DE3036208A1 - 1,2-modifizierte fortimicine a und b, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
1,2-modifizierte fortimicine a und b, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
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Description
DR.-ING. "WALTER ABITZ DR. DIETER F. MORF
DIPL.-PHYS. M. GRITSCHNEDER Patentanwälte
München. 25, September 1980
Postanschrift / Postal Address Postfach 860109. 80OO München 86
Fienzenauerstraße 28 Telefon 98 3222
Telegramme : Chemlndus München Telex; COJ S23992
3709
Abbott Laboratories North Chicago, Illinois 60064, V.St-A.
1,2-Modifizierte Fortimicine A und B, Verfahren zu
ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
1300.18/07*8
DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER F. MORF DIPL.-PHYS. M. GRITSCHNEDER
Patentanwälte
München·
Postanschrift / Postal Address Poetfach 860109, 8000 München 86
Fienzenauerstraße 28 ΤβΙθΓοη Θ8 3223
Telegramme: Chemindus Telex: (O)623Ö92
3709
Aminoglyeosid-Antibiotika sind eine wertvolle Klasse von therapeutischen
Wirkstoffen. Dazu gehören die Gentamicine, Neomycine, Streptomicine, Kanamycine und die in jüngerer Zeit entdeckten.
Fortimicine. Es wurde festgestellt, dass die antibakteriellen und pharmakologischen Eigenschaften von vielen natürlich gebildeten
Aminoglyeosid-Antibiotika durch strukturelle Modifikationen verändert werden können, wodurch Derivate entstehen, die
im Vergleich zu den Ausgangsantibiotika entweder weniger toxisch sind oder ein in vorteilhafter Weise verändertes antibakterielles
Wirkungsspektrum aufweisen und zwar entweder in bezug auf eine Erhöhung der eigentlichen Aktivität gegenüber einem oder
mehreren Mikroorganismen oder in bezug auf eine erhöhte Aktivität gegenüber resistenten Stämmen.
! Nach längerer klinischer Anwendung eines Aminoglycosid-Anti-
biotikums entwickeln sich resistente Mikroorganismen. In vielen
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303S208 -/ill·
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Fällen ist die Resistenz durch den R-Faktor bedingt und der
Fähigkeit der Bakterien zuzuschreiben, die Amino- oder Hydroxylgruppen des Aminoglycosid-Antibiotikums enzymatisch zu
modifizieren. Es besteht somit Bedarf an neuen Mitteln, die man
in Reserve halten kann, um Stämme zu bekämpfen, die gegenüber einer Behandlung durch die klinisch verwendeten Antibiotika
resistent geworden sind.
Bei den Fortimicinen handelt es sich um eine relativ neue Klasse von Aminoglycosid-Antibiotika. Fortimicin A ist in der
US 3 976 768 und Fortimicin B in der US 3 931 400 beschrieben. Es wurde festgestellt, dass durch chemische Modifikationen entweder
die eigentliche Aktivität gegenüber einem oder mehreren Mikroorganismen erhöht wird, die Toxizität verringert wird oder
therapeutische Wirkstoffe erzeugt werden, die im Vergleich zu den Ausgangsverbindungen oder anderen Derivaten etwa die gleiche
oder vielleicht etwas geringere Aktivität aufweisen, aber trotzdem wertvolle Reserveantibiotika für den Fall darstellen, dass
sich nach einer zeitweiligen Anwendung von einem oder mehreren Fortimicinen resistente Stämme entwickeln.
Es wird auf folgende Fortimicinderivate hingewiesen: 4-N-Acyl-
und -alkyl-Derivate von Fortimicin B (US 4 09 1 032); 3-0-Demethylfortimicin
A und B sowie Derivate davon (US 4 124 756); 2-Desoxyfortimicin B; 2-Desoxyfortimicin A- und 4-N-Fortimicin
B-Derivate; 1-Epiderivate von Fortimicin A und B (DE-OS 3O12 132) und 2-Epiderivate von Fortimicin A und
B (DE-OS 30 12 209) ..
Obgleich bereits eine Anzahl von Fortimicin-Derivaten mit wertvollen
therapeutischen Eigenschaften zur Verfügung stehen, besteht ein Bedürfnis nach weiteren Fortimicin-Derivaten, die
entweder ein breiteres Wirkungsspektrum oder eine geringere Ototoxizität aufweisen, orale Aktivität zeigen oder in Reserve
gehalten werden können und zur Behandlung von Mikroorganismen
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die gegenüber einer Therapie durch andere Fortiraicine resistent
geworden sind, verwendet werden können.
Erfindungsgemäss wird eine neue Klasse von Fortimicin-Derivaten zur Verfügung gestellt.
Die Erfindung betrifft 1,2-modifizierte Fortimicine A und B,
die wertvolle Antibiotika mit breitem Wirkungsspektrum zur Behandlung von Infektionen, die durch Stämme von Staphylococcus
aureus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Klebsieila
pneumoniae, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhimurium, Serratia marcescens, Shigella sonnei,
Proteus rettgeri, Proteus vulgaris und Proteus mirabilis hervorgerufen worden sind, darstellen.
Ferner betrifft die Erfindung auch Verfahren zur Herstellung der erfxndungsgemässen Wirkstoffe sowie entsprechende Zwischenprodukte.
Schliesslich betrifft die Erfindung auch die Verwendung der neuen Verbindungen als antibiotische Wirkstoffe
sowie Arzneimittel mit einem Gehalt an diesen Wirkstoffen.
Gegenstand der Erfindung sind 1,2-modifizierte Fortimicine der
allgemeinen Formeln I, II und III
"" 0 "" { )iu OCH. (I )
NH2
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CH.
ι ■ CHNHR
Mil ΰ
NH.,
(Hi O 'HI
NH,
OCH
ιΜ OCH,
II
III
in denen
R Wasserstoff oder nieder-Alkyl und
R1 Wasserstoff, nieder-Alkyl, Amino-nieder-alkyl, Diaminonieder-alkyl,
N-nieder-Alkylamino-nieder-alkyl, N,N-Di-niederalkylamino-nieder-alkyl,
Hydroxy-nieder-alkyl, Aminohydroxynieder-alkyl,
N-nieder-Alkylaminohydroxy-nieder-alkyl, N,N-Di-nieder-alkylaminohydroxy-nieder-alkyl,
Acyl, Aminoacyl, hydroxylsubstxtuiertes Aminoacyl, Diaminoacyl, Hydroxyacyl,
hydroxylsubstituxertes Diaminoacyl, N-nieder-Alkylaminoacyl,
Ν,Ν-Di-nieder-alkylaminoacyl, hydroxylsubstituxertes N-nieder-Alkylaminoacyl
und hydroxylsubstituxertes Ν,Ν-Di-nieder-alkylaminoacyl bedeutet,
sowie pharmakologisch verträgliche Salze dieser Verbindungen.
sowie pharmakologisch verträgliche Salze dieser Verbindungen.
Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I handelt es sich
um 1,2-Di-epi-fortimicin A- und B-Derivate.
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3035208 M-
Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel II handelt es sich um 2-Amino-1-desamino-2-desoxy-1-hydroxyfortimiein A-
und B-Derivate.
Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel III handelt es sich um 2~epi-Amino-1-desamino-2-desoxy-1-epi-hydroxyfortimicin
A- und B-Derivate.
Bedeutet R. ein Wasserstoffatom, so sind die entsprechenden
Verbindungen (Fortimicine B) wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden Fortimicine A (R1 = Glycyl)
und 4-N-Fortimicin B-Derivate, die wertvolle Antibiotika darstellen.
Der Ausdruck "nieder-Alkyl" bedeutet geradkettige oder verzweigte
Alkylreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl,
n-Pentyl, 2-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, n-Hexyl, 2,2-Dimethylbutyl,
1-Methylpentyl, 3-Methylpentyl und n-Heptyl.
Der Ausdruck "Acyl" für R, bedeutet Acylreste der allgemeinen Fonnel
ti
- C - R2
in der Rp einen niederen Alkylrest bedeutet. Beispiele für
Acylreste sind Acetyl, Propionyl, Butyryl und Valeryl.
Die Ausdrücke "Aminoacyl" und seq. für R1 umfassen die natürlich
vorkommenden Aminosäuren, beispielsweise Glycyl, Valyl,
ß-Alanyl, Alanyl, Sarcosyl, Leucyl, Isoleucyl, Prolyl und
Seryl sowie Gruppen, wie die 2-Hydroxy-4-aminobutyryl- und
2-Hydroxy-4-aminobutylgruppe. Die unter die vorstehenden Ausdrücke
fallenden Aminosäurereste können in der L- oder D-Konfiguration oder in einem Gemisch davon vorliegen, was natür-
— 5 —
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3038208
lieh für Glycyl und ß-Alanyl nicht gilt.
Der Ausdruck "pharmakologisch verträgliche Salze" betrifft nicht-toxische Salze der Verbindungen der Erfindung mit Säuren,
die sich in situ während der abschliessenden Isolierung und Reinigung oder durch getrennte Reaktion der freien Basen mit
geeigneten organischen oder anorganischen Säuren herstellen lassen. Beispiele für Salze sind die Hydrochloride, Hydrobromide,
Sulfate, Hydrogensulfate, Acetate, Oxalate, Valerate, Oleate, Palmitate, Stearate, Laurate, Borate, Benzoate, Lactate,
Phosphate, Tosylate, Citrate, Maleate, Fumarate, Succinate, Tartrate und Napsylate. Es ist klar, dass die erfindungsgemässen
Salze je nach der Anzahl der zur Salzbildung verfügbaren Aminogruppen als per-N-Salze vorliegen können.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II und III sind wertvolle Breitbandantibiotika, wenn sie parenteral einem
Patienten, der an einer durch einen empfindlichen Bazillenstamm
verursachten Infektion leidet, in täglichen Dosen von 10 bis 100 mg/kg Körpergewicht, bezogen auf das Magergewicht
entsprechend üblicher medizinischer Praxis bei Aminoglycosid-Antibiotika, verabfolgt werden. Bevorzugte Tagesdosen betragen
etwa 15 bis etwa 30 mg/kg Körpergewicht. Die Verbindungen
werden vorzugsweise in unterteilten Dosen, d.h. 3- bis(
4 mal täglich verabfolgt. Sie können intravenös, intramuskulär, intraperitoneal oder subkutan zur Erzielung einer systemischen
Wirkung oder oral zur Sterilisierung des Intestinaltrakts gegeben werden. Die Antibiotika "der Erfindung können
auch in Suppositorienform verabfolgt werden.
Die Antibiotika der allgemeinen Formeln I, II und III können zur Behandlung von Infektionen, die durch empfindliche Mikroorganismenstämme
hervorgerufen worden sind, verwendet werden. Beispiele für entsprechende Mikroorganismen sind Staphylococcus
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aureus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Klebsretla
pneumoniae, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhimurium, Shigella sonnei, Proteus rettgeri,
Proteus vulgaris, Proteus mirabilis und Serratia marcescens.
Der Ausdruck "empfindliche Stämme" bezieht sich auf solche
Bazillenstämme, die sich bei einem in vitro durchgeführten Standard-Empfindlichkeitstest als empfindlich erwiesen haben,
wobei somit eine in vitro-Aktivität für ein bestimmtes Antibiotikum gegen einen speziellen Stamm eines speziellen Mikroorganismus
festgestellt wurde.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II und III können auch Waschlösungen zur Sterilisation von Oberflächen, wie
Labortischplatten oder Öperationsraumoberflachen, einverleibt
werden.
Die Herstellung der C., Cp-modifizierten Fortimicine der Erfindung
ist in den Beispielen näher erläutert. Allgemein ausgedrückt wird Fortimicin B, bei dem sämtliche primären
Aminogruppen durch entsprechende Aminoschutzgruppen, beispielsweise durch Monocycloaryloxycarbonylgruppen, wie Benzyloxycarbonylgruppen,
geschützt sind und die Cp-Hydroxylgruppe in eine 2-0-Methansulfonylestergruppe überführt ist, mit Natriumcyanid
behandelt. Das gebildete 2',6f-Di-N-benzyloxycarbonyl-2-desoxy-1,2(R)-epiminofortimicin
B-4,5-carbamat-Derivat lässt sich leicht durch Behandlung mit Natriumnitrit
in ein 2',6'-Di-N-benzyloxycarbonyl-1-desamino-2,3-anhydrofortimicin
B-4,5-carbamat-Derivat überführen. Das letztgenannte Carbamat wird sodann durch Behandlung mit Bromacetamid
in Gegenwart von Perchlorsäure in ein Gemisch aus Bromhydrinen umgewandelt. Dieses Gemisch aus Bromhydrinen ergibt bei Behandlung
mit 1,5-Diazabicyclo_/_~~5.4.07"undecen-5 (DBU) 2f,6'-Di-N-benzyloxycarbonyl-1-desamino-i,2(R)-epoxifortimicin
B-
130016/.07Θ0
4,5-carbamat, aus dem durch Behandlung mit Natriumazid ein
Gemisch aus 2',6'-Di-N-benzyloxycarbonyl-i-azido-i-desamino-1,2-di-epifortimicin
B-4,5-carbamat und 2',6'-Di-N-benzyloxycarbonyl-2-azido-1-desamino-2-desoxy-1-hydroxyfortimicin
B-4,5-carbamat entsteht. Durch katalytische Hydrierung und
anschliessende basische Hydrolyse der Carbamatfunktion erhält man 1,2-Di-epi-fortimicin B und 2-Amino-1-desamino-2-desoxy-1-hydroxyfortimicin
B.
Die letztgenannten Fortimicine lassen sich leicht gemäss den
Verfahren der US 4 091 032 in die entsprechenden 4-N-Acylfortimicine
überführen. Kurz zusammengefasst, lassen sich die primären Aminogruppen durch Behandlung mit einem entsprechenden
Acylierungsmittel, wie N-(Benzyloxycarbonyloxy)-succinimid blockieren. Die sekundären Aminogruppen werden ihrerseits .
durch ein aktives Carbonsäurederivat acyliert, wodurch man ein per-N-blockiertes C1- und/oder C„-modifiziertes 4-N-Acylfortimicin-erhält,
das sich durch katalytische Hydrierung in das entsprechende, von Schutzgruppen befreite Fortimicin
überführen lässt.
Die 4-N-Alkylderivate lassen sich durch Reduktion der Cu-Amide
mit Diboran erhalten.
Die 6'-N-Methylierung kann durchgeführt werden, indem man
eine Verbindung der allgemeinen Formeln I, II oder III mit 1 Mol eines aktiven Esters von Benzylcarbonat der selektiven
N-Carbobenzyloxylierung unterwirft und anschliessend mit einem
entsprechenden Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, gemäss der DE-OS 28 55 077 reduziert.
Zur Bildung von 2-epi-Amino-1-desamino-2-desoxy-1-epi-hydroxyfortimicin
B behandelt man ein 21,6f-Di-N-benzyloxyearbonyl-1-desamino-2,3-anhydrofortimicin
B-4,5-carbamat mit m-Chlorperbenzoesäure unter Bildung von 2',ö'-Di-N-benzyioxycarbonyl-
1-desamino-i,2(S)-epoxyfortimicin B-4,5-carbamat. Durch änsehliessende
Behandlung mit Natriumazid erhält man ein Gemisch aus 2',6'-Di-N-benzyloxycarbonyl-2-epi-azido-1-desamino-2-desoxy-1-epi-hydroxyfortimicin
B-4,5-carbamat und 2',6'-Di-N-benzyloxycarbonyl-1-azido-i-desaminofortimicin
B-4,5-carbamat. Durch katalytische Reduktion unter Entfernung der Carbamatfunktion
erhält man 2-epi-Amino-1-desamino-2-desoxy-1-epihydroxyfortimicin
B und Fortimicin B.
Gegenstand der Erfindung sind auch Zwischenprodukte zur Herstellung
der Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II und III, in denen R1 ein Wasserstoffatom bedeutet. Diese Zwischenprodukte
weisen die allgemeine Formel auf
.NHR.
wobei R Wasserstoff oder Monocycloaryloxycarbonyl und X einen
Rest der folgenden Formeln
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C=C „ -
oder
C-.
bedeutet, wobei A ein zweiwertiges Heteroatom, beispielsweise ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein monosubstituiertes,
dreiwertiges Heteroatom, beispielsweise NH, und Y einen nucleophilen Rest, wie Azid, Bromid oder Amin darstellt.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
- IO -
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Beispiel 1
CH2NHZ
iiiiQhii / \iii OCH
ZHN
2' ,6'-Di-N-benzyloxycarbonyl-2-desoxy-i,2(R)-epiminofortimicin B-4,5-carbamat
Eine aus 3,134 g 1,2',6f-Tri-N-benzyloxycarbonyl-2-0-raethansulfonylfortimicin
B, 3,134 g Natriumcyanid und 165 ml Dimethylformamid
hergestellte Suspension wird unter Rühren 20 Stunden auf 93°C erwärmt. Sodann vtfird das Reaktionsgemisch
mit Wasser verdünnt und wiederholt mit Chloroform extrahiert= Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat
getrocknet und eingedampft= Das restliche Dimethylformamid wird durch wiederholte Redestillation mit Toluol entfernt.
Der verbleibende Rückstand wird an einer mit Kieselgel gepapkten Säule der Abmessungen 3,1 χ 80 cm chromatographiert,
wobei ein Gemisch aus Benzol, Methanol, 95-prozentigem Äthanol und konzentriertem Ammoniak (Volumenverhältnis
23,5 : 1,4 : 2,0 : 0,2) zur Elution verwendet wird. Die den Hauptbestandteil enthaltenden Fraktionen werden zur Trockne
eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol/Wasser kristallisiert. Man erhält 0,819 g 2',6'-Di-N-benzyloxycarbonyl-2-desoxy-1,2(R)-epiminofortimicin
B-4,5-carbamat vom F. 201 bis 205°C, das bei 203°C rekristallisiert und wieder bei 218 bis
219°C schmilzt.
ZcO'd + 39,8° (c = 0,94; Chloroform);
- 11 -
130016/076*
•It-
IR-Spektrum (CDCl3) 3440, 1747, 1708 und 1500 cm"1; "
PMR-Spektrum (CDCl3) S 1,16 (d, Cg,-CH3, Jg, „, = 7,0 Hz),
2,83 (s, C4- NCH3), 3^38 (s, C3-OCH3),
4,95 (d, H , J = 3,5 Hz), 7,33 (m, Cbz-aromatisch).
C32H40N4O9: C HN
ber.: 61,53 6,45 8,97 gef.: 61,35 6,55 8,94
CH
ZHN
2' ,6'-Di-N-benzyloxycarbonyl-i-desamino-i,2-anhydrofortimicin
B-4,5-carbamat
Eine Lösung von 10,5 g 21,61-Di-N-benzyloxycarbonyl-2-desoxy-1
, 2(R)-epiminof ortimicin B-4,5-carbamat in 487 ml Eisessig wird unter Rühren tropfenweise mit 6,75 g Natriumnitrit in
445 ml Wasser behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 1/2 Stunde gerührt und sodann mit Natriumhydroxid auf den pH-Wert 9,0
eingestellt. Das Produkt wird durch Extraktion mit Chloroform isoliert. Man erhält 9,583 g 2',6'-Di-N-benzyloxycarbonyl-1-desamino-1,2-anhydrofortimicin
B-4,5-carbamat.
- 12 -
130016/07^1
37O9
"1
IR-Spektrum (CDCl3) 1740, I7OO und 1445 cm
PMR-Spektrum (CDCl3) cT 1 ,16 (d, Cg1-CH-, Jg, „, = 7,0 Hz),
2,94 (s, C^NCH3), 3,43 (s, C3-OCH3),
7,35 (Cbz-aromatisch).
Beispiel 3
ii'lO if.1
ZHN
in OCH
l\
il' O ιίιι
N-CH3
ΖΗΝ
Jl O
Br
iOCH
N-CHt
2',6'-Di-N-benzyloxycarbonyl-i-desamino-i,2-di-epi-l-bromfortimicin B-4,5-carbamat und 2',6'-Di-N-benzyloxycarbonyl-i-desamino-2-desoxy-1-hydroxy-2-bromfortimicin B-4,5-carbamat
Eine Lösung von 9,783 g 2',6'-Di-N-benzyloxycarbonyl-i-desamino-1,2-anhydrofortimicin
B-4,5-carbamat, 118 ml peroxidfreiem
Dioxan und 3,94 ml Perchlorsäure (hergestellt durch Zusatz von 3,5 ml 60-prozentiger Perchlorsäure zu 46 ml Wasser)
wird mit 4,2 g frisch umkristallisiertem Bromacetamid behandelt.
Nach 3-stündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und wiederholt mit Chloroform ausgeschüttelt.
Der vereinigte Chloroformextrakt wird mit gleichen Volumina 5prozentiger Natriumjodidlösung, 5-prozentiger Natriumthiosulfatlösung,
5-prozentiger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen. . Nach Eindampfen des Chloroforms unter vermindertem
Druck erhält nan 9,762 g eines rohen Gemisches aus 2', 6'-Di-N-benzyloxycarbonyl-l^esainino-l^-di-epi-l-bromfortiiriicin
B-4,5-carbamat und 2',6'-Di-N-benzyloxycartonyl-l-desann\no-2-desox^
B-4,5-
carbamat. IR-Spektrum (CDClO 1504, 1710 und 1736 cm 1
Beispiel 4
"" 0 ■·'/ ( >
IMUCH
2',6'-Di-N-benzyloxycarbonyl-i-desamino-i,2(R)-epoxyfortimiein
B-4,5-carbamat
Eine Lösung von 14,76 g des rohen Gemisches von Beispiel 3, 295 ml Benzol und 21 ml 1,5-Diazabicyclo_/_~~5.4.07undecen-5
(DBU) wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach einer weiteren Rührzeit von 1/2 Stunde werden 400 ml Benzol und
400 ml Wasser zugesetzt. Sodann wird ausgeschüttelt, die Benzolphase abgetrennt und die wässrige Phase mit Benzol extrahiert.
Die vereinigten Benzolextrakte werden mit 5-prozentiger wässriger Matriumhydrogencarbonatlösung und sodann mit Wasser
gewaschen. Der nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck verbleibende Feststoff wird an einer Kieselgelsäule unter
Verwendung eines aus Essigsaureäthylester und Hexan (Volumenverhältnis
3:1) bestehenden Lösungsmittelsystems chromatographiert. Die nur den Hauptbestandteil enthaltenden Fraktionen
werden zur Trockne eingedampft. Man erhält 2',6'-Di-N-benzyloxycarbonyl-i-desamino-1,2(R)-epoxyfortimicin
B-4,5-carbamat.
- 14 -
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3709
IR-Spektrum (CDCl3) 1506, 1711 und 1752 cm"1;
PMR-Spektrum (CDCl3) δ 1,22 (d, Cg.-CH Jg, ?!= 6,5 Hz),
2,86 (s, C11-NCH3), 3,45 (s, C3-OCH3),
7,34 (m, Cbz-aromatisch)„
Beispiel 5
Uli O
"i OCH,
HO
,!IiO It
ZHN
2',o'-Di-N-benzyloxycarbonyl-i-azido-i-desamino-i,2-di-epifortimicin B-4,5-carbamat und 2',6'-Di-N-benzyloxycarbonyl-2-azido-1-desamino-2-desoxy-1-hydroxyfortimicin B-4,5-carbamat
Eine Lösung von 5,574 g 2',6'-Di-N-benzyloxycarbonyl-i-desamino-1,2(R)-epoxyfortimicin
Β—4,5-carbamat, 100 ml wasserfreiem
Dimethylformamid, 5,576g Natriumazid und 5,576 g Borsäure
wird 2 1/2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 1100 ml 5-prozentiger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung
versetzt und wiederholt mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit
Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das restliche Dimethylformamid wird durch wiederholte
Kodestillation mit Toluol entfernt. Man erhält 5,82 g Feststoff, der an einer Kieselgelsäule unter Verwendung eines
- 15 -
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3709
aus Essigsäureäthylester und Hexan (Volumenverhältnis 3:1) bestehenden Lösungsmittelsystems chromatographiert wird. Die
die Hauptbestandteile enthaltenden Fraktionen werden zur Trockne eingedampft. Man erhält 4,825 g eines Gemisches aus 2',6'-Di-N-benzyloxycarbonyl-1-azido-1-desamino-1,2-di-epi-fortimicin
B-4,5-carbamat und 2',6'-Di-N-benzyloxycarbonyl-2-azido-idesamino-2-desoxy-i-hydroxyfortimicin
B-4,5-carbamat. IR-Spektrum (CDCl3) 2110, 1755, 1710 und 1053 em"1...
CHNH
in OCH,
MlO "' '
""OCH,
1,2-Di-epi-fortimicin B-4,5-carbamat und 2-Amino-1-desamino-2-desoxy-1-hydroxyfortimicin B-4,5-carbamat
Eine Lösung von 2,31 g des Gemisches aus 2',6'-Di-N-benzyloxycarbonyl-1-azido-1-desamino-1,2-di-epi-fortimicin
B-4,5-carbamat und 2',6l-Di-N-benzyloxycarbonyl-2-azido-1-desamino-2-desoxy-1-hydroxyfortimicin
B-4,5-carbamat von Beispiel 5 und 250_ml 0,2 η methanolischer Salzsäure wird 4 Stunden bei einem Wasserstoff
druck von 3 at über 2,31 g 5% Palladium-auf-Kohlenstoff
hydriert. Sodann wird der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, überschüssige
Salzsäure wird durch wiederholte Redestillation mit
- 16 -
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3709
■IS-
Methanol entfernt. Man erhält 1,635 g eines Geraisches aus
1,2-Di-epi-fortimicin B-4,5-carbamat und 2-Amino-1-desamino-2-desoxy-1-hydroxyfortimicin
B-4,5-carbamat, isoliert als
Hydrochloride.
IR-Spektrum (KBr) 1497, 1605 und 1736 cm"1.
Beispiel 7
111-0 ""
"1OCIL
"1OCH,
1,2-Di-epi-fortimicin B und 2-Amino-1-desamino-2-desoxy-1-hydroxyfortimicin B
Eine Lösung von 1,657 g eines Gemisches aus 1,2-Di-epi-fortimicin
B-4,5-carbamat und 2-Amino-1-desamino-2-desoxy-1-hydroxyfortimicin
B-4,5-carbamat von Beispiel 6, 265 ml Wasser und 49,3 ml Bariumhydroxid wird 18 Stunden auf 700C erwärmt. Nach
Abkühlung wird gasförmiges Kohlendioxid durch das Reaktionsgemisch geleitet. Das gebildete Bariumcarbonat wird abzentrifugiert.
Der Zentrifugenrückstand wird mit Wasser gewaschen. Dieser Vorgang wird 2 mal wiederholt. Die vereinigten Überstände
und die Waschflüssigkeiten der Zentrifugenrückstände werden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man
erhält 1,248 g eines Gemisches aus 1,2-Di-epi-fortimicin B und 2-Amino-1-desamino-2-desoxy-1-hydroxyfortimicin B.
- 17 -
130016/076.9
Eine Probe von 2,437 g des auf die vorstehende Weise hergestellten Geraisches wird an einer mit einem Kationenaustauscherharz
(beispielsweise Bio Rex 70, 100 bis 200 mesh, NH^+-Form,
Produkt der Bio Rad Laboratories) gepackten Säule der Abmessungen 2,2 χ 39 cm chromatographiert und mit einem Wasser-1
n-Amraoniak-Gradienten eluiert. Die nur den ersten Bestandteil
enthaltenden Fraktionen-werden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Feststoff wird zur Zersetzung
der Carbonate mit 25 ml 0,2 η methanolischer Salzsäure versetzt. Das Methanol wird bis zur Trockne abgedampft.
Überschüssige Salzsäure wird durch wiederholte Kodestillation mit Methanol entfernt. Man erhält 0,555 g 1,2-Di-epi-fortimicin
B-hydrochlorid. 1,2-Di-epi-fortimicin in Form der freien
Base wird aus dem Hydrochlorid hergestellt, indem man eine wässrige Lösung des Salzes über eine mit ein'em Anionenaustauscherharz
(beispielsweise AG 2-X8, 100 bis 200 mesh, Hydroxylform, Produkt der Bio Rad Laboratories) gepackte Säule
gibt, wobei die Menge des Anionenaustauschers zur Entfernung der Chloridionen ausreicht. Das Eluat wird zur Trockne eingedampft.
Man erhält 1,2-Di-epi-fortimicin B. IR-Spektrum (KBr) 1443 und 1578 cm"1;
PMR-Spektrum (D2O)S 1,55 (d, Cg-CH ), Jg1 γι = 7,0 Hz),
2,84 (s, C4-NCH3), 4,04 (s, C3-OCH3),
5,36 (d, H1,, J11^2, = 3,0 Hz).
Massenspektrum m/e 349,2428 (M +'H) + , 'ber. für C15H33N11O5
349,2451.
Die bei weiterer Elution erhaltenen Fraktionen werden unter
vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Feststoff wird mit 0,2 η methanolischer Salzsäure behandelt.
Sodann'wird das Methanol bis zur Trockne abgedampft und überschüssige
Salzsäure durch wiederholte Kodestillation mit Methanol entfernt. Man erhält 0,555 g 2-Amino-1-desamino-2-desoxy-1-hydroxyfortimicin
B-hydrochlorid. 2-Amino-1-desamino-2-des-
- 18 -
130016/0769
oxy-1-hydroxyfortimicin B in Form der freien Base wird hergestellt,
indem man eine wässrige Lösung des Hydrochlorids über eine mit einem Anionenaustauscherharz (beispielsweise AG 2-X8,
100 bis 200 mesh, Hydroxylform, Produkt der Bio Rad Laboratories) gepackte Säule gibt, wobei die Menge des Anionenaustauscherharzes
zur Entfernung der Chloridionen ausreicht. Das Eluat wird zur Trockne eingedampft. Man erhält 2-Amino-1-desamino-2-desoxy-1-hydroxyfortimicin
B.
IR-Spektrum (KBr) 1445 und 1585 cm"1;
PMR-Spektrum (D2O) 61,50 (d, C51-CH3, J5, ?1 = 6,5 Hz), 2,85
IR-Spektrum (KBr) 1445 und 1585 cm"1;
PMR-Spektrum (D2O) 61,50 (d, C51-CH3, J5, ?1 = 6,5 Hz), 2,85
(s, C4-NCH3) 3,92 (s,'C3-OCH3), 5,55
(d, H1,. J1, 2,=4,OHz);
Massenspektrum, gemessen349,2422 (M + H)+, ber. für
C15H33N4O5 349,2451.
Beispiel 8
CH-
CH-
CH2NHZ " NHZ OH . .
•l 0"·' < >i»l OCH3
7 Λ
ZHN ■ HO NH
CH3
1,2f,6'-Tri-N-benzyloxycarbonyl-1,2-di-epi-fortimicin B
Eine mit einem Eisbad gekühlte Lösung von 0,252 g 1,2-Di-epifortimicin
B (freie Base) in 3,8 ml Wasser und 7,6 ml Methanol wird unter Rühren mit 0,555 g N-(Benzyloxycarbonyloxy)-succin-
- 19 -
130016/0789
imid behandelt. Der Rührvorgang wird 3 Stunden in der Kälte
und anschliessend 22 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ent-,
fernt. Der erhaltene Sirup wird in einem Gemisch aus Chloroform und Wasser ausgeschüttelt. Die Chloroformphase wird abgetrennt,
mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 0,385 g eines Feststoffs,, der
an einer mit Kieselgel gepackten Säule der Abmessungen 1,5 χ 75 cm chromatographiert und mit einem aus Dichloräthan, 95-prozentigem
Äthanol und Ammoniak (Volumenverhältnis 18 : 2 :
0,04) bestehenden Lösungsmittelsystem eluiert wird. Die Fraktionen
die den am langsamsten wandernden Bestandteil enthalten, werden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält
0,155 g 1,2',6f-Tri-N-benzyloxycarbonyl-1,2-di-epi-fortimicin
B.
IR-Spektrum (CDCl3) 1505 und 1705 cm"1;
PMR-Spektrum (CDCl3) S 2,42 (s, C11-NCH3), 3,58 (s, C3-OCH3).
Beispiel 9
Γ*
CHNHZ . NHZ
UM
ZHN HO N-COCH0NHZ
CH3
1,2',6*,2"-Tetra-N-benzyloxycarbonyl-1,2-di-epi-fortimicin A
Eine Lösung von 0,155 g T,2',6f-Tri-N-benzyloxycarbonyl-1, 2-
- 20 -
130016/07 69
di-epi-fortimicin B in 2,7 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren
rait 0,067 g N-(Benzyloxycarbonylglycyloxy)-succinimid behandelt. Der Rührvorgang wird 17 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt.
Sodann wird das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird an einer Kieselgelsäule
der Abmessungen 1,2 χ 70 em chromatographiert, wobei ein Gemisch aus Dichloräthan, 95-prozentigem Äthanol
und konzentriertem Ammoniak (Volumenverhältnis 18 : 6 : 0,04) als Elutionsmittel verwendet wird. Man erhält 0,098 g 1,2',6',-2"-Tetra-N-benzyloxycarbonyl-1,2-di-epi-fortimicin
A. IR-Spektrum (CDCl3) 1496, 1637 und 1697 cm"1;
PMR-Spektrum (CDCl3)O 1,02 (d, CgI-CH3, Jg1 = 6,5 Hz), 2,88
(s, C4-NCH3(, 3,46 (s, C3-OCH3), 7,31
(m, Cbz-aromatisch).
C49H59N5O14: CHM
ber.: 62,48 6,31 7,43
gef.: 62,95 6,83 7,00
Beispiel 10
i«»OCH3
N-COCH2NH2 CH1
1,2-Di-epi-fortimicin A-tetrahydrochlorid
Eine Lösung von 0,098 g 1,2',6·,2"-Tetra-N-benzyloxycarbonyl-1,2-di-epi-fortimicin
A in 9 ml 0,2 η methanolischer Salzsäure
- 21 -
130 016/0789 '
3709
wird 4 Stunden bei einem Wasserstoff druck von 3 at über '0,10 g
5% Palladium-auf-Kohlenstoff hydriert. Der Katalysator wird
abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden zur Trockne eingedampft. Die überschüssige
Salzsäure wird durch wiederholte Kodestillation mit Methanol unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält
0,057 g 1,2-Di-epi-fortimicin A in Form des Hydrochlorids.
IR-Spektrum (KBr) 3410, 2930, 1640 und 1490 cm"1; PMR-Spektrum (D2O)O 1,47 (d, C51-CH3, Jg, ?I = 6,5 Hz),
3,51 (s, C4-NCH3), 3^83 (s, C3-OCH3), 5,31.
(d, H1,, J1, 2t = 3,0 Hz)
Massenspektrum, gemessen 405,2584, ber. für C.„Η-(-N^Cv 405,2587.
Beispiel 11
CH2NHZ
"" w v OCH3
ZHN
2,2' , 6 f -Tri-N-benzyloxycarbonyl^-amino-1 -desamino-2-desoxy-1-hydroxyfortimicin B
Eine mit einem Eisbad gekühlte Lösung von 0,358 g 2-Amino-1-desamino-2-desoxy-i-hydroxyfortimicin
B (freie Base) in 5,4 ml Wasser und 10,8 ml Methanol wird unter Rühren mit 0,784 g
N-(Benzyloxycarbonyloxy)-succinimid behandelt. Der Rührvorgang wird 3 Stunden in der Kälte und anschliessend 20 Stunden
bei Raumtemperatur fortgesetzt. Der nach dem Abdampfen des
- 22 -
130016/0789
Lösungsmittels erhaltene Sirup wird zwischen Chloroform und Wasser ausgeschüttelt. Die Chloroformphase wird mit Wasser
gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Chloroforms unter vermindertem Druck erhält man
Oj578 g Rückstand, der an einer mit Kieselgel gepackten Säule
chromatographiert wird, wobei als Lösungsmittelsystem ein Gemisch aus Dichloräthan, 95-prozentigem Äthanol und Ammoniak
(Volumenverhältnis 18 : 6 : 0,04) verwendet wird. Die das Hauptprodukt enthaltenden Fraktionen werden zur Trockne eingedampft.
Der erhaltene Feststoff wird an einer mit Sephadex LH-20 (Pharmacia Fine Chemicals, Inc.) gepackten Säule der
Abmessungen 1,7 x 75 cm rechromatographiert, wobei 95-prozentiges Äthanol als Elutionsmittel verwendet wird. Die nur den
Hauptbestandteil enthaltenden Fraktionen werden unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 0,414 g 2,2', 6'-Tri-N-benzyloxycarbonyl-2-amino-i-desamino-2-desoxy-1-hydroxyfortimicin
B.
IR-Spektrum (CDCl3) 3438, 1702 und 1502 cm"1;
PMR-Spektrum (CDCl3) ^1,14 (d, Cg,-CH , J51 „, = 6,5 Hz),
2,39 (s, C4-NCH3), 3,34 (s, C3-OCH3),
4,94 Cd, H1,, J1,j2, = 3,7 Hz).
C39H50N4O7: CHN
ber.: 62,39 6,71 7,46
gef.: 62,14 6,88 7,41
- 23 -
130016/0769
ll'l Olli« ( )·'" OCH3
ZHN HO N-COCH0NHZ
CH3
2,2',6* , 2"-Tetra-N-benzyloxycarbonyl-2-amino-1-desaniino-2-desoxy-1-hydroxyfortimicin A
Eine Lösung von 0,177 g 2,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonyl-2-araino-1-desamino-2-desoxy-1-hydroxyfortimicin
B, 3,7 ml über einem Molekularsieb getrockneten Tetrahydrofuran und 0,075 g
N-(Benzyloxycarbonylglycyloxy)-succinimid wird 21 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Tetrahydrofuran
unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule der Abmessungen 1,6 χ 60 cm chromatographiert.
Die Elution wird mit einem aus Methylenchlorid, Methanol
und konzentriertem Ammoniak (Volumenverhältnis 96 : 3,5 :
0,05) bestehenden Lösungsmittelsystem durchgeführt, wobei man homogene, den Hauptbestandteil enthaltende Fraktionen erhält.
Diese Fraktionen werden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 0,087 .g 2,2·,6',2"-Tetra-N-benzyloxycarbonyl-2-amino-1-desamino-2-desoxy-1-hydroxyfortimicin
A. IR-Spektrum (CDCl3) 1707, I636 und 1505 cm"1;
PMR-Spektrum (CDCl-) b 1,04 (unaufgelöstes Dublett, C6-CH3),
2,92 (s, C4-NCH3), 3,34 (s, C3-OCH3),
7,28 (m, Cbz-aromatisch).
- 24 -
1 30016/0769
| C49H59N5°14: ber |
• ■ | 62 | C ,48 |
HO y |
6 | H ,31 |
N 7,43 |
| gef | 1 13 | 62 | ,12 | "V | 6 | ,57 | 7,33 |
| B e i s ρ i e | I 3 | HO7 | |||||
| CH9NH9 )-\ |
|||||||
| / N \ / |
NH2 \ |
||||||
| \ tu« | 0 ' | >"■ | OCH3 | ||||
| / N-COCH0NH9 I |
|||||||
| CH3 | |||||||
2-Amino-1-desamino-2-desoxy-1-hydroxyfortimicin A
Eine Lösung von 0,087 g 2,2',6'^"-Tetra-N-benzyloxycarbonyl-2-amino-1-desamino-2-desoxy-1-hydroxyfortimicin
A in 7,5 ml 0,2 η methanoliseher Salzsäure wird 4 Stunden bei einem Wasserstoff
druck von 3 at in Gegenwart von 0,086 g 5% Palladium-auf-Aktivkohle
hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden
unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Überschüssige Salzsäure wird durch wiederholte Kodestillation mit
Methanol entfernt. Man erhält 0,063 g 2-Amino-1-desamino-2-desoxy-1-hydroxyfortimicin
A in Form des Tetrahydrochlorids. IR-Spektrum (KBr) 1645, 1590 und 1490 cm"1;
PMR-Spektrum (D2O)O 1,79 (d, Cg1-CH3, Jg1 ?, = 7,0 Hz), 3,59
(s, C4-NCH3), 3,87 (s,' C3-OCH3), 5,87
(d, H1, Jltf2, = 3,5 Hz)
Massensprektrum, gemessen 405,2576, ber. für C17H3 N1-Og 405,2587.
- 25 -
130016/0709
3709
CH I 3
CH2NHZ O
O fill ( ) "J OCH
ΖΗΝ
2' ,6 T-Di-N-benzyloxycarbonyl-i-desamino-1,2(S)-epoxyfortimicin B-4,5-carbamat
Eine Lösung von 0,288 g 2',6'-Di-N-benzyloxycarbonyl-i-desamino-2,3-anhydrofortimicin
B-4,5-carbamat in 6 ml Methylenchlorid wird unter Rühren tropfenweise rait 0,490 g m-Chlorperbenzoesäure
in 8 ml Methylenchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 55 ml.
5%-iger, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung erhält man durch Extraktion mit Chloroform 0,531 g Rückstand. Der Rückstand
wird an einer mit Kieselgel gepackten Säule der Abmessungen 1,6x71 cm
chromatographiert, wobei ein aus Essigsäureäthylester und Dichloräthan
(Volumenverhältnis 9:1) bestehendes Lösungsmittelsystem zur Elution verwendet wird. Nach dem Eindampfen der den
Hauptbestandteil enthaltenden Fraktionen erhält man 0,143 g 21,6'-Di-N-benzyloxycarbonyl-1-desamino-1,2(S)-epoxyfortimicin
B-4,5-carbamat.
IR-Spektrum (CDCl3) 1752, 1713 und 1503 cm"1;
PMR-Spektrum (CDCl3)O 1,17 (d, C51-CH ', Jg, 7, = 7,0 Hz),
2,88 (s, C4-NCH ), 3,46 (s, C3-OCH),
7,35 (m, Cbz-aromatisch).
- 26 -
130016/0781
7-
3709
Beispiel 15
CH Γ 3
HO N CHNHZ
•III OfHi / . \
ΖΗΝ Qx N-CH3
i/kOCH , ν....«.,.., λ Ί'OCH
4ι
;.
O O
2',6l-Di-N-benzyloxycarbonyl-2-epi-azido-1-desamino-2-desoxy-1-epi-hydroxyfortimicin B-4,5-carbamat und 2*,6'-Di-N-benzylbxycarbonyl-1-azido-1-desaminofortimicin B-4,5-carbamat
Eine Lösung von 1,40 g 2',ö'-Di-N-benzyloxycarbonyl-i-desamino-1,2(S)-epoxyfortimicin
B-4,5-carbamat, 1,397 g Borsäure und 1,397 g Natriumazid in 53 ml Dimethylformamid wird 2 1/2
Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in 285 ml 5-prozentige wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und wiederholt mit Chloroform extrahiert.
Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen und eingedampft. Das restliche Dimethylformamid wird durch wiederholte Redestillation mit Toluol entfernt. Der erhaltene Rückstand
wird an einer mit Kieselgel gepackten Säule der Abmessungen
2,2 χ 71 cm chromatographiert, wobei ein aus Essigsäureäthylester und Dichlormethan (Vo.lumenverhältnis 9:1) bestehendes Lösungsmittelsystem verwendet wird. Die zuerst eluierten
Fraktionen werden zur Trockne eingedampft. Man erhält 0,663 g 2f ,6'-Di-N-benzyloxycarbonyl^-epi-azido-i-desamino^-desoxy-1-epi-hydroxyfortimicin B-4,5-carbamat.
Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in 285 ml 5-prozentige wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und wiederholt mit Chloroform extrahiert.
Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen und eingedampft. Das restliche Dimethylformamid wird durch wiederholte Redestillation mit Toluol entfernt. Der erhaltene Rückstand
wird an einer mit Kieselgel gepackten Säule der Abmessungen
2,2 χ 71 cm chromatographiert, wobei ein aus Essigsäureäthylester und Dichlormethan (Vo.lumenverhältnis 9:1) bestehendes Lösungsmittelsystem verwendet wird. Die zuerst eluierten
Fraktionen werden zur Trockne eingedampft. Man erhält 0,663 g 2f ,6'-Di-N-benzyloxycarbonyl^-epi-azido-i-desamino^-desoxy-1-epi-hydroxyfortimicin B-4,5-carbamat.
- 27 - ·
130018/07*9
IR-Spektrum (CDCl3) 3438, 3345, 2940, 2110, 1755, 1712 und
1508 cm"1;
PMR-Spektrum (CDCl3) ό 1,16 (d, Cg1-CH , Jg1. = 7,0 Hz),
2,89 (s, C4-NCH3), 3,52 (s, C3-OCH3),
4,93 (d, H1,, J1, 2, = 4,0 Hz), 7,33 (m,
Cbz-aromatisch).
C32H40N6°10: CHN
ber.: 57,48 6,03 12,57 gef.: 57,56 6,30 12,23
Die nach weiterer Elution erhaltenen homogenen Fraktionen werden zur Trockne eingedampft. Man erhält 0,530 g .2',6'-Di-N-benzyloxycarbonyl-1-azido-1-desaminofortimicin
B-4,5-carbamat.
IR-Spektrum (CDCl3) 3555, 3435, 2935, 2112, T762, 1710 und
IR-Spektrum (CDCl3) 3555, 3435, 2935, 2112, T762, 1710 und
1503 cm"1; ■
PMR-Spektrum (CDCl3) S 1,19 (d, C51-CH3, J^17, = 6,0 Hz),
2,79 (s, C4-NCH3), 3,-4-7 (s, C3-OCH3),
5,26 (d, H?tr J1,j2, = 4,0 Hz), 7,33
(m, Cbz-aromatisch).
| o: | 57 | C | 6 | H | 12 | N |
| ber. : | 57 | ,48 | 6 | ,03 | 12 | ,57 |
| gef. : | ,78 | ,45 | ,69 | |||
- 28 -
130016/0709
3709
Beispiel 16
CHNH0 HO NH-
Hit O '<"
H N
2
2
it D
2-epi-Anino-i-desamino-?-desoxy-1-epi-hydroxyfortimicin.B-4,5-carbamat-trihydrochlorid
Eine Lösung von 0,216 g 2',6'-Di-N-benzyloxycarbonyl-2-epiazido-1-desamino-2-descxy-1»epi-hydroxyfortimicin
B-4,5-carbamat in 20 ml 0,2 η methanolischer Salzsäure wird 4 Stunden bei
einem Wasserstoffdruck von 3 at über 0,22 g 5% Palladium-auf-Kohlenstoff
hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration durch eine Celite-Schicht entfernt. Die Celite-Schicht wird
mit Methanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Zur
Entfernung von überschüssiger Salzsäure wird der Rückstand wiederholt der Kodestillation mit Methanol unterworfen. Man
erhält 0,169 g 2-epi-Amino-1-desamino-2-desoxy-1-epi-hydroxyfortimicin
B-4,5-carbamat in Form des Trihydrochlorids. IR-Spektrum (KBr) 3412, 2930, 1732, 1600 und 1493 cm"1;.
PMR (D2O)(J 1,79 (d, C6, -CH3, Jß, ?t =6,5
Hz), 3,48 (s, C4-NCH3), 4,05 (s, C3-OCH3),
5,82 (d, H1,, J1^2, = 4,0 Hz);
Massenspektrum, gemessen 374,2182, ber. für ci6HioN4°fi 374,2165,
- 29 -
130016/0789
Beispiel 17
OCH
2-eρi-Amino-1-desamino-2-desoxy-1-epi-hydroxyfortimicin B
Ein Gemisch aus 0,123 g 2-epi-Amino-1-de-samino—2-desoxy-1-epihydroxyfortimicin
B-4,5-carbamat, 3,62 g Bariumhydroxid und 19,6 ml Wasser wird unter Rühren 20 Stunden auf 70 C erwärmt.
Überschüssiges Bariumhydroxid wird durch Filtration durch eine Celite-Schicht entfernt. In das Filtrat wird gasförmiges Kohlendioxid
eingeleitet. Das gebildete Bariumcarbonat wird durch Zentrifugation entfernt. Der Zentrifugationsrückstand wird
mit Wasser gewaschen. Der vorstehende Vorgang wird 2 mal wiederholt. Die vereinigten überstände und Waschflüssigkeiten
der Zentrifugenrüokstände werden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 0,080 g 2-epi-Amino-1-desamino-2-desoxy-i-epi-hydroxyfortimicin
B. IR-Spektrum (KBr) 1587 und 1440 cm"1; PMR-Spektrum (D2O)S 1,53 (d, Cgt-CH Jg, ?, = 6,5 Hz), 2,86
(s, C4-NCH3), 4,03 (s[ C3-OCH3), 5,38
(d, H1,, J1, j2',.= 3,0 Hz);
Massenspektrum, gemessen 3^9,2428, ber. für C.,-H N1-O1-
394,2451.
• - 30 -
130016/078-9
3709
Beispiel 18
CHo
I
I
CHNH
NH2 OH
OCH
N-CH.
Eine Lösung von 0,401 g 2',o'-Di-N-benzyloxycarbonyl-i-azido-ί-desaminofortiraicin
B-4,5-carbamat in 36 ml 0,2 η methanolischer Salzsäure wird 4 Stunden bei einem Wasserstoffdruck: von
3 at über 0,40 g 5% Palladium-auf-Kohlenstoff hydriert. Der
Katalysator wird durch eine Celite-Schicht abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Zur Entfernung von überschüssiger Salzsäure wird der Rückstand wiederholt der Kodestillation mit Methanol unterzogen.
Man erhält 0,286 g Fortimicin B-4,5-carbamat als Trihydrochlorid.
IR-Spektrum (CDCl3) 1742, I600 und 1495 cm"1;
PMR-Spektrum (CDCl3)O 1,84 (d, C5-CH3, Jg, ?f = 7,0 Hz), 3,38
(s, C4-NCH3), 4,04 (s, C3-OCH3);
Massenspektrum gemessen 374,2189, ber. für C16H30N11O6 374,2165.
Die Verbindungen der Erfindung wirken als systemische Antibiotika,
wenn sie parenteral, d.h. intramuskulär, intravenös, intraperitoneal oder subkutan, verabfolgt werden.-.Die Verbindungen
können auch oral verabfolgt werden, wenn beabsichtigt ist, den Intestinaltrakt zu sterilisieren. Ferner können sie
topisch oder rektal gegeben werden.
- 31 -
•130018/0769
Beispiele für feste Darreichungsformen für die orale Verabfolgung
sind Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In diesen Darreichungsformen ist der Wirkstoff mit mindestens
einem inerten Verdünnungsmittel, wie Saccharose, Lactose oder Stärke vermischt. Derartige Präparate können entsprechend üblicher
Praxis neben den inerten Verdünnungsmitteln auch weitere Substanzen enthalten, beispielsweise Gleitmittel, wie Magnesiumstearat.
Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen können zusätzlich auch puffernde Substanzen enthalten sein. Tabletten
und Pillen können mit erst im Darm löslichen Überzügen versehen sein.
Beispiele für flüssige Präparate zur oralen Verabfolgung sind pharmakologisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen,
Sirups und Elixiere, die übliche Verdünnungsmittel, wie Wasser, enthalten. Neben den inerten Verdünnungsmitteln können Hilfsstoffe
enthalten sein, wie Metzmittel, Emulgier- und Suspendiermittel, Süsstoffe, Geschmacksstoffe und Aromastoffe.
Beispiele für Präparate für die parenterale Verabfolgung sind sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen
oder Emulsionen. Beispiele für entsprechende nicht-wässrige Lösungsmittel oder Trägerstoffe sind Propylenglykol, PoIyäthylenglykol,
pflanzliche Öle, wie Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie Ölsäureäthylester. Derartige Präparate
können auch Hilfsstoffe, wie Konservierungsmittel, Netzmittel,
Emulgiermittel und Dispergiermittel, enthalten. Sie können sterilisiert werden, beispielsweise durch Filtration
durch ein bakterienzurückhaltendes Filter oder durch Zusatz von sterilisierend wirkenden Mitteln. Sie können auch in Form
von sterilen festen Präparaten bereitgestellt werden, die unmittelbar vor der Verwendung in sterilem Wasser oder anderen
sterilen injizierbaren Medien gelöst werden.
- 32 -
130016/0709
Für die orale Verabfolgung werden vorzugsweise Suppositorien verwendet, üie neben dem Wirkstoff Trägerstoffe, wie Kakaobutter
oder Suppositorienwachs, enthalten.
Die Wirkstoffdosis in den erfxndungsgemässen Präparaten kann
variieren. Die Wirkstoffmenge soll jedoch so gewählt werden,
dass eine entsprechende Dosierungsform erzielt wird. Die gewählte Dosis hängt vom gewünschten therapeutischen Effekt,
dem Verabfolgungsweg und der Behandlungsdauer ab. Im allgemeinen werden an Säugetiere, die an einer durch einen empfindlichen
Mikroorganismus hervorgerufenen Infektion leiden, Tagesdosen von 10 bis 100 mg/kg Körpergewicht verabfolgt.
Ende der Beschreibung
- 33 -
130016/078-9
Claims (28)
1.' 1,2-Modifizierte Fortimieine A und B der allgemeinen Formeln
CH3 CHNHR
Uli 0
NH,
Hi OCH
3 (D
1 3 0 Ö 1 e /"θ 7 θ 9
HH O ""
NH,
"' OCH
CHNHR
I'lf O
NH,
dl OCH3 ( III )
in denen
R Wasserstoff oder nieder-Alkyl und R1 Wasserstoff, nieder-Alkyl, Amino-nieder-alkyl, Diaminonieder-alkyl,
N-nieder-Alkylamino-nieder-alkyl, M,N-Di-niederalkylamino-nieder-alkyl,
Hydroxy-nieder-alkyl, Amino-hydroxynieder-alkyl,
N-nieder-Alkylaminohydroxy —nieder-alkyl,
Ν,Ν-Di-nieder-alkylaminohydroxy-nieder-alkyl, Acyl, Aminoacyl,
hydroxysubstituiertes Aminoacyl, Diaminoacyl, Hydroxyacyl,
hydroxysubstituiertes Diaminoacyl, M-nieder-Alkylaminoacyl,
NjN-Di-nieder-alkyl-aminoacyl, hydroxysubstituiertes
M-nieder-Alkylaminoacyl oder hydroxysubstituiertes
Ν,Ν-Di-nieder-alkylaniinoacyl bedeutet,
sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
130018/07Ü
2. 1,2-Di-epi-fortimicin der allgemeinen Formel
IHlOlIM
in der R und R. die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1
haben.
3- Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass
R Wasserstoff bedeutet.
4. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Wasserstoff bedeutet.
5. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R. Glycyl bedeutet.
6. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Wasserstoff bedeutet, nämlich 1,2-Di-epi-fortimicin B
sowie dessen pharmakologisch verträgliche Salze mit Säuren.
7- Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 Glycyl bedeutet, nämlich 1,2-Di-epi-fortimicin A sowie
dessen pharmakologisch verträgliche Salze mit Säuren.
8. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Sarcosyl bedeutet, nämlich 1, 2-Di-epi-il-N-sarcosylfortimicin
B sowie dessen pharmakologisch verträgliche Salze mit Säuren. · Λ _ s .^
1 3 0 01 § AO 7 β §
9- Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ß-Alanyl bedeutet, nämlich 1,2-Di~epi-4-N-ß-alanylfortimicin
B sowie dessen pharmakologisch verträgliche Salze mit Säuren.
10. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R1 2-Hydroxy-4-aminobutyl bedeutet, nämlich 1,2-Di-epi-4-N-(2-hydroxy-4-aminobutyl)-fortimicin
B sowie dessen pharmakologisch verträgliche Salze mit Säuren.
11. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R1 2-Hydroxy—4-aminobutyryl bedeutet, nämlich 1,2-Di-epi-4-N-(2-hydroxy-4-aminobutyryl)-fortimicin
B sowie dessen pharmakologisch verträgliche Salze mit Säuren.
12. 2-Amino-1-desamino-2-desoxy-1-hydroxyfortimicine nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel
f 3
CHNHR
III OCH3
in der R und R1 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1
haben.
13. Verbindungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff bedeutet.
130016/0701
14. Verbindungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet; dass
R. Wasserstoff bedeutet, nämlich 2-Amino-1-desamino-2-desoxy-1-hydroxyfortimicin
B sowie dessen pharmakologisch verträgliche Salze mit Säuren.
15. Verbindungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Glycyl bedeutet, nämlich 2-Amino-1-desamino-2-desoxy-1-hydroxyfortimicin
A sowie dessen pharmakologisch verträgliche Salze mit Säuren.
16. Verbindungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Sarcosyl bedeutet, nämlich 2-Amino-1-desamino-2-desoxyi-hydroxy-4-N-sarcosylfortimicin
B sowie dessen pharmakologisch verträgliche Salze mit Säuren.
17- Verbindungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 ß-Alanyl bedeutet, nämlich 4-N-ß-Alanyl-2-amino-1-desamino-2-desoxy-i-hydroxyfortimicin
B sowie dessen pharmakologisch verträgliche Salze mit Säuren.
18. Verbindungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass R1 2-Hydroxy-4-aminobutyl bedeutet, nämlich 2-Amino-1-desamino-2-desoxy-1-hydroxy—4-N-(2-hydroxy-4-aminobutyl)-fortimicin
B sowie dessen pharmakologisch verträgliche Salze mit Säuren.
19- Verbindungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 2-Hydroxy-4-aminobutyryl bedeutet, nämlich 2-Amino-1-desamino-2-desoxy-1-hydroxy-4-N-(2-hydroxy-4-aminobutyryl)-fortimicin
B sowie dessen pharmakologisch verträgliche Salze mit Säuren.
20. 2-Epi-amino-1-desamino-2-desoxy-1-epi-hydroxyfortimicine
nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel
130016/0789
'to'
in der R und R. die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1
haben.
21. Verbindungen nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff bedeutet.
22. Verbindungen nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass R. Wasserstoff bedeutet, nämlich 2-epi-Amino-i-desamino-2-desoxy-1-epi-hydroxyfortimicin
B sowie dessen pharmakologisch verträgliche Salze mit Säuren.
23- Verbindungen nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 Glycyl bedeutet, nämlich 2-epi-Amino-1-desamino-2-desoxy-1-epi-hydroxyfortimicin
A sowie dessen pharmakologisch verträgliche Salze mit Säuren.
24. Verbindungen nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ß-Alanyl bedeutet, nämlich 4-N-ß-Alanyl-2-epi-amino-1-desamino-2-desoxy-i-epi-hydroxyfortimicin
B sowie dessen pharmakologisch verträgliche Salze mit Säuren.
25. Verbindungen nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass R Sarcosyl bedeutet, nämlich 2-epi-Amino-1-desamino-2-desoxy-i-epi-hydroxy-4-M-sarcosylfortimicin
B sowie dessen pharmakologisch verträgliche Salze mit Säuren.
130018/07S9
26. Verbindungen nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnetf^däss
R. 2-Hydroxy-4-aminobutyl bedeutet, nämlich 2-epi-Amino-1-desamino-2-desoxy-1-epi-hydroxy-4-N-(2-hydroxy-4-aminobutyl)-fortimicin
B sowie dessen pharmakologisch verträgliche Salze mit Säuren.
27- Verbindungen nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 2-Hydroxy-4-aminobutyryl bedeutet, nämlich 2-epi-Amino-1-desamino-2-desoxy-1-epi-hydroxy-4-N-(2-hydroxy-4-aminobutyryl)·
fortimicin B sowie dessen pharmakologisch verträgliche Salze mit Säuren.
28. Verbindungen nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass R ß-Aminoäthyl bedeutet, nämlich 2-epi-Amino-4-N-ß-aminoäthyl-1-desamino-2-desoxy-1-epi-hydroxyfortimicin
B sowie dessen pharmakologisch verträgliche Salze mit Säuren.
29- Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer
Verbindung nach Anspruch 1.
130016/078§
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| US06/079,135 US4273925A (en) | 1979-09-26 | 1979-09-26 | 1,2-Modified fortimicins A and B, intermediates therefor and method for their manufacture |
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