DE3122791C2 - - Google Patents

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DE3122791C2
DE3122791C2 DE3122791A DE3122791A DE3122791C2 DE 3122791 C2 DE3122791 C2 DE 3122791C2 DE 3122791 A DE3122791 A DE 3122791A DE 3122791 A DE3122791 A DE 3122791A DE 3122791 C2 DE3122791 C2 DE 3122791C2
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Eiichi Misaka
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/86—Unsaturated compounds containing keto groups containing six-membered aromatic rings and other rings

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Description

Die bekannten Klassen von antiinflammatorischen Mitteln umfassen Steroid- und Nicht-Steroid-Arzneimittel. Viele Corti­ costeroide entwickeln eine starke antiinflammatorische Aktivität, sowohl systemisch als auch topisch; jedoch kann ihre Anwendung in topischen Formulierungen begrenzt sein durch ihr Neigung zur intradermalen Absorption und durch die Nebenwirkungen, die bei längerer Verarbreichung auftreten können.
Die bekannten antiinflammatorischen Nicht-Steroid-Arzneimittel umfassen zahlreiche Verbindungen, beispielsweise Aspirin und andere Salicylsäurederivate, Alcofenac, Bindazac, Bufexamac, Fenoprofen, Flufenaminsäure, Ibuprofen, Indomethacin, Ketoprofen, Mefenaminsäure, Naproxen und Phenylbutazon. Mit einigen geringen Ausnahmen werden die antiinflammatorischen Nicht-Steroid-Arzneimittel entweder systemisch oder topisch, jedoch nicht auf beiden Wegen, verabreicht. Beispielsweise können Aspirin und viele andere Analgetika systemisch verabreicht werden, gewöhnlich auf oralem Wege, zur Behandlung von Arthritis, Rheumatismus und anderen entzündlichen Erkrankungen, werden jedoch nicht für die topische Verabreichung als äußere antiinflammatorische Mittel verwendet. Andererseits wird Methylsalicylat, das äußerlich für rheumatische Erkrankungen angewendet wird, als zu toxisch für die innere Verabreichung angesehen. In gleicher Weise werden normalerweise Verbindungen, wie Bindazac und Bufexamac nur äußerlich angewendet. So geht man im allgemeinen davon aus, daß auf dem Gebiet von antiinflammatorischen Nicht-Steroid-Arzneimitteln unterschieden wird zwischen solchen für innere und solchen für äußere Anwendung.
Die US-PS 41 61 538 und 42 54 274 beschreiben Gruppen von Phenylessigsäurederivaten, die analgetische, antipyretische und antiinflammatorische Wirkungen aufweisen. Die Wirkungen, die für diese Verbindungen in den genannten Patentschriften beschrieben werden, werden bei innerer Verarbreichung der Verbindungen auf oralem oder intestinalem Wege bewegt. Jedoch findet sich in den Patentschriften kein Anhaltspunkt dafür, daß dies Verbindungen eine Wirksamkeit bei topischer Anwendung auf den menschlichen oder tierischen Körper als äußere antiinflammatorische Mittel aufweisen können. Überaschenderweise wurde nun gefunden, daß bestimmte dieser Verbindungen und ihre nahen verwandten Derivate eine brauchbare antiinflammatorische Wirkung bei äußerem Auftrag aufweisen. Derartige Wirkung war auch nicht aufgrund der bekannten antiinflammatorischen Wirkung weiterer Phenylessigsäure- Derivate wie in der DE-OS 28 04 051 und in der DE-OS 28 35 701 beschrieben vorhersehbar.
Gegenstand der Erfindung sind somit substituierte Phenylessig­ säureester der allgemeinen Formel
worin
n 1 oder 2 ist;
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; und etweder:
R² eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe, die gegebenenfalls in dem aromatischen Ring durch eine oder mehrere C₁-C₃-Alkylgruppen, C₁-C₃-Alkoxygruppen, Halogenatome oder Trifluor­ methylgruppen substituiert sein kann, oder eine Pyridyl­ methylgruppe bedeutet; und
A-B- die Bedeutung CH-CH₂- oder C=CH- hat oder
R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt; und
A-B- die Bedeutung CH-CH₂- hat.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung von Phenyl­ essigsäurederivaten der Formel (I)
worin
n = 1 oder 2;
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet;
R² ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Pyridylmethylgruppe bedeutet; und
A-B- für CH-CH₂- oder C=CH- steht.
In der Formel (I) kann, wenn R¹ eine Niedrigalkylgruppe ist, diese gerade oder verzweigt sein und weist in geeigneter Weise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen auf, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl.
Ist R² eine Niedrigalkylgruppe, so kann sie gerade oder verzweigt sein und weist zweckmäßig 1 bis 6 Kohlenstoffatome auf, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl. Wenn R² eine Aralkylgruppe ist, beispielsweise Benzyl oder Phenäthyl, so kann sie gegebenenfalls in dem aromatischen Ring substituiert sein durch eine oder mehrere Niedrigalkylgruppen (z. B. Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl), Niedrigalk­ oxygruppen (z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder Isopropoxy), Halogenatome (z. B. Fluor, Chlor oder Brom) oder Trifluormethylgruppen. Wenn R² eine Pyridylmethylgruppe ist, so kann sie 2-, 3- oder 4-Pyridylmethyl sein.
Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen innerhalb der Formeln (I) sind solche, worin
n = 1 oder 2;
R¹ eine Methylgruppe ist;
R² ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen­ stoffatomen, eine Benzylgruppe oder eine Pyridylmethylgruppe ist; und
A-B- die Bedeutung CH-CH₂- oder C=CH- hat.
In den Rahmen der Erfindung fällt auch die Verbindung der pharmazeutisch brauchbaren Salze solcher Verbindungen der Formel (I), worin R² Wasserstoff ist. Derartige pharmazeutisch brauchbare Salze umfassen beispielsweise solche, die gebildet werden mit Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen (wie Natrium oder Calcium), Aluminium, Ammonium, organischen Basen (wie Triäthylamin, Dicyclohexylamin, Dibenzylamin, Morpholin oder Piperidin), und basischen Aminosäuren (wie Lysin oder Arginin). Bevorzugt ist die Verwendung eines Natriumsalzes oder diejenige eines organischen Aminsalzes der Verbindungen der Formel I.
Die Phenylessigsäurederivate der Formel (I), die erfindungsgemäß verwendet werden, umfassen sowohl bekannte als auch neue Verbindungen. Die bekannten Verbindungen und ihre Herstellung werden in den US-PSn 41 61 538 und 42 54 274 beschrieben und sie umfassen folgende spezielle Verbindungen:
 1) 2-[4-(2-Oxocyclopentan-1-ylmethyl)-phenyl]-propionsäure
 2) 3-(2-Oxocyclopentan-1-ylmethyl)-phenylessigsäure
 3) 2-[4-(2-Oxocyclohexan-1-ylmethyl)-phenyl]-propionsäure
 4) Arginin-2-[4-(2-oxocyclopentan-1-ylmethyl)-phenyl]-propionat
 5) Lysin-2-[4-(2-oxocyclopentan-1-ylmethyl)-phenyl]-propionat
 6) Natrium-2-[4-(2-oxocyclopentan-1-ylmethyl)-phenyl]-propionat
 7) 2-[4-(2-Oxocyclopentylidenmethyl)-phenyl]-propionsäure
 8) Äthyl-2-[4-(2-oxocyclopentylidenmethyl)-phenyl]-propionat
 9) 2-[4-(2-Oxocyclohexylidenmethyl)-phenyl]-propionsäure
10) Methyl-2-[4-(2-oxo-1-cyclohexylidenmethyl)-phenyl]-propionat
11) Äthyl-2-[4-(2-oxo-1-cyclohexylidenmethyl)-phenyl]-propionat
12) Butyl-2-[4-(2-oxo-1-cyclohexylidenmethyl)-phenyl]-propionat
13) Arginin-2-[4-(2-oxo-1-cyclohexylidenmethyl)-phenyl]-propionat
14) Lysin-2-[4-(2-oxo-1-cyclohexylidenmethyl)-phenyl]-propinat
15 Natrium-2-[4-(2-oxo-1-cyclohexylidenmethyl)-phenyl]-propionat.
Spezielle Beispiele für die neuen verwendeten Verbindungen werden in der folgenden Tabelle aufgeführt, die ihre Sturktur unter Bezugnahme auf die gleichen Symbole wie in der Formel (I), ihre Elementaranalyse und ihre Massenspektrum angibt.
Insbesondere werden durch die Erfindung als neue Verbindungen solche substituierten Phenylessigsäureester bereitgestellt, worin R² eine durch die vorstehend angegebenen Substituenten gegebenenfalls substituierte Benzyl- oder Phenäthylgruppe oder eine Pyridylmethylgruppe darstellt und die anderen Symbole die vorstehend für die erfindungsgemäßen Verbindungen angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die neuen Verbindungen der Formel (I), die erfindungsgemäß verwendet werden können, können hergestellt werden durch Reaktion einer Säure mit der Formel (II), worin R² Wasserstoff ist, (oder eines reaktiven Derivates einer derartigen Säure, wie das Säurehalogenid) mit einem Alkohol der Formel R²OH, worin R² eine durch die vorstehend angegebenen Substituenten gegebenenfalls substituierte Benzyl- oder Phenäthylgruppe oder eine Pyridylmethylgruppe ist. Diese Reaktion kann nach verschiedenen Methoden bewirkt werden, die in den folgenden Reaktionsschemen dargestellt werden, worin alle Symbole die gleichen Bedeutungen wie bereits für die erfindungsgemäßen Verbindungen definiert aufweisen, mit der Ausnahme von X, das ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, darstellt.
Methode A Methode B Methode C
Die Methode A in den vorstehenden Reaktionsschemen umfaßt die Reaktion der Säure (II) mit dem Alkohol (III) unter Rückfluß in Anwesenheit eines entwässernden Mittels, wie Schwefelsäure, einer Polyphosphorsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Etwa 2 oder 3 Mol des Alkohols (III) können pro Mol der Säure (II) in Anwesenheit eines Reaktionslösungsmittels wie Benzol, Toluol oder Xylol verwendet werden; oder alternativ kann ein größerer Überschuß des Alkohols (II) verwendet werden, so daß der auch als Reaktionslösungsmittel dient. Die beiden Verbindungen können auch miteinander in Anwesenheit eines entwässernden Mittels umgesetzt werden, wie Dicyclohexylcarbodiimid.
Die Methode B umfaßt zuerst die Reaktion der Säure (II) mit einem Halogenierungsmittel (wie Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid) unter Bildung eines Säurehalogenids (IV), die anschließende Reaktion des Säurehalogenids (IV) mit 1 oder 2 Mol eines Alkohols (III) in einem inerten organischen Lösungsmittel (wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol oder Toluol), in Anwesenheit eines Säure-bindenden Mittels, wie Pyridin, Triäthylamin, Trimethylamin, Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat.
Die Methode C umfaßt zuerst das Vermischen unter Eiskühlung eines Alkohols (III) mit der Lösung der Säure (II) in einem inerten, organischen Lösungsmittel (wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol oder Toluol), Triphenylphosphin und Pyridindisulfid, und anschließend die Reaktion des Gemisches unter Rückfluß.
Unabhängig davon, welche Methode verwendet wird, kann das Produkt aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden nach üblichen Methoden, wie die Extraktion mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel oder die Destillation im Vakuum.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden gut perkutan absorbiert und weisen ein hohes Ausmaß einer antiinflammatorischen Wirksamkeit auf bei topischer Anwendung auf den menschlichen oder tierischen Körper, gelöst oder dispergiert in einem geeigneten pharmazeutischen Vehikel. Diese Aktivität wird durch die Ergebnisse der folgenden pharmakoligischen Untersuchungen dargestellt, unter Anwendung der Methode von Jonelli et al., [G. Jonelli, L. Thibault, I. Ringler, Endrocrinol., 77, 625 (1965)], wie modifiziert von Misaka et al., [Eiichi Misaka, Yoshio Iizuka, Hiroyoshi Horikoshi, Takeshi Yamaguchi, Takayoshi Kojima, Yoko Endo, Yumiko Misawa, Hiroko, Tsunoda, Yoshihiko, Baba, Kiichiro Tanaka, Pharmacometrics, 19, 75 (1980)].
Testverfahren
Weibliche SF-Ratten im Alter von 3 bis 4 Wochen mit einem Körpergewicht von 60 bis 70 g. Crotonöl; 4% Lösung Crotonöl in Diäthyläther wurde weiter mit einem Lösungsmittel (Pyridin : Wasser : Diäthyläther=4 : 1 : 5) verdünnt, wobei man schließlich eine 2% Lösung erhielt.
Jede Ratte wurde leicht mit Diäthyläther anaesthesiert. Die Innenfläche der Concha jedes rechten Ohres wurde mit Baumwolle, befeuchtet mit Diäthyläther, ausgewischt, der Äther konnte verdampfen und anschließend wurden 0,1 ml der 2% Crotonöllösung tropfenweise mit einer Spritze aufgetragen und mit einem Haartrockner abgetrocknet. Ein Plastikkragen von 16 bis 19 mm Durchmesser wurde um den Hals der Ratte angepaßt, die in einen Käfig eingesetzt und bei Raumtemperatur belassen wurde (23 bis 25°C).
Jede der Testverbindungen wurde in Crotonöl gelöst und auf das Ohr der Ratte aufgetragen. Alternativ wurde die Testverbindung in eine Salbe formuliert (unter Verwendung einer lipophilen Plastibasis, enthaltend 95% flüssiges Paraffin und 5% Polyäthylen) und die Salbe wurde sorgfältig auf das Ohr der Ratte mittels eines Mikrospatels nach dem Auftrag des Crotonöls aufgetragen.
Sechs Stunden nach der Behandlung wurde die Salbe von dem Ohr abgewischt und die Ratte wurde leicht mit Diäthyläther anaesthisiert und die Concha beider Ohren wurde mit einem Lederstanzbohrer von 7 mm Durchmesser punktiert. Jeder punktierte Anteil des Ohres wurde gewogen und das Gewicht des punktierten Anteils von dem linken, unbehandelten Ohr wurde von dem Gewicht des punktierten Anteils des rechten Ohrs abgezogen, das mit dem Crotonöl und der Salbe behandelt worden war, so daß der Prozentsatz der Gewichtszunahme des letzteren berechnet werden konnte. In gleicher Weise wurde eine prozentuale Unterdrückungsrate für jede Testverbindung bei jeder der verwendeten Konzentrationen berechnet, im Vergleich mit einer Kontrollgruppe von Ratten, die nur mit Crotonöl behandelt wurde. Die Ergebnisse sind in den nachstehenden Tabellen angegeben, worin n die Anzahl der Ratten jeder Testgruppe bedeutet.
a) Untersuchungen der Testverbindungen, gelöst in Crotonöl
b) Untersuchungen mit Testverbindungen, die zu einer Salbe formuliert wurden (Plastibasis 50 W-Basis Salbe enthaltend 1% oder 5% der Testverbindung)
-
Die vorstehenden Untersuchungen zeigen deutlich, daß die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen, die durch die Testverbindungen A-E repräsentiert werden, eine starke anti­ inflammatorische Wirksamkeit bei äußerer Anwendung aufweisen. Demtentsprechend sind die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch brauchbaren Salze geeignet als äußere antiinflammatorische Mittel für Traumata, Verbrennungen, akutes oder chronisches Ekzem, Dermatitis vom Kontakttyp, Zoster und andere kutane inflammatorische Erkrankungen, die durch verschiedene Faktoren bedingt werden.
Eine zu diesem Zweck geeignete antiinflammatorisch- pharmazeutische Zusammensetzung für die äußere Anwendung enthält eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz davon, gelöst oder dispergiert in einer pharmazeutischen topischen Basis.
Die pharmazeutische topische Basis kann vom üblichen Typ sein, wie er in bekannten pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet wird, die für die topische Anwendung gedacht sind, ausgewählt passend zum Typ der zu formulierenden Zusammensetzung; und die Zusammensetzung kann in gleicher Weise auch einen oder mehrere pharmazeutische Zusätze enthalten, die für diesen speziellen Zusammensetzungstyp geeignet sind, wie Erweichungsmittel, Befeuchtungsmittel, Dispergiermittel, Emulgiermittel, Emulsionsstabilisatoren, gebildeten Mittel, Suspendiermittel, Konserviermittel, perkutane Absorptionspromotoren und Aerosol-Treibmittel. Die Zusammensetzung kann in typischer Weise Bestandteile enthalten wie natürliche oder synthetische Öle, Wachse, Fette, Paraffine, Petrolatum, höhere Fettalkohole, Wollalkohole, höhere Fettsäuren, Glyceride, Seifen, Sorbitanester, Polysorbate, Macrogolester und Celluloseäther.
So können beispielsweise geeignete Zusammensetzungen formuliert werden als Cremes, Salben, Lotionen, Emulsionen, Pasten, Pflaster, wäßrige und nicht-wäßrige Flüssigkeiten und Aerosol. Typische Bestandteile für derartige Formulierungen sind nachstehend aufgeführt. In jedem Fall kann die Formulierung in zweckmäßiger Weise 0,1 bis 10%, vorzugsweise 1 bis 5%, des aktiven Bestandteils der Formel (I) oder der pharmazeutisch brauchbaren Salze davon enthalten (berechnet entweder auf einer Gewicht/-Gewicht- oder Gewicht/ Volumen-Basis). Wasser-in-Öl-Emulsionen bilden den bevorzugtesten Formulierungstyp und enthalten vorzugsweise das Natriumsalz oder das Salz eines organischen Amins (z. B. Triäthanolamin oder Benzylamin) der Verbindung der Formel (I).
Bestandteile für ölige Salben
Öle und Wachse:
Olivenöl, Mandelöl, Rhizinusöl, Sesamöl, Baumwollsamenöl, Palmöl, Arachisöl, Erdnußöl, Lanolin, Ceresin, Bienenwachs, Carnaubawachs, Spermaceti, mikrokristallines Wachs, Paraffin (fest oder flüssig), Squalan, Squalen, Petrolatum.
Fettsäuren:
Stearin, Palmitinsäure, Myristinsäure.
Alkohole:
Stearylalkohol, Cetylalkohol, Oleylalkohol.
Andere:
"Plastibasis" (Polyäthylen, dispergiert in flüssigem Paraffin).
Bestandteile für Emulsionen
a) Wasser-in-Öl-Emulsionen
1. Petrolatum|90%
Sorbitansesquioleat 10%
2. Bienenwachs 5%
Petrolatum 60%
Mineralöl 25%
Sorbitansesquioleat 10%
3. Petrolatum 54%
Sorbitansesquioleat 54%
Sorbitansesquioleat 6%
Wasser 40%
Konservierungsmittel q. s.
4. Petrolatum 40%
Mineralöl 15%
Bienenwachs 4%
Sorbitansesquioleat 6%
Wasser 35%
Konservierungsmittel q. s.
5. Mineralöl 50%
Bienenwachs 10%
Lanolin 3,1%
Sorbitansesquioleat 1,0%
Borax 0,7%
Wasser 35,2%
Konservierungsmittel q. s.
b) Öl-in-Wasser-Emulsionen
1. Mineralöl|20%
Cetylalkohol 2%
Petrolatum 5%
Glycerylmonostearat 3%
Polysorbat 60 7%
Wasser 63%
Konservierungsmittel q. s.
2. Stearylalkohol 25%
Petrolatum 25%
Propylenglykol 12%
Polyoxyäthylenstearat 5%
Methylparaben 0,2%
Propylparaben 0,2%
Wasser 35%
3. Stearinsäure 20%
Isopropylmyristat 1%
Glycerylmonostearat 2%
Polysorbat 60 8%
Sorbitlösung 20%
Wasser 49%
Konservierungsmittel q. s.
4. Stearinsäure 1,5%
Glycerylmonostearat 8%
Cetylalkohol 5%
Stearylalkohol 5%
Isopropylmyristat 4%
Triäthanolamin 0,5%
Methylparaben 0,1%
Propylparaben 0,2%
Wasser auf 100%
5. Cetostearylalkohol 3,5%
Isopropylmyristat 6%
Natriumlaurylsulfat 1%
Methylparaben 0,1%
Propylparaben 0,2%
Glyzerin 8%
Wasser auf 100%
c) Öl-in-Wasser-Lotion
Mineralöl|20%
Cetylalkohol 2%
Petrolatum 5%
Glycerylmonostearat 3%
Polysorbat 60 7%
Wasser 63%
Konservierungsmittel q. s.
Bestandteile für wasserlösliche Zusammensetzungen
a) Macrogolbasis
Macrogol 4000|55%
Macrogol 400 35%
Glyzerin 10%
b) Gelgrundlagen
1. Carboxyvinylpolymeres|1,0%
Hydroxyäthylcellulose 1,0%
Macrogol 300 10%
Äthanol 30%
Diisopropyladipat 20%
Diisopropylanolamin 1,1%
Wasser auf 100%
2. Carboxyvinylpolymeres 0,4%
Äthylenoxidoleylalkoholäther 2,5%
Methylcellulose und Äthylenoxidcopolymeres 0,2%
Polypropylenglykol-Fluid 10%
PVP 1,5%
Glyzerin 5%
Diisopropanolamin (10%) 3%
Wasser auf 100%
Die vorstehenden Zusammensetzungen können auch perkutane Absorptionspromotoren enthalten, wie Dimethylsulfoxid, Propylgallat, Diisopropyladipat, Diäthylsebacat und Äthylcaproat.
Die Erfindung wird weiter veranschaulicht durch folgende Beispiele. Die Beispiele 1 bis 5 beschreiben die Herstellung von Verbindungen der Formel (I). Die Beispiele 6 bis 9 zeigen einige typische pharmazeutische Zusammensetzungen, die spezielle Verbindungen der Formel (I) enthalten. Die Verbindungen A, B und D, die in diesen Beispielen verwendet werden, durch die gleichen Buchstaben in dem Schlüssel identifiziert, der den Ergebnissen der pharmazeutischen Untersuchungen, wie vorstehend beschrieben, folgt.
Beispiel 1 2-Pyridylmethyl-2-[4-(2-oxocyclopentan-1-ylmethyl)-phenyl]- propionat
Ein Gemisch von 4,93 g 2-[4-(2-Oxocyclopentan-1-ylmethyl)- phenyl]-propionsäure, 4,8 g Thionylchorid und 40 ml Benzol wurde unter Rückfluß 2 Stunden umgesetzt. Bei beendeter Reaktion wurden das Lösungsmittel und das Thionylchlorid durch Destillieren unter verringertem Druck entfernt. Zu dem resultierenden Rückstand wurden 40 ml Tetrahydrofuran und 3,3 g 2-Pyridinmethanol und anschließend unter Eiskühlung 3,0 g Triäthylamin gefügt, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Lösungsmittel durch Destillieren unter verringertem Druck entfernt. Wasser wurde zu dem resultierenden Rückstand gefügt und das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde ihrerseits mit einer 5% wäßrigen Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Destillieren wurde der resultierende Rückstand durch Destillieren unter verringertem Druck bei 230-235°C/0,399 mbar (Badtemperatur) gereinigt, wobei man 2,0 g der gewünschten Verbindung erhielt.
Massenspektrum: M⁺ = 337
Elementaranalyse auf C₂₁H₂₃O₃N:
berechnet: C = 74,75 H = 6,87 N = 4,15%
gefunden: C = 74,63 H = 6,91 N = 4,11%
Beispiel 2 3-Pyridylmethyl-2-[4-(2-oxocyclopentan-1-ylmethyl)-phenyl]- propionat
Ein Gemisch von 4,93 g 2-[4-(2-Oxocyclopentan-1-ylmethyl)- phenyl]-propionsäure, 4,8 g Thionylchlorid und 40 ml Benzol wurden 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt.
Nach dem Kühlen wurden das Lösungsmittel und das Thionylchlorid durch Destillieren entfernt. Zu dem resultierenden Rückstand wurden 40 ml Tetrahydrofuran und 3,3 g 3-Pyridinmethanol gefügt und anschließend wurden unter Eiskühlung 3,0 g Triäthylamin zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Lösungsmittel durch Destillieren unter verringertem Druck entfernt. Wasser wurde zu dem resultierenden Rückstand gefügt und das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde nacheinander mit 5%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde durch Destillieren entfernt und der resultierende Rückstand wurde durch Destillieren unter verringertem Druck bei 215-220°C/0,399 mbar (Badtemperatur) gereinigt, unter Bildung von 1,8 g der gewünschten Verbindung.
Massenspektrum: M⁺ = 337
Elementaranalyse auf C₂₁H₂₃O₃N:
berechnet: C = 74,75 H = 6,87 N = 4,15%
gefunden: C = 74,59 H = 6,81 N = 4,06%
Beispiel 3 4-Pyridylmethyl-2-[4-(2-oxocyclopentan-1-ylmethyl)-phenyl]- propionat
Zu einer Lösung von 4,93 g 2-[4-(2-Oxocyclopentan-1-ylmethyl)- phenyl]-propionsäure und 3,3 g 4-Pyridinmethanol in 50 ml Tetrahydrofuran wurden 4,3 g Dicyclocarbodiimid gefügt.
Nach dem Rühren bei Raumtemperatur während 5 Stunden wurde eine geringe Menge Essigsäure zu dem Gemisch gefügt und unlöslicher Harnstoff wurde durch Filtrieren entfernt. Äthyl­ acetat wurde zu dem Filtrat gefügt und das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Entfernen des Lösungsmittels erhielt man eine ölige Sub­ stanz, die durch Destillieren unter verringertem Druck bei 225-233°C/0,266 mbar (Badtemperatur) gereinigt wurde, unter Bildung von 1,8 g der gewünschten Verbindung.
Massenspektrum: M⁺ = 337
Elementaranalyse auf C₂₁H₂₃O₃N:
berechnet: C = 74,75 H = 6,87 N = 4,15%
gefunden:C = 74,55 H = 6,80 N = 4,23%
Beispiel 4 2-Pyridylmethyl-2-[4-(2-oxo-1-cyclohexylidenmethyl)-phenyl]- propionat
Zu einer Lösung von 2,58 g 2-[4-(2-oxo-1-cyclohexyliden­ methyl)-phenyl]-propionsäure in 50 ml Tetrahydrofuran wurden unter Eiskühlung 2,62 g Triphenylphosphin und 2,2 g Pyridindisulfid gefügt und das Gemisch wurde bei Raumtempe­ ratur 30 Minuten gerührt. Zu dem Gemisch wurde eine Lösung von 2,73 g 2-Pyridinmethanol in 5 ml Tetrahydrofuran gefügt und das resultierende Gemisch wurde 3 Stunden unter Rück­ fluß gehalten.
Nach dem Kühlen wurde das Gemisch in Eis-Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungs­ mittel wurde durch Destillieren entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie an Siliziumgel gereingt, wobei man 1,71 g eines blaß-gelben Öls erhielt.
Massenspektrum: M⁺ = 349
Elementaranalyse auf C₂₂H₂₃O₃N:
berechnet: C = 75,62 H = 6,83 N = 4,01%
gefunden: C = 75,57 H = 6,75 N = 4,20%
Beispiel 5 Methyl-2-[4-(2-oxocyclopentan-1-ylmethyl)-phenyl]-propionat
Ein Gemisch von 5,0 g 2-[4-(2-Oxocyclopentan-1-ylmethyl)- phenyl]-propionsäure, 50 ml Methanol und 1,0 g konzentrierter Schwefelsäure wurde unter Rückfluß 6 Stunden umgesetzt. Nach beeendeter Reaktion wurde überschüssiges Methanol durch Destillieren unter verringertem Druck entfernt. Wasser wurde zu dem Rückstand gefügt und das Gemisch wurde mit Diäthyläther extrahiert. Die Diäthylätherschicht wurde nacheinander mit Wasser, einer 5% wäßrigen Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wurde der Diäthyläther durch Verdampfen entfernt. Der resultierende Rückstand wurde durch Destillieren unter verringertem Druck bei 195-200°C/0,133 mbar (Badtemperatur) gereinigt, unter Bildung von 4,8 g der gewünschten Verbindung in Form eines farblosen Öls.
Massenspektrum: M⁺ = 260
Beispiel 6
1% Salbe
Verbindung A|0,3 g
"Platibasis 50 W" (50% Polyäthylen, dispergiert in 95% flüssigem Paraffin) 29,7 g
Beispiel 7
5% Salbe
Verbindung B|1,5 g
"Plastibasis 50 W" 28,5 g
Beispiel 8
1% Creme
Verbindung D|0,3 g
flüssiges Paraffin 4,1 g
Cetanol 1,4 g
Glyzerylmonostearat 2,7 g
Polyoxyäthylenmonostearat 1,4 g
Propylenglykol 1,4 g
Propylparaben 0,05 g
Dinatriumhydrogenphosphat 0,26 g
Natriumdihydrogenphosphat 0,014 g
gereinigtes Wasser 15,676 g
insgesamt 30 g
Beispiel 9
Pflaster
Verbindung A|28,5 g
feines Kaolinpulver 15,0 g
Bentonit 0,5 g
Borsäure 0,5 g
Glyzerin 12,0 g
Methylsalicylat 0,5 g
Die in den Beispielen 6 bis 9 vorstehend angegebenen Formulierungen können auf Stellen mit dermischer Entzündung, so wie sie formuliert sind, oder alternativ aufgetragen auf ein geeignetes Tuch, angewendet werden.

Claims (7)

1. Substituierte Phenylessigsäureester der allgemeinen Formel worin
n 1 oder 2 ist;
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; und etweder:
R² eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe, die gegebenenfalls in dem aromatischen Ring durch eine oder mehrere C₁-C₃-Alkylgruppen, C₁-C₃-Alkoxygruppen, Halogenatome oder Trifluor­ methylgruppen substituiert sein kann, oder eine Pyridyl­ methylgruppe bedeutet; und
A-B- die Bedeutung CH-CH₂- oder C=CH- hat oder
R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt; und
A-B- die Bedeutung CH-CH₂- hat.
2. 2-Pyridylmethyl-2-[4-(2-oxocyclopentan-1-ylmethyl)-phenyl]- propionat.
3. 3-Pyridylmethyl-2-[4-(2-oxocyclopentan-1-ylmethyl)-phenyl]- propionat.
4. 4-Pyridylmethyl-2-[4-(2-oxocyclopentan-1-ylmethyl)-phenyl]- propionat.
5. 2-Pyridylmethyl-2-[4-(2-oxo-1-cyclohexylidenmethyl)-phenyl]- propionat.
6. Methyl-2-[4-(2-oxocyclopentan-1-ylmethyl)-phenyl]-propionat.
7. Verwendung von Phenylessigsäurederivaten der allgemeinen Formel worin
n 1 oder 2 ist;
R¹ Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist;
R² Wasserstoff, Niedrigalkyl, Aralkyl oder Pyridylmethyl ist; und
A-B- die Bedeutung CH-CH₂- oder C=CH- hat,
oder von deren pharmazeutisch brauchbaren Salzen bei der äußeren Behandlung von Inflammationen bei Mensch oder Tier.
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US5620980A (en) * 1995-02-22 1997-04-15 Macrochem Corporation Method for treating hair loss
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4161538A (en) * 1977-04-05 1979-07-17 Sankyo Company Limited Substituted phenylacetic acid derivatives and process for the preparation thereof
JPS5432460A (en) * 1977-08-16 1979-03-09 Sankyo Co Ltd Cycloalkylidenemethylphenylacetic acid derivative and their preparation
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