch zuerst mitToluol, dann mit Wasser und kristallisierte aus Dimethylformamid/Wasser um. Man erhielt 3,3 g (43 %) 2-(p-MethOxyearbonylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo[4.1.0lhepten-(2)-on-(5), Fp. 238 bis 2400C (Zersetzung).
  • Analyse für Cl3Hl3N3o3 (259,3): Ber. C 60,2 H 5,1 N 16,2 % Gef. C 60,0 H 5,2 N 16,3 % Beispiel 2 6,03 g (30 mmol) 2-(p-Aminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo[4.l.0]-hepten-(2)-on-(5) wurden mit 6,21 g (60 mmol) Chlorameisensäure-2-chlorethylester in 150 ml Tetrahydrofuran 15 h bei 2500 gehalten. Nach dem Einengen wurde der Rückstand in Wasser aufgeschlemmt. Man saugte bei 100C ab und kristallisierte aus Dimethylformamid/Wasser um. Man erhielt 7,6 g (83 %) 2-[p-(2-Chlorethoxycarbonylamino)phenyl]-3,4--diaza-bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) als beige Kristalle, Fp. 248 bis 2500C (Zersetzung).
  • Analyse für C14H14N3O3Cl (307,5): Ber. C 54,6 H 4,6 N 13,7 Cl 11,5 % Gef. C 54,7 H 4,6 N 13,7 C1 11,4 % Beispiel 3 4,94 g (24,6 mmol) 2-(p-Aminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) wurden mit 8,5 g (50 mmol) Chlorameisensäurebenzylester in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran 15 h bei Raumtemperatur gehalten. Nach dem Einengen wurde der Rückstand in Wasser aufgeschlemmt. Man saugte ab, wusch mit Methanol und kristallisierte aus Dimethylformamid/Wasser um. Man erhielt 7,4 g (90 %) 2-[p-(Benzyloxycarbonylamino)phenyl]-3,4-diaza-bicyclo[4.1.0]hepten--(2)-on-(5) als beige Kristalle, Fp. 248 bis 250°C Analyse für C1gH;7N303 (335): Ber. C 68,0 H 5,1 N 12,5 % Gef. C 68,0 H 5,3 N 12,3 % Beispiel 4 Zu einer Lösung von 9,9 g (89 mmol) Phosgen in 50 ml absolutem Ether tropft man unter Rühren bei -10 bis -150C 2,79 g (49,9 mmol) Propargylalkohol, gelöst in 50 ml absolutem Ether. Anschließend wurde die Reaktionslösung noch 1 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Man entfernte nun zuerst den Überschuß des Phosgens durch einen trockenen Strom von Stickstoff und danach unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur den Ether. Der Rückstand wurde mit 4,94 g (24,6 mmol) 2-(p-Aminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) und 150 ml Tetrahydrofuran 5 h unter Rückfluß gehalten. Nach dem Einengen wurde das Rohprodukt in Wasser aufgeschlemmt. Man saugt bei 1000 ab und kristallisierte aus Dimethylformamid/Wasser um. Man isolierte 3,9 g (56 %) 2-[p-(Propargyloxycarbonylamino)-phenyl]-3,4-diaza-bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-on-(5) als beige Kristalle, Fp. 220 bis 221°C (Zersetzung).
  • Analyse für C15Hl3N3°3 (283): Ber. C 63,6 H 4,6 N 14,8 % Gef. C 63,4 H 4,6 N 14,8 % 5. Herstellung von Tabletten Zusammensetzung: Wirkstoff 10 mg Polyvinylpyrrolidon (mittl. M.G. 25 000) 170 mg Polyethylenglykol (mittl. M.G. 4 000) 14 mg Hydroxypropylmethylcellulose 40 mg Talkum 4 mg Magnesiumstearat 2 mg 240 mg Der Wirkstoff wird mit Polyvinylpyrrolidon in lOprozentiger wäßriger Lösung befeuchtet, durch ein Sieb mit der lichten Maschenweite 1,0 mm getrieben und bei 50°C getrocknet.
  • Dieses Granulat wird mit Polyethylenglykol (mittl. M.G. 4 000), Hydroxypropylmethylcellulose, Talkum und Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten à 240 mg verpreßt.
  • 6. Herstellung von Dragees Zusammensetzung der Drageekerne: Wirkstoff 10 mg Lactose 90 mg Maisstärke 60 mg Polyvinylpyrrolidon 6 mg Magnesiumstearat 1 mg 167 mg Die Mischung, der Wirkstoffsubstanz mit Lactose und Maisstärke wird mit einer 8prozentigen wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 50°C getrocknet und nochmals durch Sieb 1,0 mm getrieben.
  • Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen verpreßt. Die erhaltenen Drageekerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht.

Claims (4)

  1. Patentansprüche 2-Aryl-3,4-diaza-bicyclo[4.1.0]hepten-(2)-one-(5) der allgemeinen Formel I in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R einen C1 8-Alkylrest, der gegebenenfalls durch 1 bis 4 Halogenatome, eine C1-4-Alkoxygruppe, die mindestens durch 2 C-Atome von X getrennt ist, oder einen Phenylrest, der 1 bis 3 gleiche oder verschiedene C1-3-Alkyl-, $C1-3-Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen oder Halogenatome tragen kann, substituiert ist, einen C3-8-Alkenylrest, einen C3-8-Alkinylrest, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 C-Atomen im Ring, der gegebenenfalls durch bis zu 4 C1 4-Alkylreste substituiert ist, oder einen Phenylrest, der durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene C1 4-Alkyl-, C. 4-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Cyan- oder Nitrogruppen oder Halogenatome substituiert sein kann, bedeutet.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein Diazabicycloheptenon der Formel II mit einer Verbindung der Formel III in der X und R die für Formel I angegebenen Bedeutungen haben und für Y ein Halogenatom steht, umsetzt oder b) eine Aminosäure der Formel IV mit einer Verbindung der Formel III umsetzt und die entstandene Verbindung der Formel V mit Hydrazin cyclisiert oder e) ein Isocyanat der Formel VI in der R1 für einen C1 3-Alkylrest steht, mit einer Verbindung der Formel VII R-X-H VII, in der R und X die angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel VIII mit Hydrazin cyclisiert.
  3. 3. Therapeutische Mittel, enthaltend eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1.
  4. 4. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
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