DE3042392A1

DE3042392A1 - Imidazo (1,2-a) pyridin mit antigeschwueraktivitaet

Info

Publication number: DE3042392A1
Application number: DE19803042392
Authority: DE
Inventors: Giangiacomo Dr. Segrate Milano Massaroli
Original assignee: Poli Industria Chimica SpA
Current assignee: Poli Industria Chimica SpA
Priority date: 1979-11-14
Filing date: 1980-11-10
Publication date: 1981-05-21
Also published as: JPS5686183A; ES8200365A1; IT1127228B; GB2064521B; ES496792A0; US4311702A; GB2064521A; IT7927292A0; FR2469414B1; FR2469414A1

Description

« η \C

poli industria chimica s.p.a.,
20141 Mailand, Italien

Imidazo[1,2-a]pyridin mit Antxgeschwuraktivität

Die Erfindung bezieht sich auf eine Reihe von Imidazo-[1,2-a]pyridinen der allgemeinen Formel I

NCN N ^-CH-S-CH₂-CH₂-NH-C" (I)

4,K

'NHCH₃ ,

worin R H oder CH₃ und R₁ H oder CH₃ bedeutet, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung, das darin besteht, daß ein Methy!isothioharnstoff der Formel II

NCN

CH-S-CH₂-CH₂-NH-C (II)

SCH₀

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(worin R und R^ die obigen Bedeutungen haben) mit Methylamin in wässriger Dimethylformamidlösung oder in hydroalkoholischer Lösung umgesetzt wird. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der menschlichen Therapie als Inhibitoren für die Magensekretion verwendet werden.

Die alkoholische Komponente der oben erwähnten hydroalkoholischen Lösungen ist vorzugsweise Methanol, Äthanol oder Isopropanol. Die Umsetzung erfolgt bei einer Temperatur zwischen 0 und 50°, vorzugsweise bei 25°C.

Tabelle I faßt die für die Herstellung und einfache Analyse der Verbindungen der Formel I relevanten Daten zusammen.

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Tabelle I

O O IO

α> an cn

Verbin
dung

R :

^R1

%
Ausb.

Reaktions-
Lösungs

Kristalli-
sations-

Schmp.

N, %

ber.

27,79
27,79

gef.

S,

ber.

%

H

mittel

Lösungs-
mittel

185-187°C29,14

26,56

28,96 I

11,02 :

gef.

la

H
CH₃

H

67

DMF - H₂O

EtOH

214-216°C
161-163°C

27,44
27,88

10,60 ;
10,60

1
10,98

ib
Ic

CH₃

CH₃
H

55
63

EtOH - H₂O
DMP - H₂O

MeOH -H₂O
EtOH

183-184°C

26,31

10,13

10,47
10,71

Id

CH₃

82

EtOH - H₂O

EtOH

9,98

Die Verbindungen der Formel I, die Gegenstand der Erfindung sind, zeigen interessante antisekretorische und Antige- " schwur-Aktivität im Verdauungstrakt (Magen), was sich bei verschiedenen pharmakologischen Tests zeigt, ausgewählt unter denen, die gewöhnlich zur Bestimmung der oben genannten Art der pharmakologischen Aktivität herangezogen werden, im einzelnen:

1. Durch Kälte und Beschränkung bei der Ratte induzierte Magengeschwüre gemäß der nachfolgend angegebenen, ursprünglich von E.C. Senay und R.J. Levine in Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 124, 1221 (1967) beschriebenen Methode.

Seit dem Vorabend hungernde weibliche Wistar-Ratten werden in Kunststoffrohre mit einem solchen Durchmesser gebracht, daß eine leichte Beengung ausgeübt wird, und unmittelbar danach werden sie in eine wärmegeregelte Umgebung bei etwa 4°C gebracht.

Zwei Stunden später werden die Ratten unter Ätheranästhesie geopfert und ihre Mägen auf die Anwesenheit von Geschwüren untersucht.

Der Geschwürindex eines jeden Magens wird bestimmt, indem die Anzahl von Magenverletzungen irgendwelcher Art mit einem entsprechenden Beurteilungswert (Blutflecken = 0,5; punktförmiges Geschwür =1; lineares Geschwür<2 mm = 2; lineares Geschwür>2 mm = 3) multipliziert und die Teilwerte hinzugezählt werden. Ratten werden mit der zu untersuchenden Verbindung eine halbe Stunde vor der Kältebehandlung behandelt. Die Antigeschwüraktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen, die sich aus einem solchen Test ergibt, ist in Tabelle II als ED50 angegeben,, das ist die Dosis, die den Geschwürindex um 50 %, verglichen

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mit Kontrollen, zu senken vermag.

2. Magengeschwüre durch Acetylsalicylsäure und Pylorus-Abbindung, induziert bei der Ratte, gemäß der nachfolgend erwähnten Methode, beschrieben von S. Okabe, Y. Takata,

K. Takeychi, T. Nagasuma, K. Takagi in Digestive Diseases 2±, 618 (1976) .

Männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 160 bis 200 g, seit dem Vorabend hungernd, erhalten die zu untersuchende Verbindung intraduodenal unmittelbar nach der Pylorus-Abbindung unter leichter Ätheranästhesie. Zwei Stunden nach der Behandlung erhalten die Ratten oral 50 mg/kg Acetylsalicylsäure, gelöst in 5 % Gummiarabikum-Lösung. Eine Stunde später werden die Ratten unter Ätheranästhesie geopfert und die Mägen auf das Vorhandensein von Geschwüren untersucht. Die Antigeschwüraktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen, die sich aus einem solchen Test ergibt, ist in Tabelle II als ED50 veranschaulicht, das ist die Dosis, die die Zahl der Geschwüre um 50 % im Vergleich mit Kontrollen reduziert.

3. Magengeschwüre durch Indomethacin, induziert bei der Ratte nach der nachfolgend erwähnten Methode, ursprünglich beschrieben von Y.H. Lee, K.W. Mollison, W.C. Cheng in Arch. Int. Pharmacodyn. 192, 370 (1971).

Männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 160 bis 200 g, 24 h hungrig gehalten, erhalten endoperitoneal 30 mg/kg Indomethacin in 0,6%iger wässriger Suspension von 1 % Gummiarabikum-Lösung und werden unmittelbar danach oral mit der zu untersuchenden Verbindung behandelt. Fünf Stunden später werden die Tiere unter Ätheranästhesie geopfert, die Mägen entfernt, entlang der großen Krümmung geöffnet und auf das Vorhandensein von Geschwüren geprüft. Der Ge-

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Schwürindex wird als Quadratwurzel der Zahl der Magengeschwüre ausgedrückt. Die Antigeschwüraktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen, die sich aus einem solchen Test ergibt, ist in der Tabelle II als ED50 angegeben, das ist die Dosis, die den Geschwürindex um 50 % im Vergleich zu Kontrollen reduziert.

4. Der Einfluß auf die Magensekretion, untersucht in "Shay"-Ratten gemäß der nachfolgend beschriebenen Methode, ursprünglich beschrieben von H. Shay, S.A. Komarov, S.S. Fels, D. Meranze, M. Grusenstein, H. Siplet in Gastroenterology 5, 43 (1945) .

Männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 160 bis 200 g, 24 h hungrig gehalten, werden oral mit der zu untersuchenden Verbindung nach der Pylorus-Abbindung unter leichter Äther anästhesie behandelt. Vier Stunden später werden die Patten mit Äther anästhesiert, und nach ösophagus-Abbindung werden die Mägen entfernt und der Inhalt gesammelt. Nach dem Zentrifugieren des Magensaftes wird die Menge an Salzsäure durch Titrieren mit 0,01 η Natriumhydroxid bestimmt, .wobei Phenolphthalein als Indikator verwendet wird. Die antisekretorische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie sie bei dem oben beschriebenen Test zum Vorschein kommt, ist in Tabelle II als ED5.0 angegeben, das ist die Dosis, die die Salzsäuresekretion um 50 % im Vergleich mit Kontrollen reduziert.

Bei allen obigen Tests wurde die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen mit der Aktivität von Cimetidin verglichen, einem gut bekannten Wirkstoff mit Antigeschwür- und antisekretorischer Aktivität, und die einschlägigen ED50-Werte bei den verschiedenen Tests sind in Tabelle II angegeben. Die Antigeschwür- und antisekretorische Aktivität der

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erfindungsgemäßen Verbindungen entwickelt sich wahrscheinlich über einen anderen Wirkungsmechanismus als bei Cimetidin, da die erfindungsgemäßen Verbindungen anders als Cimetidin keine Antagonisten für die Histamin-Aktivität bei den !^-Rezeptoren des Histamins sind.

Tabelle II

Verbindung j Magengeschwüre, ausgelöst durch ! Shay-Ratten,

^! Gesamt-

i Kälte und ; Acetylsali- Indo-' Beschrän- ι cylsäure und J kung j Pylorus-Abbin- ' ED50 mg/kg/; den

os

ED50 mg/kg/ i.d.

Azidität, methacinj ED50 mg/kg/ \

i.d.

ED50 mg/ jkg/os

Ia
Ib
Ic
Id
Cimetidin

2,8 1,5 1,9 0,7 6,3

7,3 2,1 5,7 0,9 3,8

! 3,4 0,7 3,3 0,9 2,4

1,8

1,1 2,8 0,6 0,6

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Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist sehr gering, sowohl bei der Ratte als aucli bei der Maus. In beiden Tierarten verursachten die erfindungsgemäßen Verbindungen keine Mortalität, selbst bei Verabreichung hoher Dosen von 1600 mg/kg oral. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der Humantherapie eingesetzt werden.

Die orale Tagesdosis variiert zwischen 200 und 1200 mg und kann in Form von Tabletten, s.c. Tabletten, Kapseln oder Sirup verabreicht werden. Es folgen einige Beispiele für pharmazeutische Zusammenstellungen.

Kapselrezeptur:

Verbindung der Formel	I	200 mg
Lactose		100 mg
Sirup-Rezeptur:
•Verbindung der Formel	I	2000 mg
aromatischer Sirup		100 ml

Das folgende Beispiel veranschaulicht die Erfindung, ohne in irgendeiner Weise ihre Bedeutung zu beschränken.

Beispiel

7 g (0,023 Mol) N-Cyano-N¹-[2-[[(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-methyl]thio]äthyl]-S-methyl-isothioharnstoff (II, worin R-R.. = H) werden in 60 ml Dimethylformamid gelöst. 35 ml 40%iger wässriger Dimethylamin-Lösung werden zugesetzt und das Gemisch 12 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingeengt, das verbleibende öl mit Wasser gemischt und rasch gerührt, um die verteilten öltröpfchen vollständig erstarren zu lassen. Es wird filtriert und aus Äthanol kristallisiert, um 4,45 g

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(67 % Ausbeute) N-Cyano-N'-methyl-N"-[2-[[imidazod,2-a]-pyridin-3-yl)methyl]thio]äthyl]guanidin, Schmp. 185-187⁰C, zu erhalten.

Nach einer ähnlichen Arbeitsweise unter Verwendung der in Tabelle I angegebenen Lösungsmittel für die Umsetzung und die Kristallisation erhält man die anderen Produkte der
Formel I, die Gegenstand der Erfindung sind.

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Claims

Patentansprüche 1. Neue Imidazo[1,2-a]pyridine der folgenden Formel:

CH-S-

worin R H oder CH₃ und R₁ H oder CH₃ bedeutet.
2. N-Cyano-N'-methyl-N"-[2-[[(imiüazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-methyl]thio]äthyl]guanidin (I, R = R₁ = H).
3. N-Cyano-N^l-methyl-N"-[2-[[(2-methyl-imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl)methyl]thio]äthyl]guanidin (I,R = H, R₁ = CH₃).
4. N-Cyano-N'-methyl-N"-[2-[11-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl) · äthyl]thioyäthyl]guanidin (I,R = CH₃, R₁ = H).
5. N-Cyano-N^l-methyl-N"-[2-[[1-(2-methyl-imidazo{1,2-a]-pyridin-3-yl)äthyl]thio]äthyl]guanidin (I₇R = R₁ = CH₃).
6. Verfahren zur Herstellung von Imidazo[1,2-a]pyridinen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß ein Methyl-isothioharnstoff der Formel II

CH-S-CH₉-CH₉-NH-C^ (II),

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worin R und R₁ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit Methylamin in wässriger Dimethylformamidlösung oder in wässrig-alkoholischer Lösung bei einer Temperatur zwischen 0 und 50⁰C umgesetzt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß als alkoholische Komponente der wässrig-alkoholischen Lösungen Methanol, Äthanol oder Isopropanol verwendet wird.
8. Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von Magen-HyperSekretion, enthaltend eine der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls in Verbindung mit einer nicht-toxischen Komponente.

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