DE3002038C2

DE3002038C2 -

Info

Publication number: DE3002038C2
Application number: DE3002038A
Authority: DE
Inventors: Ernest Aubrey Santa Ana Calif. Us Woodroof
Original assignee: Sterling Drug Inc
Current assignee: Dow B Hickam Inc
Priority date: 1979-01-22
Filing date: 1980-01-21
Publication date: 1990-12-06
Also published as: BE881275A; GB2041377A; JPS6137952B2; DK26380A; IE800110L; NL8000330A; US4828561A; IT8019372A0; KR830001649A; HK56488A; IT1129710B; LU82102A1; IE49066B1; CA1169358A; SE8000449L; JPS55125870A; DE3002038A1; GB2041377B; SE450869B

Description

Die Erfindung betrifft ein Verbandmaterial für Wunden und Verbrennungen gemäß dem Oberbegriff des Anspruchs 1 sowie ein Verfahren zu seiner Herstellung.

Es gibt viele Fälle in der Medizin, in welchen ein Bedarf für ein bio- und blutverträgliches Material zur Verwendung bei Menschen und Tieren besteht und zur Verwendung mit Ausrüstungen, die mit biologischen Mitteln oder Blut in Kontakt kommen, z. B. Rohre oder Schläuche, Behälter, Ventile usw. Beispielsweise besteht bei einem extrakorporalen Blutkreislauf, d. h. bei einer Herz-Lungen-Maschine, einer künstlichen Niere, eine Gefahr, daß das Blut beim Kontakt mit einer "fremden Fläche" koaguliert, siehe beispielsweise die US-PS 36 43 123 und 38 10 781. Ferner besteht bei Produkten, wie Herzventilen, Materialien, wie sie zur Koronar- und Gefäßtransplantationen verwendet werden, sowie bei Kathetern, Oxygenatorschläuchen und -anschlüssen die Gefahr, daß eine Blutthrombose verursacht wird.

Zusätzlich zu den vorgenannten Gefahren sollen Verbrennungsverbände und chirurgische Verbände bio- und blutverträglich sein. Im Falle solcher Verbände bestehen in einem Bereich, in welchem die Erfindung besondere Verwendbarkeit findet, zusätzliche Erfordernisse hinsichtlich der Verwendung der Materialien.

Bekanntlich und wie in der US-PS 38 00 792 beschrieben, bedingt die Behandlung von Verbrennungen 2. und 3. Grades eine Anzahl Phasen, zu denen die Reinigung eines Granulationsbettes an der Stelle der Wunde gehören. Die Endphase der Behandlung ist gewöhnlich die Autotransplantationsphase, die manchmal einige Zeit nach der Entwicklung des Granulationsbettes stattfindet. Die Aufrechterhaltung des Granulationsbettes ist so lange eine Notwendigkeit, bis eine Autotransplantation durchgeführt werden kann und eine erfolgreiche Autotransplantation beendet ist.

Es wurden mehrere verschiedene Versuche angewendet, die Wunde, d. h. das Granulationsbett, aufrecht zu erhalten, beispielsweise das Aufbringen von feuchten Verbänden, die häufig gewechselt werden müssen und eine Verstärkung der Beschwerden des Patienten herbeiführen. Homotransplantationen, Heterotransplantationen und synthetische Verbände wurden ebenfalls verwendet.

Es wurde daher eine große Vielfalt von Verbänden, die als biologische und synthetische bezeichnet werden können, zur Behandlung von Verbrennungswunden verwendet. Zu den biologischen Verbänden gehört jeder Verband, der eine oder mehrere biologische Komponenten hat, d. h. Protein, Kohlenhydrate, Lipide u. dgl. Gegenwärtig sind Homotransplantationen und Schwein-Xenotransplantationshautverbände, wie sie gewöhnlich zur Aufrechterhaltung des Granulationsbettes verwendet werden, in Gebrauch.

Bei Verbrennungspatienten mit großen Bezirken verbrannten Gewebes ist der Umfang der verfügbaren Haut (Autotransplantation) beschränkt, und provisorische Verbände sind für lange Zeiträume zur Aufrechterhaltung des Granulationsbettes erforderlich. Homotransplantationen ist die übliche Wahl, wenn verfügbar. Leider hat die Homotransplantationshaut eine begrenzte Lagerfähigkeit und ist verhältnismäßig teuer. Eine menschliche amniotische Membran wurde ebenfalls verwendet, sie ist jedoch weniger wünschenswert als Leichenhaut. Geringe Verfügbarkeit und kurze Lagerfähigkeit sind ebenfalls Nachteile.

Xenotransplantations-(Schweine)haut ist im Handel ebenfalls erhältlich, jedoch wesentlich weniger wirksam als Homotransplantationen oder Autotransplantationen. Kurze Lagerfähigkeit, Sterilität und beschränkte Anwendung sind bekannte Nachteile dieses Materials zusätzlich zu einem Antigenwirkungsproblem.

Zusätzlich zu den vorerwähnten Materialien wurden verschiedene Formen von Collagen zur Behandlung von Verbrennungen verwendet, siehe US-PS 34 91 760, die eine "Haut" beschreibt, welche aus zwei verschiedenen gebräunten Collagengellagen hergestellt ist.

Die US-PS 34 71 958 beschreibt einen chirurgischen Verband aus einer Matte aus gefriergetrocknetem mikrokristallinem Collagen, während die GB-PS 11 95 062 die Verwendung von mikrokristallinen kolloidalen Dispersionen und Gelen von Collagen zur Herstellung von Filmen beschreibt, die dann auf verschiedene Fasern, wie Polyurethan, aufgebracht werden.

Ein "Biolisierungs"-Prozeß zur Verbesserung der Blut- und Bioverträglichkeit von prosthetischen Vorrichtungen wurde von Kambic et al. u. a. beschrieben, siehe Trans. 3rd Annual Meeting Society for Ciomaterials, Vol. 1, Seite 42, 1977. Diese Verfahren sehen das Niederschlagen von Gelatine in einen grobtexturierten Kautschuk mit nachfolgender Vernetzung und Stabilisierung der Gelatine mit 0,45% Glutaraldehyd vor.

Ebenfalls von Interesse ist die US-PS 22 02 566, die Collagenfasern in Bandagen beschreibt, und die US-PS 31 13 568, welche die Verwendung von Polyurethanschaum in einer Bandage offenbart.

In der Literatur gibt es zahlreiche Hinweise auf verschiedene andere zur Verbrennungsbehandlung verwendete Materialien. Beispielsweise wurden Collagenmembrane aus Suspensionen von Rinderhaut hergestellt und in einem Rattentiermodell verwertet. Das Haftvermögen dieses Materials war überlegen den Auto-, Homo- und Xenotransplantationen bei Wunden von voller und geteilter Dicke, jedoch unterlegen den Auto- und Homotransplantationen auf granulierenden Wunden, siehe Tavis et al., J. Biomed. mater. Res. 9, 285 (1975), und Tavis et al., Surg. Forum 25, 39 (1974).

McKnight et al. entwickelten ein Laminat aus Collagenschaum mit einer dünnen Polyurethanfolie, siehe US-PS 38 00 792. Ein Film, hergestellt aus rekonstituiertem Collagen, wurde ebenfalls verwendet, Tavis et al. Gourlay et al., Trans. Amer. Soc. Art. Int. Organs 21, 28 (1975), haben berichtet von der Verwendung einer Silikon-Collagen-Masse, Collagenschwamm und nichtgewebten Fasermatten.

Park, "Burn Wound Coverings - A review", Biomat, Med. Dev. Art. Org. 6 (1), 1-35 (1978), enthält eine Übersicht mit ausgedehnten Literaturhinweisen über verschiedene Verbrennungswundenabdeckungen, einschließlich Laminaten von Velourstoffen, wie Nylon®, Dacron®, (Polyester) Reyon®, Teflon® und Polypropylen. Velour-Silastic®-Laminate werden berichtet mit der Beobachtung, daß Teflon- und Polypropylenvelour leicht von dem Granulationsbett abgeschält werden könnte. Reyon schien gut zu haften, verschwand jedoch nach 10 bis 14 Tagen und ließ nur die Silastic®-Unterlage zurück. Dacron® und Nylon® schienen gut zu haften.

Nylon®-Velour mit einverleibten Polypeptidfilmen und Polykaprolaktonfilmen wurden wegen der Rissebildung des Films kritisiert. Über ultradünne Silikonstoffmassemembrane wurde berichtet von Kornberg et al., Trans. Amer. Soc. Artif. Int. Organs, Vol. 18, Seiten 39-44, 1972.

In den Literaturberichten scheinen bei einigen der vorerwähnten Materialien das Haftvermögen, die fortdauernde Elastizität und Flexibilität und die Wasserdampfdurchlässigkeit als wichtige Parameter bei Verbrennungsverbänden hervorzutreten. So werden, was Brandwundenabdeckungen betrifft, die folgenden Eigenschaften als wünschenswert bewertet:

1. Das Material muß an der Wundebasis haften (vergleichbar mit Auto- und Homotransplantation), um Infektion und Sepsis auf ein Mindestmaß herabzusetzen.
2. Es muß eine angemessene Flexibilität über einen Zeitraum haben, um Gelenke und andere Körperbeugungsbezirke zu bedecken.
3. Es muß die richtige Feuchtigkeitsdampfdurchlässigkeit haben, um das richtige Feuchtigkeitsgleichgewicht an der Stelle der Wunde aufrecht zu erhalten.
4. Es soll leicht gelagert und sterilisiert werden können und nach kurzer Benachrichtigung für Notfallbehandlungen verfügbar sein.
5. Es darf nicht toxisch, fiebererzeugend oder antigen sein.
6. Es soll unter mäßigen Kosten leicht erhältlich sein.
7. Es muß auf die wunde Stelle so aufgebracht werden können, daß diese vollständig isoliert ist.
8. Es muß eine ausreichende Festigkeit haben, damit es durch Nähte, Klammern u. dgl. befestigt werden kann.

Zusätzlich zu dem Vorangehenden beschreibt die US-PS 38 46 353 die Behandlung von Silikonkautschuk mit einem primären oder sekundären Amin, siehe auch die CA-PS 7 74 529.

Zusätzlich zu dem Vorstehenden gibt es eine beträchtliche Literatur hinsichtlich der Verwendung von Siliconkautschukmembranen, Medical Instrumentation, Vol. 7, No. 42 68 275, September-October 1973; stoffverstärkte Silikonmembrane, Medical Instrumentation, Vol. 9, No. 31 24 128, Mai-Juni 1975. Die US-PS 32 67 727 beschreibt ferner die Bildung von ultradünnen polymeren Membranen.

Es ist ferner bekannt, daß verschiedene Materialien heparinisiert werden können, um der Oberfläche eines Materials einen nicht Thromben erzeugenden Charakter zu verleihen, siehe z. B. die US-PS 36 34 123, 38 10 781, 38 26 678 und 38 46 353 und die vorgenannte CA-PS 7 74 529.

Die US-PS 38 10 781 beschreibt dabei ein Verfahren zum Stabilisieren von heparinisierten Kunststoffoberflächen, wobei die Thrombogenese der Oberflächen durch Binden von Heparin an an die Oberfläche gebundene kationische Gruppen verhindert wird. Verfahrensgemäß werden die heparinisierten Oberflächen mit einer verdünnten wäßrigen Lösung eines Dialdehyds behandelt, wobei der Dialdehyd 0-4, bevorzugt 3 CH₂-Gruppen zwischen den zwei Aldehydgruppen aufweist und wobei durch das Behandeln die gebundenen Heparinmoleküle miteinander vernetzt werden.

Das Derwent-Referat 64161Y/36 offenbart ein Verfahren zum Immobilisieren von Enzymen auf einer Polyamidoberfläche, wobei die Oberfläche mit Polyamin und dem Anhydrid einer Polycarbonsäure behandelt wird. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man die Oberfläche mit Polyamin und (falls notwendig) mit einem wasserbeseitigendem Kondensierungsmittel sowie dem Anhydrid der Polybarbonsäure behandelt und dann mit einer Lösung des Enzyms in Kontakt bringt, wobei die Lösung feinverteiltes Enzym mit Fibrolyseaktivität hat (z. B. Urokinase, Streptokinase, Purinolase, Plasmin).

Die DE-OS 28 31 360 beschreibt ein Verfahren und ein Mittel zur Heparinisierung einer geladenen Oberfläche eines medizinischen Gegenstandes. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man die geladene Oberfläche mit einer feinkörnigen kolloidalen wäßrigen Lösung einer Komplexverbindung von Heparin und eines kationischen oberflächenaktiven Stoffes behandelt, wobei die kolloidalen Teilchen an ihre Oberflächen gebundenen Ladungen einer Polarität entgegengesetzt zu derjenigen besitzen, die die an die Oberfläche des medizinischen Gegenstandes gebundenen Ladungen haben.

Die vorliegende Erfindung befaßt sich mit bioverträglichen und blutverträglichen Materialien und Verfahren zu deren Herstellung und insbesondere mit einem verbesserten bioverträglichen und nachgiebigen Material der beschriebenen Art, das lokal oder innerlich angewendet werden oder durch biologische Mittel, Blut oder Gewebe kontaktiert werden kann, beispielsweise als Verbrennungsverband, chirurgischer Verband, ein kardiovasculäres Transplantations- oder Einpflanzungsmaterial u. dgl.

Das Produkt und das Verfahren gemäß der Erfindung unterscheiden sich von dem Stand der Technik durch die Verwendung eines zusammengesetzten elastomeren Materials aus einem dünnen Film des Thermoplasts (z. B. Silikonkautschuk) und einer Maschen- oder Webware (z. B. Nylon®). Die thermoplastische Komponente kann mit hoher Präzision gelegt werden (fertig ausgehärtete Probendicken mit einer Toleranz von ±0,00635 mm). Die Warekomponente wird auf die feuchte Thermoplastkomponente (ohne Falten oder Runzeln) gelegt, und das zusammengesetzte Gebilde wird bei einer Temperatur von etwa 150°C während 15-60 Minuten gehärtet. An diese zusammengesetzte elastomere Grundmasse können eine oder mehrere biologische Moleküle, wie Proteine (Collagen, Gelatine, Fibrinogen, Eieralbumin, menschliches Albumin, menschliches Gamma-Globulin oder andere tierische oder pflanzliche Proteine), Kohlenhydrate (azidische Mucopolysaccharide, Stärke, einfache Zucker usw.), Lipide (Lecithin, Cholin, ungesättigte oder gesättigte freie Fettsäuren, andere komplexe oder einfache Lipide), Aminosäuren (Asparaginsäure, Lysin, Glyzin, Serbin etc.), Dipeptide (Glyzylglycin u. a.), größere Peptide u. dgl. gebunden werden unter Verwendung einer Anzahl von im Handel erhältlichen Reagenzien, um entweder hydrophobe oder kovalente Bindungen zu erzielen. Das Verfahren kann als Endprodukt der Masse A, B, C angesehen werden. Das "A" stellt eine Verbundmatrix aus elastomerem Textilmaterial und thermoplastischem Material dar, welches ideale physikalische Eigenschaften (z. B. Elastizität, Gleichförmigkeit und Wasserdampfdurchlässigkeit) ergibt. Das "B" stellt eine oder mehrere Komponenten dar, die zur Bindung der "C"-Komponente (eine oder mehrere biologische Mittel) an die "A"-Komponente (Verbundmatrix aus textilem und thermoplastischem Material) dienen. Das vollständige Produkt A-B-C wird dazu verwendet, eine spezifische Eigenschaft oder eine Kombination von Merkmalen des Materials (A-B-C) zu verleihen, um es bio- und blutverträglich zu machen.

Die erfindungsgemäßen Materialien zeigen ferner einen Feuchtigkeitsdampf-Durchlässigkeitsgrad, d. h. das Gewicht des durch Verdampfung durch eine Filmmembran verlorenen Wassers bei 37°C über einen Zeitraum von 24 Stunden beträgt etwa 10-15 g je Stunde je Quadratmeter oder etwa 1-1,5 Milligramm je Stunde je Quadratzentimeter, was ein Wert ist ähnlich dem der menschlichen Haut, jedoch unterliegt die Wasserdampfdurchlässigkeit dieser Materialien einer Modifikation zur Optimierung der Wundheilung.

Bei der Verwendung als Verbrennungsverband, welches die Hauptverwendung jedoch nicht die einzige Verwendung der erfindungsgemäßen Materialien ist, zeigt das Material einen Feuchtigkeitsdampfdurchlässigkeitsgrad in dem angegebenen Bereich und, wegen des Einflusses biologischer Komponenten, ein gutes Haftvermögen am Verbrennungsbezirk. Daher sind die erfindungsgemäßen Materialien bei der Verwendung als Verbrennungsverband vorzugsweise in der Form eines Laminats mit einem dünnen Film aus einem thermoplastischen Polymer, z. B. Silastic®-Kautschuk, Urethan oder ein anderes elastomeres Polymermaterial, wobei der Polymerfilm von solchen Abmessungen und solcher Zusammensetzung ist, daß er einen Wasserdampfdurchlässigkeitsgrad in dem angegebenen Bereich hat. Physikalisch verbunden mit dem dünnen Polymerfilm ist ein dünner poröser Stoff derart, daß das Verbundmaterial in allen Richtungen, d. h. in der Länge und in der Breite, elastisch ist. Kovalent gekuppelt mit der einen oder mit beiden Seiten des Laminars sind ein bzw. mehrere biologische Materialien, um der Wundstelle Haftvermögen und Verträglichkeit zu vermitteln.

Unabhängig von der Form des Substrats, Folie, Schlauch, geformter Umriß u. dgl. wird die biologische Verbindung dadurch gebunden, daß das Substrat mit einem primären oder sekundären Amin behandelt wird, so daß die Aminogruppen zur weiteren Reaktion verfügbar sind. Bei einer Form geschieht dies, daß das primäre oder sekundäre Amin dem Substrat einverleibt wird, so daß die aminofunktionellen Gruppen sich von der Oberfläche als Kupplungsstellen heraus erstrecken. Bei einer anderen Form wird das Substrat mit einem primären oder sekundären Aminsilierungsmittel beschichtet, um endständige verfügbare funktionelle Aminogruppen, ebenfalls als Kupplungsstellen, zu erhalten.

Die vorangehend beschriebene erste Form ist zum Teil ähnlich dem Verfahren, das in der US-PS 36 34 123 beschrieben ist, und die in dieser angegebenen primären und sekundären Amine können in dieser Form der Erfindung verwendet werden.

Die zweite vorangehend beschriebene Form bietet den Vorteil, daß sie verfügbare Aminogruppenreaktionsstellen mit einer Vielfalt von Substraten sowohl organischer als auch anorganischer Art schaffen kann, d. h. andere Substrate als Silastic®, Urethan, beispielsweise andere Kunststoffe, an denen das Material haftet, oder anorganische Stoffe, wie Metall oder Glas.

Die so weit beschriebenen Verfahren sind von denjenigen der US-PS 38 46 353 unterscheidbar, die ein langkettiges alkylquarternäres Ammoniumsalz verwenden, um Heparin ionisch mit verschiedenen polymeren Substraten zu verbinden.

Erfindungsgemäß werden dann die verfügbaren aminofunktionellen Gruppen zur Bindung mit einem biologischen Mittel aktiviert. Dies steht im Gegensatz zu der US-PS 36 34 123, in welcher Heparin ionisch mit dem positiv geladenen Amin direkt verbunden ist, oder im Gegensatz zu der US-PS 38 10 781, welche das Substrataminhydrochloridheparinsalz nachfolgend mit einem Dialdehyd, beispielsweise mit Glutaraldehyd, behandelt, um das Heparin auf der Substratoberfläche zu stabilisieren.

Die Aktivierung der Aminogruppen gemäß der Erfindung kann in einer von mehreren Weisen geschehen. Bei der einen Form wird Dialdehyd, beispielsweise Glutaraldehyd, mit dem primären oder sekundären Amin umgesetzt, das durch eines der beschriebenen Verfahren erhalten wird, so daß verfügbare Aldehydgruppen im Durchschnitt von je einer je Molekül Glutaraldehyd zur nachfolgenden Reaktion mit den primären oder sekundären Aminen jedes der Proteine, Mucopolysaccharide oder anderen aminhaltigen biologischen Mitteln bleiben. Gemäß einer anderen Form, der bevorzugten Form, wird Cyanurchlorid mit den primären und sekundären Aminen umgesetzt, die auf dem Substrat vorgesehen sind, wie vorangehend beschrieben. Die verfügbaren Chloridgruppen von Cyanurchlorid können dann zur Reaktion mit den primären oder sekundären Amiden oder Hydroxylgruppen verschiedener biologischer Mittel zur Bildung von kovalenten Bindungen verwendet werden.

Andere bifunktionelle Reagenzien, die zum Koppeln von Substrataminen mit biologischen Aminen verwendet werden können, sind Thiophosgene, Isocyanate, derivatisiertes Cyanurchlorid (eine Cl-Gruppe entfernt oder alkyliert), 1,5-Difluor 2,4-Dinitrobenzol, Diazobenzidin, Toluol-2,4 diisothiocyanate und andere.

Daher wird eine große Vielfalt von neuen, verbesserten und verhältnismäßig einfachen Verfahren zur Bindung verschiedener biologischer Mittel und ein Substrat beschrieben, welches erfindungsgemäß als Verbrennungsverband mit den erwähnten wünschenswerten Eigenschaften verwendet werden kann.

Aus den folgenden, ins einzelne gehenden Beschreibungen und den besonderen Beispielen und Daten ergibt sich, daß ein stark verbessertes bio- und blutverträgliches Material durch ein verhältnismäßig einfaches und zuverlässiges Verfahren geschaffen wurde. Die weiteren Vorteile und Merkmale werden in Verbindung mit der folgenden Beschreibung der Erfindung erläutert.

Die Erfindung bezieht sich auf bio- und blutverträgliche Materialien, die verschiedene Formen und Gestalten haben können, beispielsweise die Form von starren oder flexiblen Röhren oder Schläuchen, Folien oder geformte und konturierte Gestalten zur Verwendung in einer Einrichtung oder an Patienten. Da Brandwundenverbände, eine Form der Erfindung, die Merkmale des Haftvermögens an der wunden Stelle und Elastizität in allen Richtungen aufweisen, ist es für den Fachmann selbstverständlich, daß die Erfindung nicht auf solche Verbände beschränkt ist, sondern Anwendungsmöglichkeit auf bio- und blutverträgliche Materialien hat.

Allgemein betrifft die Erfindung ein neuartiges und verbessertes bio- und blutverträgliches Material, in welchem besondere Eigenschaften einem Substrat mitgeteilt werden, was durch ein neuartiges, einfaches, wirksames und billiges Verfahren zum kovalenten Koppeln mit dem Substrat bestimmter biologischer Materialien oder Kombinationen derselben geschieht. Typisch für die biologischen Materialien, welche mit dem Substrat kovalent gekoppelt werden können, sind diejenigen, welche eine verfügbare primäre oder sekundäre aminreaktive Gruppe aufweisen, die mit einer Aldehydgruppe oder Arylchloridgruppe reagieren kann (d. h. oder Cyanurchlorid oder dessen Derivate), und diejenigen, welche eine verfügbare Hydroxylgruppe aufweisen, welche mit einer Arylchloridgruppe reagieren kann. Repräsentative Materialien sind Proteine, Collagen, Albumin, Gelatine, Fibrinogen, tierische oder pflanzliche Proteine, komplexe Kohlenhydrate (d. h.: azidische Mucopolysaccharide), einfache Kohlenhydrate, Lipide (d. h.: Lecithin), Peptide und Aminosäuren. Typisch für die komplexen Kohlenhydrate sind Heparin, Hyaluronsäure, Chrondrotinsulfat A und C, um nur einige wenige zu nennen.

In der Hauptsache enthalten die verbesserten und neuartigen erfindungsgemäßen Produkte, die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellt werden, ein geeignetes Substrat, behandelt zur Bildung verfügbarer und reaktiver primärer oder sekundärer aminfunktioneller reaktionsfähiger Stellen. Die aminfunktionellen Stellen werden dann aktiviert entweder durch Reaktion mit einem Dialdehyd oder vorzugsweise Cyanurchlorid, um verfügbare aktive Aldehyd- bzw. Arylchloridgruppen zu erhalten. Hierauf werden ein oder mehrere biologische Materialien, wie vorangehend beschrieben, mit einem Hydroxyl, primäres oder sekundäres Amin, mit der verfügbaren freien Aldehyd- oder Arylchloridgruppe gekoppelt. Auf diese Weise werden gewählte biologische Mittel kovalent mit dem Substrat mit einer Menge und in einer ausreichend stabilen Form gekoppelt, um dem Substrat Bio- und Blutverträglichkeit zu verleihen.

Die verwendbaren Substrate können aus einer großen Vielfalt von Materialien je nach dem Verfahren sein und um verfügbare primäre und sekundäre aminfunktionelle reaktive Stellen zu erhalten. Beispielsweise kann ein reaktives Silikon, das ein primäres oder sekundäres Amin enthält, als Grundiermittel verwendet und das Substrat damit beschichtet werden, um die reaktive Amingruppe zu erhalten. Ein solches Verfahren ist in der CA-PS 7 74 529 beschrieben, jedoch wird dann das Amin alkyliert, um ein positiv geladenes quarternäres Ammoniumsalz zu bilden, das dann dazu verwendet wird, Heparin ionisch mit der Oberfläche des Substrats zu verbinden.

Typische Substrate sind daher Glas und die Elastomere, Silikonkautschuk und für medizinische Zwecke verwendete Thermoplaste. Repräsentativ für solche Materialien sind:

Silikonkautschuk und elastomere Polysiloxane, Naturkautschuk, Polybutadien, Styrol-Butadien, Butylkautschuk,
z. B.: Thermoplaste wie Polyäthylen, Polypropylen, Polystyrol, Polyvinylchlorid, Polyvinylacetat, Äthacrylat- und Methacrylat-Polymerisate und Copolymerisate u. dgl.

Für Verbrennungswundenverbände ist es vorzuziehen, Silikonkautschuk von einer Membrandicke der nachstehend beschriebenen Art zu verwenden.

Ein brauchbares Grundiermittel ist ein aminofunktionelles Silankopplungsmittel, wie Gamma- (Beta-Aminoäthyl)-aminopropyltrimethoxysilan. Dieses Grundiermittel bindet gut an Materialien, wie Nylon®, Dacron® u. dgl., welche wahlweise Komponenten des Substrats sein können, wie sich aus der Beschreibung von Brandwundenverbänden ergibt.

Ein typisches aminofunktionelles Siliergrundiermittel und seine Anwendung ist wie folgt:

Vier Milliliter des aminofunktionellen Siliermittels wurden zugesetzt zu 4 ml absolutem Methylalkohol zusammen mit 0,32 ml destilliertes Wasser, und das erhaltene Material wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Der Grundiermittellösung wurden 69 ml absoluter Methylalkohol zugesetzt, um eine Tauchlösung zu erhalten, in welche Silikonkautschukmembrane 3-5 Sekunden eingetaucht wurden.

Die Membrane wurden dann in einem Ofen bei 100 bis 110°C während 40-60 Minuten getrocknet. Das Ergebnis ist ein Substrat mit primären aminofunktionellen Gruppen auf diesem zur weiteren Reaktion, wie nachfolgend beschrieben wird.

Primäre oder sekundäre aminfunktionelle Gruppen können auch an ein Substrat dadurch gebunden werden, daß ein Alkylamin in dem Substrat eingeschlossen wird (d. h. Dodecylamin oder andere organische primäre oder sekundäre Amino). Beispielsweise kann bei Verwendung eines Silikonkautschuks, eines Lösungsmittels, in welchem sich das Amin auflöst und das Quellen des Kautschuks verursacht, ein Substrat geformt werden, in welchem und auf welchem aminofunktionelle Gruppen festgehalten werden. Bei einem typischen Beispiel wurden 4 Vol-% Dodecylamin in einem 60 : 40-Lösungsmittelgemisch von Toluol und Isopropylalkohol aufgelöst. Das Substrat wurde in die Aminlösung bei Raumtemperatur 5-8 Sekunden eingetaucht und dann bei Raumtemperatur für weitere 10-20 Minuten trocknen gelassen. Das Ergebnis ist ein Substrat, bei welchem primäre oder sekundäre aminfunktionelle Gruppen angebunden und zur weiteren Reaktion verfügbar sind.

Im Falle von Brandwundenverbänden, welche eine bevorzugte Form der Erfindung darstellen, ist das Substrat vorzugsweise in der Form einer dünnen Kautschukmembran-Textilware-Zusammensetzung, die in allen Richtungen streckbar ist und die einen Wasserdampf-Durchlässigkeitsgrad zwischen 6-12 g in der Stunde je Meter pro 9,29 dm² aufweist. Ferner soll das Verbrennungsverbandsubstrat ausreichend kräftig sein, damit es bei der normalen Handhabung und Verwendung nicht reißt.

Ein typisches Verbrennungsverband-Substratmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Dispersion von 13% Dimethylsiloxan-Elastomer wird mit einem Präzisionslegewerkzeug aufgelegt mit einer gleichmäßigen Dicke von 0,1524, 0,2032, 0,2540, 0,3048, 0,3556, 0,4064, 0,4572, 0,5080 mm±0,00762 mm auf eine Mylar-(Polyäthylenterephthalat)-Unterlage. Nach dem Aufbringen der Dispersion wird eine fest gestrickte bzw. gewirkte Ware (Dacron® oder Nylon®) von 225 tex oder weniger auf den feuchten Silikonkautschuk aufgelegt. Die Ware ist vorzugsweise von der Art, die zu 100% oder mehr Dehnung in allen Richtungen streckbar ist. Der unbedeckte Verbund wird bei Raumtemperatur 15 Minuten lang liegengelassen und dann überführt und in einem Ofen bei 150°C etwa 1 Stunde lang gehärtet. Das gehärtete Verbundmaterial, das sich immer noch auf der Unterlage befindet, wird dann bis zur Behandlung zum Anbinden biologischer Mittel an dieses gelagert.

Nach dem Erhärten beträgt die Dicke des Silikonkautschuks 0,01524, 0,02032, 0,02540, 0,03048, 0,03556, 0,04064, 0,04572, 0,05080 mm±0,00762 mm. Eine Dicke von 0,02032, 0,02540 und 0,03048 mm ist für Verbrennungsverbandmembranen bevorzugt. Vor der chemischen Modifikation kann das gehärtete Verbundmaterial aus der Mylar-Unterlage ohne die Verwendung von Trennmitteln dadurch entfernt werden, daß die Unterlage und das Verbundmaterial in eine 60 : 40-Toluol- und Isopropylalkohol-Lösung während 10 Minuten bei Raumtemperatur getaucht wird. Das Verbundmaterial wird zart von der Unterlage abgezogen und vor der Modifikation an der Luft trocknen gelassen.

Der vorangehend beschriebene Verbundstoff ist ein Substrat, das in allen Richtungen streckbar ist und einen Wasserdampf-Durchlässigkeitsgrad hat, der in dem angegebenen Bereich liegt und einer Modifikation unterzogen werden kann. Die Textilware ist an der Fläche der einen Seite der Membran angeordnet, d. h. teilweise in der Membran eingebettet, wobei Teile der Ware freiliegen. Im Gebrauch wird die Textilwarenseite auf die wunde Stelle so aufgelegt, daß die Textilseite der Wunde zugekehrt ist.

Die Bindung der biologischen Mittel an den Verbrennungsverband erfordert zuerst das Anbinden primärer oder sekundärer Amingruppen auf der einen Seite bzw. auf beiden Seiten des Verbundes. Dies kann durch jedes der bereits beschriebenen Verfahren geschehen. Unabhängig von dem Verfahren ist zu erwähnen, daß Amingruppen auf der freiliegenden Wareoberflächenseite sowie auf der freiliegenden Membranoberflächeseite vorhanden ist. Die nächste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht unabhängig von der Art des Substrats darin, die aminfunktionellen Gruppen zu aktivieren. Das bevorzugte erfindungsgemäße Verfahren ist wie folgt:

Es wird eine gesättigte Lösung von Cyanurchlorid in Aceton hergestellt und auf 0°C gekühlt. Das Substrat (Silikon kautschuk-Textilwareverbundstoff mit angebundenen aminfunktionellen Gruppen) wird dann in die gekühlte Lösung während 10 Sekunden eingetaucht. Als Folge hiervon wird eine Bindung durch das Amin an Cyanurchlorid an der Wundstelle oder eines der Chloride geformt, so daß nun zwei Chloridgruppen am Cyanurchlorid zur weiteren Reaktion verfügbar sind.

Obwohl die Verwendung von Cyanurchlorid bevorzugt wird, da es reaktionsfähiger ist, ist es ferner möglich, die aminfunktionellen Gruppen durch Reaktion mit einem Dialdehyd, beispielsweise Glutardialdehyd, zu aktivieren. Die US-PS 38 10 781 beschreibt die Verwendung dieses Materials zur Stabilisierung von Heparin, das an ein Substrat ionisch gebunden ist, welches ein positiv geladenes Amin enthält, d. h., die heparinisierte Oberfläche wird nachfolgend mit dem Dialdehyd behandelt. Im Gegensatz dazu wird erfindungsgemäß das Amin mit dem Dialdehyd umgesetzt, um eine reaktive Aldehydgruppe zu erhalten, die an eine Aminsubstratfläche kovalent gebunden ist.

Ein typisches Verfahren bedingt daher die Inkubation eines Substrats mit dem primären oder sekundären Amin auf diesem, das nach einem der vorangehend beschriebenen Verfahren gebildet worden ist, in einer 0,5%igen Lösung einer Glutaraldehydlösung, 1/15 M Dinatriumhydrogenphosphat, pH 8,2-8,3 während 2-3 Stunden bei Raumtemperatur. Das Ergebnis ist ein Substrat, in welchem das primäre oder sekundäre Amin mit einem der Aldehyde von Glutaraldehyd reagiert hat, um eine Schiffsche Base-Kovalentbindung zu bilden, so daß die anderen primäres oder sekundäres Amin enthaltenden Verbindungen bleiben.

Die Verkettung des biologischen Mittels kann auf eine von mehreren verschiedenen Weisen je nach der Art des biologischen Mittels und der Art der Aminaktivierung geschehen. Beispielsweise wird im Falle von Proteinen eine 0,5-2,0%ige Lösung des Proteins in 1/15 M Dinatriumhydrogenphosphatlösung hergestellt, pH 8,2-8,3, und das aktivierte Substrat wird direkt aus der Glutaraldehydaktivierungslösung entnommen, eingetaucht und inkubiert in der Proteinlösung während 2-8 Stunden bei 25-55°C. Das Amin-Silikon-Textilwareverbundmaterial kann ferner aktiviert werden durch Cyanurchlorid und biologische Mittel, gebunden durch die Entnahme aus der gesättigten Cyanurchloridlösung und inkubiert in einer Proteinlösung, wie beschrieben. Im wesentlichen wird das gleiche Verfahren verwendet zum Anbinden von Mucopolysacchariden an die Substratoberfläche (z. B. eine 0,5%ige gepufferte Lösung derselben, wie beschrieben, und inkubiert, wie beschrieben).

Je nach der genommenen Route wird das biologische Mittel kovalent gebunden durch die primären oder sekundären Amingruppen des biologischen Mittels durch das Aldehyd an das Amin zum Substrat. Im Falle einer Cyanurchlorid-Aktivierung wird das primäre oder sekundäre Amin, oder Hydroxylgruppen des biologischen Mittels, kovalent durch das Cyanurchlorid an das Amin zum Substrat gekoppelt.

Zur Kennzeichnung der Produkte gemäß der Erfindung und des neuartigen Charakters der biologisch aktivierten Materialien, die bio- und blutverträglich sind, wurden verschiedene Produkte hergestellt und als Verbrennungsverbände durch ihr Haftvermögen bei Tieren bewertet. Bei dem Test wurde die Haut des Testtieres (Ratten) entfernt und wurde das Haftvermögen verschiedener Produkte an dem subkutanen Gesichtsgewebe getestet. Aus jedem Materialtyp wurden kreisförmige Testcoupons von 6 mm Durchmesser hergestellt, und die Scheibchen wurden an 10 verschiedenen Stellen bei jedem der Testtiere aufgebracht. Nach 5 Stunden wurde die Kraft in Gramm, die notwendig war, jedes der Scheibchen zu entfernen, durch ein Tensimeter gemessen, und das Haftvermögen wurde in g/cm² aufgezeichnet. Der Test wurde für eine Haftperiode von 72 Stunden wiederholt, und die Daten wurden wieder gesammelt. (Einzelheiten der Testmethoden sind beschrieben von Tavis et al., Annuals of Surgery, Vol. 184, No. 5, Seiten 594-600, 1976).

Als Vergleichsbasis wurden erfindungsgemäße Produkte mit einer Homotransplantations-, Schweinehaut- und modifizierter Rindcollagenmembran verglichen, wobei dem Material mit dem höchsten Haftvermögen ein Wert von 100 gegeben wurde und die anderen Materialien auf der Basis eines Haftvermögenwertes normalisiert wurden. Alle Proben wurden nach dem Gesamthaftvermögen sowohl bei 5 Stunden als auch bei 72 Stunden eingereiht. Die folgenden Codes wurden verwendet zur Beschreibung jedes der erfindungsgemäßen Produkte und der nach dem Haftvermögen bewerteten Materialien.

Der Materialcode besteht aus einer Reihe von drei Buchstaben, x x x, wobei der erste Buchstabe das Substrat beschreibt, der zweite Buchstabe die Aktivierungsmittel/Bindemittel und der dritte die an die Oberfläche gebundene biologische Komponente.

Der Aktivierungsmittel/Bindemittel-Code ist wie folgt:

A. Dodecylamin, Glutaraldehydbehandlung von Amin.
B Siliert durch Beschichten, Glutaraldehydbehandlung von Amin.
C. Dodecylamin, Cyanurchloridaktivierung.
D. Siliert durch Beschichten, Cyanurchloridaktivierung.
E. Dodecylamin.
F. Siliert durch Beschichten.
G. Keine Aktivierungsmittel.

Der Substrat-(Textilware-Silikonkautschuk-Verbundstoff)-Code ist wie folgt:

A. Edwards-Membran-Baumwollgaze/Silikonkautschuk (siehe nachfolgend).
B. 18/3 Nylonware 300% × 50% Dehnung.
C. 18/3 Nylonware 150% × 240% Dehnung.
D. Silikonkautschuk ohne Textilware.

Der Code für die an die aktivierte Oberfläche gebundene biologische Komponente ist wie folgt:

A. Heparin
B. Chondroitinsulfat C
C. Eieralbumin
D. Collagen (Tropocollagen-Rattenhaut)
E. Lysin
F. Fibrinogen
G. Hämoglobin
H. Asparaginsäure
I. Alanin
J. Glutaminsäure
K. Glyzin
L. Glycylglycin
M. menschliches Albumin
N. Gelatine (Schweinehaut)
O. Nichts
P. Lecithin

Insgesamt handelt es sich bei dem Test um die Bewertung einer Vielzahl von Materialien einschließlich der gegenwärtig in Gebrauch befindlichen zur Feststellung des Haftvermögens der erfindungsgemäßen Produkte zur Verwendung als Verbrennungsverbände. Materialien wie die Edward-Membran, früher hergestellt von der Edwards Laboratories, eine Abteilung der Amer. Hosp. Supply Corp., und Schweinehaut, Homotransplantations- und Collagenmembran, früher hergestellt von den Edwards Laboratories, bilden eine Basis zum Vergleichen des Haftvermögens der erfindungsgemäßen Produkte mit denjenigen, die zur Verwendung als Verbrennungsverbände bekannt sind. Die Edwards-Membran ist ein Verbundstoff aus einer Silikonkautschuk-Polymerunterlage und einer unelastischen Baumwollgazeverkleidung mit einer beträchtlichen Dickenveränderung (0,0127 bis 0,0508 mm) im Vergleich zu den dünnen erfindungsgemäßen Membranmaterialsubstraten. Ferner ist die Edwards-Membran nicht streckbar wie die erfindungsgemäßen Substrate, welch letztere vorzugsweise eine Dehnung von mehr als 100% in allen Richtungen haben. Außerdem ist die Edwards-Membran nicht biologisch aktiviert, obwohl als Vergleichsbasis diese Membran als ein Substrat verwendet und in der erfindungsgemäßen Weise aktiviert wurde. Die Collagenmembran hat eine Baumwollgazekomponente, die gleiche wie das Edwards-Material.

Im Test wurden mit Ausnahme der Homotransplantations- und der Schweinehaut, die kein textiles Material enthalten, alle Substrate mit der textilen Seite in Kontakt mit der dorsalen Gesichtsoberfläche des Testtieres gebracht. Die kreisförmigen Coupons wurden grundsätzlich auf den Rücken der Testratten aufgebracht, um zu verhindern, daß sie durch die Versuchstiere erreicht und gegebenenfalls gefressen werden. In manchen Fällen wurden die Flecke losegeschabt, wenn die Tiere mit den Käfigwänden bei ihren normalen Bewegungen in den Käfigen in Kontakt kamen. Wo dies geschah, wurde der Wert Null verwendet und in den Daten summiert und auf den Mittelwert gebracht.

Tabelle I

Haftvermögen-Datenzusammenstellung

5 Stunden Haftungstest

Tabelle II

Haftvermögen-Datenzusammenstellung

72 Stunden Haftungstest

Tabelle III

Haftvermögen-Datenzusammenstellung

5 Stunden Haftungstest

Tabelle IV

Haftvermögen-Datenzusammenstellung

72 Stunden Haftungstest

Tabelle V

Die Daten in Tabelle V stellen die Ergebnisse eines Tests dar, bei welchem die besten Materialien, bezogen auf die Haftvermögenswerte auf 20% Volldicke dorsale Defekte von Ratten aufgebracht wurden. Die Bewertungen wurden jede Woche vorgenommen und Werte für Haftvermögen und Anpassung zugeordnet wie folgt:

Membranhaftvermögen
Membrananpassung
1. kein Haftvermögen
1. keine Beobachtung - nichthaftend -
2. minimal	2. minimales Haften bei Rippen und Furchen
3. mäßig	3. mäßig haftend bei Rippen und Furchen
4. größtenteils haftend	4. größtenteils haftend bei Rippen und Furchen
5. sehr gut haftend	5. hohe Anpassung und hohes Haftvermögen

Aufgrund der vorstehenden Daten und weiterer Versuche wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen bio- und blutverträglichen Materialien bei Ausbildung zur Verwendung als Verbrennungsverband optimal ein Substrat aufweist, das ziemlich streckbar, nachgiebig und anpassungsfähig ist. Ein bevorzugtes Material ist dementsprechend das Material C (18/3 Nylon®-Ware, 150%×240% Dehnung) in erster Linie wegen der Fähigkeit des Substrats zur Streckung und Anpassung an den Anwendungsbezirk.

In Kombination hiermit ist es vorzuziehen, ein Bindemittel, wie Dodecylamin zu verwenden, das Cyanurchlorid (C) aktiviert mit Gelatine (Schweinehaut), damit gekuppelt. Ferner ist ein beschichtetes Siliermaterial (D) verwendbar.

Beispielsweise zeigt ein Vergleich des bevorzugten Verbrennungsverbandes mit der üblichen Norm die Leistung des bevorzugten Materials:

Die obigen Daten sind von Bedeutung zum Erzielen der Überlegenheit dieser hergestellten Materialien gegenüber den anderen und denjenigen, die allgemein zur Verfügung stehen, wenn sie als Verbrennungsverbände verwendet werden. Es ist jedoch zu erwähnen, daß andere Kombinationen von Komponenten bevorzugt werden können, was von den letztlich anderen Verwendungszwecken der erfindungsgemäßen Materialien abhängt.

Obwohl die Kopplung des biologischen Mittels vorangehend beschrieben wurde, können unter anderen entsprechenden Bedingungen andere Techniken an sich bekannter Art verwendet werden, siehe beispielsweise "Immobilized Enzymes for Industrial Reactors", Messing, Academic Press, N.Y. 1975, Seiten 99-123. Das bevorzugte System ist jedoch das vorangehend beschriebene.

Die vorangehend beschriebenen Materialien, insbesondere diejenigen der Tabelle V und CCN sowie CDN stellen die besseren der Gruppen dar, die zur Verwendung als Verbrennungsverbände hergestellt wurden. Die Testdaten bei Ratten zeigen die Fähigkeit der besseren Materialien, haftend zu bleiben bei nahezu vollständigem verbindendem Einwachsen in das Gewebe und ohne Superation für Zeiträume bis zu einem Monat.

Die Materialien sind leicht verpackt, leicht sterilisierbar oder können anderen geeigneten Verfahren unterzogen werden und besitzen eine verhältnismäßig lange Lagerfähigkeit.

Ferner ergibt sich aus der vorangehenden Beschreibung, daß die Produkte relativ leicht herstellbar sind, da die wirksamen chemischen Reaktionspartner leicht durch geeignete chemische Bindung an verschiedene Substrate angebunden werden können. Da die Reaktionen relativ schnell und kontrollierbar sind, können ausgewählte Oberflächenteile oder alle Oberflächenteile behandelt werden, um eine oder mehrere Zonen verschiedener gewünschter biologischer Mittel zu erhalten.

Ferner zeigen die vorläufigen Daten bei mehreren der spezifischen biologischen Mittel an, daß die Materialien nicht extrahierbar sind, frei von bio- und blutextrahierbaren Verunreinigungen und nicht antigen sind.

Im Falle von Verbrennungsverbänden bringt eine umfangreiche praktische Anwendung der Erfindung durch das neuartige Substrat in Membranform, das streckbar und nachgiebig ist und daher leicht für eine Vielfalt von Körperumrissen paßt, einzigartige Vorteile gegenüber den bisherigen Materialien. Ferner ergibt das wirksame Anbringen wirksamer biologischer Mittel ein Haftvermögen an der wunden Stelle über längere Zeiträume mit geeigneter Wasserdampfdurchlässigkeit durch die Membran, wichtige Eigenschaften bei der Verbrennungstherapie für Verbände dieser Art.

Claims

1. Verbandmaterial für Wunden oder Verbrennungen, welches ein zusammengesetztes elastomeres Substrat mit einer Vorderseite aus Stoff und einer Rückseite aus dünnen Polymermaterial enthält, dadurch gekennzeichnet, daß das zusammengesetzte elastomere Substrat in allen Richtungen mindestens um 50% gestreckt werden kann und die Oberfläche durch Behandeln mit einem primären oder sekundären Amin an mindestens einem Teil der Oberfläche funktionelle primäre oder sekundäre Aminogruppen als Kupplungsstellen aufweist, welche umgesetzt sind mit einem Dialdehyd oder Cyanurchlorid oder mit Thiophosgenen, mit Isocyanaten, derivatisiertem Cyanurchlorid, bei dem ein Cl-Atom entfernt oder alkyliert wurde, 1,5-Difluor-2,4-dinitrobenzol, Diazobenzidin oder Toluol-2,4-diisothiocyanaten, um mit den Aminogruppen verbundene aktive Gruppen zu erhalten, und die aktivierten Aminogruppen des Substrats an eine biologische Substanz über deren Hydroxyl-, primäre oder sekundäre Aminogruppen kovalent gekoppelt sind, wodurch der Oberfläche bio- und blutverträgliche Eigenschaften verliehen werden.

2. Material nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das zusammengesetzte elastomere Substrat eine Wasserdampfdurchlässigkeit im Bereich von 10 bis 15 g/hm², gemessen bei 37°C während 24 Stunden, aufweist.

3. Material nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das polymere Material eine Dicke im Bereich von 0,015 bis 0,51 mm besitzt.

4. Material nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das polymere Material eine Dicke im Bereich von 0,0020 bis 0,030 mm aufweist.

5. Material nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das polymere Material ausgewählt ist unter Silikonkautschuk, elastomeren Polysiloxanen, Naturkautschuk, Polybutadien, Styrol-Butadien-Polymer, Butylkautschuk, Polyethylen, Polystyrol, Polyvinylchlorid, Polyvinylacetat und Ethacrylat- und Methacrylat-Polymeren und Copolymeren.

6. Material nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Stoff ein 18/3-Nylonnetz ist.

7. Material nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Material steril ist.

8. Material nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das zusammengesetzte elastomere Substrat ein Matrixsubstrat mit einer Dehnung von mindestens 50% in jeder Richtung umfaßt und eine Silikonkautschukmembran, die an den Stoff gebunden ist, wobei die Silikonkautschukmembran eine Dicke im Bereich von 0,020 bis 0,030 mm aufweist.

9. Verfahren zur Herstellung eines Verbandmaterials für Wunden oder Verbrennungen, welches ein zusammengesetztes elastomeres Substrat mit einer Vorderseite aus Stoff und einer Rückseite aus dünnem Polymermaterial enthält, dadurch gekennzeichnet, daß ein zusammengesetztes elastomeres Substrat, welches in allen Richtungen mindestens um 50% gestreckt werden kann, vorgesehen wird, die Oberfläche mit einem primären oder sekundären Amin behandelt wird, um funktionelle primäre oder sekundäre Aminogruppen als Kupplungsstellen an mindestens einem Teil der Oberfläche zu erhalten, worauf die Kupplungsstellen umgesetzt werden mit einem Dialdehyd oder Cyanurchlorid oder mit Thiosphosgenen, mit Isocyanaten, derivatisiertem Cyanurchlorid, bei dem ein Cl-Atom entfernt oder alkyliert wurde, 1,5-Difluor-2,4-dinitrobenzol, Diazobenzidid oder Toluol-2,4-diisothiocyanaten, um mit den Aminogruppen verbundene aktive Gruppen zu erhalten, und die primären oder sekundären Aminogruppen an eine biologische Substanz oder deren Hydroxyl-, primäre oder sekundäre Aminogruppen kovalent gekoppelt werden.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß ein Alkylamin in dem Substrat eingeschlossen wird, dessen funktionelle Aminogruppen als Kupplungsstellen für die weitere Umsetzung verwendet werden.

11. Verfahren nach Anspruch 9 und 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Substrat mit gebundenen Aminogruppen in eine Lösung von Cyanurchlorid getaucht wird und die so aktivierten funktionellen Aminogruppen anschließend mit den aktiven Gruppen der biologischen Substanz kovalent gekoppelt werden.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das erhaltene Produkt sterilisiert wird.