DE3034314A1 - Radiolabeled amine compounds and their use - Google Patents

Description

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Zusammenfassung Es werden radioaktiv markierte Ami ηverbindungen, Verfahren"

zur Herstellung dieser Verbindungen, die radioaktiv markierten Amin- *

Verbindungen enthaltende diagnostische Mittel und die Verwendung '--*. dieser Mittel zur Durchfuhrung radiodiagnostischer Untersuchungen -".* zur Lokalisierung und Bestimmung des Ausmaßes eines auftretenden _:. _<: Blutgerinnsels im Körper eines Warmblüters, wie z.B. eines Menschen, beschrieben. _r

Die radioaktiv markierten Amin-Verbindungen der Erfindung haben die allgemeine Formel

Y (CH₂J₂ X " (CH₂ )₂ NH₂

worin X aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Sauerstoff, Schwefel, niederem Alkylen, radioaktivem Selen und radioaktivem Tellur besteht, und Y eine Kohlenwasserstoffamino-Gruppe ist, die mit radioaktivem Jod substituiert ist, wenn X Sauerstoff, Schwefel oder niederes Alkylen bedeutet. Ferner sind pharmazeutisch geeignete, Sä'ure-Additionssalze der vorgenannten radiomarkierten Amin-Verbindungen beschrieben.

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PATENTANWÄLTE

UNO ZUSELASSENE VERTRETER VOR DEM EUROPÄISCHEN PATENTAMT

DR WAUTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER OR-ING ANNEKÄTE WEISERT DIPL-ING FACHRICHTUNG CHEM.E IRMSAROSTRASSE IS D-8OOO MÖNCHEN M TELEFON Οββ/797Ο77-7β7Ο7β ■ TELEX O.6-S12 1S6 kpet d

TELEQRAMM KRAUSPATENT

2818

Byk-Mallinckrodt CIL B.V.
Petten, Niederlande

Radioaktiv markierte Amin-Verbindungen und ihre Verwendung

Die Erfindung betrifft allgemein radioaktiv markierte Amin-Verbindungen und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Sie erstreckt sich ferner auf diagnostische Mittel, welche die radioaktiv markierten Amin-Verbindungen enthalten und auf die Verwendung dieser Mittel bei der Durchführung radiodiagnostischer Untersuchungen.

Mit Radioisotopen markierte Verbindungen sind bei medizinischen diagnostischen Untersuchungen nützlich, z.B. bei Untersuchungen innerer Organe auf morphologische oder funktionell Veränderungen. Bei diesen Untersuchungen wird einem Patienten ein die radioaktive Verbindung enthaltendes Mittel verabreicht, z.B. als Flüssigkeit eingespritzt. Man kann dann durch Beobachtung der von dem Körper des Patienten emittierten Strahlung mit einem geeigneten Beobachtungsapparat, etwa einem a'u&eren Scintiscanner oder einer Kamera, ein Bild erhalten, das beispielsweise das Organ oder den pathologischen Vorgang anzeigt» in das bzw. den die radioaktive Verbindung inkorporiert ist.

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Es ist beispielsweise aus dem Artikel von K. A. Krohn und L. C. Knight, Seminars of Nuclear Medicine, Bd. VII, Nr. 3, (Juli 1977), S. 219-228, bekannt, daß mit einem radioaktiven Isotop : : markiertes Fibrinogen für die Bestimmung der Stelle und des Ausmaßes- .-' '· eines Blutgerinnungsvorganges nützlich sein kann. Die Kenntnis der Stelle eines auftretenden BlutgerinnungsVorganges ist äußerst wichtig bei der klinischen Behandlung von Patienten, die für die Bildung unerwünschter Blutpfropfe empfänglich sind. Bei genügender Kenntnis ■·*-* der Stelle des auftretenden Blutpfropfes kann eine erfolgreiche Behandlung einsetzen, um durch den auftretenden Blutpfropf verursachten potentiell lebensbedrohenden Situationen entgegen zu wirken.

Der Mechanismus der Blutgerinnung oder -koagulation ist ziemlich komplex. Nach ziemlich allgemein anerkannten Hypothesen kann der normale Mechanismus der Blutkoagulation in drei Phasen getrennt werden: Eine erste Phase, in der durch die Wechselwirkung zwischen bestimmten Faktoren in dem Blut Thromboplastin gebildet wird; eine zweite Phase, in der durch enzymatische Einwirkung eines durch das Thromboplastin aktivierten Faktors das Prothrombin des Blutes zu Thrombin umgesetzt wird; und eine dritte Phase, in der das Thrombin, ein proteolytisches Enzym, das Fibrinogen, ein komplexes Albumin in dem Blutplasma, zu Fibrin umsetzt, worauf sich ein festes Koagulum bildet. Diese Umwandlung des Fibrinogens zu Fibrin verlauft vermutlich in zwei Stufen: (1) Fibrinogen verliert unter der Einwirkung des Thrombins zwei kur2kettige Polypeptide, und (2) es erfolgt eine Aggregation der Moleküle über die Positionen, an denen die zwei Peptide abgegeben wurden, unter Bildung

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langer faserartiger Komplexe in Form weicher Aggregate, die dann unter dem Einfluß von Faktor XIII durch die Bildung intermolekularer Amid-Bindungen zu unlöslichen Koagula umgesetzt werden. Die Blutkörperchen werden dann in die Koagula unter Bildung eines Blutpfropfs eingekneult.

Die Bildung des Thromboplastins zu Beginn wird an den Stellen in den Blutgefäßen aktiviert, wo eine Verletzung eingetreten ist. Dieses Thromboplastin, genannt inneres Thromboplastin oder Plasma-Thromboplastin, kann jedoch durch ein aktives Produkt, als äußeres Thromboplastin bezeichnet, ersetzt werden, das durch Einwirkung eines Faktors» in dem Gefä'ßgewebe gebildet wird. Die gesamte Koagulationsfolge ist eine Serie von enzymatisehen Reaktionen, bei denen verschiedene Faktoren sich nacheinander gegenseitig aktivieren.

Wenn einem Patienten radioaktiv markiertes Fibrinogen zu diagnostischen Zwecken verabreicht wird, etwa zur Lokalisierung eines einsetzenden Blutgerinnungsvorganges, ist die Menge des radioaktiv markierten Fibrinogens zwangsläufig gering im Vergleich zu der in dem zirkulierenden Blut vorliegenden großen Menge an naturlichem Fibrinogen. Daher ist die radioaktiv markierte Fibrinogenmenge, die bei Auftreten eines Blutpfropfs in das Fibrin-Netzwerk inkorporiert wird, ebenfalls gering. Infolgedessen hebt sich während eines AbbildungsVorganges bei der radiodiagnostischen Untersuchung ein Pfropf nicht deutlich von seiner Umgebung ab.

Von Rhodes et al., Radiopharmaceuticals (Soc. Nucl. 130616/0019

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Med. Inc., N.Y., N.Y. 1970),S. 521, wurde vorgeschlagen, radioaktiv markierte Amine zur Markierung einsetzender Blutpfropfbildung zu
benutzen. In dieser Publikation wurde jedoch kein spezifisches Beispiel für irgendein geeignetes radiomarkiertes Amin angegeben.

Es ist daher eine Aufgabe der Erfindung, radioaktiv
markierte Amin-Verbindungen zu schaffen, die sich zum Einsatz bei radiodiagnostischen Untersuchungen zur Lokalisierung und Bestimmung des Ausmaßes eines auftretenden BIutgerinnungsVorganges eignen.

Erfindungsgemäß werden radiomarkierte Amiη-Verbindungen geschaffen, die als exogene Verbindungen während der Bildung eines Fibrin-Netzwerks bei einem vor sich gehenden Blutgerinnungsprozess in wirksamer Weise in dem Netzwerk fixiert werden. Das sich daraus ergebende Verschwinden der radioaktiven Amin-Verbindungen aus dem frei zirkulierenden Blut führt zu einem Verhältnis der in dem Pfropf herrschenden Radioaktivität zu dem in dem Rest des Körpers herrschenden Radioaktivität, das für abbildende radiodiagnostische Untersuchungen gUnstig ist.

Die radioaktiv markierten Amin-Verbindungen nach der
vorliegenden Erfindung haben die allgemeine Formel

worin X ausgewählt wird unter Sauerstoff; Schwefel; niederem Alkylen mit z.B. einem bis etwa sechs Kohlenstoff-Atomen, wie Methylen,

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Äthylen oder Trimethylen, radioaktivem Selen und radioaktivem Tellur; und Y eine Kohlenwasserstoffamino-Gruppe bedeutet mit der Maßgabe, daß Y eine mit Radiojod substituierte Kohlenwasserstoffamino-Gruppe . ist, wenn X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine niedere Alkylengruppe bedeutet.

Die erfindungsgemäßen radiomarkierten Amin-Verbindungen sind zur Verwendung in radiodiagnostischen Mitteln sehr geeignet, insbesondere in Mitteln zur Verfolgung und/oder Lokalisierung von Blutpfropfen oder Thromben in dem Körper eines Warmblüters, insbesondere eines Säugers, wie des Menschen.

Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen besteht der Kohlenwasserstoff-Teil der Aminokohlenwasserstoff-Gruppe überwiegend aus Kohlenstoff und Wasserstoff; erjkann auch andere Elemente, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten. Vorzugsweise enthält die Aminokohlenwasserstoff-Gruppe bis zu etwa 20, insbesondere etwa 6 bis etwa 16 KohlenstofF-Atome. Der Kohlenwasserstoff-Teil der Aminokohlenwasserstoff-Gruppe kann aromatische oder aliphatische Strukturen oder beide Strukturen enthalten, etwa aromatisch substituierte aliphdtische Gruppen, die ferner mit anderen nicht störenden Substituenten substituiert sein können. Geeignete Substituenten sind beispielsweise ein oder mehrere Halogenatome, d.h. Chlor, Fluor, Brom und Jod; Nitro-, Cyano- und Hydroxy-Gruppen sowie ein oder mehrere Kohlenstoff-Atome enthaltende Gruppen mit bis zu etwa 5 oder 6 Kohlenstoff-Atomen, d.h. Gruppen, die hauptsächlich aus Kohlenstoff und Wasserstoff und möglicherweise Stickstoff oder Sauerstoff zusammengesetzt sind, wie Alkyl, Alkoxy, Alkanoyl, Aminoalkyl, Mono-

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alkylamino, Dialkylamino, Carboxy und Alkoxycarbonyl. Vorzugsweise werden die Kohlenstoff enthaltenden Gruppen ausgewählt unter Alkyl mit 1 bis etwa 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bii» etwa 4 C-Atomen, Alkanoyl. mit 2 bis etwa 5 C-Atomen, Aminoalkyl mit 1 bis etwa 4 C-Atomen, _:* Mono- oder Dialkylamino mit 1 bis etwa 4 C-Atomen sowie Alkoxycarbonyl mit 2 bis etwa 5 C-Atomen. Zusätzlich werden von der vorliegenden Erfindung mit umfasst die Salze der oben genannten radiomarkierten Amin-Verbindungen mit pharmazeutisch geeigneten Säuren. Geeignete Säuren für die Bildung dieser Salze sind u.a. Chlorwasserstoffsäure und Fumarsäure.

Aminokohlenwasserstoff-Gruppen, die wie oben erwähnt eine aromatisch substituierte aliphatische Gruppe enthalten, umfassen Gruppen der allgemeinen Formel

(Ar)_n R N H (II)

und Gruppen der allgemeinen Formel

(Ar)_n R₁ N R₂ (Ar)_n (III)

worin Ar eine Aryl gruppe, z.B. Phenyl- oder Maphthylgruppe ist und substituiert oder unsubstituiert sein kann, R, R₁ und R₂ ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit einem oder mehreren, vorzugsweise einem bis etwa vier C-Atomen sein kann, η eine ganze Zahl, z.B. 1 bis 2,ist und bei mehr als 1 die Ringe kondensiert sein können oder nicht, und worin die Ar-, R-, R₁- und R^-Gruppen, insbesondere

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die Ar-Gruppe wie oben erwähnt durch ein oder mehrere Halogen-Atome, Nitro-, Cyano-, Hydroxy- und/oder ein oder mehrere C-Atome enthaltende Gruppen mit bis zu etwa 5 oder 6 C-Atomen, d.h. primär aus Kohlenstoff und Wasserstoff und gewUnschtenfalls Stickstoff oder Sauerstoff bestehenden Gruppen, wie Alkoxy, Alkanoyl, Aminoalkyl, Monoalkylamino-Dialkylamino, Carboxy _Und Alkoxycarbonyl, substituiert sein können. Vorzugsweise werden die Kohlenstoff enthaltenden Gruppen ausgewählt unter Alkyl mit 1 bis etwa 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis etwa 4 C-Atomen, Alkanoyl mit 2 bis etwa 5 C-Atomen, Aminoalkyl mit 1 bis etwa 4 C-Atomen, Monoalkylamino oder Dialkylamino mit 1 bis etwa 4 C-Atomen und Alkoxycarbonyl mit 2 bis etwa 5 C-Atomen.

Beispielhafte, aromatisch substituierte, aliphatische Amino-Gruppen nach der obigen allgemeinen Formel II sind u.a. Gruppen, die eine Benzhydrylamino-Gruppe enthalten. Beispielhafte, aromatisch substituierte aliphatische Amino-Gruppen der obigen allgemeinen Formel III sind u.a. Gruppen, die eine Dibenzyl amino-Gruppe oder eine Bis(phenyVathyl)amino-Gruppe enthalten.

Kohlenwasserstoffamino-6ruppen, die eine Arylsulfonarnid-Gruppe enthalten, fallen auch unter die vorliegende Erfindung und umfassen Gruppen der folgenden allgemeinen Formel

Ar—S—NH- (IV)

worin Ar eine Arylgruppe, wie Phenyl oder Naphthyl, ist, die unsubstituiert oder durch die oben erwähnten, bei der Beschreibung der

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Formeln II und III angegebenen Substituenten substituiert sein kann. Exemplarische Arylsulfonamid-Gruppen sind u.a. Benzolsulfonamid- und Naphthalinsulfonamid-Gruppen, wobei diese Gruppen insbesondere durch eine oder mehrere Dialkyl amino-Gruppen, wie z.B. eine Dimethylamino-Gruppe, substituiert sind. Diese exemplarischen Aryl sulfonamide Gruppen sind vorzugsweise in Verbindungen enthalten, bei denen X Schwefel bedeutet.

Die radioaktiv markierten Am1n-Verbindungen der Erfindung* können somit Verbindungen der allgemeinen Formel

Y¹ (CH₂ )₂ X (CH₂J₂ NH₂ (V)

umfassen, worin X unter Sauerstoff; Schwefel; niederem Alkylen, wie Methylen, Äthylen oder Trimethylen; radioaktivem Selen und radioaktivem Tellur ausgewählt ist, und worin, falls X radioaktives Selen oder Tellur bedeutet, Y' eine Arylamino enthaltende Gruppe, bei welcher der Aryl amino-Teil unter Benzolsulfonamid-, Naphtha!insulfonamid-, Dibenzylamino-, Bis(phenyläthyl)amino- und Benzhydrylamino-Gruppen ausgewählt wird, oder worin, falls X Sauerstoff, Schwefel oder niederes Alkylen ist, Y' eine mit radioaktivem Jod substituierte, Arylamino enthaltende Gruppe bedeutet, in welcher der Arylamino-Teil unter Benzolsulfonamid-, Naphthalinsulfonamid-, Dibenzylamino-, Bis (phenyl äthyDamino- und Benzhydryl ami no-Gruppen ausgewählt ist.

Bevorzugte radiomarkierte Amin-Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben die allgemeine Formel

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Y¹ (CH₂), X' (CHJ₂ NH₂ (VI)

worin X' unter Sauerstoff, Schwefel, niederem Alkylen, wie Methylen,

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Äthylen oder Trimethylen, ausgewählt ist und Y eine Arylamino enthaltende Gruppe ist, in welcher der Arylamino-Teil ausgewählt ist unter Benzol sulfonamide Naphtha1 insuIfonamid-, Di benzyl ami no-, Bis(phenyläthyl)amino- oder Benzhydrylamino-Gruppen und die mit radioaktivem Jod substituiert ist.

Ferner liegt es im Rahmen der Erfindung, daß der Aryl-Teil, z.B. der Phenyl- oder Naphthyl-Rest, der oben genannten Arylamino enthaltenden Gruppen der Amin-Verbindungen der allgemeinen Formel V und VI durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein kann. Geeignete Substituenten sind u.a. ein oder mehrere Halogen-Atome, d.h. Chlor, Fluor, Brom und Jod; Nitro-, Cyano- Hydroxy- und kohlenstoffhaltige Gruppen mit bis zu etwa 5 oder 6 C-Atomen, d.h. Gruppen, die hauptsächlich aus Kohlenstoff und Wasserstoff bestehen und gewünschtenfalls Stickstoff oder Sauerstoff enthalten können. Beispiele fllr diese kohlenstoffhaltigen Gruppen sind u.a. Alkyl, Alkoxy, Alkanoyl, Aminoalkyl, Monoalkylamino, Dialkylamino, Carboxy und Alkoxycarbonyl. Vorzugsweise werden die kohlenstoffhaltigen Gruppen ausgewählt unter Alkyl mit 1 bis etwa 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis etwa 4 C-Atomen, Alkanoyl mit 2 bis etwa 5 C-Atomen, Aminoalkyl mit 1 bis etwa 4 C-Atomen, Mono- oder Dialkylamino mit 1 bis etwa 4 C-Atomen.

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Besonders bevorzugte radioaktiv markierte Amin-Verbindungen der Erfindung haben die allgemeine Formel

Y² (CH₂)₂ X' (CHJ₂--NH₂

worin X' die obige Bedeutung hat und Y eine radioaktive, jodsubstitu ierte Benzolsulfonamid- oder Naphthalinsuifonamid-Gruppe 1st, die ferner mit einem oder mehreren der obigen Substituenten substituiert sein kann, oder sie sind ein Salz dieser Amin-Verbindungen mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure.

Für die oben erwähnten Zwecke sind besonders bevorzugt radiomarkierte Amin-Verbindungen der allgemeinen Formel

Y³ (CH₂ )₅ NH₂ (VIII)

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worin Y eine mit Radiojod substituierte Naphthalinsuifonamid-Gruppe ist, oder ein Salz dieser Verbindungen mit einer pharmazeutisch geeigneten Säure. Beispiele der obigen, besonders bevorzugten Verbindungen sind u.a. N-(5-Aminopentyl)-5-jodnaphthalin-1-sulfonamid-

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J bzw. J und dessen Salze mit ChlorwasserstoffsHure.

Wie oben angegeben, enthalten die radioaktiv markierten Amin-Verbindungen der vorliegenden Erfindung ein radioaktives Jodisotop oder ein radioaktives Selen- oder Telluratom. Wenngleich

verschiedene radioaktive Jodisotope benutzt werden können, wie Jod-123, Jod-125, Jod-129 und Jod-131, bevorzugt man gegenwärtig

den Einsatz von Jod-123 mit einer Halbwertszeit von etwa 13 Stunden

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oder Jod-131 mit einer Halbwertszeit von etwa 8 Tagen. Als radioaktives Selen-Atom für die Zwecke der vorliegenden Erfindung wird vorzugsweise Selen-75 mit einer Halbwertszeit von etwa 120 Tagen benutzt. Selen-75 kann durch Neutronenbestrahlung von angereichertem Selen-74 oder durch Beschüß von Arsen-75 mit Protonen in einem Cyclotron leicht hergestellt werden. Das gegenwärtig für den Einbau in die erfindungsgemä'ßen Verbindungen bevorzugte radioaktive Tellur-Atom ist das Isotop Tellur-123m. Das Tellur-Isotop kann durch Bestrahlung "--von Tellurpulver in einem Reaktor hergestellt werden.

Die radioaktiv markierten Verbindungen der Erfindung können im allgemeinen nach der Methode hergestellt werden, die für die Synthese verwandter Verbindungen bekannt ist. Beispielsweise können Verbindungen der allgemeinen Formel

Y (CH₂ )₂ X (CH₂Zz NH₂ (VI)

worin X¹ und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, hergestellt werden durch Umsetzung eines Alkalimetall-Radiojodids mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Y⁴ (CH₂ )₂ X¹ (CH₂ )₂ NH₂ (IX)

worin X' die obige Bedeutung hat und Y eine mit Jod substituierte Benzolsulfonamid, Naphthalinsulfonamid-, Dibenzyl amino-, Bis(phenyläthyDamino- oder Benzhydrylamino-Gruppe ist, deren Naphthyl- oder Phenyl-Reste außer mit Jod mit einem oder mehreren der oben erwähnten

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Substituenten substituiert sein können, oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Y⁵ (CHJ₂ X' (CHJ₂ NH₈ (X)

worin Y eine Benzolsulfonamid-, Naphthalinsulfonamid-, Dibenzylamino-, Bis(phenylä"thyl)amino- oder Benzhydrylamino-Gruppe ist, deren Naphthyl- _ocj_er phenyl-Rest mit einem oder mehreren der oben erwähnten Substituenten substituiert sein kann.

Die Reaktionen zur Herstellung der erfindungsgema'ßen Verbindungen können unter verschiedenen Bedingungen und in verschiedenen Reaktionsmedien durchgeführt werden. Beispielsweise kann die Umsetzung einer Verbindung der Formel IX mit einem Alkalimetallradiojodid in einem inerten organischen Lösungsmittel und gewünschtenfalls in Gegenwart eines geeigneten Katalysators erfolgen. Alternativ kann die Umsetzung einer Verbindung der Formel IX mit einem Alkalimetallradiojodid auch als eine Schmelzreaktion durchgeführt werden, bei der die zwei Reaktanten in Abwesenheit eines Lösungsmittels reagieren.

Die Umsetzung eines Alkalimetallradiojodids mit einer Verbindung der Formel X ist eine elektrophn'le aromatische Substitution, die unter Einwirkung eines intermediären Jodonium-Ions vor sich geht, das sich unter hierfür geeigneten Reaktionsbedingungen bildet, z.B. in einem polaren Lösungsmittel, wie etwa einer Mischung aus Methanol und Wasser, und unter Einwirkung eines Oxidationsmittels oder eines Jodonium-Ionen er7eugenden Materials, wie z.B. des

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N-ChIor-p-to Iuolsulfonamids.

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln IX'. und X sind in der Technik bekannt. Beispielsweise sind Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel X, in der Y eine Benzolsulfonamid- oder Naphthalinsulfonamd-Gruppe und X' ein niederes Alkylen mit 1 bis 3 C-Atomen bedeuten, in der US-PS 4,069,254 beschrieben. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel X, ■ in der X¹ Sauerstoff oder Schwefel und Y die Naphthalinsulfonamid-Gruppe bedeuten, sind beschrieben von Ljunggren et al, J. Med. Chem., J2(1974), Nr. 6, S. 649. Die Veröffentlichung von Hoffmann et al, J. Med. Chem., _18(1975), Nr. 3, S. 278, beschreibt Verbindungen der Formel X, in der Y die Bi s (phenyl ä'thyl)amino-Gruppe und X¹ Methylen bedeuten. Andere Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel X, in der Y eine unsubstituierte oder substituierte Benzolsulfonamid-6ruppe und X¹ ein niederes Alkylen bedeuten, sind in den US-PSen 3,382,260 (Gruenman et al), 3,687,870 (Muzyczko et al) und 4,132,786 (Moreau et al) zu finden.

Verbindungen der Formel IX können durch Einsatz geeigneter Jodsubstituierter Verbindungen mit den oben erwähnten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise beschreibt die US-PS 4,069,254 Verfahren zur Herstellung von Ary1sulfonamidoalkylaminen, bei denen der Arylteil der Verbindung mit bestimmten Halogenen substituiert ist. Auf alle oben genannten Publikationen wird in der vorliegenden Anmeldung Bezug genommen.

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Die radioaktives Selen oder Tellur enthaltenden Verbindungen der vorliegenden Erfindung, d.h. Verbindungen der Strukturformel

Y (CHj)₂-- X-(CH₂ )₂ NH₂ (I)

worin X radioaktives Se oder Te ist, können generell in gleicher Weise wie die Verbindungen der obigen Formel, in der X ein Schwefeloder Sauerstoffatom ist, hergestellt werden. Beispielsweise kann : eine Verbindung der Formel IV, in der Y eine Naphthalinsulfonamid- : Gruppe und X ein radioaktives Telluratom sind, durch Umsetzung von Naphthalinsulfonylchlorid mit einem geeigneten, radioaktives Tellur enthaltenden Alkylendiamin hergestellt werden.

Für diagnostische Applikationen werden die radiomarkierten Amin-Verbindungen der Erfindung vorzugsweise im allgemeinen zu für diagnostische Zwecke geeigneten Mitteln zubereitet, indem man sie in eine Flüssigkeit oder einen festen, pharmazeutisch geeigneten Trager einarbeitet, die bzw. der mit dem Körper des der Diagnose zu unterziehenden Lebewesens verträglich ist. Ein geeigneter flüssiger Träger ist beispielsweise eine physiologisch akzeptabele Salzlösung. Die Menge der radiomarkierten Verbindung, die dem Lebewesen, z.B. einem Menschen, zu applizieren ist, ist diejenige Menge, die eine wirksame Sichtbarmachung eines auftretenden Blutgerinnsels gestattet. Die Menge kann mit der Applikationsmethode, der spezifischen Verbindung, die eingesetzt wird, und der Natur des Subjekts variieren. Das Mittel kann als Radiodiagnostikum in der Weise eingesetzt werden, daß man es beispielsweise einem Lebewesen in einer

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Menge entsprechend einer Radioaktivität von etwa 10 MCi bis etwa 25 mCi z.B. Intravenös appliziert. Bei einem erwachsenen Menschen kann die applizierte Dosis im allgemeinen in dem Bereich von etwa 0,05 mCi bis 25 mCi liegen. _:

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen im einzelnen näher beschrieben. Die Beispiele dienen nur der Erläuterung und schränken die Erfindung in keiner Weise ein.

BEISPIEL 1

Herstellung von N-(5-Aminopentyl)-5-jodnaphthalin-1-sulfonarm d- J.

Eine wässrige Lösung von trägerfreiem NaJ ( J) mit einer Radioaktivität von etwa 20 mCi wurde einer Ampulle zugesetzt, die etwa 4 mg N-(5-Aminopentyl)-5-jodnaphthalin-1-sulfonamid mit einem Schmelzpunkt von etwa 121-122 ⁰C enthielt. Der Inhalt der Ampulle wurde im Vakuum lyophilisiert (gefriergetrocknet), worauf die Ampulle unter Vakuum dicht abgeschlossen wurde. Die Ampulle wurde dann als Ganzes etwa 3 Stunden auf etwa 130 ⁰C erhitzt. Der Ampulleninhalt wurde in etwa 0,3 ml Methanol gelöst, und die Lösung wurde chromatographisch über etwa 0,5 g Silicagel 100 in einer 200 χ 3 mm-Säule gereinigt. Die aus der Säule abfließende Flüssigkeit wurde an einem Geiger-Muelller-Rohr entlang geführt, in dem die Radioaktivität der strömenden Flüssigkeit durch einen Zähler und Schreiber registriert wurde. Durch Elution mit etwa 3 ml Methanol wurden freie Jod-Ionen eluiert; eine anschließende Elution wurde mit 1 %iger

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Essigsäure in Methanol durchgeführt. Die Fraktion, in der Radioaktivität gemessen wurde, wurde mit 2 η HCl angesäuert und im Vakuum lyophilisiert. Der Rückstand wurde in etwa 15 ml einer physiologischen Salzlösung gelbst, mit 0,1 η HCl auf einen pH-Wert von etwa 5 einge- : stellt und dann durch ein 0,22 mm Milliporen-Filter filtriert.

Das Endprodukt war wie folgt charakterisiert:

Schmelzpunkt 121 ⁰C; keine Schmelzpunkterniedrigung mit dem Ausgangssuifonamid.

Dünnschichtchromatographie mit den Ausgangsstoffen als Bezugswert (Flußmittel 1 $ige Essigsäure in Methanol):

fndprodukt R- * 0,5

Nicht umgesetztes Jodid R~ - 0,85 Ausgangssulfonamid R_f = 0,5

Die Radioaktivitätsverteilung auf der DUnnschichtplatte wurde durch ein geeignetes Meßinstrument bestimmt. Mehr als 98 % der Radioaktivität wurden an der Stelle des N-(i>-Aminopentyl)-5-jodnaphthalin-1-sulfonamids-J gefunden, somit bei einem R^-Wert von 0,5.

BEISPIEL 2

In vitro-Prüfung des N-(5-Aminopentyl)-5-jodnaphthalin-1-sulfonamids-¹³¹J-

Die Inkorporation der in Beispiel I hergestellten radiomarkierten Verbindung in Fibrin durch den Blutgerinnungsfaktor XIII

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wurde in vitro in der folgenden Weise untersucht:

Zu etwa 400 μΐ einer physiologischen Salzlösung, die je ml 10 Einheiten des Faktors XIII enthielt, wurden nacheinander ^: die folgenden Lösungen zugegeben: (a) etwa 500 μΐ 0,5 molare Lösung von Cystein in einer Pufferlösung von Tris(hydroxymethyl)aminomethan mit einem pH-Wert von 7,4; (b) etwa/μΐ einer Pufferlösung von Tris-(hydroxymethyljaminomethan mit einem pH-Wert von etwa 7,4, in der je ml etwa 250 Einheiten Thrombin gelöst worden waren; (c) etwa 1200 μ! einer Pufferlösung von Tris(hydroxymethyl)aminomethan; (d) etwa 50 μ! einer 0,4 molaren Lösung von Calciumchlorid in Wasser; und (e) etwa 200 μΐ 5 SSige Lösung von Kasein in Wasser. Danach wurden der obigen Lösung etwa 20 μΐ einer wässrigen Lösung, die das HCl-SaIz der obigen Sulfonamid-Verbindung in einer Konzentration von etwa 0,2 g/ml enthielt, zugesetzt, so daß sich eine Endkonzentration der Sulfonamid-Verbindung in der Gesamtlösung von etwa 2 χ 10 ergab.

In entsprechender Weise wurden drei weitere Testlösungen hergestellt, in denen die Endkonzentration des Sulfonamids etwa 1 χ 10'³, 5 χ 10'⁴ bzw. ?,5 χ 10~⁴ betrug.

Nach Inkubation der Testlösungen bei etwa 37 ⁰C für einen Zeitraum von etwa 15 Minuten wurde die Reaktion durch Zugabe von etwa 200 μΐ einer 1 molaren Monojodessigsäurelösung unterbrochen, die durch Natriumhydroxyd-Lösung auf einen pH-Wert von etwa 7,4 eingestellt worden war. Dann wurde das hochmolekulare Kasein von dem

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niedermolekularen Material mit Hilfe einer Säule getrennt, die das unter dem Handelsnamen Sephadex erhältliche chromatographische Molekularsieb-Material enthielt. Dann wurde die Radioaktivität in der hochmolekularen Fraktion gemessen, um festzustellen, ob die radiomarkierte Sulfonamid-Verbindung tatsächlich in das Kasein inkorporiert worden war. ;

Aus der gemessenen Radioaktivität wurde mittels eines sogenannten "Lineweaver-Burke-Diagramms" der K -Wert berechnet, ; d.i. die Konzentration der radiomarkierten Verbindung als ein Substrat, in dem das Enzym zu 50 % besetzt ist. Es wurde ein I^-Wert von 2,5 χ 10 molar bestimmt. Demzufolge hatte N-(5-Aminopentyl)-5-jodnaphthalin-i-sulfonamid-J eine geringere Affinität zu dem Enzym als Fibrin und Kasein mit K -Werten von 4 χ 10 bzw. 2 χ 10"* , die aber für eine wirksame Inkorporation in das Kasein bei weitem ausreichend war. Da allgemein anerkannt ist, daß Kasein und Fibrin vergleichbare Substrate sind, zeigt der obige Versuch, daß die geprüfte radiomarkierte Amin-Verbindung auch wirksam in Fibrin inkorporiert werden kann.

Im Ergebnis ist das Resultat des obigen Versuchs ein klarer Hinweis, daß die geprüfte radiomarkierte Verbindung mit Erfolg benutzt werden kann, um Thromben im Körper eines Warmblüters, etwa eines Menschen aufzufinden und/oder zu lokalisieren.

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BEISPIEL 3

Es wurde die radioaktiv markierte Amin-Verbindung »ntyl)-5-jodnaphtha1insuii
zur Inkorporation in Fibrin geprüft.

125 N-(5-Aminopentyl)-5-jodnaphtha1insu1fonamid- J auf ihre Fähigkeit

Die folgenden Lösungen wurden in einem Polystyrol-Reagenzglas gemischt: (a) etwa 1 ml einer Lösung, die etwa 5 mg/ml menschliches Fibrinogen (etwa 1,5 χ 10 M) und einen Tris-HCl-Puffer in einer Konzentration von etwa 5 χ 10 M enthielt, so daß die Lösung einen pH-Wert von etwa 7,4 aufwies; (b) etwa 0,1 ml einer Salzlösung, die etwa 4 χ 10"² Einheiten des Blutfaktors XIII enthielt; (c) etwa 0,1 ml einer 0,05 m Cystein-Lösung mit einem pH-Wert von etwa 7,4; und (d) etwa 0,1 ml einer Lösung, welche die

125 N-(5-Aminopentyl)-5-jodnaphthalinsulfonanrid- J-Verbindung in einer Konzentration von etwa 2,3 χ 10 Millimol enthielt und eine Radioaktivität von etwa 1 pCi aufwies. Danach wurden etwa 0,2 ml einer Lösung von etwa 0,05 m Tris-Puffer und etwa 0,025 m CaCl₂ zugesetzt, die etwa 10 NIH-Einheiten menschliches Thrombin enthielt und einen pH-Wert von 7,4 hatte.

Das resultierende Gemisch wurde dann etwa 3,5 Stunden bei etwa 37 ⁰C inkubiert, worauf sich ein Fibrinpfropf bildete. Der Pfropf wurde aus dem Reagenzglas durch Wickeln um einen aufgerauhten Glasstab entnommen und dann dreimal in einer Tris-Puffer-Lösung gewaschen. Die Radioaktivität der Lösung und des Pfropfs wurde dann in einem geeigneten Bestimmungsapparat gemessen. Aus diesen Radioaktivitätsmessungen wurde bestimmt, daß etwa 15 % der

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Anfangsradioaktivität in dem Fibrinpfropf inkorporiert waren.

BEISPIEL 4
Die radiomarkierte Amin-Verbindung N-(5-Aminopentyl)-

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5-jodnaphthalinsulfonamid- J wurde auf Beständigkeit gegen Dejodierung und auf Gewebsinkorporation durch Verabreichen der Verbindung an Kaninchen geprüft.

Cs wurden zwei Testlösungen mit je etwa 0,5 mCi der oben genannten Verbindung (spezifische Aktivität etwa 1 mCi/mg) in etwa 1,45 ml einer physiologischen Salzlösung hergestellt. Eine Testlösung wurde dann zwei weißen Neu Seelland-Kaninchen intravenös appliziert, von denen jedes etwa 3 kg wog.

Dann wurde jedem Kaninchen nach Zeitspannen von 12, 24, 36 und 72 Stunden nach der Applikation Blutproben entnommen. Die Radioaktivität von etwa 1 g Blut aus den nach jedem Zeitraum genommenen Proben wurde bestimmt. Die Messungen zeigten an, daß die Radioaktivität 1m Blut langsam abnahm und etwa 27 Stunden nach der Applikation noch etwa 20 % der Anfangsradioaktivität im Blut vorliegen. Infolge des relativ langsamen Verschwindens der betreffenden Verbindung aus dem Blutstrom ist die Verbindung eine längere Zeitdauer in dem Blutstrom verfügbar, so daß ihre Brauchbarkeit für den Eintritt in einen auftretenden Thrombus gesteigert wird.

Am Ende des Zeitraums von 72 Stunden wurden die Kaninchen getötet und danach wurden Schilddrüse, Leber, Nieren, Lunge, Magen-

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wand, Ohrspeicheldrüsen, Gehirn, Muskel- und Knochengewebe entnommen, und Teile davon wurden auf Radioaktivität gemessen. Die Schilddrüse enthielt nur etwa 0,05 % der injizierten Dosis je Granen, wodurch die Beständigkeit der betreffenden Verbindung gegen Decodierung belegt wurde. Das Magenwandgewebe und die Ohrspeicheldrüse zeigten eine ä'hnlich niedrige Jodaufnahme. Die Leber enthielt etwa 0,04 %, und die Gallenblase enthielt etwa 0,1 % der injizierten Dosis, während die Nieren und der Urin etwa 0,3 % der Dosis enthielten. Es kann daher geschlossen werden, daß die Ausscheidung der Verbindung primär über die Nieren erfolgt.

BEISPIEL 5

Es wird die radiomarkierte Amin-Verbindung N-(5-Amino-3-thiapentyl)-5-jodnaphthalin-1-sulfonamid-J hergestellt.

Zur Herstellung der angegebenen Verbindung wird eine Losung von 5-Jodnaphthalinsulfochlorid in Methylenchlorid tropfenweise einer Lösung von B1s(2-aminoathyl)sulfid und Triethylamin in dem Mol verhältnis von etwa 1:2 in Methylenchlorid zugesetzt, worauf sich das Reaktionsprodukt N-(5-Anvino-3-thiapentyl)-5-jod~ naphthalin-1-sulfonamid bildet. Nach Waschen mit einer Natriumbikarbonat-Lösung wird das Reaktionsprodukt durch Konzentrieren der Methylenchlorid-Lösung und Zugabe von CCl₄ kristallisiert.

Etwa 3 mg des Reaktionsproduktes werden dann in eine Glasampulle eingewogen. Darauf werden etwa 10 mCi Natriumjodid-¹³¹i zugegeben, das sich für die Jodierung von Peptiden eignet. Das Lb-

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sungsmittel wird unter den nötigen Sicherheitsvorkehrungen im Vakuum verdampft. Der dabei erhaltenen trockenen Masse werden etwa 0,2 ml Xylol zugesetzt, das etwa 1 mg Dibenzo(18)crown-6 enthielt. Die Ampulle wurde im Vakuum dicht verschlossen und dann etwa 3 Stunden auf etwa 130 ⁰C erhitzt. Der Inhalt der Ampulle wurde auf einer

Säule mit etwa 0,5 g des Austauschmaterials Bio-Rex 70, H⁺-Form,

131 gereinigt, wobei zuerst das nicht umgesetzte NaJ-J mit Methanol ausgewaschen wurde. Die radiomarkierte Verbindung wurde aus der Säule mit etwa 1 ml einer etwa 0,1 η HCl in Methanol eluiert. Das Eluat wurde mit etwa 0,1 η NaOH neutralisiert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer Salzlösung aufgenommen, wobei man eine Lösung der oben genannten radiomarkierten Amin-Verbindung erhielt.

BEISPIEL 6

Es wird die radiomarkierte Amin-Verbindung N-(5-Amino-3-selenapentyl)naphthalin-1-sulfonamid-Se hergestellt.

Einer eiskalten Lösung von etwa 0,5 Millimol Naphthalin-1-sulfochlorid in Methanol, die etwa 3 Millimole Triethylamin enthielt, wurde eine Lösung von 0,5 Millimol 2-Bromäthylammoniumbromid in Methanol langsam zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Rührung etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde mit einer 5 %igen Natriumbikarbonat-Lösung gewaschen und dann auf Molekularsieben getrocknet, wobei man N-(-Bromäthyl)naphtha!in-1-sulfonamid erhielt.

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Se-PuIver, das an Se angereichert war, wurde in einem

14 -1 -2 Kernreaktor mit einem Neutronenfluß von etwa 3 χ 10 n»s -em bis auf eine spezifische Aktivität von etwa 1 Ci/Millimol bestrahlt. Danach wurden etwa 0,5 Millimol radioaktives Selen mit etwa 1 Millimoi NaBH. in Äthanol unter Elildung von Natriumhydrogenselenid- Se umgesetzt.

Alle folgenden Stufen wurden in einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt, in der die Anwesenheit von Sauerstoff völlig ausgeschlossen war. In dieser Atmosphäre wurde eine Lösung von 0,5 MiIIimol 2-Bromäthyiammoniumbromid in absolutem Methanol auf etwa -30 ⁰C abgekühlt. Dann wurden unter kräftiger RUhrung 0,5 Millimol Natriummethoxid in Methanol zugegeben. Das kalte Gemisch wurde langsam der oben genannten Natriumhydrogenselenid-Lösung zugesetzt, wobei die Reaktionstemperatur auf etwa 0 ⁰C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurden weitere 0,5 Millimol Natriummethoxid in Methanol zugegeben, und die Temperatur wurde langsam auf etwa Raumtemperatur erhöht. Es wurde weiter etwa 1 Stunde gerührt, worauf die Temperatur auf etwa 40 ⁰C angehoben und das Gemisch auf dieser Temperatur etwa 1 Stunde gehalten und dann abgekühlt wurde. Das Reaktionsgemisch enthielt Natrium-2-aminoäthylsei enId-⁷⁵Se.

Das zuvor hergestellte N-(2-Bromäthyl)naphthalin-1-sulfonamid wurde von den Molekularsieben abfiltriert und unmittelbar dem das Natrium-2-aminoäthylselenid-⁷⁵Se enthaltenden Reaktionsgemisch zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur und dann etwa 2 Stunden bei etwa 40 ^CC gerührt.

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Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Methylenchlorid gelbst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, und die Methylenchlorid-Lösung durch phasentrennendes Filterpapier filtriert. Die Lösung wurde im Vakuum verdampft, und der Rückstand in Methanol gelöst. Die methanolische Lösung wurde dann über eine Ionenaustauschersäule aus Bio-Rad 50W-X-8 geschickt, und nichtionische; Verbindungen wurden mit einer 50 Xigen Lösung von Methanol in Wasser ~ aus der Säule ausgewaschen. Die Verbindung N-(5-Amino-3-selenapentyl):- naphthalin-1-sulfonamid- Se wurde mit 0,5 η HCl in 50 tigern Methanol— aus der Säule eluiert.

BEISPIEL 7

Es wurde die radioaktiv markierte Amin-Verbindung N-(Bis-(4-jodbenzyl)-1,5-diaminopentan-¹³¹J hergestellt.

Es wurden ä'quimolare Mengen Bi;>-(4-jodbenzyl)amin, N-(5-Brompentyl)phthalimid und Triethylamin in trockenem Diäthoxya'than als Lösungsmittel etwa 3 Stunden unter Rückfluß und in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, der Rückstand in Wasser gelöst und dann der Rückstand mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlorid-Lösung wurde durch phasentrennendes Papier filtriert, und die Reinigung erfolgte durch Chromatographie auf Silicagel, wobei man die im wesentlichen reine Verbindung N-(BiS-(4-jodbenzyl)-1,5-diaminopentan erhielt.

Die gereinigte Verbindung wurde dann etwa 2 Stunden mit einer äquimolaren Menge Hydrazinhydrat in absolutem Äthanol

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unter Rückfluß erhitzt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde auf 0 ⁰C abgekühlt, und 36 %ige HCI wurde zugegeben. Das Gemisch wurde etwa 15 Minuten bei etwa 0 ⁰C gerUhrt und filtriert. Der Ruckstand wurde schnell mit kaltem Methanol gewaschen, und die vereinigten Waschflüssigkeiten und das FiItrat wurden im Vakuum konzentriert. Die konzentrierte Lösung wurde durch Zugabe einer 4 η NaOH-Lösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde getrocknet, und HCl-Gas wurde durch die Lösung geleitet, um das HCI-SaIz der oben genannten Diaminopentan-Verbindung zu bilden. Die freie Amin-Form erhielt man durch Auflösung des HCl-Salzes in Methanol, Zugabe des Ionenaustauschmaterials Bio-Rad AG 1-X-8 und Abfiltrieren des Ionenaustauschers nach einer gewissen Zeitspanne.

Es wurde genügend Lösung der N-(Bis-(4-jodbenzyl)-1,5-diaminopentan-Verbindung, die etwa 5 mg der Verbindung lieferte, in eine Glasampulle gegeben. Danach wurden etwa 10 mCi einer Lösung von NaJ- J zugesetzt und der Ampulleninhalt im Vakuum unter den notwendigen Vorsichtsmaßnahmen, um jegliches verflüchtigtes J abzufangen, getrocknet. Die Ampulle wurde im Vakuum abgedichtet und dann etwa 3 Stunden auf etwa 140 ⁰C erhitzt. Der Ampulleninhalt wurde in einer kleinen Menge Methanol gelöst und auf eine Säule von etwa 0,5 g Austauschmaterial Bio-Rex 70 in einer verfügbaren Spritze aufgegossen. Das ionische Jodid wurde mit etwa 2 ml Methanol aus der Säule ausgewaschen; dann wurde die Verbindung N-(Bi¹J-

131
(4-jodbenzyl)-1,5-diaminopentan- 0 aus der Säule mit 0,1 η HCH in Methanol eluiert.

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Während die vorliegende Erfindung an besonderen Ausführungsformen beschrieben wurde, können selbstverständlich zahlreiche Änderungen möglich sein, ohne die Grundidee und den Umfang des Schutzbegehrens zu verlassen. :

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Claims (26)

1. Patentansprüche

   (Je. Radioaktiv markierte Amin-Verbindung, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung die allgemeine Formel

   Y/fU \ \/ ΙΓΙΛ \

   VV/ri2 /2 Λ V^¹¹A /

   2 ii

   hat, in der X aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Sauerstoff, Schwefel, niederem Alkylen, radioaktivem Selen und radioaktivem Tellur besteht, und Y eine Kohlewasserstoffamino-Gruppe ist, wenn X ein radioaktives Selen- oder Telluratom bedeutet, und Y eine mit radioaktivem Jod substituierte Kohlenwasserstoffamino-Gruppe ist, wenn X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine niedere Alkylen-Gruppe bedeutet; oder ein Salz der Ami η-Verbindung mit einer pharmazeutisch geeigneten Säure.
2. 2. Radioaktiv markierte Amin-Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X ein niederes Alyklen mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen ist.
3. 3. Radioaktiv markierte Amin-Verbindung nach Anspruch ?, dadurch gekennzeichnet, daß die niedere Alkylen-Gruppe aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Methylen, Äthylen und Trimethylen besteht.
4. 4. Radioaktiv markierte Amin-Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Kohlenwasserstoffamino-Gruppe eine

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   aromatisch substituierte, aliphatische Gruppe umfasst.
5. 5. Radioaktiv markierte Amin-Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Kohlenwasserstoffamino-Gruppe die allgemeine Formel

   (Ar)_n—R—N—H

   oder die allgemeine Formel

   (Ar)_n-R₁-N-R₂-(Ar)_n

   hat, worin Ar eine Arylgruppe umfasst, R, R| und R₂ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl ist und η eine ganze Zahl von 1 bis 2 bedeutet.
6. 6. Radioaktiv markierte Amin-Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Kohlenwasserstoffamino-Gruppe eine Arylsulfonamid-Gruppe umfasst.
7. 7. Radioaktiv markierte Amiη-Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Arylsulfonamid-Gruppe die allgemeine Formel

   0
   Il

   Ar — S —NH-Ii
   0

   hat, worin Ar eine Arylgruppe umfasst, die unter Phenyl und Naphthyl ausgewählt ist.

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8. 8. Radioaktiv markierte Amin-Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß Ar mit einer Dimethyl amino-Gruppe substituiert ist.
9. 9.. Radioaktiv markierte Amin-Verbindung nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß X ein niederes Alkylen · mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen ist.
10. 10. Radioaktiv markierte Amin-Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die niedere Alkylen-Gruppe aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Methylen, Äthylen und Trimethylen besteht.
11. 11. Radioaktiv markierte Amin-Verbindung, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung die allgemeine Formel

    Y (CH₂)₂ X (CH₂)₂ NH₂ hat,

    worin X aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Sauerstoff, Schwefel, niederem Alkylen, radioaktivem Selen und radioaktivem Tellur besteht, und Y eine Arylamino-Gruppe aus der aus Benzolsulfonamid-, Naphthalinsulfonamid-, Di benzyl ami no-, Bi s (phenyl äthyDami no- und Benzhydrylamino-Gruppen bestehenden Gruppe ist, wenn X radioaktives Selen oder Tellur bedeutet, oder Y eine mit Radiojod substituierte Aryl amino-Gruppe aus der aus Benzolsulfonamid-, Naphtha!insu!fonamid-, Dibenzyl amino-, Bis(phenyläthyl)amino- und Benzhydrylamino-Grupperi bestehenden Gruppe 1st, wenn X Sauerstoff, Schwefel oder niederes Alkylen bedeutet;, oder ein Salz der genannten Amin-Verbindung mit einer pharmazeutisch geeigneten Säure.

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12. 12. Radioaktiv markierte Amin-Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Aryl amino-Gruppe durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt: sind, die aus Halogen, Nitro-, Cyano-, Hydroxy- und kohlenstoffhaltig* ~ Gruppen mit bis zu etwa 6 Kohlenstoffatomen besteht.
13. 13. Radioaktiv markierte Amin-Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent eine kohlenstoffhaltige "--* Gruppe aus der Gruppe ist, die aus Alkyl, Alkoxy, Alkanoyl, Aminoalkyl, Monoalkylamino, Dialkyl ami no, Carboxy und Al koxycarbonyl besteht.
14. 14. Radioaktiv markierte Amin-Verbindung nach einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß X Sauerstoff, Schwefel oder niederes Alkyl en bedeutet und Y eine mit Radiojod substituierte Aryl amino-Gruppe ist, die unter Benzolsulfonamid-, Naphthalinsulfonamid-, Di benzyl ami no-, Bis(phenyla'thyl)amino- oder Benzhydrylamino-Gruppen ausgewählt ist.
15. 15. Radioaktiv markierte Amin-Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß X ein niederes Alkylen aus der aus Methylen, Äthylen und Trimethylen bestehenden Gruppe ist.
16. 16. Radioaktiv markierte Amin-Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß Y aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der mit Radiojod substituierten Benzolsulfonamid- und der mit Radiojod substituierten Naphtha!insulfonamid-Gruppe besteht.

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17. 17. Radioaktiv markierte Amin-Verbindung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß X ein niederes Alkylen aus der aus Methylen, Äthylen und Trimethylen bestehenden Gruppe ist.
18. 18. Radioaktiv markierte Amin-Verbindung nach Anspruch 16,...-. dadurch gekennzeichnet, daß X Methylen und Y eine mit Radiojod substituierte Naphthalinsulfonamid-Gruppe bedeuten.
19. 19. N-(5-Aminopentyl)-5-jodnaphthalin-1-sulfonamid- J oder dessen Salz mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.

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20. 20. N-(5-Aminopentyl)-5-jodnaphthalin-1-sulfonamid- 0

    oder dessen Salz mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
21. 21. Radiodiagnostisches Mittel zur Verwendung fUr die Verfolgung und/oder Lokalisierung von Thromben in einem Warmblüter, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel eine radioaktiv markierte Amin-Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 8, 11, 14 oder 16 bis 20 und ein pharmazeutisch annehmbares Trägermaterial enthalt.
22. 22. Verfahren zur Durchführung einer radiodiagnostischen Untersuchung zur Verfolgung und/oder Lokalisierung von Thromben im Körper eines Lebewesens, dadurch gekennzeichnet, daß dem Lebewesen ein radiodiagnostisches Mittel verabreicht wird, das die radioaktiv markierte Amin-Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 8, 11, 14 oder 16 bis 20 sowie ein pharmazeutisch geeignetes Trägermaterial enthält, wobei die Menge des verabreichten radiodiagnostischen Mittels

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    eine Radioaktivität von etwa 10 uCi bis etwa 25 mCi hat.
23. 23. Verfahren zur Herstellung einer radioaktiv markierten-Amin-Verbindung für radiodiagnostische Untersuchungen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkaiimetallradiojodid mit einer Verbindung : der allgemeinen Formel :

    Y (CHJ₂ X (CH₂J₂ NH₂

    umsetzt, in der X Sauerstoff, Schwefel oder niederes Alkylen bedeutet und Y eine Arylaminogruppe aus der Gruppe Benzolsulfonamid-, Naphthalinsulfonamid-, Dibenzylamino-, Bis(phenyläthyl)amin.o- und Benzhydrylaminogruppen ist«
24. 24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet« daß die Aryl amino-Gruppe mit einem Substituenten substituiert

    ist, den man unter Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy und kohlenstoffhaltigen Gruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen auswählt.
25. 25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten Jod umfassen.
26. 26. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man das Jodid mit der Verbindung in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt.

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