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Die Erfindung betrifft ein oral verabreichbares pharmazeuti-
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sches Präparat mit einem therapeutisch wirksamen, insbesondere entzündungshemmenden,
Bestandteil, der schleimhautschädigende Nebenwirkungen insbesondere im Gastro-Intestinalbereich
aufweist, und mit einem Zusatzbestandteil einer die Nebenwirkung abschwächenden
Substanz. Solche Nebenwirkungen treten insbesondere bei entzündungshemmenden Substanzen
auf, zum Beispiel Phenylbutazon, Oxyphenylbutazon, Acetylsalicylsäure und dergleichen.
Davon ist die Acetylsalicylsäure das am häufigsten verwendete Mittel, das überdies
eine gute anagetische Wirkung hat.
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Bei der Beurteilung von Substanzen, die als Pharmazeutika verwendet
werden oder vorgesehen sind, unterscheidet man zwischen einer dosisabhängigen Schadwirkung
(Toxizität) und unerwünschten Nebenwirkungen, die nicht durch grobe Überdosierung
oder durch unüberlegte Anwendung entstehen. Solche Nebenwirkungen können im Rahmen
der gebräuchlichen, d.h. der therapeutisch erprobten Dosierung auftreten. So rufen
entzündungshemmende Stoffe, deren Hauptvertreter wie oben schon envähnt, die Acetylsalicylsäure
ist, als unerwünschte Nebenwirkungen gastro-intestinale Störungen hervor. Pharmazeutische
Präparate, die als therapeutisch wirksamen Bestandteil Acetylsalicylsäure allein
oder in Kombination mit anderen Substanzen enthalten, haben sich zur Behandlung
von Rheumatismus, zur Bekämpfung von Schmerzzuständen, als Antithrombotlka und anderes
mehr gut bewährt. Es ist jedoch in den meisten Fällen erforderlich, die Präparate
über länger' Zeiten und meist mehrmals täglich anzuwenden. Da die einfachste Anwendungsform
die orale ist,
werden die Präparate vornehmlich in Form von Tabletten,
Dragees und Kapseln verabreicht. Die Nebenwirkungen, die sie im Magen- und Darmtrakt
hervorrufen, reichen von Schleimhautreizungen über Schleimhautläsionen und Ulcera
bis zu massiven Blutungen. Man hat daher nach Wegen gesucht, diese Nebenwirkungen
zu mildern und wenn möglich zu beseitigen.
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Nach der DE-PS 25 54 902 sollen die Nebenwirkungen entzündungshemmender
Substanzen durch gleichzeitige Verabreichung von Natrium- oder Lithiumsalicylat
oder durch Salicylsäure bekämpft werden. Dem steht jedoch entgegen, daß es nach
jüngeren Feststellungen gerade die Salicylsäure ist, die derartige Nebenwirkungen
hervorruft (DE-OS 30 00 73). Um diesem Umstand aus dem Wege zu gehen, kann man die
Präparate mit einem erst im Darm löslichen Überzug versehen; das hat aber den Nachteil,
daß die gewünschte Wirkung, z.B. die Schmerzbekämpfung, erst längere Zeit nach der
Einnahme eintritt.
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Aus der DE-OS 27 19 525 ist ein für die orale Verabreichung geeignetes
Präparat bekannt, das Acetylsalicylsäure oder deren Salze und ein Eisen-II-Salz
enthält, wobei auf ein Äquivalent Eisen-II-Ionen 1 bis 7 Äquivalente Acetylsalicylsäure
kommen.
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Während beide Wirkstoffe für sich allein gastro-intestinale Störungen
hervorrufen, sollen sie, gemeinsam eingesetzt, die Magenschleimhaut weniger reizenEin
solches Präparat kann aber nur für eine gewisse Zeit verabreicht werden oder wenn
eine Eisenmangelanämie
vorliegt. Schließlich ist noch die DE-OS
27 56 802 zu erwähnen, nach der man die antiphlogistischen Wirkstoffe mit Chromon-Verbindungen
(Cromolyn) gemeinsam verabreicht, um den Nebenwirkungen entgegenzuwirken. Cromolyn
ist selbst ein bekanntes Arzneimittel gegen Bronchialasthma.
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Nach dem Stand der Technik soll also den schleimhautschädigenden Nebenwirkungen
des therapeutisch wirksamen Bestandteils, bevorzugt Acetylsalicylsäure, durch gleichzeitige
Verabreichung einer Substanz, die ebenfalls eine therapeutische Wirkung aufweist,
entgegengewirkt werden. Häufig ist die therapeutische Wirkung dieses Zusatzbestandteils
unerwünscht; auch ist die schützende Wirkung nur gering, und die deshalb erforderlichen
hohen Gaben sind in der Therapie unbequem und verteuern das Präparat.
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Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein oral verabreichbares
pharmazeutisches Präparat, dessen therapeutisch wirksamer Bestandteil schleimhauts
chädigende Nebenwirkungen insbesondere im Gastro-Intestinalbereich aufweist, zu
schaffen, das eine Substanz enthält, die die unerwünschten Nebenwirkungen des therapeutisch
wirksamen Bestandteils weitgehend kompensiert, selbst aber keine therapeutische
Wirkung aufweist und gut verträglich ist. Die Aufgabe wird durch ein pharmazeutisches
Präparat der eingangs angegebenen Art gelöst, das dadurch gekennzeichnet ist, daß
der Zusatzbestandteil Natrium-Pyruvat in
mindestens einer die unerwünschten
Nebenwirkungen des therapeutisch wirksamen Bestandteils im wesentlichen aufhebenden
Menge ist.
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Es ist gefunden worden, daß mit Natriu-Pyruvat die beschriebenen Nebenwirkungen
praktisch vollständig beseitigt werden können. In dem besonders wichtigen Fall der
Acetylsalicylsäure ist dazu ein Mol-Verhältnis ASS:NP von mindestens 1:2, vorzugsweise
1:4 zweckmäßig. Ein solches Präparat kann über einen sehr langen Zeitraum mehrmals
täglich verabreicht werden, ohne daß Störungen im Magen-Darmtrakt auftreten. Die
Wirksamkeit des therapeutisch wirksamen Bestandteils des Präparats wird durch das
Natrium-Pyruvat nicht beeinflusst. Das Mol-Verhältnis von Acetylsalicylsäure zu
Natrium-iJyruvat kann auch größer sein als 1:4; dies bringt zwar keine Nachteile,
aber auch keine Vorteile.
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NatriumPyruvat, das ist das Natriumsalz der Brenztraubensäure, entsteht
im Organismus beim Abbau der Glukose und des Alanins und wird weiter zu Kohlendioxid
und Wasser verbrannt. Diese Verbindung ist also physiologisch völlig unbedenklich.
Daß Natrium-Pyruvat die gastro-intestinalen Störungen, die Acetylsalicylsäure hervorruft,
unterbindet, wurde durch Versuche an Ratten und Meerschweinchen verifiziert. Diese
Versuche werden weiter unten beschrieben.
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Das Präparat nach der Erfindung kann in Form von Pulver, Tabletten,
Granulaten
oder Dragees vorliegen. Es kann weitere therapeutisch wirksame Bestandteile aufweisen,
die die beschriebenen schleimhautschädigenden Nebenwirkungen nicht aufweisen.
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Ferner kann es einen oder mehrere der für die Formulierung von Arzneimitteln
in Form von Tabletten und dergleichen übliche Bestandteile aufweisen, wie Füllstoffe,
Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Filmbildner und andere Hilfsstoffe.
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Versuchsteil: A) Untersuchung über die Wirkung von Natrium-Pyruvat
auf die durch Acetylsalicylsäure induzierten Magenschleimhautschädigungen bei Ratten.
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Methodik: a) Tiere: Für die Untersuchungen wurden 200 bis 250 g schwere
Sprague Dawley-Ratten gewählt. Sie wurden unter SPF-Bedingungen gehalten. Pro Serie
wurden 10 Tiere (5 weibliche und 5 männliche) eingesetzt. Futter wurde den Tieren
wahrend der Versuchsdauer von 72 Stunden entzogen (Wasser ad libitum). Pro Käfig
wurden 5 Tiere bei einer Temperatur von 20 t 20C, einer relativen Feuchtigkeit von
50 bis 60 % und einem 12 Stunden Tag/ Nacht-Rythutus bei Kunstlicht gehalten.
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b) Dosierung und Applikation: Es wurden 21 randomisierte Tiergruppen
gebildet.
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Als Xontrollserien wurden Tiere ohne Applikation und Tiere mit Trägermaterial
(0,8 teige wäßrige Hydroxylpropyl-Methylcel lulose-Lösung> eingesetzt.
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Zur Erstellung der Dosiswirkungskurve wurden steigende Dosierungen
von Acetylsalicylsäure und Natrium-Pyruvat eingesetzt. Es wurden 3 Acetylsalicylsäure-Kozzentrationen
(300 mg, 500 mg und 700 mg) ausgewählt, die ein unterschiedliches Maß an Magenschädigungen
auf zeigten.
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Die Acetylsalicylsäure wurde mit Natrium-Pyruvat im Mol-Verhältnis
1:2 und 1:4 kombiniert.
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Die einzelnen Konzentrationsangaben sind in Tabelle 1 wiedergegeben.
Die Substanzen wurden dreimal per Stahl-Schlundsonde verabreicht. Die Konzentration
der applizierten Lösungen wurde so eingestellt, daß das Volumen konstant 10 ml pro
kg Körpergewicht betrug. Zur Bestimmung der genauen Applikationsmenge wurden die
Tiere täglich gewogen. Als Trägerflüssigkeit diente 0,8 %ige wäßrige Methocel-Lösung.
Die Lösungen wurden täglich frisch angesetzt.
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Natrium-Pyruvat wurde ohne weitere Vorbehandlung eingesetzt. Acetylsalicylsäure
wurde vor Applikation in einer Schlagkrellzmühle gemahlen.
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c) Versuchsanordnung: Den Tieren wurde 16 Stunden vor der 1. Applikation
das Futter entzogen (Wasser ad libitum). An den nächsten drei darauffolgenden Tagen
erfolgte im 24-Stunden-Rhythmus im gesamten dreimal die 2'pplikation der Lösungen.
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8 Stunden nach der letzten Applikation wurden die Tiere durch Genickschlag
getötet. Der Magen wurde entnommen, geöffnet, durch Spülen gereinigt und auf einer
Styropor-Platte aufgespannt. Anschließend erfolgte die Bewertung.
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d) Beurteilung und statistische Auswertung: Die Schädigungen auf der
Magenschleimhaut wurden einerseits als blutige Magenschleimhautfläche in Prozent
und zum anderen als Anzahl der Erosionen und Hämorrhagien (größere Gebilde erhielten
2 Punkte) angegeben.
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Pro Gruppe wurden von den Einzelwerten die Mittelwerte mit Standardabweichung
(x s) berechnet und die Gruppen mittels t-Test untereinander statistisch verglichen.
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Die Serie mit steigender ASS- bzw. Pyruvat-Konzentration wurde gegenüber
Kontrolle mit Methocel sowie die Serie der Kombiination ASS/Pyruvat gegenüber Kontroile
mit Methocel und gegenüber der entsprechenden ASS-Applikation statistisch verglichen.
Die t-Werte und die Wahrscheinlichkeitswerte p sind in der Tabelle 1 wiedergegeben.
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Ergebnisse: Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.
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Eine graphische Darstellung befindet sich in Abbildung 1 und 2.
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A) Kontrolle: Während die Kontrollgruppe ohne Applikation keine Magenschleimhautschädigungen
aufweist, beobachtet man bei der Applikation mit 0,8 %aber Methocel-Lösung vereinzelt
geringe Schädigungen.
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B) Acetylsalicylsäure: Die quantitative Bewertung der Magenschleimhaut
in Form von "blutiger Magenschleimhautfläche in Prozent" sowie "Anzahl der Erosionen
und Hämorrhagien" zeigt bei allen ASS-Dosierungen eine hoch-siynifikante Schädigung
gegenüber der Kontrollserie (Signifikanz-Niveau > 99%). Die Applikation von Acetylsalicylsäure
bewirkt eine dosisabhängige Steigerung der Magenschleimhautschädigungen.
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C) Natrium-Pyruvat: Die Experimente mit Natriumpyruvat zeigen, daß
keine Mayenschleimhautschädigungen, auch nicht bei hohen Pyruvat-Dosen (bis zu 1300
mg Pyruvat/kg K.G.), festzustellen sind.
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D) Kombination Acetylsalicylsäure/Natriumpyruvat: Man erkennt abnehmende
Magenschleimhautschädigungen beim Vergleich von alleiniger Gabe von ASS zu gemeinsamen
Gaben von ASS und Pyruvat.
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Die Kombinationsserien mit 300 mg ASS + Pyruvat, 500 mg ASS + Pyruvat
und 700 mg ASS + Pyruvat zeigen eine durch Pyruvat hervorgerufene signifikante Verminderung
der durch Acetylsalicylsäure induzierten Magenschleimhautschädigungen. Es ist aber
eine Dosisabhängigkeit zu erkennen. Je höher mit Pyruvat dosiert wird, umso geringere
Schädigungen beobachtet man auf der Magenschleimhaut.
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Tabelle 1: Prüfung des Einflusses von Natriumpyruvat auf die durch
Acetylsalicylsäure ausgelösten Magenschleimhautscädigungen bei Ratten
| % blutige Erosionen |
| Gruppe Applikation Magenschleimhautfläche Hämorrhagien |
| # # s # # s |
| A.) Kontrollen |
| 1 Kontrolle, |
| ohne Applikation - - - - - - |
| 2 Kontrolle, mit |
| 0,8%iger Methocellag 0,6 # 0,70 0,1 # 0,53 |
| B.) ASS |
| 3 100 mg ASS/kg K.G. 3,1 # 2,85 2,5 # 1,43 |
| t=2,493>2,262=t9;0,025 eins. t=5,308>4,781=t9;0,0005
eins. |
| gegenüber Methocel gegenüber Methocel |
| 4 200 mg ASS/kg K.G. 13,5 # 9,14 2,8 # 1,55 |
| t=4,413>4,297=t9;0,001 eins. t=5,713>4,781=t9;0,0005
eins. |
| gegenüber Methocel gegenüber Methocel |
| 5 300 mg ASS/kg K.G. 36,5 # 16,00 2,8 # 1,93 |
| t=7,109>6,594=t9;0,00005 eins. t=4,263>1,250=t9;0,005
eins. |
| gegenüber Methocel gegenüber Methocel |
| 6 400 mg ASS/kg K.G. 59,0 # 29,33 3,2 # 2,35 |
| t=6,301>4,781=t9;0,0005 eins. t=4,122>3,250=t9;0,005
eins. |
| gegenüber Methocel gegenüber Methocel |
| 7 500 mg ASS/kg K.G. 78,0 # 21,50 4,0 # 2,36 |
| t=11,439>6,594=t9;0,00005 eins. t=5,403>4,781=t9;0,0005
eins. |
| gegenüber Methocel gegenüber Methocel |
| 8 700 mg ASS/kg K.G. 90,5 # 9,56 6,0 # 3,92 |
| t=29,913>6,594=t9;0,00005 eins. t=4,715>4,292=t9;0,001
eins. |
| gegenüber Methocel gegenüber Methocel |
| C.) Pyruvat |
| 9 100mg Pyruvat/kg K.G. - - - - - - |
| 10 300mg Pyruvat/kg K.G. - - - - - - |
| 11 500mg Pyruvat/kg K.G. - - - - - - |
| 12 700mg Pyruvat/kg K.G. - - - 0,5 - - |
| 13 900mg Pyruvat/kg K.G. - - - - - - |
| 14 1100mg Pyruvat/kg K.G. 3,0 - - - - - |
| 15 + 1300mg Pyruvat/kg K.G. - - - - - - |
| D. Kombination |
| ASS/Pyruvat |
| 5 300 mg ASS/kg K.G. 36,5 # 16,00 2,8 # 1,93 |
| t=7,109>6,594=t9;0,00005 eins. t=4,263>3,250=t9;0,005
eins. |
| gegenüber Methocel gegenüber Methocel |
| 16 300 mg ASS + 386mg 8,5 # 4,12 1,1 # 1,60 |
| Pyruvat/kg K.G. t=5,945>4,871=t9;0,0005 eins. t=2,023>1,833=t9;0,05
eins. |
| (Mol-Verhältnis 1:2) gegenüber Methocel gegenüber Methocel |
| t=5,411>4,781=t9;0,0005 eins. t=1,759>1,383=t9;0,1 eins. |
| gegenüber 300 mg ASS gegenüber 300 mg ASS |
| 17 300 mg ASS + 736mg 2,5 # 6,35 0,5 # 0,71 |
| Pyruvat/kg K.G. t=0,954>0,703=t9;0,025 eins. t=1,500>1,383=t9;0,10
eins. |
| (Mol-Verhältnis 1:4) gegenüber Methocel gegenüber Methocel |
| t=6,338>4,781=t9;0,0005 eins. t=3,286>3,250=t9;0,005
eins. |
| gegenüber 300 mg ASS gegenüber 300 mg ASS |
| 7 500 mg ASS/kg K.G. 98,0 # 21,50 4,0 # 2,36 |
| t=11,439>6,594=t9;0,0005 eins. t=5,400>4,781=t9;0,0005
eins. |
| gegenüber Methocel gegenüber Methocel |
| 18 500 mg ASS + 613mg 17,5 # 16,71 0,5 # 0,71 |
| Pyruvat/kg K.G. t=3,261>3,250=t9;0,005 eins. t=3,500>3,250=t9;0,005
eins. |
| (Mol-Verhältnis 1:2) gegenüber Methocel gegenüber Methocel |
| t=9,283>6,594=t9;0,00005 eins. t=3,101>2,821=t9;0,01
eins. |
| gegenüber 500 mg ASS gegenüber 500 mg ASS |
| 19 500 mg ASS + 1226mg 2,0 # 3,50 0,5 # 0,71 |
| Pyruvat/kg K.G. t=1,276>0,703=t9;0,025 eins. t=1,809>1,383=t9;0,10
eins. |
| (Mol-Verhältnis 1:4) gegenüber Methocel gegenüber Methocel |
| t=11,560>6,954=t9;0,00005 eins. t=4,269>3,250=t9;0,005
eins. |
| gegenüber 500 mg ASS gegenüber 500 mg ASS |
| 8 700 mg ASS/kg /K.G. 90,5 # 9,56 6,0 # 3,92 |
| t=0,954>0,703=t9;0,00005 eins. t=4,715>4,297=t9;0,001
eins |
| gegenüber Methocel gegenüber Methocel |
| 20 700 mg ASS + 856mg 30,5 # 21,14 2,0 # 1,05 |
| Pyruvat/kg K.G. t=4,461>4,297=t9;0,001 eins. t=5,460>4,781=t9;0,0005
eins. |
| (Mol-Verhältnis 1:2) gegenüber Methocel gegenüber Methocel |
| t=6,338>4,781=t9;0,00005 eins. t=2,844>2,821=t9;0,01
eins. |
| gegenüber 700 mg ASS gegenüber 700 mg ASS |
| 21 700 mg ASS + 1712mg 6,0 # 2,11 0,6 # 0,97 |
| Pyruvat/kg K.G. t=7,521>6,594=t9;0,00005 eins. t=1,464>1,383=t9;0,10
eins. |
| (Mol-Verhältnis 1:4) gegenüber Methocel gegenüber Methocel |
| t=23,927>6,594=t9;0,0005 eins. t=4,323>4,297=t9;0,001
eins. |
| gegenüber 700 mg ASS gegenüber 700 mg ASS |
Abb. 1: Graphische Darstellung der durch ASS bzw. ASS/Pyruvat induzierten Magenschleimhautschädigung,
ausgewärtet wurde die blutige Magenschleimhautfläche in % (jeweils 10 Tiere pro
Gruppe)
Abb. 2: Graphische Darstellung der durch ASS bzw. ASS/Pyruvat induzierten Magenschleimhautschädigung,
ausgewärtet wurde die Anzahl Erosionen/Hämorrhagien (jeweils 10 Tiere pro Gruppe)
B)
Prüfung des Einflusses von Natrium-Pyruvat auf die durch Acetylsalicylsäure ausgelösten
Hämorrhagien und Ulcera der Magenschleimhaut von Meerscheinchen bei dreimaliger
Applikatiol& per Magensonde.
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Methodik: Tiere: Für die Untersuchungen wurden 317 # 18g schwere
männliche white-pirbright Meerscheinchen eingesetzt. Sie wurden unter SPB-Bedingungen
gehalten.
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Während der gesamten Versuchsdauer von 72 Stunden war den Tieren
das Futter entzogen worden (Wasser ad libitum).
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Pro Käfig wurden 2 Tiere bei einer Temperatur von 230 - 0,5 und einer
relativen Luftfeuchtigkeit von 60 % 5 % gehalten. Jeweils 12 Stunden täglich waren
die Tierställe beleuchtet und 12 Stunden dunkel b) Dosierung und Applikation Pro
Tiergruppe wurden 15 Tiere eingesetzt.
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In Vorversuchen wurde das Ausmaß der schädigenden Wirkung von ASS
in verschieden hohen Dosierungen getestet. Für die Bewertung wurden Schädigungen
in Form von hämorrhagischen Erosionen und Ulcerationen erfaßt Aufgrund dieser Befunde
wurden 3 Dosierungen ausgewählt Die Acetylsalicylsäure
wurde mit
Na-Pyruvat im Mol-Verhältnis 1:2 und 1:4 kombiniert.
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c) Versuchsanordnung: 16 Stunden vor Versuchsbeginn wurde den Tieren
das Futter entzogen. Wasser stand ad libitum zur Verfügung. Am Morgen des 1. Versuchstages
erfolgte die erste orale Gabe per Magensonde, zwei weitere Applikationen wurden
nach 24 und 48 Stunden vorgenommen. 8 Stunden nach der letzten Verabreichung'wurden
die Tiere mit CO2 getötet, der Magen sofort entommen und durch einen Schnitt entlang
der großen Kurvatur geöffnet. Anschließend wurden Futterreste vorsichtig ausgespült
und der Magen auf einer Platte aufgespannt.
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d) Beurteilung und statistische Auswertung: Die Bewertung der Schädigungen
der Magenschleimhaut-erfolgte durch Aus zählen und Größenbestimmung der Hämorrhagien
und Ulcerationen (Schädigungsgrad = Anzahl Punkte).
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Durchmesser der Ulceration Bewertung: bzw. der Hämorrhagie; 1 mm
1 Punkt 1 - 2 mm 2 Punkte 2 - 3 mm 3 Punkte 3 - 4 mm 4 Punkte 4 mm 5 Punkte
Für
jede Prüfgruppe wurde der Schädigungsgrad als Mittelwert mit Stardardabweichung
(M + SD) errechnet und mit Hilfe des Student-t-Tests statistisch verglichen. Es
wurden jeweils die Ergebnisse der Na-Pyruvat-Kontrollen bzw.
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der mit ASS behandelten Gruppen mit denen der Methocel-Kontrolle
verglichen.
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Weiterhin erfolgte ein Vergleich der Ergebnisse nach der Gabe einer
Kombination von Na-Pyruvat plus ASS gegenüber alleiniger Verabreichung von ASS.
Die t-Werte und die Wahrscheinlichkeitswerte p sind in der Ubersichtstabelle 1 angegeben.
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Ergebnisse Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefaßt.
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Bei alleiniger Verabreichung von Natrium-Pyruvat traten hämorrhagische
Erosionen und Ulcerationen der Magenwand nicht signifikant vermehrt auf! ihre Ausbildung
wurde nicht beeinflußt.
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Nach oraler Gabe von Acetylsalicylsäure wurde die Magenschleimhaut
in Form von Hämorrhagien bzw. Ulcerationen beschädigt. Die Schädigungen stiegen
It;it Erhöhung der Dosis signifikant an.
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Im Vergleich zur alleinigen Gabe von ASS zeigten sich nach oraler
Verabreichung von Kombinationen aus Na-Pyruvat plus
ASS abnehmend
Magenschleimhauthämmorhagien und Ulcerationen.
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Bei höherer Pyruvat-Dosierung nahmen die Schleimhautschädigungen stärker
ab. Die besten Ergebnisse wurden bei Verabreichung von 1226 mg Na-Pyruvat plus 500
mg ASS/kg Körpergewicht erhalten. Die Ulcerationen traten überhaupt nicht mehr auf,
bei den hämorrhagischen Erosionen ergab sich ein sehr niedriger Mittelwert.
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Prüfung des Einflusses von Natrium-Pyruvat auf die durch Acetylsäure
ausgelösten Hämorrhagien und Ulcera duf der Magenschleimhaut von Meerschweinen bei
dreimaliger TABELLE 2 Applikation per Magensonde
| Substanz Dosis/kg K.G. Hämorrhagien Ulcera |
| M # SD M # SD |
| Kontrolle Methocel 10 ml 2.7 1 2.9 - 0.9 # 3.6 |
| Na-Pyruvat -* 368 mg. - 1.7 + 2.1 0.1 + 0.5 |
| Na-Pyruvat 736 mg 3.4 # 2.8 0.0 # 0.0 |
| Na-Pyruvat 1226 mg - 3.6 + 2.5 0.6 + -1.0 |
| ASS 300 mg 15.5 # 10.4 11.0 # 13.3 |
| t = 4.592 t = 2.839 |
| (P=0.001) (P=0.01) |
| ASS 300 mg 13.8 # 8.5 4.6 # 4.7 |
| + Na-Pyruvat |
| ASS 300 mg 8.6 # 7.5 2.7 # 4.1 |
| + Na-Pyruvat 736 mg t = 2.084 t = 2.310 |
| (P=0.05) (P=0.05) |
| ASS 500 mg 6.7 # 5.1 8.5 # 7.6 |
| t = 2.641 t = 3.500 |
| (P=0.05) (P=0.01) |
| ASS 500 mg 4.9 # 4.8 0.3 # 1.0 |
| + Na-Pyruvat 613 mg t=4.143 |
| (P=0.001) |
| ASS 500 mg 3.9 + 4.0 0.0 0.0 |
| + Na-Pyruvat 1226 mg ' t = 4.332 |
| (P=0.001) |
| ASS 700 mg 23.9 # 9.6 17.9 # 11.3 |
| t=8.187 t=5.552 |
| (P=0.001) (P=0.001) |
| ASS 613 mg 11.3 # 8.0 2.7 # 5.2 |
| + Na-Pyruvat 858 mg t = 3.905 |
| =0.001) (P |