DE3103477A1 - "biphenyl-, benzylphenyl-, benzyloxyphenyl- und benzylthiophenylether und -thioether, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung" - Google Patents
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Description
Unsere Nr. 23 252 Ec/hr
Richardson-Merrell Ine.
Wilton, Conn., V.St.A.
Biphenyl-, Benzylphenyl-, Benzyloxyphenyl- und Benzylthiophenylether und -thioether, Verfahren zu
ihrer Herstellung und ihre Verwendung
Die Erfindung betrifft substituierte und nichtsubstituierte
Biphenyl-, Benzylphenyl-, Benzyloxyphenyl- und Benzylthiophenylether und -thioether von geradkettigen. o£, W-GIykolen und
Hydroxy thiolen mit 4 bis 1 kohlenstoff atomen sowie deren -Ester
mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, ein Verfahren zur
Herstellung dieser Verbindungen und Mittel zur Bekämpfung von Rhinovirus-Infektionen, die diese Verbindungen enthalten.
Die vorstehend genannten Verbindungen sind brauchbar zur Bekämpfung
von Rhinovirus-Infektionen.
Einige dieser Verbindungen wurden bereits allgemein in der
Literatur beschrieben, wobei jedoch ihre Brauchbarkeit als Mittel zur Bekämpfung von Rhinovirus-Infektionen nicht vorgeschlagen
und erkannt wurde.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. die Wirkstoffe der erfindungsgemäßen Mittel haben die folgende allgemeine Formel:
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worin A eine Bindung oder eine CH2-Gruppe bedeutet, Y eine
Bindung,O oder S darstellt, X O oder S bedeutet/ Z und Z1
jeweils Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Alkoxygruppen.mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxylgruppen
oder Halogenatome bedeuten und η eine ganze Zahl von 4 bis 12 darstellt. Ester der Verbindungen der Formel I mit
löslichmaqhenden, pharmazeutisch verträglichen Säuren oder Salze
dieser Ester gehören ebenfalls in den Rahmen dieser Erfindung. Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die.
Verbindungen der vorstehenden Formel I, worin A, Y, X, Z, Z' und η die vorstehenden Bedeutungen aufweisen, und deren
Ester mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, mit der Maßgabe, daß dann, wenn η die Zahl 4 darstellt und A eine Bindung bedeutet,
Z kein Brom- oder Chloratom darstellt und Z1 kein Bromatom
und keine CHgO-Gruppe oder Isopropylgruppe bedeutet, und daß
dann, wenn η die Zahl 5 bedeutet und A und Y zusammen eine Bindung bedeuten, Z keine CH3O-Gruppe darstellt, und daß dann,
wenn η die Zahl 4 bis 7 darstellt und A und Y zusammen eine Bindung bedeuten, Z keine Hydroxylgruppe darstellt. Die ausgenommenen
Verbindungen liegen im allgemeinen Rahmen des Standes der Technik.
In den Verbindungen der Formel I stellen die Substituenten A und Y vorzugsweise jeweils eine Bindung dar oder
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A bedeutet eine CH2-Gruppe und Y ist ein Sauerstoffatom. Der
Substituents ist vorzugsweise ein Sauerstoffatom." Die Substituenten
X und Y können in ortho-, meta- oder para-Stellung zueinander an dem Benzolring, an den beide Substituenten gebunden
sind, angeordnet sein, wobei die meta- oder para-Stellung bevorzugt wird und ganz besonders die para-Stellung bevorzugt
wird.
Die Substituenten Z und Z1 stellen jeweils unabhängig voneinander
ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigtkettige
Alkyl- oder Alkoxygruppe, eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom
dar. Beispiele für diese Alkylgruppen sind die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyluhd
die t.-Eutylgruppe. Die gleichen Alkylgruppen, gebunden
an ein Sauerstoffatom, stellen Beispiele für die Alkoxygruppen
dar, die Z oder Z1 darstellenjkönnen. Das Halogenatom kann ein
Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom sein. Z und Z' können beide in jeder Stellung des Benzolringes angeordnet sein, vorzugsweise
stellen jedoch beide Reste Z und Z1 Wasserstoffatome dar.
Die lineare, gesättigte Kohlenstoffkette, die die Gruppe X
mit der Hydroxylgruppe verbindet, kann 4 bis 12 Kohlenstoffatome
lang sein. Verbindungen mit einer Kettenlänge von 6 Methyleneinheiten werden bevorzugt, .
Bevorzugte Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung sind solche, bei denen X ein Sauerstoffatom, A und Y zusammengenommen eine
Bindung oder eine CH2O-Gruppe, Z und Z" jeweils Wasserstoffatome
und η die Zahl 6 bedeuten und Y sich in para-Stellung zu X befindet.
.Ester der Verbindungen der Formel I mit pharmazeutisch verträglichen
Säuren sind ebenfalls wirksam gegen Rhinovirus-Infektionen.
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Die Alkohole sind häufig schwer löslich in Wasser. Eine Veresterung
mit einer löslichmachenden, pharmazeutisch verträglichen Säure, vorzugsweise einer mehrwertigen Säure, wie
z.B. einer Polyearbonsäure, einer Sulfonsäure, der schwefligen
Säure oder der Schwefelsäure, erhöht die Wasserlöslichkeit
und erleichtert die Absorption der Verbindung. Zu den besonders erwünschten derartigen Estern gehören Monoester von Polycarbonsäuren
und/oder die Salze derartiger Monoester, vorzugsweise die Natriumsalze. Ester von polyhydroxylierten
Säuren oder halogenierten Säuren sind ebenfalls vorteilhaft. Zu derartigen geeigneten Estern gehören die Ester von Polycarbonsäuren
oder mehrwertigen Monocarbonsäuren mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 Hydroxylgruppen, z.B. Glykolsäure,
Zitronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Gallussäure, Fumarsäure, Milchsäure, Glycerinsäure, Weinsäure,
Äpfelsäure und Salicylsäuren, sowie Halogen-, Alkoxy- unä/oder Acyloxysäuren, z.B. Chloressigsäure, Fluoressigsäure, Trichloressigsäure,
Trifluoressigsäure und 2,4,5,-Trimethoxybenzoesäure.
Ester dieser Säuren und der Verbindungen der Formel I werden nach bekannten Verfahren hergestellt. Einige Ester,
Z.B. die Maleate und die Succinate, werden üblicherweise hergestellt, indem man die Verbindung mit Malein- oder Bernsteinsäureanhydrid
in Pyridin umsetzt, anschließend ansäuert und den Monoester isoliert.
Zu den Estern der vorliegenden Erfindung gehören auch die Ester
der Sulfonsäuren, z.B. Methansulfonsäure und dergleichen, sowie
Ester, vorzugsweise Diester, der schwefligen Säure und der
Schwefelsäure. Zu den in Betracht zu ziehenden Äquivalenten der vorstehenden Ester gehört jeder Ester einer Verbindung
der Formel I, der im Vergleich zu dem Alkohol, aus dem er hergestellt
wurde, eine verbesserte Wasserlöslichkeit aufweist.
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Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sindi
6-(4-Phenylphenoxy)-hexan-1-öl,
6- (4 -Phenylphetiy 1 thio) -hexan-1 -öl,
6-(4-Phenyoxyphenoxy)-hexan-1-öl,
6-(4-Phenoxyphenylthio)-hexan-1-öl, 6-(4-Phenylthiophenoxy)-hexan-1-öl, 6-(4-Phenylthiophenylthio)-hexan-1-öl, 6-(4-Benzy!phenoxy)-hexan-1-öl,
6-(4-Benzylphenylthio)-hexan-1-öl,
6- (4-Benzyloxyphenoxy)-hexan-1-öl,
6*- (4-Benzyloxyphenylthio) -hexan-1 -öl, 6-(4-Benzylthiophenoxy)-hexan-1-öl und 6-(4-Benzylthiophenylthio)-hexan-1-öl.
6- (4 -Phenylphetiy 1 thio) -hexan-1 -öl,
6-(4-Phenyoxyphenoxy)-hexan-1-öl,
6-(4-Phenoxyphenylthio)-hexan-1-öl, 6-(4-Phenylthiophenoxy)-hexan-1-öl, 6-(4-Phenylthiophenylthio)-hexan-1-öl, 6-(4-Benzy!phenoxy)-hexan-1-öl,
6-(4-Benzylphenylthio)-hexan-1-öl,
6- (4-Benzyloxyphenoxy)-hexan-1-öl,
6*- (4-Benzyloxyphenylthio) -hexan-1 -öl, 6-(4-Benzylthiophenoxy)-hexan-1-öl und 6-(4-Benzylthiophenylthio)-hexan-1-öl.
Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen gehören auch analoge
Verbindungen zu jeder der vorstehenden Verbindungen, die anstelle der Hexamethylenkette eine andere unverzweigte Alkylenkette
mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen aufweisen, z.B. 4-(4-Phenoxyphenoxy)-butan-1-öl bis 12-(4-Phenoxyphenoxy)-dodecan-1-olf
und die entsprechenden Alkohole in jeder der vorstehenden Reihen .-
Die Erfindung umfaßt auch die Isomeren jeder der vorstehenden
Verbindungen, bei denen.X und Y an dem zentralen Benzolring, an den beide gebunden sind, in meta- oder ortho-Stellung
zueinander stehen, z.B. 8-(3-Benzyloxyphenoxy)-octan-1 -öl,
11-(2-Phenylthiophenoxy)-undecan-1-ol und die entsprechenden
ortho- und meta-Isomeren jeder der weiteren vorstehenden Verbindungen.
Weitere erfindungsgemäße Verbindungen sind u.a. die p-fluorsubstituierten Analogen von jedem der vorstehenden
freien Alkohole und Ester,z.B.
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6-/4- (4-Fluorphenyl) -phenoxy_7-hexan-1 -öl,
4-/4"- (4-FluorphenoKy) -phenoxyZ-butan-i-öl,
8-73~-(4-Fluorbenzyloxy)-phenoxy.7-octan-1-ol und
6-/2- (4-Pluorphenyl) -phenoxyj-hexyl-succinat.
Andere Beispiele sind die ortho-Fluor- und.die meta-Fluor-Isomeren
jeder der vorstehenden Verbindungen und die analogen Verbindungen, die ein Chlor-, Brom- oder lodatom anstelle
des Fluoratoms aufweisen.
Weitere spezielle Beispiele erfindungsgemäßer Verbindungen sind die monofluorsubstituierten Verbindungen, die ein Fluoratom
an einer zugänglichen Stelle des zentralen Benzolringes enthalten und jedem der vorstehend aufgeführten, nicht substituierten
Alkohole und Ester entsprechen, z.B.
6- (4-Phenyl-3-fluorphenoxy) -he'xan-1 -öl,
8- (3-Benzyloxy-4~fluorphenoxy)-octan-1-öl,
8-(3-Benzyloxy-5-fluorphenoxy)-octan-1-öl,
4-(4-Phenoxy-2-fluorphenoxy)-1-butyl-glycolat,
sowie die im zentralen Ring monofluorsubstituieten Verbindungen,
die im übrigen jedem der vorstehenden anderen nicht substituierten Alkohole und Ester entsprechen, jedoch an
einer anderen zugänglichen Stellung des zentralen Benzolringes substituiert sind. Weitere Beispiele für erfindungsgemäße
Verbindungen sind die analogen Verbindungen der vorstehenden Verbindungen, die anstelle des Fluoratoms ein
Chlor-, Brom oder lodatom aufweisen.
Weitere Beispiele für spezielle erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen Verbindungen, die jedem der vorstehenden
monofluorsubstituierten Alkohole und Ester entsprechen, die jedoch anstelle eines Fluoratoms als Substituenten eine
Methylgruppe aufweisen, diejenigen, die anstelle des Fluor-
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atoms eine Methoxygruppe aufweisen sowie diejenigen, die
anstelle des Fluoratome eine Hydroxylgruppe aufweisen.
Weitere Beispiele e.r.findungsgemäßer Verbindungen sind Verbindungen
der Formel I, bei denen sowohl der endständige Benzolring als auch der zentrale Benzolring jeweilsjein einzelnes
Fluoratom enthalten, und zwar !!^Stellungen # die jenen der
vorstehenden Monofluorverbindungen analog sind, z.B. 6-/4-(4-Fluorphenyl)-2-fluorphenoxx7-hexan*-1-ol und die
2,4'-difluorsubstituierten Verbindungen, die im übrigen
jedem der vorstehenden anderen nicht substituierten Alkohole und Ester entsprechen.
Analoge Verbindungen, die ein Chlor-, Brom- oder Iodatom,
eine Hydroxylgruppe oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe, . wie sie vorstehend bereits näher erläutert wurde, anstelle
eines oder beider Fluoratome in jeder der vorstehenden difluorsubstituierten Verbindungen enthalten, erläutern weiter
die Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen gehören auch die pharmazeutisch
verträglichen Ester jedes der vorstehenden Alkohole mit verschiedenen Säuren, insbesondere Monoester der Zitronensäure,
Maleinsäure, Glykolsäure, Glycerinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure und
Methansulfonsäure sowie Diester der schwefligen Säure und der Schwefelsäure.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen
Ester eignen sich zur Verhinderung der Ausbreitung von Rhinovirus-Infektionen und stellen brauchbare Mittel
zur Bekämpfung von Rhinovirus-Infektionen dar. (Im Hin-
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blick auf ihre Verwendung als Mittel zur Bekämpfung von
Rhinovirus-Infektionen umfaßt der Ausdruck "die Verbindungen
der Formel I" ihre geeigneten pharmazeutisch verträglichen Ester.) Die Untergruppe Rhinovirus gehört zu
der Gruppe der Picornaviren und enthält über 100 verschiedene
antigene Arten und ist bekanntlich verantwortlich für viele der Symptome, die Infektionen der Atemwege begleiten. Der
Name Rhinovirus zeigt an, daß bei Infektionen mit diesen Viren, die zu Syndromen führen, die für die übliche Erkältung
charakteristisch sind, die Nase exponiert betroffen ist. Die Rhinoviren wurden klassifiziert als Seroarten 1 bis
89 und Unterarten 1A(88, 89, 90) mit mindestens 20 weiteren
Arten, die in die Klassifikation einzuordnen sind. Experimentelle Studien zeigen, daß Nasenschleimhautzellen empfänglicher
für Rhinoviren als die Zellen der unteren Atemwege sind. Die Symptome von Rhinovirus-Infektionen wurden
auch experimentell durch Auftropfen geringer Mengen des
Virus auf die Konjunktiva erzeugt, womit gezeigt wurde, daß das Auge ein anderer empfänglicher Infektions sitz ist..
Eine fortgeschrittene Rhinovirus-Infektion ist gekennzeichnet
durch Hyperämie und Ödeme der Schleimhaut unter Exsudation von seröser und muzinartiger Flüssigkeit. Die Nasenhöhlen
werden verengt durch Verdickung der Membran und Schwellung der Nasenmuschel.
Die hier beschriebenen Verbindungen haben sich als wirksame
antivirale. Mittel gegen zahlreiche Arten von Rhinovirus
erwiesen, so daß diese Verbindungen brauchbar zur Behandlung
der Symptome einer Rhinovirus-Infektion in für diese Infektionen empfänglichen Wirten einschließlich Menschen und bestimmten "
anthropoide^Affen wie Schimpansen sind. Bekanntlich können
verschiedene Testsysteme angewendet werden, um die antivirale Wirksamkeit gegen Rhinovirus zu messen. Beispielsweise kann
die Wirksamkeit gegen Rhinovirus unter Anwendung einer
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Plaque-Analyse oder eines Röhrchentests gemessen werden, bei
dem die Wirksamkeit der Verbindung gegen einen Virusbefall in einem Zellsystem gemessen wird. Unter Anwendung verschiedener
Testsysteme wurde gefunden, daß Verbindungen der Formel I wirksame Mittel zur Bekämpfung von Rhinovirus-Infektionen
sind, wobei die Testverbindung vor dem Virusbefall, gleichzeitig mit dem Virusbefall oder im Anschluß
an den Virusbefall verabreicht werden kann.
Die Brauchbarkeit der hier beschriebenen Verbindungen als mittel gegen Rhinovirus-Infektionen wurde in verschiedenen
Testsystemen gezeigt. Beispielsweise wurde bei Verwendung .von Zellkulturen G-HeLa, die mit einem Befall an Rhinovirusart
39 von 30 bis 100 TCID50 gleichzeitig mit Testverbindungen
in einer Konzentration von 4, 20 oder 100 μg/ml versetzt
wurden, worauf die Zellkulturen 48 Stunden inkubiert wurden, bei mikroskopischer Untersuchung der Zellkulturen gefunden,
daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I die cytopathische Wirkung des Virus im Vergleich mit Zellkulturen,
die lediglich den Virusbefall erhielten, merklich hemmten. Als beispielsweise diefVerbindung von Beispiel 1 in einer
Konzentration von 4 μg/ml gleichzeitig mit einem Befall
an Rhinovirusart 39 von 100 TCID50 zu Zellkulturen gegeben
wurde, wurde die cytopathische Wirkung des Virus im Vergleich zum Kontrollversuch vollständig gehemmt. Das gleiche Ergebnis
wurde erhalten, als die Verbindung von Beispiel 2 in gleicher
Weise getestet wurde. In keinem Fall wurde eine Cytotoxizität aufgrund der Verbindungen selbst bei den getesteten Konzentrationen
und bei Konzentrationen bis zu 100 μg/ml beobachtet.
Die Verbindungen der Beispiele 1 und 2 wurden auf ihre Breitspektrumwirksamkeit
gegenüber 25 Stämmen von Rhinovirus bei Konzentrationen von 10 μg/ml unter Anwendung menschlicher
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embryonaler Lungenzellen getestet. Die Verbindung von Beispiel 1, 6-(4-Phenylphenoxy)-hexän-1-ol, war wirksam gegen
72 % der getesteten Rhinovirusarten, während die Verbindung
von Beispiel 2, 6-(4~Benzyloxyphenoxy)-hexan-1-ol, wirksam
gegen 36 % der 25 getesteten Rhinovirusarten war.
Es ist bekannt, daß Rhinovirus leicht von einem empfindlichen Wirt auf einen anderen übertragen wird, wie dies beispielsweise
unter FamiJisimit^gliedern, in Klassenräumen und in Militäreinheiten
.häuf ig passiert. Rhinovirus wird über die Nase, den Mund und die Augen infizierter Individuen ausgebreitet,
wird auf der Haut, insbesondere auf den Händen und auf dem Gesichtrtransportiert und kann durch Berühren von Gegenständen
und durch Husten, Niesen, Atmen und Sprechen in die Umgebung
freigesetzt werden. Empfindliche Individuen können einer Rhinovirus-Infektion durch direkte physikalische Berührung
mit infizierten Individuen, durch Berührung von Gegenständen, die mit Rhinovirus verunreinigt sind, oder durch Einatmen
von Luft, die Rhinovirus enthält, ausgesetzt werden. Eine übertragung einer Rhinovirus-Infektion unter Personen kann
dadurch verringert werden, daß man eine Verbindung der Formel I auf die Haut infizierter Individuen, wodurch die
übertragung von lebensfähigem Rhinovirus auf andere Individuen
oder auf Gegenstände verhindert wird; auf die Haut von nichtinfizierten
Individuen, wodurch die Weitergabe von lebensfähigem Rhinovirus auf der Haut an die Schleimhaut oder
die Konjunktiva derartiger nicht infizierter Individuen verhindert wird; auf Gegenstände in der Umgebung, wodurch
die Übertragung von lebensfähigem Rhinovirus auf nicht infizierte Individuen, die die Gegenstände berühren, verhindert wird; :
oder auf die Luft von eingeschlossenen Räumen, wodurch die Einatmung von lebensfähigem Rhinovirus, der von infizierten
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Individuen abgegeben wurde, durch nicht infizierte Individuen
verhindert wird, anwendet. Für diese Zwecke kann die Verbindung beispielsweise in Form einer Hautcreme, eines Gels,
einer Lotion oder eines Pulvers, eines Wasch- oder Reinigungsmittels oder eines desinfizierenden Spülmittels, eines
Aerosols oder Sprühnebels vorliegen.
Zur Behandlung von Symptomen von Rhinovirus-Infektionen
können die Verbindungen der Formel I oral, örtlich, z.B. intranasal, und parenteral, z.B. intramuskulär, verabreicht
werden. Die örtliche Verabreichung wird bevorzugt." Die Verbindungen
können örtlich auf die Haut oder die Membranen von Nase, Mund und Auge aufgebracht werden, wobei am Ort
der Verabreichung und mittels transdermaler oder transmucosaler Absorption systemisch eine Nachbildung von Rhinovirus blockiert
wird. .
Die Verbindungen werden vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen
Zubereitung vor oder nach dem Virusbefall, sogar noch 12 Stunden nach dem Virusbefall, an einen gegenüber
Ehinovirus-Infektiohen empfänglichen Wirt verabreicht.
Für eine prophylaktische Behandlung sollte eine gegen Rhinovirus wirksame Menge der Verbindung etwa 1 bis 5 Tage vor der
zu erwartenden Virusaussetzung und etwa 5 bis 10 Tage im Anschluß an die Aussetzung oder etwa 5 bis etwa 15 Tage
nach einer Aussetzung gegenüber Rhinovirus verabreicht werden. Für eine therapeutische Behandlung kann eine gegen Rhinovirus
wirksame Menge der Verbindung beispielsweise nach dem Auftreten von Symptomen oder nachdem das Individium dem Rhinovirus
ausgesetzt war, z.B. für die Dauer von 2 Wochen verabreicht werden.
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- · A Ψ
Zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung von Rhinovirus-Infektionen kann jede gegen Rhinovirus wirksame
Menge einer Verbindung der Formel I angewendet werden. Die Menge der Verbindung, die erforderlich ist, um eine Wirkung
gegen Rhinovirus zu erreichen, ist unterschiedlich und hängt in erster Linie von der Art der Verabreichung ab. Für eine
therapeutische Behandlung hängt die zu verabreichende Menge der Verbindung auch von der Schwere der Infektion ab. Bei
einer oralen oder parenteralen Behandlung liegt die zu verabreichendes^
Menge der Verbindung bei etwa 0,1 bis 500 mg/kg Körpergewicht des Patienten oder empfänglichen Wirtes, vorzugsweise bei
etwa 1 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht. Vorzugsweise liegt die Gesamtmenge der Verbindung, die täglich verabreicht
wird, bei etwa 100 mg bis etwa 30 g. Typischerweise wird die gewünschte Wirkung durch eine Dosierungseinheit mit,,
einem Gehalt von etwa 0,1 mg bis etwa 1 g der Verbindung, die 1 bis 6 mal täglich verabreicht wird, erreicht. Bei
einer örtlichen Behandlung wird eine zum Bestreichen des zu behandelnden Bereiches ausreichende Menge einer Zubereitung,
die eine gegen Rhinovirus wirksame Konzentration der Verbindung enthält, auf die Schleimhaut, die Konjunktiva oder
die Epidermis aufgetragen. Derartige Zubereitungen enthalten typischerweise etwa 0,001 bis 50 Gew.~%, vorzugsweise
0,01 bis 5 Gew.-%, einer Verbindung der Formel I in einem flüssigen oder festen Träger. Eine Wirkung gegen Rhinovirus
wird beispielsweise erreicht, indem man 1 bis 8 mal täglich in jedes Nasenloch 0,1 ml einer Nasentropfenzubereitung
mit einem Gehalt von 0,1 bis 0,5 mg der Verbindung pro ml eintröpfelt.
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Die wirksame Verbindung kann auch mit Hlfe eines Systems
ununterbrochener Freisetzung verabreicht werden, wobei die Verbindung der Formel I nach und nach durch Diffusion,
Osmose oder Zersetzung des Trägers während der Behandlungsdauer mit einer kontrollierten,gleichförmigen Geschwindigkeit
aus einem inerten oder biologisch erodierbaren Träger freigesetzt wird. Wirkstoffabgabesysteme zur kontrollierten
Freisetzung können in Form von Heftpflastern oder Verbänden, die auf die Haut oder auf die Mund-, ünterzungen- oder
Intranasalschleimhäute aufgebracht werden, in Form von Augeneinlagen,
die in den Douglas'sehen Raum des Auges eingesetzt
werden, oder in Form oral verabreichbarer, nach und nach erödierbarer Tabletten oder Kapseln oder Speicherzubereitungen
für den Magen-Darm-Trakt vorliegen. Die Verabreichung mit Hilfe derartiger Abgabesysteme mit ununterbrochener Freisetzung
ermöglicht, daß die Körpergewebe für eine verlängerte Dauer konstant einer therapeutisch^. oder prophylaktisch wirksamen
Dosis einer Verbindung der Formel I ausgesetzt werden. Die Einheitsdosis der Verbindung, die mit Hilfe eines Systems
ununterbrochener Freisetzung verabreicht wird, entspricht etwa einer wirksamen täglichen Dosis multipliziert mit der
maximalen Anzahl von Tagen, während welcher der Träger auf
oder in dem Körper des Wirtes verbleibt. Der Träger für die ununterbrochene Freisetzung kann in Form einer festen
oder porösen Form oder eines festen oder porösen Speichers vorliegen und aus einem oder mehreren natürlichen oder synthetischen
Polymeren gebildet sein, zu denen beispielsweise modifizierte oder nichtmodifizierte Cellulose, Stärke,
Gelatine, Collagen, Kautschuk, Polyolefine, Polamide, Polyacrylate, Polyalkohole, Polyether, Polyester, Polyurethane,
Polysulfone, Polysiloxane und Polyimide sowie Gemische, Schichtstoffe und Mischpolymere daraus gehören. Die Verbindung
der Formel I kann in reiner Form in den Träger für
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die ununterbrochene Freisetzung eingearbeitet sein oder kann in einem geeigneten flüssigen oder festen Träger einschließlich
des Polymeren, aus dem der Träger zur ununterbrochenen Freisetzung besteht, gelöst sein.
Die Verbindungen der Formel I können zusammen mit geeigneten pharmazeutischen Trägern in Form von festen Einheitsdosierungsformen,
\?ie Tab .letten/ Kapseln, Pulvern und Pastillen,
in Form von Suppositorien oder eingebettet in eine Form aus Polymeren vorliegen. Die Pulver können oral, örtlich
oder durch Einblasen verabreicht werden. Bei der Herstellung von festen Einheitsdosierungsformen kann es erwünscht sein,
die zu verwendende Verbindung mikrofein zu zerkleinern. In festen Einheitsdosierungsformen können die Verbindungen
mit üblichen Trägerstoffen, z.B. Bindemitteln, wie Akazlengummi,
Maisstärke oder Gelatine, Sprengmitteln, wie z.B. Maisstärke,. Guargummi, Kartoffelstärke oder Alginsäure,
Gleitmitteln, wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat, und inerten Füllstoffen, wie Lactose, Saccharose oder Maisstärke,
vereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel I können auch als flüssige Suspensionen
oder Lösungen unter Anwendung einer sterilen Flüssigkeit, wie z.B. ein öl, Wasser, ein Alkohol oder Gemische
daraus, mit oder ohne Zugabe eines pharmazeutisch verträglichen oberflächenaktiven Mittels, Suspendiermittels oder Emulgiermittels
für die orale, örtliche oder parenterale Verabreichung verabreicht werden. Eine besonders geeignete Art der Verabreichung
ist eine flüssige Formulierung der Verbindungen, die direkt in die Nasenhöhle abgegeben wird, z.B. in Form,
einer Nasentropfenzubereitung oder einer Nasensprayzubereitung. Flüssige Formulierungen können auch in Form von Augentropfen
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direkt auf das Auge angewendet werden, oral verabreicht werden oder als Gurgelpräparat oder Mundspülmittel auf die
Schleimhäute der Mundhöhle und der Rachenhöhle angewendet werden. Flüssige Formulierungen einschließlich Gele und
Salben können die Form von Hautlotionen und Cremes zur Anwendung auf die Hände und das Gesicht aufweisen. Derartige
Lotionen und Cremes können zur Bildung kosmetisch annehmbarer Feuchthaltemittel, adstringäerender Mittel, Rasierwässer,
Kölnisch Wasser, kosmetischer Grundlagencremes und ähnlicher Präparate weichmachende Mittel, Paifiims oder Pigmente enthalten.
Eine Hautlotion zur Anwendung auf die Hände, die eine Verbindung der Formel I enthält, wird besonders bevorzugt,
um die Übertragung von Rhinovirus-Infektionen von infizierten
auf nicht infizierte Individuen zu verhindern. Im allgemeinen enthält eine antivirale Zubereitung zur örtlichen
Anwendung gemäß vorliegender Erfindung etwa 0,01 bis etwa 5 g einer Verbindung der Formel I pro 100 ml der Zubereitung.
Zur Bildung flüssiger Präparate können die Verbindungen
der Formel I zweckmäßig mit ölen, z.B. fetten ölen, wie Erdnußöl, Sesamöl, Baumwollsamenöl, Maisöl und Olivenöl;
mit Fettsäuren, wie ölsäure, Stearinsäure und Isostearinsäure; und Fettsäureestern, wie Ethyloleat, Isopropylmyristat,
Fettsäureglyceride und acetylierte Fettsäureglyceride; mit
Alkoholen, wie Ethanol, Isopropanol, Hexadecylalkohol, Glycerin und Propylenglykol; mit Glycerinketalen, wie 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-"4-methanol;
mit Ethern, wie Polyethylenglykol 400; mit Erdölkohlenwasserstoffen, wie Mineralöl und Petrolatum
mit Wasser oder mit Gemischen daraus, mit oder ohne Zusatz eines pharmazeutisch verträglichen oberflächenaktiven Mittels,
Suspendiermittels oder Emulgiermittels, formuliert werden.
Erdnußöl und Sesamöl sind besonders brauchbar zur Herstellung
von Formulierungen zur intramuskulären Injektion, öle können
auch zur Herstellung von Formulierungen des Weichgelatinetyps
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und von Suppositorien eingesetzt werden. Wasser, Kochsalzlösung, wäßrige Dextroselösungen und ähnliche Zuckerlösungen,
sowie Glycerin und Glykole, wie Polyethylenglykol, können zur Herstellung flüssiger Formulierungen eingesetzt werden,
die zweckmäßig Suspendiermittel, wie Pektin, Carbomere, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Carboxymethylcellulose
sowie Puffersubstanzen und konservierende Mittel enthalten» Seifen und synthetische Detergentien können als
oberflächenaktive Mittel und als Trägersubstanzen für Wasch- und Reinigungsmittel eingesetzt werden. Zu den geeigneten
Seifen gehören Alkalimetall-, Ammonium- und Triethanolaminsalze
von Fettsäuren; Zu den geeigneten Detergentien gehören kationische Detergentien, z.B. pimethyl-dialky!ammoniumhalogenide,
Alkyl-pyridiniumhalogenide und Alkylaminacetate;
anionische Detergentien, wie z.B. Alkyl-, Aryl- und Olefinsulfonate, Alkyl-, Olefin-, Ether- und Monoglyceridsulfate
und Sulfosuccinate; nichtionische Detergentien, wie z.B. Fettaminoxide, Fettsäurealkanolamide und Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Mischpolymere;
und amphotere Detergentien, wie z.B. Alkyl-ß-aminopropionate und quaternäre Ammoniumsalze
von 2-Alkylimidazolin; sowie Gemische daraus. Wasch-
und Reinigungsmittel können in Riegelform, Pulverform oder in flüssiger Form vorliegen und können Schaumbildner, Mittel
zur Regelung der Viskosität, antimikrobielle Mittel, konservierende Mittel, weichmachende Mittel, Färbemittel, Parfüms
und Lösungsmittel enthalten. Derartige Seifen- und Detergensformulierungen können auf Textilien, auf Oberflächen der
Umgebung und vorzugsweise auf die Haut aufgebracht werden. Ein bevorzugtes Wasch- und Reinigungsmittel ist eine flüssige
Seife oder ein synthetisches Detergensgemisch, das etwa 0,01 bis etwa 5 g einer Verbindung der Formel I pro 100
ml der Zusammensetzung enthält.
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Aerosol- oder Sprühnebelpräparate, die Verbindungen der
Formel I enthalten, können als Raumdesinfektionsmittel oder zur Anwendung auf Oberflächen der Umgebung, auf die Haut
oder auf Schleimhäute eingesetzt werden. Derartige Präparate können einen mikrofein zerkleinerten Feststoff oder eine
Lösung einer Verbindung der Formel I und daneben auch Lösungsmittel, Puffersubstanzen, oberflächenaktive Mittel,
Parfüms, antimikrobielle Mittel, Antioxidantien und Treibmittel
enthalten» Derartige Präparate können mit Hilfe eines Treibmittels unter Druck angewendet werden oder können mit
Hilfe einer zusammendrückbaren Sprühflasche aus Kunststoff, eines Verneblers oder eines Zerstäubers ohne Verwendung
eines gasförmigen Treibmittels angewendet werden. Ein bevorzugtes Aerosol- oder Sprühnebelpräparat ist ein Nasenspray.
Pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung von
Rhinovirus-Infektionen können zusätzlich zu einer gegen
Rhinovirus wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I
in einem geeigneten pharmazeutischen Träger eines oder mehrere Mittel enthalten, die zur Behandlung von Symptomen
von Rhinovirus-Infektionen geeignet sind. Zu den bekannten
Mitteln zur symptomatischen Behandlung von Rhinovirus-Infektioni
gehören Antihistamine/ congestionsvermindernde Mittel, Antipyretika, Analgetika, hustenreizmildernde Mittel,
schleimlösende Mittel/ Lokalanästhetika und Vitamin C. Zu den Beispielen für geeignete Antihistamine gehören Terfenidin,
Doxylamin, Chlorpheniramin, Brompheniramin, Metapyrilen,
Phenindamin, Phenyltoloxamin, Azatadin, Tiprolidin und
Dimethindin sowie deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze. Zu den Beispielen für geeignete congestionsvermindernde
Mittel gehören Ephedrin, Levodesoxyephedrin,
Phenylephrin, Xylometazolin, Naphthazolin, Tetrahydrazolin,
Phenylpropanolamin, Cyclopentanon, Propylhexedrin, Tuaminoheptan
und Methoxyphenamin sowie deren pharmazeutisch ver-
130051/062»
trägliche Säureadditionssalze. Zu den Beispielen für geeignete hustenreizmildernde Mittel gehören Codein, Hydrocodon,
Ethylmorphin,Noscapin, Dextromorphan, Carbetapentan
und Diphenylhydrarain sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze. Zu den Beispielen für geeignete schleimlösende
Mittel gehören Guaifenesin, Terpinhydrat, Natriumglycerophosphat, Kaliumguaiacolsulfonat/ Ammoniumchlorid, Ipecac, Eukalyptus,
Chloroform und Menthol. Zu den Beispielen für geeignete analgesische und antipyretische Mittel gehören Aspirin,
Salicylsäure, Salicylamid, Acetanilide Acetophenetidin,
Acetaminophen, Antipyrin und Aminopyrin. Zu den Beispielen
für geeignete Lokalanästhetika gehören Benzocain, Benzylalkohol und Phenol sowie deren pharmazeutisch verträgliche
Salze. Die Menge jedes Medikaments, die zur symtomatischen Behandlung von Rhinovirus-Infektionen wirksam ist und in
die pharmazeutische Zubereitung zur Bekämpfung von Rhinovirus-Infektionen eingearbeitet wird, ändert sich je
nach der Zusammensetzung des darin vorhandenen Trägers und Mittels.
Beispiele für geeignete pharmazeutische Zubereitungen sowie
Wasch- und Reinigungsmittel sind nachstehend aufgeführt.
Die Verbindungen der Formel I werden allgemein durch die Ethersynthese nach Williamson {J.March, "Advanced Organic
Chemistry-Reaktions, Mechanisms and Structure ",McGraw-Hill
Book Company, New York/ 1968,S. 316) hergestellt. Die Umsetzung
wird durch die folgende Reaktionsgleichung erläutert:
II
. ΠΙ
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In der vorstehenden Umsetzungsgleichung stellt L ein Halogenatom, wie z.B. ein Chlor-, Brom- oder lodatom oder einen
SuIfonatester, z.B. ein Methansulfönat oder ein p-Toluolsulfonat
dar; M stellt ein Metallsalz, z.B. ein Salz von Lithium, Natrium, Kalium, Silber oder Quecksilber, dar; und A, X,
Y, Z, Z1 und η weisen die zu Formel I angegebenen Bedeutungen
In dieser Umsetzung wird ein durch die Strukturformel II dargestelltes Phenoxid-oder Thiophenoxidsalz, das zweckmäßig
in situ durch Zusatz einer. Base, wie Natriummethoxid, Kaliumcarbonat, Natriumhydrid oder Kaliumhydroxid, zu dem
entsprechenden Phenol oder Thiophenol gebildet wird, mit einem Alkohol umgesetzt, der eine abspaltbare Gruppe am
endständigen Kohlenstoffatom enthält und die Strukturformel III aufweist. Die abspaltbare Gruppe wird ersetzt, was zur Bildung
einer Kohlenstoff-Sauerstoff- oder Kohlenstoff-Schwefel-Ether-
oder -Thioetherbindung führt.
Efe als Ausgangsmaterial eingesetzten Phenole, die die Vorstufen
der Phenoxidsalze sind, sind im allgemeinen im Handel
erhältlich oder können durch übliche synthetische Methoden, die gut bekannt sind, erhalten werden. Beispielsweise können
Benzyloxyphenole durch Umsetzung von Benzy!halogeniden mit
Hydrochinonen oder Resorcinolen oder mit deren Monoestern und anschließende: Hydrolyse hergestellt werden.
Die Benzylphenole werden leicht durch Reduktion der entsprechenden
Hydroxybenzophenone hergestellt. Die letzteren werden beispielsweise durch Benzoylierung von Phenylacetat nach
Friedel-CraftS/durch Fries'sehe Umlagerung von Phenylbenzoaten
oder durch Oxidation von Benzhydrylalkoholen hergestellt.
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Phenoxyphenole können durch Umsetzung eines Phenoxids mit
einem Halogenphenylester nach Ullmann in Gegenwart von Kupfersalzen hergestellt werden, vgl. March, "Advanced Organic
Chemistry", S.500 (McGraw-Hill, New York, 1968). Thiophenoxyphenole
werden durch Umsetzung von Thiophenoxidsalzen mit HalogenphenyIestern, insbesondere in Amiden als Lösungsmitteln
(aa£L, S.500-501) hergestellt.
Phenylphenole können durch die vorstehend erwähnte Umsetzung nagh Ullmann,wie sie von March, a.a.O., S.507-508 beschrieben
wurde, hergestellt werden.
Halogenierte Phenole können auch durch Umsetzung eines Phenols mit einem Halogenierungsmittel, z.B. Sulfurylchlorid, nach
üblichen Verfahren hergestellt werden.
Die Thiophenole, die die Vorstufen der Thiophenoxidsalze II
sind, sowie die vorstehend erwähnten Thiol-Analogen der einkernigen
phenolischen Zwischenprodukte können aus den entsprechenden Phenolen durch Umwandlung des Phenols in sein
N,N-Dimethylthiocarbamat mit Dimethylthiocarbamoylchlorid, dessen
thermische Umlagerung in das Ν,Ν-Dimethylthiolcarbamat,
anschließende alkalische Hydrolyse, Ansäuern,Extraktion
und Isolierung des Thiophenols erhalten werden. Diese Umsetzung wird in im wesentlichen der gleichen Weise wie die Umwandlung
von ß-Naphthol in ß-Thionaphthol durchgeführt, wie sie in
Fieser und Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", Bd.2, S. 173-174 (Wiley Interscience, New York, 1969) beschrieben
ist.
Die VJf-substituierten linearen Alkohole III, die in der Umsetzung
eingesetzt werden, sind ebenfalls im allgemeinen im Handel
13ÖÖ51/0522
erhältlich oder können nach bekannten üblichen Synthesemethoden erhalten werden. Beispielsweise kann das oC,<jr-Diol
unter Verwendung von Triphenylphosphin und einem Tetrahalogenkohlenstoff
in den u? -Halogenalkohol umgewandelt werden (vgl. Chemical Abstracts, Bd. 63 (1965), Abschnitt13137c
für die Herstellung von 12-Bromdodecan-i-ol).
Die Umsetzung nach Williamson kann mit oder ohne Lösungsmittel
durchgeführt werden. Zu den geeigneten Lösungsmitteln für diese Raktion gehören niedere Alkohole, wie z.B. Ethanol
und Isopropanol, Ketone, wie z.B. Aceton und Butanon, oder Amide, wie z.B. Dimethylformamid und Dimethylacetavjnid.
Andere geeignete Lösungsmittel sind u.a. Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran oder Toluol.
Die Temperatur der Umsetzung kann von etwa O0C bis zur'"Rückflußtemperatur
des Lösungsmittels verändert werden, und die Reaktionsdauer liegt bei etwa 0,5 bis 80 Stunden.
Das Umsetzungsprodukt wird zweckmäßig durch Extraktion des
Produktes in ein organisches Lösungsmittel, wie z.B. Ether, Dichlormethan, Chloroform, Toluol oder dgl., Waschen mit
Kochsalzlösung, Trocknen über Natrium- oder Magnesiumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels aufgearbeitet. Die Reinigung
wird allgemein durch Destillation oder Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel bewirkt.
Ester der Verbindungen der Formel I werden nach üblichen Verfahren, z.B. Umsetzung des Alkohols der Formel I mit
einer Säure, einem Säurehalogenid, einem Säureanhydrid oder anderen aktivierten Acylderivaten, häufig in Gegenwart eines
Säureakzeptors, hergestellt. Das Produkt wird auf übliche Vo.se isoliert und durch Destillation oder Kristallisation
S1/052S
aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt. Salze der Monoester der mehrbasischen Säuren werden durch Zusatz einer
Base, z.B. NaH , zu einer Etherlösung des Esters und anschließende
Filtration des erhaltenen Niederschlages erhalten.
6-(4-Pheny!phenoxy)-hexan-1-ol
Ein Gemisch aus 34,0 g (0,2 Mol) p-Phenylphenol (Eastman)
und 10,8 g (0,2 Mol) Natriummethoxid (MCB) in 500 ml trockenem Dimethylformamid wurde 0,5 Stunden unter Rühren auf einem
Dampfbad erhitzt, worauf 27,3 g (0,2 Mol) 6-Chlorhexan-1-öl
(MCB) und etwa 2 g Natriumiodid zugesetzt wurden. Das Gemisch
wurde unter Rühren am Rückfluß erhitzt und anschließend.,
auf Raumtemperatur abgekühlt. Anschließend wurde das Umsetzungsgemisch zwischen Ether/Aceton und Wasser verteilt, und die
organische Phase wurde mit einer Base extrahiert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und durch Eindampfen vom Lösungsmittel befreit. Das erhaltene weiße, feste Produkt wurde zweimal aus Methanol/Aceton umkristallisierty
wobei das gewünschte Produkt mit einem Schmelzpunkt von 103 bis 1050C erhalten wurde.
6-(4-Benzyloxyphenoxy)-hexan-1-ol
Ein Gemisch aus 106,0 g (0,53MoI) p-Benzyloxyphenol (Eastman),
28,6 g (0,53 Mol) Natriummethoxid (MCB) und etwa 2 g Natriumiodid in 600 ml Dimethylformamid wurde 5 Minuten
gerührt, anschließend mit 73 g (0,53 Mi) 6-Chlorhexan-1-ol (MCB) versetzt.und dann unter Rühren am Rückfluß erhitzt.
130051/0522
Das während der Umsetzung gebildete Methanol ließ man abdestillieren.
Nach 2stündiger Erhitzungsdauer am Rückfluß wurde das Gemisch mit Eis und Wasser verdünnt und mit
500 ml einer 10%igen Kaliumhydroxidlösung versetzt/ worauf der erhaltene Niederschlag gesammelt und getrocknet wurde.
Der Feststoff wurde mit 1 1 Butanon vereinigt, am Rückfluß erhitzt und filtriert. Der Rückstand bestand aus dem Nebenprodukt
Bis-(benzyloxyphenoxy)-hexan. Das Filtrat wurde gekühlt, worauf das gewünschte Produkt auskristallisierte.
Das feste Produkt wurde mit 1 1 Aceton bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde das Gemisch filtriert, um weiteres unlösliches
Nebenprodukt abzutrennen, das Aceton abgesiedet und durch Methanol ersetzt und die methanolische Lösung gekühlt,
um das gewünschte Produkt mit einem Schmelzpunkt von 94 bis 970C auszukristallisieren.
6-(4-Benzylphenoxy)-hexan-1-ol
Ein Gemisch aus 40,0 g (0,217 Mol) p-Benzylphenol (Eastman)
und 29,7 g (0,217 Mol) 6-Chlorhexan-1-ol (MCB) in 500 ml
trockenem Dimethylformamid wurde unter Rühren auf etwa 1000C erhitzt, worauf 33,1 g (0,24 Mol) Kaliumcarbonat zugesetzt
wurden und das Gemisch 2,5 Stunden am Rückfluß erhitzt wurde. Das Gemisch wurde abgekühlt, in Eiswasser gegossen und mit
50 ml einer 10%igen Natriumhydroxidlösung versetzt. Das
Gemisch wurde mit Ether extrahiert, die Etherextrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat
getrocknet,und der Ether wurde abgedampft. Das erhaltene
öl wurde umkristallisiert, um das-Produkt als ein wasserhelles
öl, das im Vakuum bei 0,067 mbar und 140 bis 175°C destillierte,
zu erhalten.
130051/0
12-Chlordodecan-1-öl
Ein Gemisch aus 70,0 g (0,347 Mol) Dodecan-1,12-diol (Aldrich
Chemical Company) und 540,0 g (3,5 Mol) Tetrachlorkohlenstoff
in 1 1 trockenem Acetonitril wurde erhitzt, um das Diol zu lösen, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Argon gespült
und im Verlauf von 15 Minuten mit 91,5 g (0,350 Mol) Tripheny1-phosphin
(Aldrich) versetzt. Um die während der Zugabe von Triphenylphosphin gebildete Wärme zu regulieren und das
Reaktionsgemisch etwa bei Raumtemperatur zu halten, wurde ein Wasserbad eingesetzt. Nachdem die Zugabe abgeschlossen
war, wurde das Gemisch weitere 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend über Nacht am Rückfluß erhitzt.
Dann wurde das Lösungsmittel unter Normaldruck abdestilliert, bis das Volumen auf 200 ml verringert war. Anschließend
wurde das restliche Lösungsmittel unter Hochvakuum abdestilliert.
Der erhaltene ölige Rückstand wurde mit Hexan extrahiert,
die vereinigten Hexanextrakte wurden zur Trockene eingedampft, und das erhaltene hellgelbe öl wurde im Vakuum destilliert.
Das gewünschte Produkt wurde als eine Fraktion erhalten, die bei 0,027 mbar bei 140 bis 15O0C destillierte.
12— (4-Pheny!phenoxy)-dodecan-1-öl
Die Arbeitsweise von Beispiel 2 wurde wiederholt, wobei
jedoch anstelle des dort verwendeten p-Benzyloxyphenols
p-Phenylphenol und anstelle des dort verwendeten 6-Chlorhexan-1-ol
das in Beispiel 4 hergestellte 12-Chlordodecan-i-ol
eingesetzt· wurde, der feste Niederschlag, der nach Verdünnen
1300-51/052?
des Reaktionsgemisches mit Eis-Wasser und Behandlung mit einer Base erhalten wurde, isoliert, getrocknet und zweimal
aus Butanon umkristallisiert wurde, um das gewünschte Produkt mit einem Schmelzpunkt von 113 bis 114°C zu erhalten.
Beispiel 6
4-Phenylthiophenol
Nach der von Fieser und Fieser in "Reagents for Organic
Synthesis", Bd. 2, S. 173-174 (Wiley Interscience, New York,
1969) für die Umwandlung von ß-Naphthol in ß-Thionaphthol
beschriebenen Arbeitsweise wurde p-Phenylphenol mit Dimethylthiocarbamoylchlorid
(Aldrich Chemical Company) unter Bildung von Biphenylyl-dimethylthiocarbamat· umgesetzt. Eine Menge
von 10 g (0,04 Mol) der letzteren Verbindung wurde 45 Minuten in einer Argonatmosphäre auf 300 bis 3200C erhitzt und sodann
abgekühlt, worauf das Reaktionsgemisch in 250 ml Ethanol gelöst wurde. Die ethanolische Lösung wurde am Rückfluß
erhitzt, mit 50 ml einer 20%igen wäßrigen KOH-Lösung behandelt
und nochmals 1 Stunde am Rückfluß erhitzt, worauf das Ethanol abdestilliert und durch Wasser ersetzt wurde. Das Gemisch
wurde abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde anschließend mit konzentrierter*
Salzsäure angesäuert, abgekühlt und mit Ether extrahiert, die Etherschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet
und zur Trockene eingedampft. Durch ümkristallisation des Rohproduktes aus Ethanol wurde das reine gewünschte Produkt
mit einem Schmelzpunkt von 108 bis 1110C erhalten.
51/0521
6-(4-Phenylphenylthio)-hexan-1-ol
Ein Gemisch aus 8,2 g (0,044 Mol) p-Phenylthiophenol, das
gemäß Beispiel 6 hergestellt worden war, und 6,9 g (0,015 Mol) Kaliumcarbonat in 200 ml Dimethylformamid wurde
15 Mnuten bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre gerührt. Anschließend wurden 6,8 g (0,05 Mol) 6-Chlorhexan-1-ο1
zugesetzt, worauf das Gemisch 2 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit Wasser verdünnt und
mit Ether/Aceton extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur
Trockene eingedampft. Das erhaltene rohe feste Produkt wurde im Vakuum destilliert, wobei eine bei 110 bis 1800C
(0,133 mbar) übergehende Fraktion mit einem Schmelzpunkt von 112 bis 115°C erhalten wurde. Durch ümkristallisation
aus Aceton wurde das reine gewünschte Produkt mit einem Schmelzpunkt von 114 bis 115°C erhalten.
Beispiel 8
2-Chlor-4-benzyloxyphenol
Ein Gemisch aus 20,0 g (0,1 Mol) p-Benzyloxyphenol (Eastman)
in 250 ml Eisessig wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis eine klare Lösung erhalten worden war. Anschließend wurden
im Verlauf von 0,5 Stunden 14,8 g (0,11 Mol) Sulfurylchlorid zugesetzt, die vorher durch Natriumcarbonat filtriert worden
waren. Anschließend wurde das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann 1 Stunde auf einem Dampfbad erwärmt und
schließlich unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das erhaltene, rohe feste Produkt wurde aus Ether/Hexan umkristallisiert,
um das reine gewünschte Produkt mit einem Schmelzpunkt von 78 bis 8O0C zu erhalten.
/0623 .
6-(3-Pheny!phenoxy)-hexan-1-öl
Ein Gemisch aus 15,0 g (0,088 Mol) 3-Hydroxybiphenyl,
13,3 g (0,097 Mol) 6-Chiorhexan-i-ol und 13,8 g (0,01 Mol)
Kaliumcarbonat in 250 ml trockenem.Dimethylformamid wurde
3 Stunden lang unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt
und mit Ether extrahiert. Die Etherextrakte wurden getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein hellgelbes
öl erhalten wurde. Das rohe Produkt wurde im Vakuum destilliert wobei eine zwischen 150 und 1900C bei 0,067 mbar siedende
Fraktion erhalten wurde, die zu einem weichen Feststoff verfestigt wurde und dem reinen gewünschten Produkt entsprach.
Beispiel 10 .
Unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 2 wurden die folgenden Phenolverbindungen mit den angegebenen Halogenalkoholen
unter Bildung der nachstehend aufgeführten Verbindungen, wobei pH = Phenyl bedeutet, erhalten:
Phenol
Halogenalkohol Produkt
Fp(0C)
p-Ph-Ph-OH p-Ph-Ph-OH
p-Ph-Ph-OH p-Plr Ph-OH
4-C1-(CH2)4-0H p-Ph-Ph-O-
5-Cl-(CH2)5-0H p-Ph-Ph-0-(CH2)5-0H
8-C1-(CH2)8-OH p-Ph-Ph-0-(CH2)8-GH
10-Cl-(CHp10-OH p-Ph-Ph-0-(CH2)1()-0H
110-1131 108-109(
103-106C 107-108c
P-(Ph-CH2-O)-Ph-OH 4-Cl-(CH2)4-0H p-(Ph-CH£-0)-Ph-0-(CH2)4-0H 97-991
P-(Ph-CH2-O)-Ph-OH 5-C1-(CH2)5-0H p-(Ph-CH£-0)-Ph-0-(CH2)5-0H 90-93C
1SÖÖS1/0S22
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 9 wurde das in Beispiel 8 hergestellte 2-Chlor-4-benzyloxyphenol mit 6-Chlorhexan-1-ol
unter Bildung von 6-(2-Chlor-4-benzyloxyphenoxy)-hexan-1-ol
umgesetzt, das ein bei 0,0267 mbar zwischen 185 und 2000C destillierendes, hellgelbes öl darstellte.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 9 wurde 2-Chlor-4-phenylphenol (Eastman) mit 6-Chlorhexan-1-ol unter Bildung von
6-(2-Chlor-4-phenylphenoxy)-hexan-1-ol umgesetzt, das einen Schmelzpunkt von 64 bis 65°C aufwies.
6-(2-Hydroxy-5-pheny!phenoxy)-hexan-1-ol und
6- (2-Hydroxy-4-pheny!phenoxy)-hexan-1-öl
Ein Gemisch aus 55,9 g (0,3 Mol) 4-Pheny!pyrocatechol (Eastman)
und 52,8 g (0,38 Mol) Kaliumcarbonat in 500 ml trockenem Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur gerührt, dann wurden
45,1 g (0,33 Mol) 6-Chlorhexan-1-öl zugesetzt, worauf der
Reaktionskolben mit Stickstoff gespült und das Gemisch 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend
5 Stunden am Rückfluß erhitzt wurde. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Wasser verdünnt, mit 1N
HCl angesäuert und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Der halbfeste Rückstand wurde in einem Verdampfungsdestillierapparat im Vakuum destilliert. Die Fraktionen, die
bei.150 bis 17O0C, bei 180 bis 2000C und bei 220 bis 2400C
(0,133 mbar)übergingen, wurden gesammelt. Die bei 180 bis
2000C übergegangene Fraktion wurde aus Aceton/Hexan umkristallisiert,
v/obei das 2,4-substituierte Produkt erhalten
13ÖÖ51/0S2
wurde. Die bei 220 bis 2400C übergegangene Fraktion wurde
aus Aceton/Hexan umkristallisiert, wobei der einen Schmelzpunkt von 80 bis 820C aufweisende Diether erhalten wurde.
Weiteres 2,4-substituiertes Produkt wurde aus dem Destillationsrückstand der bei 150 bis 1700C übergehenden Fraktion erhalten.
Die Mutterlaugen der früheren Kristallisationen wurden vereinigt und im Vakuum destilliert, worauf die bei 160 bis
165°C, bei 170 bis 1900C und bei 210 bis 2200C (0,133 bis
0,067 mbar) übergehenden Fraktionen, erhalten wurden. Die bei 160 bis 1650C übergegangene Fraktion wurde aus Aceton/Hexan
umkristallisiert, mit dem vorgenannten Destillationsrückstand vereinigt und umkristallisiert, wobei reines 2,4-Produkt
mit einem Schmelzpunkt von 122 bis 123°C erhalten wurde. Die Mutterlauge der Kristallisation wurde zur Trockene eingedampft
und erneut destilliert, wobei eine bei 160 bis 165°C (0,067 mbar) übergehende Fraktion gesammelt wurde, die dem
reinen 2,5-Produkt entsprach.
6- (4-Benzyloxyphenoxy) -1 -hexyl-=methansulf onat
Ein Gemisch aus 25 g (0,08MoI) 6-(4-Benzyloxyphenoxy) -hexan-1-ol,
hergestellt gemäß Beispiel 2, in 250 ml Pyridin wurde
mit 28,6 g (0,25 Mol) Methansulfonylchlorid (Eastman) vereinigt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch
wurde zwischen Wasser und Ether zerteilt, worauf die Etherextrakte gewaschen, getrocknet und eingedampft wurden,
um das gewünschte Produkt mit einem Schmelzpunkt von 80 bis 820C zu erhalten. . .
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Nach der Arbeitsweise von Beispiel 13 wurde unter Verwendung
von 4-(4-Phenylphenoxy)-butan-1-öl und einem Oberschuß an
Thionylchlorid der gewünschte Ester mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 1390C erhalten.
6-(4-Pheny!phenoxy)-1-hexyl-succinat (Monoester)
Ein Gemisch aus 10g (0,037 Mol) 6-(4-Phenylphenoxy)-hexan-1-ol,
hergestellt gemäß Beispiel 1,und 10 g Bernsteinsäureanhydrid in 250 ml Pyridin wurde 3 Stunden unter Rühren am
Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Pyridin unter Vakuum auf einem Dampfbad entfernt und der Rückstand in Wasser gegossen
und mit Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, gewaschen, getrocknet und aus Butanon umkristallisiert,
wobei der reine Monoester mit einem Schmelzpunkt von 113 bis 1150C erhalten wurde.
Lösung
6-(4-Phenylphenoxy)-hexan-1-öl
Alkohol -
Isopropylmyristat Polyethylenglvkol 400
(durchschnitt!. Molekulargewicht 400)
gereinigtes Wasser auf
| 0,85 | g | g |
| 78,9 | ml | ml |
| 5,0 | g | |
| 10,0 | ||
| 100 , |
13Ö051/0S2Ä
Alkohol, Isopropylmyristat und Polyethylenglykol 400 werden
vereinigt,und der Wirkstoff wird darin gelöst. Anschließend wird soviel gereinigtes Wasser zugesetzt, daß
ein Gesamtvolumen von 100 ml erhalten wird.
Tabletten
für 15 000
6~(4-Benzyloxyphenoxy)-hexan-1-ol 75 - g
Lactose 1,216 kg
Maisstärke 0,3 kg
Der Wirkstoff, die Lactose und Maisstärke werden gleichmäßig gemischt. Dann wird mit 10%iger Stärkepaste granuliert. Anschließend
wird auf einen Feuchtigkeitsgehalt von etwa 2,5 % getrocknet und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite
von 1,68 mm gesiebt. Dann werden die folgenden Bestandteile zugesetzt und eingemischt:
Magnesiumstearat 0,015 kg
Maisstärke auf.. 1,724 kg
Auf einer geeigneten" Tablettiermaschine wird das Gemisch zu Tabletten mit einem Gewicht von 0,115 g/Tablette verpreßt.
Beispiel 18
Weichgelatinekapseln
6-(4-Phenylphenoxy)-hexan-1-ol 0,25 kg
Polyoxyethylen-(20)-sorbitan-monooleat 0,25 kg (Polysorbat 80)
Maisöl auf ' 25,0 kg
Die Bestandteile werden gemischt und in 50 000 Weichgelatinekapseln
eingefüllt.
Beispiel 19 Injektionslösungen IM
A. Auf Ölgrundlage:
6-(4-Phenylphenoxy)-hexan-1-öl butyliertes Hydroxyanisol
butyliertes Hydroxytoluol Erdnußöl oder Sesamöl auf mg
0,01 % (Gew./Vol.)
0,01 % (Gew./Vol.) 1,0 ml
B. Suspension:
6-(4-Phenylphenoxy)-hexan-1-öl
Natriumcarboxymethylcellulose Natriumbisulfit Wasser zur Injektion auf
mg 0,5 % (Gew./Vol.) 0,02 % (Gew./Vol.) 1,0 ml
Beispiel 20 Pulver
6~(4-Phenylphenoxy)-hexan-1-öl
wasserfreies Siliciumdioxid
Maisstärke, Lactose, jeweils feinpulverisiert f insgesamt auf
1 Gew.-% 0,5 Gew.-%
kg
6-(4-Phenylphenoxy)-hexan-1-öl Ethyloleat
butyliertes Hydroxyanisol
Poly-(oxypropylen)-poly-(oxyethylen)-Mischpolymer, durchschnittl.Molekulargewicht
46 000 (Poloxamer 235)
Benzylalkohol
| 0,1 | 0 g |
| 20,0 | g |
| 4,0 | mg |
| 25,0 | g |
| 4,7 | ml |
Puffergemisch nach Sörensen (Gemisch aus 50 Teilen Natriumbiphosphatlösung
und 50 Teilen Natriumphosphatlösung, isotonisch gemacht durch Zusatz von Natriumchlorid)
auf 500,0 ml
6-(4-Phenylphenoxy)-hexan-1-öl
Isostearinsäure
Poly-(oxypropylen)-poly-(oxyethylen)-
Mischpolymer, durchschnittl.Molekulargewicht
42 000 (Poloxamer 215)
NaOH ausreichend zur Einstellung von pH
Benzylalkohol
Mannit, pulverisiert '
entionisiertes Wasser auf
Beispiel 23
Handlotion
6-< 4-Phenylphenoxy)-hexan-1-o1
Isostearinsäure
Stearinsäure
Poly-(oxypropylen}-poly-{oxyethylen)-Mischpolymer, durchschnittl. Molekulargewicht
46 000
Propylenglykol
entionisiertes Wasser auf
| 0,125 g | g | g |
| 5,0 | ||
| 12,5 | ml | |
| 7,6 | g | |
| 4,7 | mX | |
| 25,35 | ||
| .500 |
| 0,15 | g |
| 10,0 | g |
| 8,0 | g |
| 5,0 | g |
| 10,0 | g |
| 100,0 | ml |
130051/0521
6-(4-Phenylphenoxy)-hexan-1-ol 0,3 g
grüne Seifentinktur, NF 100 ml
6- (4-Phenylphenoxy)-hexan-1-ol 0,025 g
Miranol~SM-Konzentrat*R*
(35 % 1-Carboxymethyl-4,5-dihydro-1-(2-hydroxyethyl)-2-nonyl-1H-imidazoliumhydroxid-natriumsalz, 5 % NaCl, pH 8,9-9,1) 2570 g
(35 % 1-Carboxymethyl-4,5-dihydro-1-(2-hydroxyethyl)-2-nonyl-1H-imidazoliumhydroxid-natriumsalz, 5 % NaCl, pH 8,9-9,1) 2570 g
Monolaurylether von Polyoxyethylenglykolen mit durchschnittl. 4 Oxyethylengruppen
(Lauretli-4) 2,0 g
entionisiertes Wasser auf . 100 ml
Claims (23)
1.yBiphenyl-,. Benzylphenyl-, Benzyloxyphenyl- und Benzylthiophenylether
und -thioether der allgemeinen Formel
X-(CH2)n-OH J
worin A eine Bindung oder eine . CH„-Gruppe bedeutet/ Y
eine Bindung, O oder S, darstellt, X 0 oder S bedeutet,
Z und Z' jeweils Wasserstoff atome, Alkylgruppen mit 1 bis-4
-.-■ Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Hydroxylgruppen oder Halogenatome bedeuten und η eine ganze Zahl von 4 bis 12 darstellt, mit der Maßgabe,
daß dann, wenn η gleich 4 ist und A eine Bindung bedeutet, Z kein Brom- oder Chloratom und Z' kein Bromatom,
keine CHgQ-Gruppe und keine Isopropylgruppe bedeutet;
oder daß dann, wenn η gleich 5 ist und A und Y zusammen eine Bindung bedeuten, Z keine CHgO-Gruppe bedeutet; oder
daß dann, wenn η die Zahlen 4 bis 7 bedeutet und A und Y zusammen eine Bindung darstellen, Z keine Hydroxylgruppe
ist; sowie die Ester der Verbindungen der Formel I mit einer löslichmachenden, pharmazeutisch verträglichen Säure
sowie die Salze dieser Ester.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X der Formel ein Sauerstoffatom
bedeutet.
51/0522
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin A und Y der Formel zusammen
eine Bindung oder die CEUO-Gruppe bedeuten.
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z und Z' jeweils Wasserstoff
atome bedeuten.
5. Verbindung nach Anspruch 1, worin X und Y an dem Benzolring,
an den beide gebunden sind, in para-Stellung zueinander
stehen. ■
6. Verbindung nach Anspruch 1, worin A und Y zusammen eine
Bindung oder die CH^O-Gruppe bedeuten, X ein Sauerstoffatom
darstellt und Z und Z1 jeweils Wasserstoffatome bedeuten.
7. Verbindung nach Anspruch 1, worin η der Formel 6 bedeutet.
8. 6-(4-Phenylphenoxy)-hexan-1-ol.
9. 6-(4-Benzyloxyphenoxy)-hexan-1-öl.
10. 6-(4-Phenylphenoxy)-1-hexyl-succinat.
11. 6-(4-Benzyloxyphenoxy)-1-hexy1-methansulfonat.
12. Verfahren zur Herstellungder Verbindungen nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß man
(.a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
130051/0522
worin A, X, Y, Z und Z" die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen
aufweisen, in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
OH
L-(CH2)n-
umsetzt, worin η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung
aufweist und L ein Chlor-, Brom- oder Iodatom oder eine
äquivalente, reaktionsfähige, abspaltbare Gruppe bedeutet, und gegebenenfalls
(b) den in Stufe (a) erhaltenen Alkohol unter Bildung eines
Esters mit einer löslichmachenden, pharmazeutisch verträglichen Säure mit einer geeigneten Säure oder einem Säurechlorid,
Säureanhydrid oder anderen aktivierten Acylderivat umsetzt und gegebenenfalls '~-~
(c) den in Stufe Cb) erhaltenen Ester unter Bildung eines
entsprechenden Salzes mit einer Base umsetzt.
13. Mittel zur Bekämpfung von Rhinovirus-Infektionen, enthaltend
eine Verbindung der allgemeinen Formel
X-(CH2) n-
0H
worin A eine Bindung oder eine CH^-Gruppe bedeutet; Y eine
Bindung,O oder S darstellt, X O oder S bedeutet, Z und
Z' jeweils Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxylgruppen oder Halogenatome bedeuten und
"130051/0-622
η eine ganze Zahl von 4 bis 12 darstellt/ oder einen Ester
einer solchen Verbindung mit einer löslichmachenden, pharmazeutisch verträglichen Säure oder ein Salz dieses
Esters sowie einen Träger.
14. Mittel nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß der
Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 ist.
15. Mittel nach Anspruch 13 oder 14 in Form einer pharmazeutische
Zubereitung, die eine gegen Rhinovirus wirksame Menge einer
Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
16. Mittel nach Anspruch 15 in Form von Nasentropfen oder Nasenspray.
17. Mittel nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß es
den Wirkstoff in einer Konzentration von 0,01 bis 5 Gew.-% in einem flussigen^Tr-äger enthält. ■
18. Mittel nach Anspruch 15 in Form einer Hautlotion, einer Hautcreme, eines Hautgels oder einer Hautsalbe.
19. Mittel nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß es
' den Wirkstoff in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 5 g pro 100 ml des Mittels enthält.
130051/0822
20. Mittel nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß es
in dem Träger eines oder mehrere wirksame Mittel zur symptomatischen Behandlung von Rhinovirus-Infektionen
ausgewählt aus antihistaminischen, congestionsvermindernden, antipyretischen, anaigetisehen, hustenreizmildernden,
schleimlösenden und lokalanästhetisehen Mitteln enthält.
21. Mittel nach Anspruch 13 oder 14 in Form eines Wasch- oder
Reinigungsmittels/ das eine gegen Rhinovirus wirksame Menge einer Verbindung der Formel I und ein Detergens als
Träger enthält.
22. Mittel nach Anspruch 21 in flüssiger Form.
23. Mittel nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß es
den Wirkstoff in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 5 g pro 100 ml des Mittels enthält.
130051/0522
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