SE447896B - Foreningar verksamma mot anti-rinovirus och forfarande for framstellning derav - Google Patents

Description

15 20 25 30 35 447 896 där Z och Z' betecknar H, C1_4-alkyl, C1_4-alkoxi, OH eller halogen och där n betecknar 6-12 med det villkoret att när n betecknar 6 eller 7 och A-Y en bindning, betecknar Z ej OH, samt estrar därav bildade med en farmaceutiskt acceptabel sy- rä.

I föreningarna med formeln I är A och Y företrädesvis en bind- ning eller A betecknar en CH2-grupp och Y betecknar en syra- atom. Substituenten X är företrädesvis en syraatom. Substitu- enterna X och Y kan vara belägna i orto-, meta- eller para- ställning till varandra i bensenringen gemensam för båda, före- trädesvis i meta- eller para-ställning och mest föredraget i paraställning.

Substituenterna Z och Z' kan var för sig oberoende av varandra beteckna en väteatom, en alkyl-eller alkoxigrupp med rak eller grenad kedja, en hydroxigrupp eller en halogenatom. Alkylgrupper- na exemplifieras med metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl och tert.-butyl. Samma alkylgrupper bundna till syre exemplifierar alkoxigrupperna representerade av Z el- ler Z'. Halogenatomerna kan utgöras av fluor, klor, brom eller jod. Både Z och Z' kan vara i vilken ställning som helst i ben- senringen men det föredrages att båda utgör väteatomer.

Den linjära mättade kolkedjan binder gruppen X med hydroxiqrup- pen och kan variera i längd från 6 till 12 kolatomer. Förening- ar med en kedjelängd på 6 metylenenheter föredrages.

Föredragna föreningar enligt föreliggande uppfinning är sådana där X betecknar O, A och Y tillsammans betecknar en bindning eller CHZO; där Z och Z' båda betecknar en väteatom; där n betecknar 6 och där Y befinner sig i paraställning till X.

Estrar av föreningarna med formeln I med farmaceutiskt acceptab- la syror visar också anti-rinovirusaktivitet. Alkoholerna är ofta 10 15 20 30 35 447 896 svåra att upplösa i vatten. Förestring med en lämplig farma- ceutiskt acceptabel syra, företrädesvis en polyfunktionell syra, såsom polykarbonsyror, en sulfonsyra eller svavelsyrlighet eller svavelsyror, ökar vattenlösligheten och underlättar absorption av föreningen. Speciellt önskvärda är sådana estrar som inne- fattar monoestrar av polykarboxylsyror och/eller salter av så- dana monoestrar, företrädesvis natriumsalter. Även estrar av polyhydroxylerade syror eller halogenerade syror är fördelakti- ga.

Lämpliga sådana estrar innefattar estrar av polykarboxylsyror eller polyfunktionella monokarboxylsyror med 2-12 kolatomer och 1-5 hydroxigrupper, t.ex. glykolsyra, citronsyra, maleinsyra, bärnstenssyra, gallsyra, fumarsyra, mjölksyra, glycerinsyra, vinsyra, äppelsyra och salicylsyror och halogen, alkoxi och/el- ler acyloxisyror, exempelvis klorättiksyra, fluorättiksyra, trïklorättiksyra, Lrifluorättiksyra och ?,H,5-trimotoxibcnfoe~ syra. Estrar av dessa syror och föreningarna med formeln l fram- ställdes på i och för sig känt sätt. Vissa, t.ex. maleater och succinater, kan praktiskt framställas genom att föreningen får reagera med maleinsyra- eller bärnstenssyra-anhydrid i pyridin följt av surgöring och isolering av monoestern. Även estrarna av sulfonsyror innefattas, t.ex. metansulfonsyra och liknande samt estrar, företrädesvis diestrar av svavelsyr- lighet och svavelsyror. Avsedda ekvivalenter av förevarande estrar innefattar varje ester av en förening med formeln I, vil- ken uppvisar förbättrad löslighet i vatten jämfört med alkoholen ur vilken den framställts, Belysandc exempel på föreningar enligt föreliggande uppfinning är 6-(H-fenylfenoxi)hexan-1-ol,' 6-(H-fenylfenyltio)hexan-1-ol, 6-(H-fenoxifenoxi)hexan-1-ol, 6-(H-fenoxifenyltio)heXan-1-ol, Qïl 10 15 20 25 30 35 447 896 6-(4-fenyltiofenoxi)hexan-1-ol, 6-(4-fenyltiofenyltio)hexan-1-ol, 6-(4-bensylfenoxi)hexan-1-ol, 6-(4-bensylfenyltio)hexan-1-ol, 6-(4-bensyloxifenoxi)hexan-1-ol, 6-(4-bensyloxifenyltio)hexan-1-ol, 6-(4-bensyltiofenoxi)hexan-1-ol och 6-(4-bensyltiofenyltio)hexan-1-ol.

Vidare innefattas föreningar analoga med var och en av föregå- ende med en annan ogrenad alkylkedja med 6-12 kolatomer i stäl- let för hexametylenkedjan, t.ex. 4-(4-fenoxifenoxi)heptan-1-ol till 12-(4-fenoxifenoxi)dodekan-1-ol och motsvarande alkoholer i varje serie ovan.

Vidare är också isomerer av var och en av föregående förening- ar där X och Y befinner sig i meta- eller ortoställning till den andra i den centrala bensenringen gemensam för båda, t.ex. 8-(3~bensyloxifenoxi)oktan-1-cl, 11-(2-fenyltiofenoxi)undekan- -1-ol och motsvarande orto och meta isomerer av var och en av de andra föreningarna ovan.

Ytterligare föreningar inom ramen för föreliggande uppfinning innefattar p-fluoro-substituerade analoger av var och en av: ovanstående fria alkoholer och estrar, t.ex. 6-[4-(4-fluorofenyl)fenoxi]-hexan-1-ol, 8-[É-(4-fluorobensyloxi)fenoxiy-oktan-1-ol och 6-[Ã-(4-fluorofenyl)fenoxif-1-hexyl-succinat.

Andra exempel_är de orto-fluro och meta-fluoro isomererna av var och en av föregående föreningar och analoga föreningar med klor, brom eller jodatom i stället för fluoratomen.

Ytterligare specifika exempel på föreningar enligt föreliggan- de uppfinning är monofluoro-substituerade föreningar med en KH 10 15 20 25 50 35 447 896 fluoratom i lämplig ställning på den centrala bensenringen mot- svarande var och en av de osubstituerade alkoholerna och estrar- na nämnda härovan, t.ex. 6-(H-fenyl-5-fluorofenoxi)hexan~1-nl, 8-(3-bensyloxi~H-fluorofenoxi)oktan-1-ol, 8-(5-bensyloxí-5-fluorofenoxi)oktan-1-ol, U-(Ä-fenoxi-2-fluorofenoxi)-1-butyl-glykolat, och de centralt ring-monofluorosubstitucrade föreningarna som i övrigt motsvarar var och en av de andra osubstituerade alkoholer- na och estrarna ovan, men är substituerade vid något annat till- gängligt läge på den centrala bensenringen. Föreningarna analoga med föregående, med en klor, brom eller jodatom i stället för fluoratomen är ytterligare specifika exempel på föreningar enligt föreliggande uppfinning.

Andra exempel på specifika föreningar enligt föreliggande uppfin- ning år sådana som motsvarar var och en av ovanstående mono- fluoro-substituerade alkoholer och estrar som nämnts ovan, men med en metylgrupp snarare än fluoroatomen som substítuent, så- dana som har en metoxigrupp i stället för fluoratomen och såda- na som har en hydroxigrupp i stället för fluoratomen.

Andra exempel på föreningar där både den avslutande bensenríngen och den'centrala bensenringen vardera bär en enda fluoratom där- på i ställningar analoga med var och en av ovanstående mono- fluoroföreningar, t.ex. 6-Ä' H-fluorofenyl)-2-fluorofenoxi_]- hexan-1-ol och 2,H'-difluoro-substituerade föreningar av annan typ motsvarande var och en av de andra osubstituerade alkoholer- na och estrarna som namnges ovan.

Analoga föreningar med en klor, brom eller jodatom, en hydroxi- grupp eller en alkyl eller alkoxigrupp som exemplifieras ovan i stället för endera eller båda av fluoratomerna i var och en av förut nämnda difluoro-substituerade föreningar, illustrerar ytterligare föreningar enligt föreliggande uppfinning.

Farmaceutiskt acceptabla estrar av var och en av ovanstående 10 25 30 447 896 alkohol med olika syror innefattas ävenledes, speciellt mon- estrar med citronsyra, maleinsyra, glykolsyra, glycerinsyra, bärnstenssyra, fumarsyra, mjölksyra, äppelsyra, vinsyra och metansulfonsyra, samt diestrar med svavelsyrlighet och svavel- syra.

Föreningarna med formeln I och lämpliga estrar därav är använd- bara som anti-rinovirusmedel. (Med avseende på deras använd- ning nom nnti-rinnvíruumodel innefattar referens till "före- ningarna enligt formel I" alla lämpliga farmaceutiskt acceptab- la estrar därav). Rino-virus-subgruppen är medlem av gruppen pikonavirus och innehåller över 100 olika antigena typer och är känd för att vara ansvarig för många av de symptom, som föl- jer med infektioner i andningssystemet. Namnet rino-virus an- tyder att i första hand näsan är berörd vid infektioner med des- sa virus, vilket resulterar i de karaktäristiska syndromen av förkylning. Rino-virus har klassificerats som serotyperna 1 till 89 och subtyperna 1A(88,89,90) med åtminstone ytterliga- re 20 typer som kan tilläggas denna klassifikation. Experimen- tella studier antyder att näsans slemhinneceller är mera mot- tagliga för rino-virus än cellerna i de nedre delarna av respira- tionsområdet. Symptomen vid rino-virusinfektion har också fram- kallats experimentellt genom att små mängder virus droppas på konjunktiva, varvid visas att ögat är ett annat känsligt omrâde för infektion. Utvecklade rino-virusinfektioner kännetecknas av hyperimi och ödem i slemhinnorna med utsöndring av vattniga och slemmiga vätskor. Näshäligheterna blir trängre genom svull- ning av slemhinnorna och blodöverfyllnad i kärlen.

De här beskrivna föreningarna har visat sig vara effektiva anti- virusmedel mot åtskilliga typer av rino-virus, vilket gör nämn- da föreningar användbara vid behandling av symptomen vid en rino- virusinfektion hos värdar känsliga för sådana infektioner, inne- fattande människor och vissa antropoida apor, såsom schimpanser.

Det är känt att åtskilliga provsystem kan utnyttjas för att mäta antivirusaktivitet mot rino-virus. Exempelvis kan anti-rinovirus- *i 10 15 20 25 30 35 447 896 aktiviteten uppmätas med användning av platt- eller rörprover, varvid aktiviteten hos föreningen mot virusangrepp i cellsys- temet uppmätes. Vid användning av olika testsystem har det vi- sat sig att föreningarna med formeln I är effektiva anti-rino- virusmedel när testföreningen ges innan, samtidigt med eller efter utsättandet för virus.

Anvündhnvhvtwn hun av hvnkrïvnn förwnïnnarna nom anti-ríno- virusmedel har demonstrerats i olika provsystem. Exempelvis har med användning av G-HeLa-cellkulturer, till vilka rino-vi- rustyp 39 sattes med från 30 till 100 TCID50 tillsammans med provföreningen i koncentrationer på 4, 20 eller 100/ug/ml, varefter cellkulturerna inkuberades under 40 timmar, visat sig vid mikroskopisk undersökning av cellkulturerna att förening- arna med den allmänna formeln I markant inhiberar den cytopa- tiska effekten hos viruset i jämförelse med cellkulturer inne- hållande enbart viruset. När föreningen med exempel 1 vid en koncentration av U/u/ml exempelvis sattes till cellkulturer tillsammans med rino-virus av typ 59 i en mängd av 100 TCIDSO, kunde den cytopatiska effekten hos virus fullständigt inhibe- ras i jämförelse med kontrollkulturerna. Samma resultat uppnåd- des när föreningen enligt Exempel 2 provades på liknande sätt.

I ingendera fallet förelåg nâgra observerbara cytotoxiska verk- ningar beroende på föreningen själv vid de provade koncentra- tionerna och vid koncentrationer upp till 100/ug/ml.

Föreningarna enligt Exempel 1 och 2 provades beträffande bred- spektrumaktivitet mot 25 stammar rino-virus vid koncentrationer på 10/ug/ml med användning av humana embryotiska lungceller.

Föreningen enligt Exempel 1 , 6-(H-feny1fenoxi)hexan-1-ol, var aktiv mot 72 % av de provade rino-virustyperna, medan före- ningen enligt Exempel 2, 6-(H-bensyloxifenoxi)hexan-1-ol, var aktiv mot 36 % av de provade 25 rino-virustyperna.

Det är känt att rino-virus lätt överföras från en känslig värd till en annan, vilket vanligen sker exempelvis bland familje- medlemmar, i klassrum och i militärförläggningar. Rino-virus 10 15 20 25 30 35 447 896 utsläppes från näsa, mun och ögon hos infekterade individer, bäres på huden, speciellt på händer och i ansikte och kan fri- göras till omgivningen genom beröring av föremål och genom hostning, nysning, andning och tal. Känsliga individer kan ut- sättas för rino-virusinfektioner genom direkt fysisk kontakt med infekterade individer, genom beröring av rino-virusnedsmit- tade föremål , eller genom inandning av rino-virusbärande luft. Överföring av rino-virusinfektioner mellan personer kan minskas genom tillförande av en förening med formeln I till huden på infekterade individer, vilket förhindrar överföringen av levande rino-virus till andra individer eller föremål; till hu- den på icke infekterade individer, vilket förhindrar levande rino-virus från att därifrån överföras till slemhinnorna eller konjunktiva på sådana icke infekterade individer, till föremål i omgivningen för att förhindra överföringen av levande rino- virus till icke infekterade individer genom kontakt med föremålen eller till luft i slutna utrymmen, varigenom förhindras att icke infekterade individer inandas levande virus utsläppta av infekterade individer.

För sådana ändamål kan föreningen exempelvis föreligga i form av en hudkräm, en gel, en lotion eller ett pulver, en detergent- komposition eller som en desinfekterande tvättvätska eller som en aerosol eller spray.

Vid behandlingen av symptom på rino-virusinfektion kan föreningar- na med formeln I administreras oralt, lokalt, exempelvis in- tranasalt och parenteralt, exempelvis intramuskulärt. Lokal ad- ministration föredrages. Föreningarna kan påföras lokalt på huden eller slemhinnorna i näsan, munnen och ögat, varigenom tillväxten av rino-virus blockeras på administrationsplatsen och systemiskt med hjälp av transdermal eller transmukosal ab- sorption.

Föreningarna administreras företrädesvis i form av ett farma- ceutiskt preparat till en värd känslig för rino-vírusinfektioner 10 15 .20 25 50 55 447 896 antingen före eller efter virusinvfsion, även så sent som 12 timmar efter invasionen. För profylaktisk behandling avses att en anti-rinoviruseffektiv mängd av föreningen administreras under 1 till 5 dagar före det förväntade utsättandet för virus och 5 till 10 dagar efter utsättandet för eller från omkring 5 till omkring 15 dagar efter utsättandet för rino-virus.

För exempelvis terapeutisk behandling kan en anti-rínovirue- effektiv mängd av föreningen administreras efter insättande av symptom eller efter utsättande av rino-virus under t.ex. två veckor.

För profylaktisk eller terapeutisk behandling av rino-virus- infektioner kan varje anti-rinoviruseffektiv mängd av förening- en I utnyttjas. Mängden av förening som krävs för att uppnå en anti-rinoviruseffekt kommer att variera primärt beroende på administrationsmetoden. För terapeutisk behandling kommer den administrerande mängden av föreningen också att bero på hur allvarlig infektionen är. För oral.eller parenteral behand- ling kan den administrerade mängden av föreningen variera från omkring 0,1 mg/kg till 500 mg/kg av kroppsvikt hos patienten eller den känsliga värden, företrädesvis från omkring 1 mg/kg till omkring 100 mg/kg. Företrädesvis varierar den totala mängd- en administrerat per dag från omkring 100 mg till omkring 30 g.

Enhetsdoser innehållande från omkring 0,1 mg till omkring 1 g av föreningen administreras normalt 1-6 gånger dagligen för uppnående av önskad effekt. För lokal behandling påföres en mängd tillräcklig för att täcka det omrâde som skall behandlas med en komposition innehållande en anti-rinoviruseffektiv koncentration av föreningen på slemhinnor, konjunktiva eller epídermis. Sådana kompositiöner innehâller_van1igen från om- kring 0,001 till 50 viktprocent, företrädesvis 0,01 till 50 viktprocent av föreningen med formeln I i en flytande eller fast bärare. En anti-rinoviruseffekt kommer exempelvis att uppnå 0,1 ml av en näsdropp, innehållande från 0,1 till 0,5 mg/ml av en förening insprutad i vardera näsborren från 1 till 8 gånger dagligen. ; 10 15 20 2 30 55 447 896 _10 Den aktiva föreningen kan också administreras med hjälp av ett system för fördröjd frigöring, varvid föreningen med formeln I gradvis frigöres med en reglerad jämn mängd per tidsenhet från en inert eller bionedbrytbar bärare med hjälp av diffusion, os- mos eller sönderdelning av bäraren under behandlingsperioden.

Läkemedelsfrigöringssystem för reglerad frigöring kan föreligga i form av lappar eller bandage påförda huden eller bukala, sub- linguala eller internasala slemhinnor, som okulära inlägg pla- cerade i ögats ögonsäck eller gradvis eroderande tabletter eller kapslar eller en gastrointestinal reservoir , administrerad oralt.

Administration med hjälp av system för fördröjd frigivning tillåter att vävnaderna i kroppen under förlängd tid utsättes för en konstant terapeutisk eller profylaktiskt effektiv dos av föreningen med formeln I. Enhetsdosen av föreningen admini- streras med hjälp av ett system för fördröjd frigivning som approximerar mängden av den effektiva dagliga dosen multiplicerat med maximumantalet dagar under vilka bäraren förblir på eller ei värdens kropp. Bäraren för fördröjd frigivning kan föreligga i form av ett fast eller poröst skelett eller reservoir och kan utgöras av en eller flera naturliga eller syntetiska polymerer, innefattande modifierad eller omodifierad cellulosa, stärkelse, gelatin, kollagen, gummi, polyolefiner, polyamider, polyakrylater, polyalkoholer, polyetrar, polyestrar, polyuretaner, polysulfoner, polysiloxaner och polyimider och blandningar, laminat och sampo- lymerer därav. Föreningar med formeln I kan införas i en bära- re för fördröjd frigivning i ren form eller kan upplösas i någon lämplig flytande eller fast bärare, innefattande polymeren av vilken anordningen för fördröjd frigivning bildas.

Föreningarna med formeln I kan tillsammans med lämpliga farma- ceutiska bärare föreligga i form av fasta enhetsdosformer, sä- som tabletter, kapslar, pulver och dragéer, i form av supposi- torier eller inbäddade i polymerskelett. Pulvren kan admini- streras oralt, lokalt eller genom snusning. Vid framställning av fasta enhetsdosformer är det önskvärt att finfördela före- ningen som skall användas. I fasta enhetsdosformer kan förening- en kombineras med konventionella bärare, exempelvis bindemedel 10 20 25 30 55 447 896 i '11 som akacia, majsstärkelse eller golatin, desintegrationsmedel som majsstärkelse, guargummi, potatisstärkelse eller algininsyra, smörjmedel som stearinsyra eller magnesiumstearat och inerta fyllmedel som laktos, sackaros eller majsstärkelse.

Föreningarna med formeln I kan också administreras som flytan- de suspensioner eller lösningar med användning av steril vätska såsom olja, vatten, en alkohol eller blandningar därav, med el- ler utan tillsats av farmaceutiskt lämpliga ytaktiva medel, sus- pensionsmedel eller emulsionsmedel för oral, lokal eller paren- teral administration. En speciellt lämplig administrationsväg är flytande beredningar av föreningen påförd direkt till näshålor- na, exempelvis i form av näsdroppar eller spray. Flytande bered- ningar kan också administreras direkt till ögat som ögondroppar, administreras oralt eller tillföras slemhinnorna i munhålan och pharynx som gurgel- eller munvatten. Flytande beredningar inne- fattande geler och liniment kan föreligga i form av hudkrämer eller hudvätskor för påförande på händer ochnansikte. Sådana krämer kan innehålla emulgeringsmedel, parfymer eller pigment för att bilda kosmetiskt användbara fuktighetsbevarare, astringer- ande medel, rakvatten och liknande preparat. En hudbehandlings- vätska för användning på händerna, bestående av en förening med formeln I, föredrages speciellt för förhindrande och överföring av rinovirusinfektioner från infekterade till oinfekterade in- divider. Allmänt innehåller en lokal, anti-viral komposition från omkring 0,01 g till omkring 5 g av en förening med formeln I per 100 ml komposition.

För flytande preparat kan föreningarna med formeln I lämpligen kombineras med oljor, exempelvis torkande oljor som kokosnöts- olja, sesamolja, bomullsfröolja, majsolja och olivolja; fett- syror, såsom oleinsyra, stearinsyra och isostearinsyra samt fettsyraestrar, såsom etyloleat, isopropylmyristat, fettsyra- glycerider och acetylerade fettsyraglyceriderg med alkoholer, såsom etanol, isopropanol, hexadekylalkohol, glycerol och propylenglykol; med glycerolketaler, såsom 2,2-dimetyl-1,3- 10 15 20 25 30 35 447 896 12 díoxolan-U-metanol; med etrar, såsom polyetylenglykol N00; med petroleumkolväten, såsom mineralolja och petrolatum eller med vatten eller blandningar av ovannämnda medel utan tillsats av farmaceutiskt acceptabla ytaktiva medel, suspensionsmedel eller emulgeringsmedel.

Kokosnötolja och sesamolja är speciellt användbara vid framställ- ning av beredning av intramuskulär injektion. Oljor kan.också ut- nyttjas vid framställning av beredningar av exempelvis mjuk ge- latintyp och suppositorier. Vatten, koksalt, vattenlösningar av dextros och lämpliga sockerlösningar samt glyceroler såsom poly- etylenglykol, kan utnyttjas vid framställningen av flytande be- redningar, vilka lämpligen innehåller suspensionsmedel, såsom pektin, karbomerer, metylcellulosa, hydroxipropylcellulosa el- ler karboximetylcellulosa liksom buffertar och konserveringsme- del. Tvålar och syntetiska detergenter kan utnyttjas som ytak- tiva medel och som bärare för detergentkompositioner. Lämpliga tvålar innefattar alkalimetall, ammonium eller trietanolamin- salter av fettsyror. Lämpliga detergenter innefattar katjoníska detergenter, exempelvis dimetyldialkylammoniumhalogenider, alkyl- pyridiniumhalogenider och alkylaminacetater; anjoniska deter- genter, exempelvis alkyl, aryl och olefinsulfonater, alkyl, olefin, eter och monoglyceridsulfater samt sulfosuccinater; nonjoniska detergenter som exempelvis fettaminoxider, fettsyra- alkanolamider, och polyoxietylenpolyoxipropylensampolymerer samt amfotera detergenter, som alkyl~ß>-aminopropionater och kvater- nära ammoniumsalter av 2-alkylimidazolin och blandningar därav.

Detergenterna kan befinna sig i stavform, i pulverform eller i flytande form och kan i sig-innehålla skumbildare, vískosítets- regleringsmedel, anti-mikrobiella medel, konserveringsmedel, färgämnen, parfymer och lösningsmedel; Sådana tvål och deter- gentberedningar kan påföras textilier, ytor i omgivningen och företrädesvis huden. En föredragen detergentkomposition är flytande tvål eller syntetisk detergentkomposition bestående av från omkring 0,01 till omkring 5 g av en förening med formeln I per 100 ml kompositionl 10 15 20 25 30 35 447 896 _13 Aerosol eller sprayberedningar innehållande föreningar med formeln I kan användas som rumsdesinfektionsmedel eller för påföring på omgivningens ytor, på huden eller till slemhinnor. Sådana kompositioner kan innehålla finfördelat fast material eller en lösning av en förening med formeln I och kan även innehålla lösningsmedel, buffertar, ytaktiva medel, parfymer, antimikro- binlla medel, antioxidanter och drivmedel. Sådana kompositioner kan utnyttjas med hjälp av drivmedel under tryck eller kan på- föras med hjälp av en sammantryckbar plastsprutflaska, flaska för finfördelning av vätskor utan användning av gasfor- eller en miga drivmedel. En föredragen aerosol eller spraykomposition åstadkommes med nässprutflaskor.

Farmaceutiska kompositioner för behandling av rinovirusinfek- tioner kan förutom anti-rinovirala mängder av en förening med formeln I, innehålla en lämplig farmaceutisk bärare eller ett eller flera medel användbara för behandling av rinovirusinfek- tioner. Medel tidigare kända för att vara användbara vid sympto- matisk behandling av rinovirusinfektioner innefattar antihista- miner, avsvällande medel, antipyretika, analgetika, antihost- medel, slemlösande medel, lokalanestetika och vitamin C. Exem- pel på lämpliga antihistaminer innefattar terfenidin, doxylamin, klorfeniramin, bromfeniramin, metapyrilen, fenindamin, fenyl- toloxamin, azatadin, tiprolidin och dimetyindin och deras far- maceutiskt acceptabla syraadditionssalter. Exempel på lämpliga avsvällande medel innefattar efedrin, levodesoxiefedrin, fenyl- efrin, xylometazolin, naftazolin, tetrahydrazolin, fenylpropanol- amin, cyklopentamin, propylhexedrin, tuaminoheptan och metoxi- fenamin och deras farmaceutiskt acceptabla syraadditionssalter.

Exempel på antihostmedel innefattar kodein, hydrokodon, etylmor- fin, noskapin, dextromorfan,¶karbetapentan och difenylhydramin och deras farmaceutiskt acceptabla salter. Exempel på lämpli- ga slemlösande medel innefattar guaifenesin, terpinhydrat, na- triumglycerofosfat, kaliumguaiakolsulfonat, ammoniumklorid, 7 kräkrot, eukalyptus, kloroform och mentol. Exempel på lämpli- ga analgetiska och antipyretiska medel innefattar acetylsali- 10 15 20 25 30 35 447 896 1A cylsyra, salicylamid, acetanilid, acetofenetidin, acetamino- fen, antipyrin och aminopyrin. Exempel på lämpliga lokal- anestetika innefattar benzokain, bensylalkohol och fenol och deras farmaceutiskt acceptabla salter. Mängden av varje medi- cinskt aktivt medel i den anti-rinovirala farmaceutiska kompo- sitionen effektiv för symptomatisk behandling av rinovirus- infektioner varierar beroende på kompositionen av bäraren och det inblandade medlet.

Belysande exempel på lämpliga farmaceutiska och detergentbe- redníngar anges nedan.

Föreningarna med formeln I framställes allmänt genom Williamson- etersyntes (J. March, "Advanced Organic Chemistry -Reactions, Mechanisms and Structure", McGrav-Hill Book Company, New York, 1968, sid. 316). Reaktionen belyses i följande reaktionsschema: Z A Y XGM®+L_(CH2)n"°H“">ï Z, II Ill I ovanstående reaktioner betecknar L en halogenatom, såsom klor, brom eller jod eller en sulionatester, såsom metansulfonat eller p-toluensulfonat; M+ betecknar ett metallsalt, såsom litium, natrium, kalium, silver eller kvicksilver och A, X, Y, Z, Z' och n har definierats i samband med Formel I.

Ett fenoxid eller tiofenoxidsalt, representerat av strukturen II och konventionellt in situ_bildat genom tillsats av en bas som natriummetoxid, kaliumkarbonat, natriumhydrid eller kalium- \J'| l0 15 20 l\) KIT 35 447 896 15. hydroxid till en motsvarande Fenol eller tiofenol, får reagera med en alkohol med en lämnande grupp på den avslutande kolatomen och med strukturen III. Den lämnande gruppen avgår och en kol- syre eller kol-svaveleter eller tioeterbrygga bildas.

Fenolerna från vilka reaktionen utgår utgöres av fenoxidsalter vilka vanligen är kommersiellt tillgängliga eller tillgängliga genom helt konventionella välkända syntesmetoder. Exempelvis kan bensoloxifenoler framställas genom reaktion mellan bensyl- halogeníder och hydrokinoner eller resorcinoler eller med deras monoestrar, med efterföljande hydrolys.

Bensylfenolerna framställes lätt genom reduktion av motsvaran- de hydroxibensofenoner. De senare framställes, exempelvis genom en Friedel-Crafts bensylering av fenylacetat, genom Fries- omlagring av fenylbensoater eller genom oxidation av bensyl- hydrylalkoholer.

Fenoxifenoler kan framställas genom Ullmann-reaktionen från fen- oxider och en halogenfenylester i närvaro av ett kopparsalt.

Se March, "Advanced Organic Chemistry", sid. 500 (McGraw-Hill, New York, 1968). Tiofenoxifcnolerna framställdes genom att tio- fenoxidsalter fick reagera med halogenfenylestrar, speciellt 1 ett amiaiösningsmedel (ibia.,sia. 500-501).

Fenylfenolerna framställdes genom en Ullmann-reaktion, som visas i March, ibíd., sid. 507-508 .

Halogenfenolerna kan också framställas genom reaktion mellan en fenol och ett halogenerande medel, såsom sulfurylklorid på konventionellt sätt.

Tiofenolerna vilka är föregångare till tiofenoxidsalterna ll, liksom till tiolanalogerna av de mononukleära fenoliska mellanprodukterna nämnda ovan, kan erhållas ur motsvarande fe- noler genom omvandling av fenolen till dess N,N-dimetyltio- 10 15 20 30' 35 447 896 _16 karbamat med dimetyltiokarbamoylklorid, termisk omlagring av den till N,N-dimetyltiolkarbamat, följt av alkalisk hydro- lys, surgöring, extraktion och isolering av tiofenolen. Denna reaktion genomföres på i huvudsak samma sätt som omvandlingen av flß-naftol tillfö-tionaftol som anges i Fieser och Fieser, "Reagents for Organic Synthesis, vol. 2", sid. 173-17U (Wiley Interscience, New York, 1969).

Deéo -substituerade linjära alkoholerna III användes vid reak- tionen enligt ovanstående formeln och är också kommersiellt tillgängliga eller kan erhållas genom konventionella syntes- metoder. Og MJ-diol kan exempelvis omvandlas till.uJ-halogen- alkohol med användning av trifenylfosfon och koltetrahalogenid (se C.A., 63, 1}137c (1965) för framställning av 12-bromodo- dekan-1-ol).

Williamson-reaktionen kan genomföras med eller utan lösnings- medel. Lämpliga lösningsmedel för reaktionen innefattar lägre alkoholer, såsom etanol och isopropanol, ketoner, såsom ace- ton och butanon eller amider, såsom dimetylformamid och dime- tylacetamid. Andra lämpliga lösningsmedel innefattar dimetyl- sulfoxid, acetonitril, dimetoxietan, tetrahydrofuran eller to- luen.

Temperaturen vid reaktionen kan variera från omkring OOC till omkring återflödestemperatur och reaktionstiden kan variera från o,5 till' 80 timmar. ' i' Reaktionen upparbetas lämpligen genom extraktion av produkten i ett organiskt lösningsmedel; såsom eter, diklormetan, klo- roform, toluen och liknande, tvättning med koksaltslösning, torkning över natrium eller magnesiumsulfat och indunstning av lösningsmedlet. Bening erhålles vanligen genom destille- tion eller kristallisation ur ett lämpligt lösningsmedel.

Estrar av föreningar med formeln I bildas på konventionellt 10 .15 20 25 50 35 447 896 7 17 sätt, såsom genom en reaktion mellan alkoholen med formeln I och en syra, en syrahalogenid, en anhydrid eller andra akti- verade acylderívat, ofta i närvaro av ett syraupptagande medel.

Produkten isoleras på konventionellt sätt och renas genom destil- lation eller kristallisation ur ett lämpligt lösningsmedel.

Salter av monoestrar av polybasiska syror framställes genom tillsats av en bas, t.ex. NaH, till en eterlösning av estern, följt av filtrering av den resulterande fällningen. §§sMPEL 1 6-(Ä-fenylfenoxi)hexan-1-ol En blandning av 3U,0 g (0,2 mol) p-fenylfenol (Eastman) och 10,8 g (0,2 mol) natriummetoxid (MCB) i 500 ml torr dime- tylformamid upphettades och omrördes på ett ângbad under 0,5 tim- mar , varefter 27,5 g (0,2 mol) 6-klorohexan-1-ol (MCB) och omkring 2 g natriumjodid tillsattes. Blandningen upphettades till återflöde under omröring och tilläts sedan kallna vid ¿ rumstemperatur. Reaktionsblandningen fördelades mellan eterlace- ton och vatten och den organiska fasen extraherades med en bas, tvättades med vatten och koksalt, torkades (Na2SOu) och lös- ningsmedlet indunstades. Den resulterande vita, fasta produkten omkristalliserades två gånger ur metanol/aceton, varvid den önskade produkten erhölls med en smältpunkt på 103-10500.

EXEMPEL 2 6-(U-bensoyloxifenoxi)hexan-1-ol En blandning av 106,0 g (0,55 mol) p-bensoyloxifenol (Eastman), 28,6 g (0,53 mol) natriummetoxid (MCB) och omkring 2 g natrium~ jodidi 600 ml dimetylformamid omrördes under 5 minuter, vur- efter 73 g (0,53 mol) 6-klorohexan-1-ol (MCE) tillsattes, och blandningen omrördes under återflöde. Den bildade metanolen i reaktionen tilläts avdestillera. Efter 2 timmars återflöde utspäddes blandningen med is och vatten, 500 ml 10%-ig kalium- 10 15 20 25 30 55 447 896 _18 hydroxid tillsattes och den resulterande fällningen uppsamlades och torkades. Det fasta materialet kombinerades med 1 l. butanon, återflödeskokades och filtrerades. Ãterstoden utgjordes av biprodukten bis-(bensyloxifenoxi)hexan. Filtratet kyldes, var- efter den önskade produkten utkristalliserade. Den fasta pro- dukten omrördes med en liter aceton vid rumstemperatur, varef- ter blandningen filtrerades för avskiljande av ytterligare olös- lig produkt,varefter acetonet kokades av och ersattes med meta- nol, varefter metanollösningen kyldes till krístallisation av den önskade produkten med en smältpunkt på 90-9700.

EXEMPEL 5 6-(H-bensylfenoxi)hexan-1-ol 'En blandning av U0,0 g (0,217 mol) p-bensylfenol (Eastman) och 29,7 g (0,217 mol) 6-klorohexan-1-ol (MCB) i 500 ml torr dimetylformamid omrördes och upphettades till omkring 10000, varefter 53,1¿g (O,2Ä mol) kaliumkarbonat tillsattes och bland- ningen återflödeskokades under 2,5 timmar. Blandningen kyldes, slogs i isvatten och 50 ml 10%-ig natriumhydroxid tillsattes.

Blandningen extraherades med eter, eterextrakten tvättades med vatten och koksaltlösning, torkades med_Mg2S0u , varefter etern índunstades. Den resulterande oljan omdestillerades, var- vid erhölls en produkt med en vattenklar oljefraktion, destil- ierande vid imo-175°c via 0,05 mmfig. >,_ EXEMPEL H 12-Klorododekan-1-ol En blandning av 70,0 g (0,3U7 mol) dodekan-1312-diol (Aldrich Chemical Company) och 5Ä0,0 g (3,5 mol) koltetrakloríd i 1 l. torr acetonitril upphettades för att upplösa diolen, kyldes till rumstemperatur, spolades med argon, varefter 91,5 g (O,350 mol) trifenylfosfin (Aldrich) tillsattes under 15 minu- ter. Ett vattenbad användes för att reglera bildad värme un- der tillsatsen av trifenylfosfinet och för att hålla reaktions- temperaturen nära rumstemperatur. Efter tillsatsens slutföring 10 15 20 25 30 35 447 896 19 omrördes blandningen vid rumstemperatur under 1,5 timmar,var- efter den återflödeskokades över natten. Lösningsmedlet av- destillerades sedan under atmosfärstryck till dess att volymen reducerats till 200 ml och därefter under högvakuum. Den olji- ga återstoden extraherades med hexan, varvid de sammanslagna hexanextrakten indunstades till torrhet och den resulterande ljust gula oljan vakuumdestillerades. Den önskade produkten erhölls som en fraktion destillerande vid 1ü0-15000 vid 0,02 mmHg.

QQMPEL 5 12-(4-fenylfenoxi)dodekan-1-ol Med det förfarande som beskrevs i Exempel 2, men med använd- ning av p-fenylfenol i stället för p-bensyloxifenol och med användning av 12-klorododekan-1-ol , framställt enligt exempel H, i stället för 6-klorohexan-ol, kunde en fast fällning, er- hâllen efter att reaktionsblandningen utspätts med is-vatten och behandlades med en bas, isoleras, torkas och omkristallise- ras två gånger ur butanol, varvid den önskade produkten erhälls med en smältpunkt på 113-11HoC.

EXEMPEL 6 H-Fenyltiofenol Förfarandet för omvandling av /3-naftol till 13-tionaftol i Fieser och Fieser , "Reagents for Organic Synthesis, Volume 2" , sid. 173-17U (Wiley Interscience, New York, 1969), p-fenyl- fenol fick reagera med dimetyltiokarbamoylklorid (Aldrich Che- mical Company) för bildning av bifenylyl-dimetyltiokarbamat.

En sats på 10 g (0,0ü mol) av den senare föreningen upphetta- des till 300-32o°c under M5 minuter 1 argonatmosfär, kyiaes och reaktionsblandningen upplöstes i 250 ml etanol. Den etanol- iska lösningen upphettades till återflöde, behandlades med 50 ml .20%-ig vattenlösning av kaliumhydroxid, och âterflödes- kokades under 1 timme, varefter etanolen avdestillerades och ersattes med vatten. Blandningen kyldes, destillerades med vatten och extraherades med eter. Vattenfasen surgjordes sedan 10 15 20 25 35 pextraherades 447 896 _20, med koncentrerad saltsyra, kyldes och extraherades med eter, varefter eterfasen tvättades med vatten, torkades och indunsta- des till torrhet. Omkristallisation av den orena produkten ur etanol gav den önskade rena produkten med en smältpunkt på 108-í11°c.

EXEMPEL 7 6-(H-fenylfenyltio)hexan-1-ol En blandning av 8,2 g (0,04H mol) p-fenyltiofenol, framställd enligt Exempel 6 och 6,9 g (0,015 mol) kaliumkarbonat i 200 ml dimetylformamid omrördes under 15 minuter vid rumstemperatur i argonatmosfär. Därefter tillsattes 6,8 g (0,05 mol) 6-kloro- hexan-1-ol , varefter blandningen upphettades till återflöde och omrördes under 2 timmar, kyldes, utspäddes med vatten och med vatten och extraherades med eter/aceton. De sammanslagna och indunstades till torrhet. Den resulterande orena fasta pro- dukten vakuumdestillerades, varvid erhölls en fraktion som gick över vid 110-18000 (0,1 mmHg), med en smältpunkt pâ 112- 11500. Omkristallisation ur aceton gav den önskade rena pro- organiska extrakten tvättades med vatten, torkades dukten med en.smältpunkt på 11U-11500.

EXEMPEL 8 2-Kloro-Ä-bensyloxifenol En blandning av 20,0 g (0,1 mol) p-bensyloxifenol (Eastman) i 250 ml isättíksyra omrördes vidlrumstemperatur till dess en klar lösning erhölls. Därefter tillsattes 1H,8 g (0,11 mol) sulfurylklorid, tidigare filtrerad genom natriumkarbonat un- der 0,5 timmar, varefter blandningen omrördes vid rumstempera- tur under 5 timmar och uppvärmdes på ett ängbad under 1 tim- me, varefter den indunstades till torrhet under förmínskat tryck) Den resulterande orena, fasta produkten omkristalli- serades ur eter/hexan, varefter den önskade rena produkten 10 15 20 25 30 35 447 896 21 erhölls med en smältpunkt på 78-80°C.

EXEMPEL 9 6-(3-fenylfenoxi)hexan-1-ol En blandning av 15,0 g (0,088 mol) 3-hydroxibifenyl, 13,3 g (0,097 mol) 6-klorhexan-1-ol och 13,8 g (0,01 mol) kaliumkar- bonat i 250 ml torr dimetylformamid som omrördes och upphetta- des till återflöde under 3 timmar. Blandningen kyldes till rums- temperatur, utspäddes med vatten och extraherades med eter, varefter eterextrakten torkades och indunstades under förmins- kat tryck, varvid erhölls en ljust gul olja. Den orena produk- ten vakuumdestillerades, varvid erhölls en fraktion kokande mel- lan 150 och 190°C (0,05 mm Hg), varefter den fick stelna till ett mjukt, fast material motsvarande den önskade rena produk- ten.

EXEMPEL 10 Med användning av det förfarande som beskrives i Exempel 2 fram- ställdes följande fenoliska föreningar genom reaktioner med angivna halogenalkoholer för bildning av föreningarna visade nedan (Ph = fenyl): gång; Halogenalkohol Produkt Smältpunkt °c p-Ph-Ph~oH 8-cl-(cH2)8-on ;ræ%r4&rc+(cH2)8-OH 103-106 p~Ph-Ph-on 10-cl-(cH2)10-CH çræh-Ph-0-(cH2)10~0fl 107-108 EXEMPEL 11 Genom det förfarande som beskrevs i Exempel 9 får 2-kloro-4- -bensoyloxifenol, framställt enligt Exempel 8, reagera med 6- -klorohexan-1-ol för bildning av 6-(2-kloro-4-bensoyloxifenyl)- -hexan-1-ol som en ljust, gul olja, som destillerade mellan 185 och 2o0°c (0,02 mm Hg). 10 15 20 25 30 35 447 896 22 Med det förfarande som beskrevs i Exempel 9 fick 2-kloro-4- -fenylfenol (Eastman) reagera med 6-klorohæem-1-ol för bild- ning av 6-(2-kloro-4-fenylfenoxi)hexan-1-ol med en smältpunkt på 64-65°C.

EXEMPEL 12 6-(2-hydroxi-5-fenylfenoxi)hexan-1-ol och 6-(2-hydroxi-4-fenylfenoxi)hexan-1-ol En blandning av 55,9 g (0,3 mol) 4-fenylpyrokatekol (Eastman) och 52,8 g (0,38 mol) kaliumkarbonat i 500 ml torr dimetylform- amid omrördes vid rumstemperatur. 45,1 g (0,33 mol) 6-kloro- -hexan-1-ol tillsattes, varefter reaktionskolven spolades med kvävgas och omrördes vid rumstemperatur under 48 timmar, var- efter den upphettades till återflöde under 5 timmar. Reaktions- blandningen kyldes, utspäddes med vatten, surgjordes med 1N HCl och extraherades med eter. Eterfasen tvättades med vatten, tor- kades och indunstades till torrhet. Den halvfasta återstoden vakuumdestillerades i en destillationsanordning. Fraktioner des- tiiierade vid 150-17o°c, 180-2oo°c och 220-24o°c (0,1 mm Hg) uppsamlades. Fraktionen 180-200°C omkristalliserades ur aceton/- hexan, varvid erhölls 2,4-substituerad produkt. Fraktionen 220- 240°C omkristalliserades ur aceton/hexan, varvid erhölls dietern med en smältpunkt på 80-82°C. Ytterligare 2,4-substituerad pro- dukt erhölls ur återstoden genom destillation av fraktionen 150- 170°C. Moderluten och tidigare kristalliserat material samman- slogs och vakuumdestillerades, varvid erhölls en fraktion vid '16o-165°c, 170-19o°c och 210-22o°c (0,1 - o,os mm Hg) erhölls.

Fraktionen 160-165°C kristalliserades ur aceton/hexan, samman- slogs med ovannämnda destillationsâterstod, omkristalliserades, varvid erhölls ren 2,4-produkt, med en smältpunkt på 122-123°C.

Moderluten från kristallisationen indunstades till torrhet och omdestillerades, varefter en fraktion upptagen vid 160-165°C (0,05 mm Hg) motsvarade den rena 2,5-produkten.

EXEMPEL 13 6-(4-bensyloxifenoxi)-1-hexyl-metansulfonat En blandning av 25 g (0,08 mol) 6-(4-bensyloxifenoxi)hexan~1~ Lfl 10 15 20 25 30 35 447 896 23 -ol, framställd i Exempel 2, i 250 ml pyridin sammanslogs med 28,6 g (0,25 mol) metansulfonylklorid (Eastman) och omrördes vid rumstemperatur under 3 timmar. Reaktionsblandningen förde- lades mellan vatten och eter, eterextrakten tvättades, torka- des och indunstades, varvid erhölls den önskade produkten med en smältpunkt på so-s2°c.

EXEMPEL 14 6-(4-fenylfenoxi)-1-hexyl-succinat (monoestern) En blandning av 10 g (0,037 mol) 6-(4-fenylfenoxi)-hexan-1-ol, framställd i Exempel 1, och 10 g bärnstenssyraanhydrid i 250 ml pyridin kokades vid återflöde under 3 timmar. Pyridinen avlägs- nades i vakuum på ett ångbad, återstoden slogs i vatten och sur- gjordes med saltsyra. Den resulterande fällningen uppsamlades, tvättades, torkades och omkristalliserades ur butanon, varvid erhölls ren monoester med smältpunkten 113-115°C.

EXEMPEL 1,5 Lösning 6-(4-fenylfenoxi)-hexan-1-cl 0,85 g Alkohol 78,9 ml Isopropylmyristat 5,0 g Polyetylenglykol 400 (genomsnittsmolvikt 400) 10,0 g Renat vatten upp till 100 ml Alkoholen, isopropylmyristatet och polyetylenglykol 400 samman- slogs och läkemedelssubstansen upplöstes däri. Därefter tillsat- tes renat vatten till 100 ml.

EXEMPEL 16 Tablett För 15 000 6-(4-bensyloxifenoxi)hexan-1-ol 75 g Laktos 1,216 kg Majsstärkelse 0,3 kg De aktiva ingredienserna blandades jämnt med laktos och majs- stärkelse. Därefter granulerades de med en 10%-ig stärkelsepas- 10 15 20 25 30 35 40 447 896 ta. Granulerna torkades till en fuktighetshalt av ca 2,5%, och siktades därefter genom en sikt med sikttalet 12. Därefter tillsattes: magnesiumstearat majsstärkelse i tillräcklig mängd för att bli varefter tabletter vägande slogs på en lämplig tablettmaskin.

Mjuka gelatinkapslar 6-(4-fenylfenoxi)hexan-1-ol Polysorbat 80 (polyoxietylen (20)-sorbitan mono-oleat) majsolja till EXEMPEL 17 0,015 kg 1,725 kg 0,115 g 0,25 kg 0,25 kg 25,0 kg Ingredienserna blandades och fylldes i 50 000 mjuka gelatin- kapslar.

A. Oljetyp: 6-(4-fenylfenoxi)hexan-1-ol butylerad hydroxianisol butylerad hydroxitoluen Kokosnötolja eller sesamolja upp till B. Suspensionstyp: 6-(4-fenylfenoxi)hexan-1-01 Natriumkarboximetylcellulosa Natriumvätesulfit Vatten för injektion upp till Pulver 6-(4-fenylfenoxi)hexan-1-ol Kiseldioxid, vattenfri Majsstärkelse, laktos, vardera finpulvri- serat i en total mängd upp till EXEMPEL 18 Intramuskulära injektioner EXEMPEL 19 25 mg 0,01 viktprocent räknat på volym 0,01 viktprocent räknat på volym "1,0 ml. 25 mg 0,5 vikt-%/volym 0,02 u || 1,0 ml. 1 viktprocent 0,4 Il 50 kg. 10 15 20 25 30 35 447 896 25 EXEMPEL 20 Näsdroppar eller spray 6-(4-fenylfenoxi)hexan-1-ol Etyloleat Butylerad hydroxianisol Poloxamer 235 (poly(oxipropylen)poly- (oxietylen)sampolymer, ytaktivt medel, genomsnittsmolvikt 46 000) Bensylalkohol Sörensen Buffer (en 50/50 blandning av natriumvätefosfonatlösning och natrium- fosfatlösning som gjorts isotonisk genom tillsats av natriumklorid) i tillräck- lig mängd upp till EXEMPEL 21 Näsdroppar eller spray 6-(4-fenylfenoxi)hexan-1-ol Isostearinsyra Poloxamer 215 (genomsnittsmolvikt 42 000) Na0H i tillräcklig mängd för att uppnå Bensylalkohol Mannitolpulver Dejoniserat vatten i en mängd upp till EXEMPEL 22 Handkräm 6-(4-fenylfenoxi)hexan-1-ol Isostearinsyra Stearinsyra Poloxamer 235 Propylenglykol Dejoniserat vatten upp till EXEMPEL 23 Flytande tvål 6-(4-fenylfenoxi)hexan-1-ol Grönsåpetinktur, NF 0110 g 20,0 9 4,0 mg 25,0 9 4,7 ml 500,0 ml. 0,125 g 5,0 g 12,5 g pH 7,6 4,7 ml 25,35 g 500 ml. 0,15 g 10,0 g 8,0 g 5,0 g 10,0 g 100,0 ml 0,3 g 100 ml. 10 447 896 26 EXEMPEL 24 Flytande detergent 6-(4-fenylfenoxi)hexan~1-ol 0,025 g Miranol SM koncentrat (R) (Miranol Chem. Co., Irvington, N.J.) (35% 1-karboximetyl-4,5-dihydro-1-(2-hydroxi- etyl)-2-nonyl-1H-imidazoliumhydroxid, nat- riumsaltet, % natriumklorid, pH-värden 8,9-9,1) 25,0 g Laureth-4 (monolauryleter av polyoxi- etylenglykoler innehållande genomsnitt- ligt 4 oxietylengrupper) 2,0 g Dejoniserat vatten upp till 100 ml.

Claims (4)

10 15 20 25 30 35 '\\.\ 447 896 Patentkrav

1. Förening med formeln Z l där A-Y betecknar en bindning. där A betecknar metylen och Y en bindning, 0 eller S, där X betecknar O eller S; där Z och Z' betecknar H. Cl_4 alkyl. Cl_4 alkoxí. 6-12 med det villkoret att när n betecknar 6 eller 7 och A-Y en OH eller halogen och där n betecknar bindníng,betecknar Z ej OH, samt estrar därav bildade med en farmaceutiskt acceptabel syra.

2. Förening enligt krav l. k ä n n e t e c k n a d av att X och Y befinner sig i para-ställning till varandra på den bensenring, till vilka båda är förenade.

3. Förening enligt krav 1. k ä n n e t e c k n a d av att n betecknar 6.

4. Förfarande för framställning av en förening enligt krav 1 med formeln X-LCHZIH-OH där A-Y betecknar en bindning. 10 15 20 25 30 447 896 28 där A betecknar metylen och Y en bindning. 0 eller S. där X betecknar O eller S; där Z och Z' betecknar H. Cl 4 alkyl. C1_4 alkoxi. OH eller halogen och där n betecknar 6-12 med det villkoret att när n betecknar 6 eller 7 och AY en bindning betecknar Z ej OH, samt estrar därav bildade med en farmaceutiskt acceptabel syra. k ä n n e t e c k n a t av stegen (a) att en förening med formeln X-H där A, X. Y, Z och Z' tidigare definierats. får reagera med en förening med formeln L-(CH2)n-OH där n tidigare definierats och där L betecknar klor. brom, jod eller en ekvivalent reaktiv lämnande gruPP- vilken reaktion sker i närvaro av en bas och, om så önskas, (b) att den bildade alkoholen från steg (a) får reagera med en lämplig syra. šyraklorid, syraanhydrid eller annat aktiverat acylderivat under bildning av en ester därav med en farmaceu- tiskt acceptabel syra och om så önskas (c) att den i steg (b) framställda estern får reagera med en bas under bildning av ett salt därav. v... ...-«.~..... ...........-.~m~.- . ....