JPH05501860A - 新規の抗ウィルス剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 庄り瓜 しＭ ウィルス及びレトロウィルス感染に関連する疾病は、アメリカ合衆国及び他の国 々における主要な医学的、獣医学的及び農学的問題である。既知のウィルス起原 の疾病は、水痘、通常の感冒、サイトメガロウィルス病（ＣＭＣ）　、デング熱 、脳炎、口諦疫、ヘルペス感染、インフルエンザ、角結膜炎、麻疹、おたふくか ぜ、ニューカッスル病、ポリオ、狂犬病、風疹、スクレービー、帯状ヘルペス、 天然痘、ダニ熱、亜ナイル熱、及び黄熱を包含する。現在、特に重大な問題は、 原因物質がＨＩＶ　（ヒト免疫欠損ウィルス）であると思われるＡＩＤＳ（後天 性免疫欠損症候群）の報告された状況における急速なニスカレーションである。

ウィルス及びレトロウィルス感染のより効能のあり且つ安全な処置のための急速 且つ強制的な理由が存在する。アメリカ合衆国のみで、少なくとも、１５０Ｂ人 もの人々がヒト免疫欠損（ＨＩＶ）又はＡＩＤＳウィルスにより感染せしめられ ていると思われる。ＨＩＶは、免疫システム、すなわち免疫ヘルパー細胞（Ｔ４ ヘルパー又はＣＤ４”ヘルパー細胞）の主要武器の崩壊を引き起こす。この崩壊 は、ＨＩＶ疾患と呼ばれる広範囲の疾病を導びき、このうちＡＩＤＳは最つとも 重度且つ重症な形である。アメリカにおける国民健康保険のための予算の１／３ 以上がＨＩＶ疾患上に消費されると思われる。他のウィルス疾患の拡大する発生 率が存在する。たとえば、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）　感染は、アメリカ 合衆国の士民に急速に高まっている。

２種の通常使用される酸化防止剤及び保存剤、ブチ／’Ｌ／化ヒドロキシアニソ ール（ＢＨＡ）及びブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）が、いくらかのウィ ルス感染の改良にいくらかの効能を有するものとして報告されている。これらの 報告のいくつかは下記に要約されている： ウィルス ニューカッスル病ウィルス　Ｂｒｕｇｈ、Ｍ、、“Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｅｇｕ ｌａｔｉｏｎ ｏｆ　Ｉｍｍｕｍｉｔｙ”、Ｖ− ｅｔｅｒｉｎａｒ　Ｍｅｄ、。

Ａ、Ｒ，Ｌｉ５ｓ、１９８４゜ ２２９〜２３４ページ；Ｂｒｕ ｇｈ、　Ｍ、、５ｃｉｅｎｃｅ上 エユ：１２９１　（１９７７）： Ｗｉｎｓｔｏｎ、など、、Ａｍ。

Ｊ、Ｖｅｔ、Ｒｅｓ、４１：３ ９１　（１９８０）。

ＨＩＶ　Ｒｅ　ｉｍｕｎｄ、Ｅ、、Ｍｅｄ　１ｃａｌ　ＨＩＶ　Ｈｏｔｈ ｅｓｅｓ　２３：３９　（１９８ ７）；Ａ　１　ｏ　ｉ　ａ、など、、ＰＮＡ３８５　：　９００　（１９８Ｂ） 。

バクテリオファージ　Ｃｕｐｐ、Ｊ、、など、、Ａｎｔｉｅｒａ　８：６９８　 （１９ ７５）。

偽狂犬病ウィルス　Ｐｉｒｔｌｅ、Ｅ、Ｃ，、など、。

バクテリオファージ　Ｗａｎｄａ、Ｐ、、など−ｒ　Ａ　ｎ　ｔ（φ６）　１ｍ １ｃｒｏｂｉａｌ　Ａ　ｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｏｔ ｈｅｒａ　１０：９６　（１ ９７６）。

単純ヘルペスウィルス　Ｋｅ　ｉ　ｔ　ｈ、Ａ、Ｄ、、など、、且単純性口唇ヘ ルペス　Ｆｒｅｅｍａｎ、Ｄ、Ｊ、、など、。

（Ｈ５Ｌ）　Ｃｌ１ｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

Ｔｈｅｒ、３８：５６　（１９８ ５）。

セムリキ森林熱ウィルス　Ｋｉｍ、に、Ｓ、、など、、Ｊ、１サイトメガロウイ ルス　Ｋｉｍ、に、Ｓ、、など、、Ｊ、１（ＣＭＶ）　ｎｆｅｃ、Ｄｉｓ、１３ ８：９１　（１９８５）。

一定のウィルス及びレトロウィルス、たとえばサイトメガロウィルス（ＣＭＶ） 　、単純ヘルペスウィルス、帯状ヘルペスウィルスエプスタイン−バールウィル ス、ニューカッスル病ウィルス、セムリキ森林熱ウィルス、インフルエンザウィ ルス、偽狂犬病ウィルス及びヒト免疫欠損ウィルス（ＨＩＶ）は、脂質膜種類の ものであることが観察されている。さらに、ＢＨＴ、ＢＨＡ及び本発明の化合物 は前記膜に対していくらかの衝撃を有することが仮定されているが、但し、現在 知られていない他の機構も本発明の化合物の予期できない効力を担当すると思わ れる。

さらに、遊離酸素基があるウィルス感染の病因に関与しくＯｄａ、　など、、Ｓ ｃ　１ｅｎｃｅ２４４　：　９７４〜９７６（１９８９）を参照のこと）、そし て酸化防止剤がウィルスまたはレトロウィルス感染に対して効果を有する（Ｈｅ 　ｎ　ｄｌｅｒ、Ｓ、、”Ｔｈｅ　Ｏｘｙｇｅｎ　Ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ、 ”Ｗｉｌｌｉａｍ　Ｍｏｒｒｏｗ　ａｎｄ　Ｃ。

ｍｐａｎｙ、Ｉｎｃ、、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９８９；又はＨｅｎｄｌｅｒ、Ｓ 、、Ｔｈｅ　Ｃｏｍｐｌｅｔｅ　Ｇｕｉｄｅ　ｔｏ　Ａｎｔｉ−Ａｇｉｎｇ　Ｎ ｕｔｒｉｅｎｔｓ。

Ｓｉｍｏｎ　ａｎｄ　５ｃｈｕｓｔｅｒ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９８４を参照の こと）ことが理論づけられている。

本発明者の独自の観察の結果として、ウィルス膜を流動体化し又はそれらの構造 に影響を及ぼす能力を有する物質（細胞感染を不可能にする）が存在すると思わ れる。しかしながら、本明細書に開示される発明は、操作の特定の理論に又はそ れにより制限されないことが明確に理解されるべきである。

最近、多くの研究者は、原因物質としてのウィルス又はレトロウィルスに関与す る疾病の潜行性形を攻撃するための新規処理法を提案して来た。これらの病原体 を分離する多くの差異、たとえばそれらの構造体、それらの複製方法及び種々の 処理様式に対するそれらの敏感性又は耐性により、ウィルス及びレトロウィルス 感染の進行を阻害する実行可能な単一の方法を予期することはできない。それに もかかわらず、そのような方法論は、数ある中で、膜流動性に対する影響におけ る既知の新規化合物の予期できない効力により、現在利用できる。

従って、ウィルス及びレトロウィルス感染の安全且つより有効的な処理のための この広がる必要性に応じて、及び本発明者の観察の観点から、より一層高い有効 性の抗ウイルス物質の発見を期待して、構造及び活性の関係をさらに探究するた めに、種々の新規分子を企画し、そして合成し、そしてそれらの使用方法を提案 することが理解される。

本発明はまた、ウィルス及びレトロウィルス性感染の攻撃の際、予測できない効 力を有する既知の化合物の使用を通してウィルス及びレトロウィルス感染を阻止 するための方法にも関する。本発明はまた、これらの感染を阻止するためへの新 規化合物の使用並びに生存生物におけるそれらの使用方法も提供する。

１班■！ｈ 理想的には、ウィルス又はレトロウィルス物質の感染性にたぶん影響を及ぼすこ とができる１つのタイプの物質は、次の特徴のいくつか又はすべてを有すべきで ある：ａ）宿主の本体の細胞に対立するものとして、ウィルスの脂質膜における 好ましい溶解性を伴っての脂質膜における溶解性ｉｂ）ウィルス膜からコレステ ロースを抽出する能力；Ｃ）脂質の過酸化を阻止する酸化防止能力；ｄ）宿主本 体中への容易な吸収性；ｅ）血液−脳バリヤーに侵入する能力；及びｆ）ひじょ うに高い治療：毒性の指数。すべての膜のあるウィルス、たとえば単純ヘルペス 、帯状ヘルペス、ＣＭＶ、ＥＢＶ、インフルエンザウィルス及びヒト免疫欠損ウ ィルスは、毒性の副作用を生成しないであろう投与量でそのような物質によりあ る程度阻害されることが予想される。さらに、本発明はエンベロープを欠くウィ ルス及びレトロウィルス、たとえばＤＮＡ及びＲＮＡウィルスに好都合良く適用 され得ることがまた予想される。しかしながら、開示される発明は、操作の特定 の理論に又はそれによって限定されない０本発明の開示により提供される組成物 の観察された効能は少なくとも一部、上記特徴によることが単純に示唆される。

本発明は、新規組成物及びウィルス及びレトロウィルス感染を阻止するために前 記組成物を使用する方法を言及する。

特に、立体的ヒンダードフェノール酸化防止剤の使用が提供される。さらに特定 には、本発明はウィルス及びレトロウィルス感染をインビボで阻止するために新 規医薬組成物を用いる方法に関し、ここで前記組成物は、ビス（ジアルキルフェ ノール）メルカプタール又はビス（ジアルキルフェノール）メルカプドール化合 物の有効量を含む。

これに関して意外に有能な抗ウィルス活性を有することがわかっている１つの候 補体物質は、Ｌｏｒｅｌｃｏ　（Ｍｅｒｒｅｌｌ　Ｄｏｗ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕ ｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ、　）の名称で得られるプロブコール（ｐｒｏｂｕｃｏｌ ）薬物である。血清コレステロースを下げることへのこの特定の化合物の使用方 法は、アメリカ特許第３．８２６，３３２号（引用により本明細書に組込まれる ）に示される。

従って、本発明の１つのｕｎは、下記一般式：〔式中、ｎは１，２．３又は４で あり；ｍは０又は１であり；Ｘは０、Ｓ又はＣＨｚを表わしｉＲ＋は水素又はｔ 　ｅ　ｒ　ｔ。

ブチル又は１〜６個の炭素原子の低級アルキルであり；Ｒ２はｔ　ｅ　ｒ　ｔ、 ブチル又は１〜６個の炭素原子の低級アルキルであり；そしてＲ３は水素又は合 計５〜２５個の炭素原子を含むアルキル又はアリール又は混合されたアルキル／ アリールである〕で表わされる化合物又はその化合物を含む組成物の有効量を生 存生物に投与することを含んで成る、ウィルス及びレトロウィルス感染を阻止し 、又はウィルス及びレトロウィルス複製を阻止するための方法を開示する。好ま しい態様において、Ｒ１及びＲ２はｔ　ｅ　ｒ　ｔ、ブチルである。

本発明はさらに、有効量の酸化防止化合物を生存生物に投与することを含んで成 る、生存生物におけるウィルス及びレトロウィルス感染を阻止するための方法も 開示する。本発明の１つの態様において、酸化防止化合物はまた、立体的にヒン ダーされ得；もう１つの好ましい態様においては、その化金物はまたフェノール である。

１つの好ましい態様において、本発明の化合物は、医薬的に許容できるキャリヤ ー又は賦形剤に導入される。本発明の化合物を投与する好ましい方法は、非経口 、経口、腹腔内、経皮及び局所投与並びに吸入を通しての投与を包含する。

生存生物、たとえば植物及び動物に新規化合物又は医薬組成物を投与することに よって、ウィルス及びレトロウィルス感染を阻止するためにそれらを用いる方法 を提供することが本発明の１つの目的である。本発明のさらにもう１つの目的は 、生存生物におけるウィルス及びレトロウィルス感染を処理するための新規方法 を提供することである。本発明のさらにもう１つの目的は、生存生物におけるウ ィルス及びレトロウィルスの複製を処理するための新規方法を提供することであ る。本発明のさらにもう１つの目的は、生存生物におけるウィルス及びレトロウ ィルスの複製を阻止する能力を有し、そしてそれらの示された活性に一致した投 与レベルで低い毒性を有する組成物のための新規使用法を提供することである。

本発明のもう１つの目的は、種々の生物、たとえば植物、動物及び特に哺乳類、 たとえばヒトにおけるウィルス及びレトロウィルス感染を緩和するための方法を 提供することである。

本発明はまた、生存生物に抗ウイルス有効量の前記化合物を投与することを含ん で成る、生存生物におけるウィルス及びレトロウィルス感染を処理し、又はウィ ルス及びレトロウィルス複製を阻止するための方法も開示する。

本発明の１つの態様においては、開示された方法に従って使用される化合物は酸 化防止性質を有し；もう１つの態様においては、それはまたフェノールであり； さらにもう１つの態様においては、その化合物は立体的ヒンダードフェノールで あり得る。

本発明のもう１つの観点は、下記一般式：（式中、ｎは１，２．３又は４であり ；ｍは０又は１であり；Ｘは０、Ｓ又はＣＨｚを表わし；Ｒ１は水素又はｔ　ｅ 　ｒ　ｔ。

ブチル又は１〜６個の炭素原子の低級アルキルでありｉＲｚはｔ　ｅ　ｒ　ｔ、 ブチル又は１〜６個の炭素原子の低級アルキルであり１そしてＲ５は水素又は合 計５〜２５個の炭素原子を含むアルキル又はアリール又は混合されたアルキル／ アリールである〕で表わされる化合物の抗ウイルス有効量を含んで成る、ウィル ス及びレトロウィルス感染を処理し、又はウィルス及びレトロウィルス複製を阻 止するのに有用な組成物である。好ましいＢｉ様において、Ｒ１及びＲｚはｔ　 ｅ　ｒ　ｔ、ブチルである。

開示された態様に従って使用され得る化合物の例は、ビス（３，５−ジーｔｅｒ ｔ−ブチルー４−ヒドロキシフェニル）アセトンメルカプドール；ビス（３，５ −ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシフェノール）ブタノンメルカプドール ；ビス（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル） アセトンメルカプドール；ビス（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５− メチルフェニル）アセトンメルカプドール；１．１２−ジ（３，５−ジーｔｅｒ ｔ−ブチルー４−ヒドロキシフェニルチオ）ドデカン；α、α′−ジ（３，５− ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシフェニルチオ）−ｐ−キシレン；１．４ −ジ（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシフェニルチオ）ブタン； アセトンビス（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシフェニル）メル カプドール（“Ｐｒｏｂｕｃｏｌ″）；ビス（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー ４−ヒドロキシフェニル）フルフィト；ジメチルγ−ケトピメレートビス（３， ５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシフェニル）メルカプドール；２．６ −シーｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）；４，４’−チオビ ス（６−ｔｅｒｔ−ブチル−〇−クレゾール）；１，３．５−）ジメチル−２， ４，６−トリス（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシベンジル）ベ ンゼン；及び４．４′−メチレンビス（２，６−シーｔｅｒｔ−ブチルフェノー ル）を包含する。

他の例として、３．５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル−β−Ｄ−チ オグルコピラノシド；ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−トメキシフェニル） メルカプドール；２．６−ジーｔ−ブチル−４−（ドデシルチオ）フェノール； ２．６−ジーｔ−ブチル−４−（オクタデシルチオ）フエノ−ルｉｌ、１０−ジ （３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）デカン；１，１４− ジ（３，５−ジーも−ブチルー４−ヒドロキシフェニルチオ）テトラデカン；２ −オクタノンビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）メルカ プドール；アセト酢酸ビス（３，５−ジ−ｔ−７’チル−４−ヒドロキシフェニ ル）メルカプドール；２．６−シーｔｅｒｔ−ブチル−α−ジメチルアミノ−ｐ −クレゾール；１，３．５−トリメチル−２，４，６−）リス（３，５−ジーｔ ｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシベンジル）−ベンゼン（”Ｅｔｈａｎｏｘ＠３ ３０”）；オクタデシル３．５−ジーｔｅｒｔ−ブチル〜４−ヒドロキシヒドロ シンナメート（”Ｅｔｈａｎｏｘ＠３７６”）；６−ｔｅｒｔ　−ブチル−２， ４−ジメチルフェノール（“Ｒａ１ｏｘ＠６２４”）；テトラキス〔メチレン（ ３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシヒドロシンナメート）〕メタン （“Ｒａ１　ｏ　ｘ＠６３０”）；２，２’−メチレン−ビス（４−メチル−６ −ｔｅｒｔ−ブチルフェノール）（“Ｒａ１ｏｘ＠２２４０”）Ｈｔｅｒｔ−ブ チルヒドロキシノン（“Ｔｅｎｏｘ＠ＴＢＨＱ”）ｉ２，６−ジシクロへキシル −ｐ−クレゾール（Ｅｔｈｙｌ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉａｎ、Ｂａｔｏｎ　Ｒｏｕ ｇｅ、ＬＡ）；ビス（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシフェニル ）メタン（“Ｅｔｈａｎｏｘ■７０２”）；及び４．４′−メチレンビス（２， ６−シーｔｅｒｔ−ブチルフェノール）、溶媒及びアルキル化フェノール、特に ２゜４．６−１リス−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを含んで成るメチレン架橋ポ リアルキルフェノール（“Ｅｔｈａｎｏｘ＠７２８”）を挙げることができる。

（“Ｅｔｈａｎｏχ０はＥｔｈｙｌＣｏｒｐｏｒａｔ　ｉｏｎの登録商標であり ；Ｒａ１ｏｘ＠はＲａｓｃｈｉｇ　ＡＧ、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、Ｇｅｒｍ ａｎｙの登録商標であり；そしてＴｅ　ｎ　ｏ　ｘ＠はＥａｓｔｍａｎＣｈｅｍ ｉｃａｌ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｋｉｎｇｓｐｏｒｔ、ＴＮの登録商標である。） １つの好ましい１！様において、本明細書に開示される化合物は、医薬的に許容 できるキャリヤー又は賦形剤に導入される。本発明の化合物を投与するための好 ましい方法は、非経口、経口、腹腔内、経皮、局部及びリポソーム投与、並びに 吸入による投与を包含する。

本発明の特に好ましい態様において、活性成分化合物はフェノールであり；さら にもう１つの態様において、その化合物は立体的ヒンダードフェノールであり得 る。他の例の好ましい組成物は、抗ウイルス有効量の上記式の化合物を含んで成 り；適切な化合物の例は上記に示されている。

他の態様において、化合物は医薬的に許容できるキャリヤー又は賦形剤に導入さ れる。種々の他の態様において、組成物は、非経口的、経口的、腹腔内的、局所 的、経皮的、吸入を通して又はリポソーム的に投与され得る。

種々の他の態様において、組成物は、生存生物におけるウィルス又はレトロウィ ルス複製又は感染の阻止のための薬物の製造のために使用され得る；種々の１１ 様において、その薬物は、非経口的、経口的、腹腔内的、局部的、経皮的、吸入 を通して又はリポソーム的に投与され得る。

本発明の態様は、さらに、医薬的に許容できるキャリヤー又は賦形剤に導入され た抗ウイルス有効量の酸化防止化合物を含んで成る、生存生物におけるウィルス 及びレトロウィルス感染の処理に有用な組成物を開示する。本発明はまた、医薬 的に許容できるキャリヤー又は賦形剤に導入された酸化防止化合物の抗ウイルス 有効量を含む組成物を生存生物に投与することを含んで成る、生存生物における ウィルス及びレトロウィルス複製及び／又は感染を阻止するための方法を開示す る。

ウィルス複製を阻止するか又はウィルス感染を処理するために使用されようが、 他のｍ様は、植物への投与の際、化合物は好ましくは、約０．００１％〜１％の 範囲の濃度で液体媒体（たとえば油、又は水性溶媒中に、界面活性剤又は他の分 散剤の助けを伴って）に溶解され又は分散され、そして噴霧又は散布することに よって適用されることを開示する。動物、特に哺乳類への投与のためには、組成 物の投与量単位は、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００　ｍｇ／ｋｇの範 囲内であり、そして約２ｍｇ／ｋｇ〜約８０ｍｇ／ｋｇの範囲がより好ましい。

本発明はまた、生存生物におけるウィルス又はレトロウィルス感染の処理のため の薬物の製造のために前記開示された化合物又は組成物の使用も開示する。さら に、本発明は、生存生物におけるウィルス又はレトロウィルス複製の阻止のため の薬物の製造のために前記開示された化合物又は組成物の使用も提供する。

図面の簡単な説明 第１図は、本発明のいくつかの化合物のために使用される化学構造及びラベルを 示す。

第２図は、本発明のいくつかの化合物のために使用される化学構造及びラベルを 示す。

第３図は、合胞体細胞形成に対する本発明の化合物の効果を測定する試験の結果 を示す。

第４図は、ｐ２４抗原レベルに対する本発明の化合物の効果を測定する試験の結 果を示す。

■豊星１更 ウィルス又はレトロウィルス物質の膜流動性又は他の性質が、下記一般式： ０式中、ｎは１．２．３又は４であり：ｍは０又はｌであり；ＸばＯ，Ｓ又はＣ Ｈ，を表わし；ＲＩは水素又はｔ　ｅ　ｒ　ｔ。

ブチル又は１〜６個の炭素原子の低級アルキルであり；Ｒ−はｔ　ｅ　ｒ　ｔ、 ブチル又は１〜６個の炭素原子の低級アルキルであり；そしてＲ１は水素又は合 計５〜２５個の炭素原子を含むアルキル又はアリール又は混合されたアルキル／ アリールである］で示される置換された化合物又は組成物又は投与量単位形の投 与により妨げられ、そして影響され得ることが観察された。

本発明の実施に使用するための化合物の特に好ましいグループは、上記式で表わ される非イオン性化合物を含む。これらの化合物は、下記に開示されるようにし て調製され得る。

便利さのために、上記化学構造を有する化合物を、この後、“ＢＨＴ誘導体”と して言及し、又はそれらはまた、゛酸化防止剤”として本明細書において言及さ れ得る。

他の例は、アルデヒドのｓ、ｓ’−二置換メルカプタール又は２〜２０個の炭素 原子を含むケトンのｓ、ｓ’−二置換メルカプトールを包含し、ここで前記置換 基は３−ｔｅｒｔ−アルキルー４−ヒドロキシ−５−低級アルキルフェニル基（ ここで前記ｔｅｒｔ−アルキル基は、ｔｅｒｔ−ブチル基であり、そして低級ア ルキル基はメチル、エチル、プロピル又はブチルである）である。

本発明の１つの特定の観点は、立体的ヒンダードフェノール酸化防止剤、たとえ ばブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）の誘導体に対応するような化合物を含 んで成り、前記誘導体は、約１〜４個の変性されたＢＨＴ成分の接合体を含んで 成る。そのような化合物の例は、次のＥｔｈａｎｏｘ■化合物（Ｅｔｈｙｌ　Ｃ ｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＢａｔｏｎＲｏｕｇｅ、ＬＡから市販されている）；１ ，３ｙ５−トリメチル−２，４，６−トリス（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー ４−ヒドロキシベンジル）−ベンゼン（Ｅｔｈａｎ。

Ｘ■３３０”）；オクタデシル３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシ ヒドロシンナメート（Ｅｔｈａｎｏｘ＠３７６’）ｉ４，４’−メチレンビス（ ２，６−シーｔｅｒｔ−ブチルフェノール）（“Ｅｔｈａｎｏｘ＠７０２”）； ”Ｅｔｈａｎｏｘ＠７２８”、これは、約８０重蓋％のメチレン架橋されたポリ アルキルフェノール（この５０％以上は４．４′−メチレンビス（２，６−シー ｔｅｒｔ−ブチルフェノール）を含んで成る）、約５重量％の溶媒及び約１５重 量％のアルキル化フェノール、特に２．４．６−トリーｔｅｒｔ−ブチルフェノ ールを含んで成る；１．３．５−トリメチル−２，４，６−）リス（３，５−ジ ーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシベンジル）−ベンゼン（“Ｅｔｈａｎｏｘ ＠３３０”）；及びオクタデシル３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキ シヒドロシンナメート（“ＥｔｈａｎＯｘ＠３７６”）を包含する。

他の効果的な抗ウイルス酸化防止剤の例は、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，４−ジ メチルフェノール（“Ｒａ１ｏｘ＠６２４”）；テトラキス〔メチレン（３，５ −ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシヒドロシンナメート）〕メタン（Ｒａ １ｏｘ＠６３０”）；２，２’−メチレン−ビス（４−メチル−６−ｔｅｒｔ− ブチルフェノール）（“Ｒａ１ｏｘ■２２４６”）Ｈｔｅｒｔ−ブチルヒドロキ ノン（”Ｔｅｎ。

ｘ＠ＴＢＨＱ”）；及び２，６−ジシクロへキシル−Ｐ−クレゾール（Ｅｔｈｙ ｌ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｂａｔ。

ｎ　Ｒｏｕｇｅ、ＬＡ）を包含する。

上記化合物は、局所的、経口的又は非経口的、皮下、筋肉内、静脈内又は腹腔内 注射により又は移植又は同様のものにより投与され得、経口投与が好ましい。酸 化防止化合物、たとえばＢＨＴ誘導体は好ましくは、投与単位形で医薬組成物と して投与される。そのような組成物は、既知の技法、たとえば錠剤化又はカプセ ル化により調製され得る。ヒトへの投与のためには、酸化防止剤、たとえばＢＨ Ｔ誘導体の投与単位は、好ましくは約１００，２００又は５００〜ｇ〜約１又は ５ｇの活性成分を含む。経口投与のために適合される投与量単位、たとえば液体 、錠剤、カプセル、ロゼンジ及び同様のものは、約５ｇまでの活性成分を含み、 但し、それらは好ましくは、投与の容易さのためには、約１００〜約５００ｍｇ の活性成分を含む。化合物はまた、生物の飲食物の一部又はすべてとして供給さ れるように適合された組成物としても投与され得る。

植物への投与のためには、化合物は好ましくは、約０．００１％〜１％の範囲で の濃度で液体媒体（たとえば、油又は水性溶媒中に、界面活性剤又は他の分散剤 の助けを伴って）に溶解され又は分散され、そして噴霧又は散布により適用され る。動物、たとえば哺乳類への投与のためには、組成物の投与量単位は好ましく は、約１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ１ｋｇの範囲内であり、そして約２ｍｇ ／ｋｇ〜約８０ｓ＋ｇ／ｋｇの範囲がさらにより好ましい。

本発明の組成物を形成する場合、活性化合物は医薬キャリヤーに導入される。本 明細書において、用語“医薬的キャリヤー”とは、医薬的賦形剤を言及し、そし て栄養組成物、たとえば固体又は液体食物を包含する。本明細書において、“医 薬的賦形剤”とは、プロプコール（ｐｒｏｂｕｃｏｌ）の場合、それらの所望す る活性、たとえばコレステロール減少活性に適合する投与量で実質的に非毒性且 つ非敏怒性である既知の医薬的賦形剤を言及する。好ましい医薬的キャリヤーは 、たとえば界面活性分散剤又はリポソームキャリヤーである。

本発明の組成物の配合のために使用され得る適切な固体医薬キャリヤーは、スタ ーチ、ラクトース、グルコース、スクロース、ゼラチン、微結晶性セルロース、 粉末化された甘草、粉末化されたトラガカント、麦芽、米の粉、シリカゲル、ス テアリン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロ ース、チョーク及び同様のもの、及びそれらの適切な混合物を包含する。固体組 成物の調製においては、活性成分は、固体医薬キャリヤー又はその混合物と共に 微粉砕され、又は均質の混合物を得るために機械的に粉砕される。その混合物は 錠剤に圧縮され得又は既知方法によりカプセル中に充填され得、又はそれらは粉 末又は同様のものとして使用され得る。固体組成物は一般的に、正確な用量がま た必要ではあるが、約０．０２〜約９０重量％の活性成分を含む。

使用され得る液体医薬キャリヤーの中には、エチルアルコール、プロピレングリ コール、ポリエチレングリコール、ビーナツツ油、コーン油、水、生理食塩水、 リポソーム、グリセリド、グリセリン及び水混合物、グルコースシロップ、アカ シアのシロップ、トラガカントの粘液及び同様のもの、及びそれらの適切な混合 物が存在する。

本発明の化合物は、種々の有効量で投与され得る。成人のための活性成分の好ま しい投与量範囲は、約０．２５ｇ〜約５ｇ／日であり、そして０．５ｇ〜２ｇ／ 日の範囲がいく分より好ましい。活性成分は、局所的、経皮的、経口的、非経口 的（たとえば皮下、静脈内又は筋肉内）、腹腔的又は吸入を通して投与され得る 。

ウィルス及びレトロウィルス物質の膜流動性又は他の性質はまた、アルデヒドの Ｓ、Ｓ’　−置換メルカプタール又は２〜２０個の炭素原子を含むケトンのｓ、 ｓ’−二置換メルカプトールの置換化合物又は組成物又は投与量単位形の投与に より妨げられ、ここで前記１換基は３−ｔｅｒｔ−アルキル−４−ヒドロキシ− ５−低級アルキルフェニル基（前記ｔｅｒｔ−アルキル基はｔｅｒｔ−ブチル基 であり、そして低級アルキル基はメチル、エチル、プロピル又はブチルである） である。本発明の実施に使用するための化合物の特に好ましいグループは、上記 式で表わされるビス（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−低級アルキ ルフェニル）ケトンメルカプドールを包含する。もう１つの好ましいグループは 、上記式のビス（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシフェニル）ケ トンメルカプドール化合物を包含し、化合物ビス（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチ ルー４−ヒドロキシフェニル）アセトンメルカプドールが本発明の組成物及び方 法に使用するために特に好ましい。これらの化合物は、アメリカ特許第３，８６ ２，３３２号に開示されているようにして調製され得る。

便利さのために、上記化学構造を有する化合物は、この後、“置換されたケトン メルカプドール”化合物として言及され得る。これらの化合物はまた、酸化防止 剤としても機能することが理解されるべきである。

上記化合物は、局所的、経口的又は非経口的（皮下、筋肉内、静脈内又は腹腔内 注射）又は移植により、又は同様の方法で投与され得、経口投与が好ましい。酸 化防止化合物、たとえば置換されたケトンメルカプドール化合物は、投与量単位 形で医薬組成物として投与される。そのような組成物は、既知の技法、たとえば 錠剤化又はカプセル化により調製され得る。酸化防止剤、たとえば置換されたメ ルカプドール化合物の投与量単位は、好ましくは、約１００園ｇ〜約２００ａ＋ ｇ〜約５００ｍｇ〜約１ｇ〜約５ｇの活性成分を含む。経口投与のために適合さ れる投与量単位、たとえば錠剤、カプセル、ロゼンジ及び同様のものは、約５ｇ までの活性成分を含むことができるが、但し、それらは好ましくは、投与の容易 さのために、約１００〜約５００■ｇの活性成分を含む。化合物はまた、生物の 食物の一部又はすべてとして供給されるように適合された組成物としても投与さ れ得る。

本発明の組成物を形成する場合、活性成分は医薬キャリヤーに導入される。本明 細書において、用語“医薬的キャリヤー”とは、医薬賦形剤を言及し、そして栄 養組成物、たとえば固体又は液体食物を含む。本明細書において、“医薬的賦形 剤”とは、プロブコールの場合、それらの所望する活性、たとえばコレステロー ル減少活性に適合する投与量で実質的に非毒性且つ非敏感性である既知の医薬的 賦形剤を言及する。

好ましい医薬的キャリヤーは、たとえば界面活性分散剤である。

本発明の組成物の配合のために使用され得る適切な固体医薬キャリヤーは、スタ ーチ、ラクトース、グルコース、スクロース、ゼラチン、微結晶性セルロース、 粉末化された甘草、粉末化されたトラガカント、麦芽、米の粉、シリカゲル、ス テアリン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロ ース、チョーク及び同様のもの、及びそれらの適切な混合物を包含する。固体組 成物の調製においては、活性成分は、固体医薬キャリヤー又はその混合物と共に 微粉砕され、又は均質の混合物を得るために機械的に粉砕される。その混合物は 錠剤に圧縮され得又は既知方法によりカプセル中に充填され得、又はそれらは粉 末又は同様のものとして使用され得る。固体組成物は一般的に、正確な用量がま た必要ではあるが、約０．０２〜約９０重量％の活性成分を含む。

使用され得る液体医薬キャリヤーの中には、エチルアルコール、プロピレングリ コール、ポリエチレングリコール、ビーナツツ油、コーン油、水、生理食塩水、 リポソーム、グリセリド、グリセリン及び水混合物、グルコースシロップ、アカ シアのシロップ、トラガカントの粘液及び同様のもの、及びそれらの適切な混合 物が存在する。

本発明の化合物は、種々の有効量で投与され得る。活性成分の好ましい投与量範 囲は、約０．２５ｇ〜約５ｇ／日であり、そして０．５ｇ〜２ｇ／日の範囲かい （分より好ましい。

活性成分は、局所的、経皮的、経口的、非経口的（たとえば皮下、静脈内又は筋 肉内）、腹腔的又は吸入を通して投与され得る。

本発明は、次の例により理解され得るが、但し、それらは本発明の範囲を限定す るものではない。

個々の化合物の純度を、融点により及び薄層クロマトグラフィーにより確かめた 。個々の化合物の構造体を、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光学により確かめた。下記 に言及される化合物は、第１及び２図に示される。

Ｉ　ＩＩ　ＩＩＩ　： これらの化合物を、請求核物質によるアルキルハクドからのハリトイオンの置換 を通してチオエーテルの合成の標準方法により調製した。（たとえば、Ｍａ　ｒ 　ｃ　ｈ。

Ｊ、、Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒ　ａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｕ、第３版、Ｊ、Ｗ ｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ、１９８５．３６０〜３６２ページを参照のこと） 、従ってミ２，６　。

−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−メルカプトフェノールを、粉末化された炭酸カリ ウムの存在下で、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド レンジプロミド（ＩＩ）又は１．４−ジブロモブタン（ＩＩＩ）と反応せしめた 。生成物を、水により洗浄し、溶媒及び塩を除去し、そして有機溶媒からの再結 晶化により精製した。

化合物■は、イソプロピルアルコールから白色結晶として現われ、そして７４〜 ７５°Ｃの融点を有した。化合物ＩＩはイソプロピルアルコールから白色結晶と して現われ；そして１５９〜１６１℃の融点を有した。化合物ＩＩＩは、イソプ ロピルアルコールから白色結晶として現われ、そして１４３〜１４５℃の融点を 有した。

これらのケトンメルカプドールを、チオフェノールが有機溶媒中において酸性触 媒下でケトンと縮合される合成の標準方法により調製した。（たとえばＭａｒｃ ｈ、Ｊ、、Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒ　ａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ　、第３版、 Ｊ、Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ、１９８５．７９３〜７９５を参照のこと。従っ て、２．６−ジーｔ−ブチル−４−メルカプトフェノールを、アセトン（ＩＶ） 　、ジメチルＴ−ケトピメレート（Ｖｌ）　、Ｎ−メチル−４−ピペリドン（Ｉ Ｘ）又はメチルピルベート（Ｘ、メチルエステル）と反応せしめ、そして生成物 を有機溶媒からの再結晶化により精製した。

化合物ＩＶは、エタノールから白色結晶として現われ、そして１２５〜１２６° Ｃの融点を有した。化合物ＶＩは、イソプロピルアルコールから白色結晶として 現われ、そして１５２〜１５４°Ｃの融点を有した。化合物ＩＸはイソプロピル アルコールから白色結晶として現われ、そして２５４〜２５６°Ｃの融点を有し た。化合物Ｘ、すなわちメチルエステルは、イソプロピルアルコールから白色結 晶として現われ、そして１１１〜１１３℃の融点を有した。

化合物Ｘに関しては、遊離酸を、水酸化ナトリウムによる鹸化、続＜ＨＣＩによ る酸性化によりメチルエステルから調製した。白色結晶が得られ、そしてヘキサ ンからの結晶化により精製し、前記結晶は１５１〜１５３°Ｃの融点を有した。

化合物Ｖを、Ｔ、Ｆｕｊｉｓａｗａなど、、ｍエエエｓｉｓ　３９　（１９７３ ）の方法により合成した。黄色の結晶が、ベンゼン／トルエンからの結晶化の後 、得られ、そして約１３７〜１３８°Ｃの融点を有した。

追加のラベルされた類似体ＸＩ−ＸＩＸ　（及び、さらに“試験コード”番号、 たとえば１２９３−２７−５により同定される）、たとえば第２図に示されるも のを、上記のようにして調製した（但し、種々の同定された源から得られた）。

前で示されたように、Ｅｔｈａｎｏｘ＠化合物は、Ｅｔｈ）ＦＩＣｏｒｐｏｒａ ｔｉｏｎ、Ｂａｔｏｎ　Ｒｏｕｇｅ、ＬＡから得られ；Ｒａ１ｏｘ＠はＲａｓｃ ｈｉｎｇ　ＡＧ、Ｌｎｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙから得られ；そし てＴｅｎｏｘｅはＥａｓｔｍａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｋｉ ｎｇｓｐｕｒｔｓ、ＴＮから得られる。

類似体ＸＩ−ＸＩＸを次のようにしてさらに同定することができる： ＸＩ：３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルβ−ローチオグルコピ ラノシド； Ｘｌｌ　：ビス（３，５−ジーも一ブチルー４−メトキシフェニル）メルカプド ール； ｙ、ｒｒｒ　：オクタデシル３．５−ジーｔ−ブチル−４−ヒドロキシヒドロシ ンナメート（Ｅｔｈａｎｏｘ＠３３０）；ＸＩＶ：２，６−ジーｔ−ブチル−４ −（ドデシルチオ）フェノール； ＸＶ　：２．６−ジーも一ブチルー４−（オクタデシルチオ）フェノール； ＸＶＩ：１，１０−ジ（３，５−ジーも一ブチルー４−ヒドロキシフェニルチオ ）デカン； ｘｖｏ：　ｔ、１４−ジ（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチ オ）テトラデカン； ＸＶＩＩＩ　：　２−オクタノンビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキ シフェニル）メルカプドール；ＸＩＸ　：アセト酢酸ビス（３，５−ジ−ｔ−ブ チル−４−ヒドロキシフェニル）メルカプドール。

例ＩＩ インビトロでの　゛ 次の化合物を、インビトロでＨＩＶ−１ウイルス感染を阻止するそれらの能力に ついて試験した。試験された化合物は、次のものであった：１）１．１２−ジ（ ３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシフェニルチオ）ドデカン；２） α、α′−ジ（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシフェニルチオ） 　−ｐ−キシレン；３）１．４−ジ（３゜５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒド ロキシフェニルチオ）ブタン；４）アセトンビス（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチ ルー４−ヒドロキシフェニル）メルカプドール（”Ｐｒｏｂｕｃｏｌ”）；５） ビス（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシフェニル）スルフィド； ６〕ジメチルγ−ケトピメレートビス（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒ ドロキシフェニル）メルカプドール；７）ビス（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチル ー４−ヒドロキシフェニル）メタン；８）２．６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４− メチルフェノール（ＢＨＴ）；９）Ｎ−メチル−４−ピペリドンビス（３，５− ジーｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）メルカプドール；及び １０）ピルビン酸ビス（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシフェニ ル）メルカプドール。

パ襞主辰Ω量製 化合物の原液は、１〜３％（Ｗ／Ｖ）の化合物を含むＤＭＳＯ（ジメチルスルホ キシド）から成った。これらの原液を、所望する最終濃度を得るために必要とさ れる水性試験媒体中に希釈した。個々の試験組における追加の対照は、ＤＮＳＯ のみを含んだ。試験された濃度は、次の通りであった：１）３００μｇ／ｍ１（ １％〜３％　ＤＭＳＯ）；２）１００μｇ／ｍ１（１％　ＤＭＳＯ）；３）３０ μｇ　／ｍｌ　（１％　ＤＭＳＯを含む媒体における希釈物）； ４）１０μｇ／＋ｗｌ（１％　ＤＭＳＯを含む媒体における希釈物）； ５）３μｇ／ｍ１（１％　ＤＭＳＯを含む媒体における希釈物）； ６）１μｇ／ｍ１（１％　ＤＭＳＯを含む媒体における希釈物）。

対照は次のものを含んだ＝１）３％　ＤＭＳＯ１感染されていない；２）１％　 ＤＭＳＯ１感染されていない；３）ＤＭＳＯを含まない、感染されていない；４ ）　ＡＺＴ　１０μＭ、１％　ＤＭＳＯ，５）ＡＺＴ　１μＭ、１％　ＤＭＳＯ ；６）薬物を含まない、感染されている、３％　ＤＭＳＯ；及び７）薬物を含ま ない、感染されている、１％　ＤＭＳＯ０跋狡王没 化合物及び／又は溶媒の示された濃度で媒体それぞれ１５１を調製する。Ｍｏ１ ｔ−３（Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅｓ　ｏｆ　Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅ ｔｈｅｓｄａ、ＭＤから得られた、日本起源のリンパ球（Ｔ−細胞）系のクロー ン誘導体）の１．５Ｘ１０”個の細胞から成る洗浄されたペレットを、個々の化 合物又は対照の媒体１１に懸濁した。

個々の管を、３７°Ｃで４時間、時々振盪しながらインキュベートした。

ブレインキュベーション期間の最後の１時間、Ｍｏ１ｔ−３増殖ＨｒＶ−１を、 媒体それぞれ１ｍｌ中に希釈し、２００ＴＣＩＤ、。単位を提供した。ポリプレ ン（１０μｇ／ｍｌ）が、個々の管に含まれた。

細胞をペレツト化し；そしてウィルス含有媒体に再懸濁し、次に時々、振盪しな から３７°Ｃで６０分間、インキュベートした。次に、その細胞をペレツト化し 、そして個々の媒体５ｍｌに再懸濁した。個々の細胞ベレットを完全増殖媒体中 で２度洗浄し、次にラヘルされた６個のウェルトレーに移した。

毎日、巨大細胞及び融合細胞を計数した。同時に、０．　５ＬＬｌｌの培養物を 除き、そして−７０°Ｃで凍結した。新鮮な媒体を代わりに使用した。

３日目の最後で、イムノアッセイによる抗原獲得分析を行なった。４〜５日期間 の最後で、感染されていない細胞を、トリパンブルー排除により生存性について 試験した。

結果 Ｍｏ１ｔ−３ＨＩＶ−１アツセイシステムにおける　゛　のスクリーニング １　＜１μｇ／ｍＬ　＜１μｇ／＋＊Ｌ　３００ｕｇ／ｍＬＩｔ　＜　１　＜　 １　３００ ＩＩ＋　３　３　１５０ ＩＶ　３　５　１５０ Ｖ　１　＜１　５０ νＩ　＜１　２　５０ Ｖｌ＋　３　２　５０ Ｖｌｌｌ　＜１　２　１５ ＋Ｘ　＜　１　＜　ｌ　Ｉ　Ｏ 第１段は、個々の物質の同定番号を列挙する。個々の物質の分子構造は第１図に 示されている。第２段は、化合物を欠く感染された対照における合胞体細胞の形 成に対する、合胞体細胞の５０％低下を生成する個々の化合物のおおよその濃度 を列挙する。報告された濃度は、２，３、及び４日間のインキュベーションの後 に得られた結果の平均である。合胞体細胞の形成は、宿主細胞におけるＨＩＶ− １感染の細胞変性効果の標識であり、そしてその結果は、すべての化合物が３μ ｇ／ｍｌ又はそれ以下の濃度で効果的であることを示す。

第３段は、ｐ２４獲得イムノアッセイにより測定される場合、熔解性ｐ２４抗原 の５０％低下を生成する化合物のおおよその濃度を列挙する。報告された濃度は 、化合物を欠（感染された対照に対する、３日間のインキュベーションの後に取 られた測定の結果である。ｐ２４はＨＩＶコアーの特徴的なタンパク質成分であ り、そしてその濃度はＨＩＶ濃度の表示である。その結果は、すべての化合物が 、５μｇ／ｍｌ又はそれ以下の濃度で効果的であることを示す。

第４段は、５日間のインキュベーションの後に測定された、感染されていない対 照における生存する宿主細胞の集団に比較して、感染されていない宿主細胞にお ける生存集団の５０％低下を生成する化合物のおおよその濃度を列挙する。その 結果は、低い毒性（Ｉ、ＩＩ）から高い毒性（ＩＸ、　Ｘ）の範囲の化合物毒性 の主な差異を示す。

論−１ データは、これらの化合物のすべてが、合胞体細胞形成及びｐ２４抗原レベルの 低下においてひしように活性的であるい毒性構造体はＩＸ及びＸであり、これは 、生理学的条件下で、イオン性且つ高い極性、すなわち、負に荷電されたカルボ キシレートアニオン（Ｘ）及び正の荷電されたアンモニウムイオン（ＩＸ）であ る。

化合物Ｉ−ＬＩＩＩは、非イオン性であり、そして一連の一般的に低下する極性 （増強する親油性）を構成する。すべての構造体に共通するフェノールのＯＨ基 は弱い極性である。カルボキシレートエステル基（ＶＩにおけるように）は低い 極性であり、そして残る構造成分（アルキル、アリール、チオエーテル）は最少 の極性又は非極性である。化合物Ｉ〜■は、アルキル及び／又はアリール基（増 強する親油性）の前進的な増強及び毒性の付随する低下の明白な例を包含する。

化合物ＶＩＩＩは、有意な抗ウイルス性質を有するＢＨＴである。化合物ＩＶは プロブコールであり、この抗ウイルス性質はまた本明細書に例示されている。本 発明の研究は、この新種類の抗ウィルス剤における構造と活性との間の相互関係 、及び改良された“治療窓（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｗｉｎｄｏｗ）”、すな わち有効性：毒性の高い比を有する関連する化合物の企画のための合理的な基礎 を初めて確立する。従って、上記表に示されるアッセイシステムに基づけば、類 ｆ身体Ｉ及びＩＩは、プロブコール（ＩＶ）の治療窓よりも少なくとも１０倍良 好であり、そしてＢ　ＨＴ　（ＶＩＨ）の治療窓よりも少なくとも３０倍良好で ある治療窓を有する。

追加のデータは、第３及び４図に提供される。結果において多くの実験的な変動 性が存在するが、すべての類似体は、実質的な活性を示す。

抗ウィルス剤のための改良された治療窓は、次に効力が毒性及び他の悪い副作用 を伴わないで改良され得るので、ウィルス怒染の好結果をもたらす処理のために 卓越した重要性のものである。これらのＢＨＴのひじょうに改良された抗ウイル ス類似体はまた、たとえばＡＩＤＳ、ＣＭＶ、ヘルペス及びＳＦＶ怒染の処理に おいて、本明細書で論ぜられるいくらかの治療用途において改良された利用性を 示すと思われる。

例ＩＩＩ ■床跋辰 プロブコールを、高コレステロール血症の処理について規定された用量と一致し た用量で、診断時で３１〜４４歳のＨＩＶ陽性（ＨＩＶ＋）患者（６人の成人男 性）に投与した。

プロブコールを受けるすべての患者は、下記に示されるように、分けられた用量 で１日当たり１ｇを取った（但し、患者Ｆは１日当たり４．５ｇを受けた）０個 々の患者を規則的に試験し、そして臨床的観察を行ない、そして個々の時点で、 同じ処置医師により記録された。個々の患者の血液のサンプルを定期的に採血し 、そしてＴヘルパー細胞（ＣＤ４＝又はＴ４）及びＴサプレッサー細胞（ＣＤ８ “又はＴ８）のレベルについて試験した。ＣＤ４”　：ＣＤ８”の比（°“Ｒ” ）をまた、個々の時点で計算した。プロブコール処理の開始の前に取られた血液 サンプルを分析し、そして処理相の間に取られたサンプルと比較した。同じパラ メーターが、すべてのサンプルにおいて試験された。この試験の結果は下記に示 される： れた：無症候性　Ｔ８−１４２７ Ｒ−０，３７ ５／７／８８　１ｇ／日のブロフ゛コールが、分割された用量で始まった １１／１６／８８　無症候性　Ｔ４−１１１１Ｔ８−１９１Ｏ Ｒ−０，５８ ５／　５　／８９　無症候性　Ｔ４−１１６１Ｔ８−１８７９ 時点の前ＡＺＴによる処理を受　Ｔ８−３９３けた。　ＡＺＴ処理は、患者が病 　Ｒ−０，３７気になり、そして有意な貧血 症を有する場合、止められた。

１２／３１／８７　１　ｇ／日のプロフ゛コールが、分割された用量で始まった ４　／　８　／８Ｂ　カポシ病変が小さくなる　Ｔ４−２６３Ｔ８−８６７ Ｒ−０，３０ １２／　１　／８８　病変が小さくなり、そして数　Ｔ４−３４４的に少なくな る　Ｔ８−８４７ Ｒ−０，４１ ３／１０／８９　より小さな病変及び数的に少　Ｔ４−３４７なくなる　Ｔ８− ５８３ Ｒ−０，６０ Ｃ１２／９／８７　ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連の複合体）　：　Ｔ４−６０１０腔カ ンジダ症、湿疹及びり　Ｔ８−９７８ンパ節疾患　Ｒ−０，６１ ６／　６　／８８　上記と同じ　Ｔ４−５３３Ｒ−０，６２ ６／７／８８　１ｇ／日のプロフ゛コールが、分割された用量で始まった。

８　／１２／８８　臨床的な症候群が改良された　Ｔ４−６５４Ｄ　４　／１４ ／８７　疲労及び発疹”　Ｔ４−５３０Ｔ８−２００Ｏ Ｒ−０，３０ ６／３０／８７　ＨＩＶ＋　（初めて記録サレタ）７　／　１　／８７　高まる 疲労、発疹及びリンパ　Ｔ４−３８０節腫脹”　Ｔ８−１２６Ｏ Ｒ−０，３０ １０／２８／８７　ＡＲＣ：口腔カンジダ症、発疹　Ｔ４−２４７及び全身のリ ンパｊ！ｆｆ疾患の症　Ｔ８−８４５候群”　Ｒ−０，３０ １１１５／８７１ｇ／日のブロフ゛コールが、分割された用量で始まった。

１２／　１　／８７　改良された症候群。　Ｔ４−４５７Ｔ８−１８２８ Ｒ−０，２５ ２／　２　／８８　解決された症候群。　Ｔ４〜５２０Ｔ８−１７５１ Ｒ−０，３０ ６／　７　／８８　症候が存在しない。　Ｔ４−５１２Ｔ８−１５３６ Ｔ８−１４５０” Ｒ−０，５０” ７　／１４／８７　無症候群”　Ｔ４−５６０　”Ｔ８−１２３０” Ｒ−０，５０” ２　／　３　／８８　無症候群”　Ｔ４−５２０　”Ｔ８−１１０２“ Ｒ−０，４７１ ４／２７／８８　１　ｇ　／日のブロフ゛コールが、分割された用量で始まった 。

８　／１７／８８　無症候群　Ｔ４−６７９Ｆ　８７８８　ＡＩＤＳ、カポシ肉 腫を有すると　７４−１１６して診断された９゜　Ｔ８−１４６８ Ｒ−０，０８ ９／８８　ＡＺＴによる処理が始まった９゜７／８９　高まった疲労、ＨＩＶウ ィルス血症、カポシ肉腫、発熱（１０４ 〜１０６°）を示す。体重の減 少：Ｉカ月当たり２０ポンド′。

８　／１０／８９　Ｔ４−１１１ ８　／８６／８９　ＡＺＴ処理が、高まるＨＩＶウィルス血症により停止された 。

８　／２４／８９　ウィルス培養は、血清におけ　Ｔ４−３７るＨＩＶの高濃度 を示す９゜ ９１０１／８９　毎日の処理が、３ｇ／日で１２８２−４−１により始められた 。

９１０６／８９　投与量が４．５ｇ／日に高められた。

９　／１４／８９　Ｔ４−４５ ９　／２１／８９　無熱性：カポシ病変が小さくなる。最後の２週間、体重が １５ボンド上昇する。血清のウ ィルス培養は、検出可能な旧Ｖ を示さない０１゜ １１／　７　／８９　Ｔ４−８５ ０＝これまでの処置医師により報告された情報。

°°＝培養方法二末梢血液のサンプル獲得、植物凝集素（ＰＨＡ）と共に同時培 養、ｐ２４２時間の測定。（Ｌａｎｅ、など、。

“Ａｃｑｕｉｒｅｄ　Ｉｍｍｕｎｏ　ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ　Ｓｙｎｄｒｏｍｅ 　ａｎｄ　Ｒｅ１ａｔｅｄＤｉｓｅａｓｅｓ″、　Ｒｏｓｅ、など、、（出版者 ）＋　ＭａｎｕａＩ　ｏｆ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　。

Ｌａｂｏｒａｔｏｒ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏ　＋第３版、Ａｍ、Ｓｏｃ、Ｍｉｃｒｏ ｂｉｏｌ、＋５８２〜５８６ページ、１９８Ｇを参照のこと。）例ＩＶ インビトロでの　− 次の化合物を、インビトロでのＨＩＶ−１ウイルス感染を阻止するそれらの能力 について試験した。試験される化合物は次のものであった：１）プロブコール（ ２，５％）；２）２．６−シシクロベンチルフエノール（５％）；２，６−シシ クロヘキシルＰ−クレゾール（５％）；３）４．４’　−チオビス（６−ｔｅｒ ｔ−ブチル−０−クレゾール）（”Ｅｔｈａｎｏｘ■３２２”、５％）；４．４ ’　−メチレンビス（２，６−シーｔｅｒｔ−ブチルフェノール（”Ｅｔｈａｎ ｏｘ＠７０２”、１．２５％）；５）２．６−シーｔｅｒｔ−ブチル−α−ジメ チルアミノ−ｐ−クレゾール（”Ｅｔｈａｎｏｘ＠７０３″、５％）ｉ６）１． 　３．５−トリメチル−２，４，６−）リス（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー ４−ヒドロキシヘンシル）ベンゼン（“Ｅｔｈａｎｏｘ■３３０″、１．２５％ ）；及び７）４．４’−メチレンビス（２，６−シーｔｅｒｔ−ブチルフェノ− ／ｌ／）（”Ｅｔｈａｎｏｘ＠７２８″、５％）。

化合物を、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ　ＲＰＭ１１６４０媒体（Ｇｉｂｃｏ　Ｌａｂｏｒ ａｔｏｒｉｅｓ、Ｇｒａｎｄ　Ｔｓｌａ　ｎ　ｄ、　ＮＹ）に３００，２００， １００．３０，１０．３及び１μｇ１０＋１で希釈した。その化合物希釈溶液を 、１：１００及び１　：　１０００で希釈されたＨＩＶ−１（１０°３゜６の力 価）と共に１時間ブレインキュベートし、そして次に、ＣＥＭ−３Ｓ怒染性アツ セイ上にプレートした。（Ｎａｒａ。

など１．Ａｉｄｓ　Ｒｅｓ、ａｎｄ　Ｈｕｍａｎ　Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ　 ３：２８３〜３０２（１９８７）、Ｍａｒｙ　Ａｎｎ　Ｌｉｅｂｅｒｔ、ｐｕｂ ｌ、、又はＮａｒａａｎｄ　Ｆｉｓｃｈｉｎｇｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ　３３２：４ ６９〜４７０　（１９８８）を参照のこと）。その希釈溶液をまた、細胞上で１ 時間ブレインキュベートし、次に化合物を含まないＨｒＶ−１（１０”３．６＋ ７１力価）１７）１：１００及び１　：　１０００希釈溶液により接種した。接 種物を、１時間後、ウェルから吸引し、そして細胞を化合物及び媒体と共に５日 間維持し、次にプラークについて読み取った。

上記化合物のうち、プロブコールは、ＨＩＶ−１プラーク形成に対して最っとも 有意な効果を示した。プロブコールは、再試験条件下で、すなわちＨＩＶと共に ブレインキュベートされる場合及び細胞と共にブレインキュベートされる場合、 細胞への有意な毒性を伴わないで、約２００μｇ／ｍｌの濃度でプラーク形成を 有意に阻止することが観察された。プロブコールはまた、約１００　ｕ　ｇ／ｒ ａＩの濃度でプラーク形成を阻止するように思われた（但し、その阻止は２倍の 濃度では明白でなかった）。再び、細胞に対する有意な毒性は存在しなかった。

試験されるＥｔｈａｎｏｘ＠化合物の効果は、はとんどの場合、プロブコールの 場合はど、必ずしも明白ではなかった。それにもかかわらず、これらのフェノー ル酸化防止剤及び特にＥｔｈａｎｏｘ■７２８は、抗ウィルス剖又は抗レトロウ ィルス剤としての効力を示した。

例■ Ｈ３６Ｂ　におけるＣＭＶに・する゛　のｔ細胞変性効果が見られる点でのウィ ルス希釈度（対数因子）拭翌■へ 薬物の濃度、μｇ／ｍ１ １１３００　１００　３０　且　ユ　−Ｌ１２９３−２７−２　７”　Ｔ　Ｔ　 ４　５　６１２９３−２７−３　７　Ｔ　Ｔ　＞７　＞７　７１２９３−２４− ４　Ｔ　７　７　７　６　７１２９３−２７−５　Ｔ　４　６　７　７　６Ａｃ ｙｃｌｏｖｉｒ　＜２　−−　７．０　−−　７．０（”　Ｔは毒性効果を示す 。） 〔試験組Ａは試験組３の一部である（第３及び４図を参照のこと）。細胞変性効 果は９日目に評価された。〕跋辰延旦 薬物の濃度、μｇ／ｍｌ 末生　３００　１００　３０　且　ユ　−Ｌ１２９７−１２−３　＞６．５　＞ ６．５　６．５　＞６．５　６．５　６１２９７−１２−７　＞６．５　＞６． ５　＞６．５　＞６．５　＞６．５　＞６．５〔試験組Ｂは試験組４の一部であ る（第３及び４図を参照のこと）。細胞変性効果は１２２日目評価された。〕Ｈ ３６８を、示されたウィルス希釈度で１時間、３７℃でＣＭＶと共にブレインキ ュベートし、そして次に、３００μｇ　７ｍ１−１　ｕ　ｇ　／ｍｌの範囲の濃 度で薬物に暴露した。薬物を、ＤＭＳＯ中、３％原液から分配し、そして個々の 試験ウィル中のＤＭＳＯの最終濃度を１％に調整した。ウェルが、示された日、 細胞変性効果について評価された。

例ＶＩ ＨＳ６Ｂ　にお番るＨ３Ｖ−１に・　る′　の食細胞変性効果が見られる点での ウィルス希釈度（対数因子）試１ｕ［へ 薬物の濃度、μｇ／ｍｌ こと）、細胞変性効果は３日目で評価された。〕跋狂排旦 薬物の濃度、μｇ／ｍｌ 薬物の濃度、μｇ／＋ｎｌ 〔試験＆ｌＢは試験Ｍ１４の一部である（第３及び４図を参照のこと）、細胞変 性効果は３日目で評価された。〕Ｈ３６Ｂを、示されたウィルス希釈度で１時間 、３７°ＣでＨ３Ｖ−１と共にブレインキュベートし、そして次に、３００μｇ ／ｌｌｌ〜Ｉｕｇ／＋＋＋１の範囲の濃度で薬物に暴露した。薬物を、ＤＭＳＯ 中、３％原液から分配し、そして個々の試験ウィル中のＤＭＳＯの最終濃度を１ ％に調整した。ウェルが、示された日、細胞変性効果について評価された。

本発明は特定の態様で記載されて来たが、それは本発明の請求の範囲を限定する ものではない。

Ｆｉｇ、　ｌａ ＣＨ３ ＥＦＦＥＣＴ　ＯＦ　ＤＲＵＧＳ　ＯＮ　５ＹＮＣＹＴＩＡＬ　ＣＥＬＬ　ＦＯ ＲＭＡＴＩＯＮＩＨＩＶ−１／ＭＯＬＴ−３ＳＹＳＴＥＭＩＩＰＥＲＣＥＮＴ　 ＲＥＤＵＣＴＩＯＮ　ＯＦ　ＳＹＮＣＹＴｌｕＭ　ＦＯＲＭＡＴＩＯＮ＋２８２ −９−３　２Ａ　９１　８６　８８　６８　−−−−−一−−−−−−１２８２ −１２−３１Ｅ　Ｔ７９　７６　６９　−−−　−’−−−−−−−−１２１１ ２−１４−１１ｃ　８７　８３　Ｂ３　６４　−−−　−−−　−−−　−−− １２８２−１４−２　１Ｄ　８７　７２　５３　４６　−−−　−−−　−−− 　−−−Ａ２Ｔ　Ｉ　−−−−−−１００−−−９８−−−−−−−−−ＡＺＴ 　２　−−−−−−８２−−−６５−−−−−−−−−ＩＭＭＵＮＯ＾５ＳＡＹ ＋ ＋２８２−４−１　＋Ａ　９３　８２　３６　１６−−−−−−　−−−−−− ＋２８２−９−３　２Ａ　８２　７７　７８　７１　−−−　−−−　−−−　 −−−１２８２−１２−２　２Ｃ４９６３９２９１−−−−−−−−−−−−＋ ２８２−１２−３　［Ｔ　９３　８２　３４　−−−　−−−　−−−　−−− ＋２８２−１４−Ｉ　ＩＣ８８９１８８２５−−一−−−−−−−−−１２８２ −１４−２１Ｄ　９０　９６　６＋　４２　−−−　−−−　−−−　−−−１ ２８２−１５−＋　２Ｅ　Ｔ　Ｔ　８９　８５　−一−−−−−−−−−−１２ ８２−３３−２２Ｄ　Ｔ　８９　８７　７Ｂ　−一−−−−−−−−−−＋２９ ３−２７−１　３　７５　５１　３４　３２　−−−　−−−　−−−　−−− ＋２９３−２７−５　３　１１　ＯＯ３４−−−−−−−−−−−−１２９７− １２−１４Ａ　Ｔ　Ｔ　６３　５７　３５　１６　−−−　−−−１２９７−１ ２−２　４Ｂ　５　３１　５８　４９　１８　３０　−−−　−−一＋２９７− １２−３　４Ｃ４２１３１８２８−−−１６−−−−−−＋２９７−１２−４　 ４０　、　４２　１４　４９　６２　５７　３０　−−−　−−−１２９７−１ ２−７　４Ｇ　２３　４７　４０　４６　５６　３９　−−−　−−−＋２９７ −１２−８　４ＨＴ　６４　４５　５５　４６　５１　−−−　−−−ＡＺＴ　 ＋　−−−−−−９９，９９−−−９９，９−−−−−−−−−ＡＺＴ　２　− −−−−−９２−−−９６−−−−−−−−−ＡＺＴ　３　−−−９７−−−９ ７−−−９６−−−−−−ＡＺＴ　４　−−−９２−−−９０−−−　９＋　９ ６　７４ＳＥＴＳ　Ｉ　ＡＮＤ　２　５ＨＯＷ　ＴＨＥ　ＶＡＬＵＥＳ　ＭＥＡ ＳＵＲ［Ｄ　ＡＴ　ＤＡＹ　３゜５ＥＴＳ　３　ＡＮＤ　４５ＨＯＷ　ＴＨＥ　 ＡＶＥＲＡＧＥＤ　ＶＡＬＵＥＳ　ＭＥＡＳｕＲＥＤ　ＡＴ　ＤＡＹＳ　５．６ 　ＡＮＤ　７K Ｔ　Ｏ［ＮＯＴ［Ｓ　ＴＯＸＩＣ［ｆｆ［ＣＴ国際調査報告

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. １．医薬的に許容できるキャリヤー又は賦形剤に導入された酸化防止化合物の抗 ウィルス有効量を含んで成る、生存生物におけるウィルス感染の処理に有用な組 成物。
2. ２．前記化合物が、下記一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎは１，２，３又は４であり；ｍは０又は１であり；ＸはＯ，Ｓ又はＣ Ｈ２を表わし；Ｒ１は水素又はｔｅｒｔ，ブチル又は１〜６個の炭素原子の低級 アルキルであり；Ｒ２はｔｅｒｔ，ブチル又は１〜６個の炭素原子の低級アルキ ルであり；そしてＲ３は水素又は合計５〜２５個の炭素原子を含むアルキル又は アリール又は混合されたアルキル／アリールである〕を有する請求の範囲第１項 記載の組成物。
3. ３．前記Ｒ１及びＲ２がｔｅｒｔ−ブチルである請求の範囲第１項記載の組成物 。
4. ４．前記化合物が、１，１２−ジ（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロ キシフェニルチオ）ドデカンである請求の範囲第１項記載の組成物。
5. ５．前記化合物が、α．α′−ジ（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロ キシフェニルチオ）−ｐ−キシレンである請求の範囲第１項記載の組成物。
6. ６．前記化合物が、１，４−シ（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキ シフェニルチオ）ブタンである請求の範囲第１項記載の組成物。
7. ７．前記化合物が、アセトンビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロ キシフェニル）メルカプトール（“プロプコール”）である請求の範囲第１項記 載の組成物。
8. ８．前記化合物が、ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェ ニル）スルフィドである請求の範囲第１項記載の組成物。
9. ９．前記化合物が、ジメチルγ−ケトピメレートピス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ− ブチル−４−ヒドロキシフェニル）メルカプトールである請求の範囲第１項記載 の組成物。
10. １０．前記化合物がピルビン酸ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒド ロキシフェニル）メルカプトールである請求の範囲第１項記載の組成物。
11. １１．生存生物におけるウィルス又はレトロウイルス感染の処理のための薬剤の 製造のためへの請求の範囲第１〜１０のいづれか１項記載の組成物の使用。
12. １２．生存生物におけるウィルス又はレトロウイルス複製の阻止のための薬剤の 製造のためへの請求の範囲第１〜１０のいづれか１項記載の組成物の使用。
13. １３．前記生物が動物である請求の範囲第１１又は１２項記載の使用。
14. １４．前記動物が哺乳類である請求の範囲第１３項記載の使用。
15. １５．前記哺乳類がヒトである請求の範囲第１４項記載の使用。
16. １６．前記生物が植物である請求の範囲第１１又は１２項記載の使用。
17. １７．前記薬剤が非経口投与される請求の範囲第１１又は１２項記載の使用。
18. １８．前記薬剤がリボソーム的に投与される請求の範囲第１１又は１２項記載の 使用。
19. １９．前記薬剤が局所的又は経皮的に投与される請求の範囲第１１又は１２項記 載の使用。
20. ２０．前記薬剤が経口投与される請求の範囲第１１又は１２項記載の使用。