DE29724591U1 - Androgenrezeptormodulator-Verbindungen - Google Patents

Description

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BESCHREIBUNG Androgenrezeptormodulatorverbindunqen

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Die vorliegende Anmeldung beansprucht die Priorität der U.S. Provisional Application No. 60/021, 997, eingereicht am 27. Juni, 1996.

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft nicht-steroide Verbindungen, die Modulatoren (d.h. Agonisten und Antagonisten) von Androgenrezeptoren sind sowie Verfahren zu deren Herstellung und die Verwendung solcher Verbindungen.

Hintergrund der Erfindung

Intrazelluläre Rezeptoren (IRs) bilden eine Klasse strukturverwandten genetischen Regulatoren, die Wissenschaftler „ligandenabhängige Transcriptionsfaktoren" genannt haben. R.M. Evans, 240 Science, 889 (1988). Steroid rezeptoren bilden eine anerkannte Untergruppe der IRs, einschließlich Progesteron rezeptor (PR), Androgenrezeptor (AR), Estrogenrezeptor (ER), Glucocorticoidrezeptor (GR) und Mineralocorticoidrezeptor (MR). Die Regulation eines Genes durch derartige Faktoren erfordert sowohl den IR selbst als auch einen entsprechenden Liganden, der die Fähigkeit aufweist, selektiv derart an den IR zu binden, daß die Gentranscription beinflußtwird.

Liganden an den IRs können native Moleküle mit niedrigem Molekulargewicht einschließen, wie die Hormone Progesteron, Estrogen und Testosteron, aber auch synthetische Derivate wie synthetische abgeleitete Verbindungen wie

-2-Medroxyprogesteronacetat,
Diethylstilbesterol und 19-Nortestosteron.

Diese Liganden treten, wenn sie in der Flüssigkeit, die eine Zelle umgibt, vorhanden sind, durch die äußere Zellmembran durch passive Diffusion hindurch und binden an specifische IR-Proteine, um einen Liganden/Rezeptor-Komplex zu bilden. Dieser Komplex wandert dann zum Zellkern, wo er an ein specifisches Gen oder Gene, die in der zellulären DNA vorliegen. Einmal an DNA gebunden, moduliert der Komplex die Produktion des durch das Gen kodierten Proteines. Diesbezüglich imitiert eine Verbindung, die einen IR bindet, die Wirkung des nativen Liganden und wird "Agonist" genannt, während eine Verbindung, welche die Wirkung des nativen Liganden hemmt, "Antagonist" genannt wird.

Von Steroidrezeptorliganden ist es bekannt, daß sie eine wichtige Rolle für die Gesundheit von Männern und Frauen spielen. Beispielsweise werden der native weibliche Ligand Progesteron so wie synthetische Analoga, wie z.B. Norgestrel (18-Homonorethisteron) und Norethisteron (17a-ethinyl-19-Nortestosterone), als wirksame Modulatoren sowohl des PR als auch des ER in Formulierungen zur Geburtenkontrolle verwendet, typischerweise in Kombination mit dem weiblichen Hormon Estrogen oder synthetischen Estrogenanalogen. Andererseits sind PR-Anatgonisten möglicherweise nützlich, um chronische Erkrankungen zu behandeln, wie beispielsweise bestimmte hormonabghängige Krebsformen von Brust, Ovarien und Uterus, und zur Behandlung von nichtmalignen Zuständen , wie beispielsweise uterine Fibroide und Endometriosis, eine Hauptursache für Unfruchtbarkeit bei Frauen. In ähnlicher Weise haben sich AR-Antagonisten, beispielsweise Cyproteronacetat und Flutamid als nützlich zur Behandlung der Prostatahyperplasie und Prostatakrebs erwiesen.

Die Wirksamkeit von bekannten Modulatoren der Steroidrezeptoren wird oftmals abgeschwächt durch ihre unerwünschten Nebenwirkungsprofile, insbesondere während der Langzeitdarreichung. Beispielsweise muß die Wirksamkeit von Progesteron- und Estrogenagonisten, wie z.B: Norgestrel bzw. Diethylstilbesterol als Geburtskontrollmittel für Frauen abgewogen werden gegen ein erhöhtes Brustkrebs- und

Herzerkrankungsrisiko derjenigen Frauen, die solche Mittel nehmen. In ähnlicher Weise kann der Progesteronantagonist Mifepristone (RU486), falls für chronische Indikationen verabreicht, wie z.B. uterine Fibroide, Endometriose und bestimmte hormonabhängige Krebsformen, zu homöostatischen Verschiebungen bei einem Patienten aufgrund seiner inhärenten Kreuzreaktivität als ein GR-Antagonist führen. Demzufolge wäre es von übergeordneter Bedeutung zur Behandlung von Männern und Frauen mit auf Hormone ansprechenden Erkrankungen, Verbindungen zu identifizieren, welche eine gute Spezifität für einen oder mehrere Steroidrezeptoren aufwiesen, aber welche eine reduzierte oder gar keine Kreuzreaktivität für andere Steroidrezeptoren oder intracelluäre Rezeptoren aufwiesen.

Eine Gruppe von Chinolinanalogen, die ein benachbartes mehrkemiges Ringsystem der Inden- oder Fluorenreihe aufweist oder ein benachbartes mehrkemiges heterocyclisches Ringsystem mit Substituents, die einen nichtionischen Charakter aufweisen wurden als photoleitende reduzierende Mittel, Stabilisatoren, Laserfarbstoffe und Antioxidantien beschrieben. Siehe z.B. U.S. Patent No. 3,798,031; 3,830,647; 3,832,171; 3,928,686; 3,979,394; 4,943,502 und 5,147.844 sowie das Russische Patent No. 555,119; R.L. Atkins und D.E. Bliss, "Substituted Coumarins and Azacoumarins: Synthesis and Fluorescent Properties", 43 J. Org. Chem., 1975 (1978), E.R. Bisseil et al., "Synthesis and Chemistry of 7-Amino-4-(trifluoromethyl)coumarin and its Amino Acid and Peptide Derivatives", 45 1 Org. Chem,, 2283 (1980) and G.N. Gromova und K.B. Piotrovckii, "Relative Volatility of Stabilizers for Polymer Materials," 43 Khim. Prom-st, 97 (Moscow, 1967). Desweiteren wurde kürzlich eine Gruppe von Chinolinderivaten als Modulatoren von Steroidrezeptoren beschrieben. WO 96/19458, veröffentlicht am 27. Juni 1996.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen. pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zum Modulieren von Prozessen, die durch Androgenrezeptoren (AR) vermittelt werden. Insbesondere betrifft die Erfindung

nichtsteroide Verbindungen und Zusammensetzungen, welche hochaffine, hochspezifische Agonisten sind, partielle Agonisten (d.h., partielle Aktivatoren und/oder gewebsspecifische Aktivatoren) und Antagonisten für Androgenrezeptoren. Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen sowie auch kritische Intermediates, die zu ihrer Synthese verwendet werden, werden ebenfalls zur Verfügung gestellt.

Diese und verschiedene andere Vorteile und neue Merkmale, welche die Erfindung charakterisieren, werden insbesondere in den Ansprüchen dargelegt, welche hieran angehängt sind und welche einen Teil hiervon bilden.

Jedoch für ein besseres Verständnis der Erfindung, ihrer Vorteile und Aufgaben, wird Bezug auf die begleitenden Zeichnungen und zugehörige Beschreibung genommen, in welchen die bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung verdeutlicht und beschriebenn werden.

Definitionen und Nomenklatur

Wie hierin verwendet, sind die folgenden Ausdrücke mit ihren folgenden Bedeutungen definiert, es sei denn an anderer Stelle wird ausdrücklich etwas anderes erwähnt. Darüber hinaus werden zur konsistenten Bezeichnung von Verbindungen ähnlicher Struktur, jedoch mit unterschiedlichen Substituenten, die hierin beschriebenen Verbindungen gemäß folgenden allgemeinen Richtlinien benannt. Das Bezifferungssystem zur Lokalisation von Substituenten solcher Verbindungen wird ebenfalls zur Verfügung gestellt.

Der Ausdruck Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und AIIyI schließt geradkettige, verzweigtkettige, cyclische, gesättigte und/oder ungesättigte Strukturen und Kombinationen davon ein.

Der Ausdruck Aryl betrifft einen optional substituierten Sechsring, einschließlich polyaromatische Ringe und polycyclische Ringsysteme von zwei bis vier; bevorzugt

-5-zwei
bis drei, besonders bevorzugt zwei Ringe, ein.

Der Begriff Heteroaryl betrifft optional substituierte heterocyclische Fünfringe mit einem oder mehreren Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:

Kohlenstoff, Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, einschließlich polycyclischer Ringe mit zwei bis vier, bevorzugt drei, besonders bevorzugt zwei Ringen, oder einem heterocyclischen Sechsring enthaltend eines oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Kohlenstoff und Stickstoff, einschließlich polycyclischer Ringe mit von zwei bis vier, bevorzugt zwei bis drei, besonders bevorzugt zwei Ringen.

Ein 6a,10-Dihydro-pyrrolidino[1,2a]chinolin ist durch folgende Struktur definiert:

Ein 7a,11- Dihydro-2-pyridono[5,6g] pyrrolidino[1,2a]chinolin ist durch folgende Struktur definiert:

Ein 8- Pyridono[5,6g]chinolin ist durch folgende Struktur definiert:

• * «&igr;

Ein 9- Pyridono[6,5i]julolidin ist durch folgende Struktur definiert:

Ein I.IO-li.ß-dihydro-S-oxo^.i-isooxazolyl^-e-pyridonolS.öglchinolin ist durch folgende Struktur definiert:

Detaillierte Beschreibung von Ausführungsformen der vorliegenden Erfindunq

Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind definiert als solche, welche folgende Strukturformeln aufweisen:

17

¹⁶R^--V⁵V⁴

OR

R² R³ R⁴R⁵ _D6

OR

R²⁴ &Lgr;26 ^R

OR

25

R²

OR

(HD (TV)

25

worin R1 bedeutet: H, F, Cl, Br₁ I₁ NO₂, OR²⁰, NR²¹R²², SR²⁰, ein C₁-C₄ alkyl oder perhaloalkyl oder ein ggf. substituiertes AIIyI, Arylmethyl, Alkinyl, Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl ist, wobei R21 H₁ ein C1 bis C6 Alkyl oder perfluoralkyl, Aryl, Heteroaryl, ggf. substituiertes AIIyI oder Arylmethyl, SO₂R²³ oder S(O)R²³, ist, wobei R23 H, Ci bis C₆ Alkyl oder Perfluoralkyl, Aryl, Heteroaryl, ggf. substituiertes AIIyI oder Arylmethyl ist, R20 H₁ C₁ bis C₆ Alkyl oder Perfluoralkyl, Aryl, Heteroaryl, ggf. substituiertes AIIyI oder Arylmethyl ist, und R22 H, C₁ bis C₄ Alkyl oder Perfluoralkyl, Aryl, Heteroaryl, ggf. substituiertes AIIyI oder Arylmethyl oder OR²⁰ oder NHR²¹ ist;

R2 ist H, F, Br, Cl, a C₁ - C₄ alkyl oder perhaloalkyl, aryl, heteroaryl, CF₃, CF₂H, CFH₂, CF₂OR²⁰, CH₂OR²⁰ oder OR²⁰, wobei R 20 dieselbe Definition wie oben angegeben hat;

R3 ist H₁ a C₁ - C₄ alkyl, F, Cl, Br, I, OR²⁰, NR²¹R²² oder SR²⁰, wobei R²⁰ bis R²² dieselben Bedeutungen wie oben haben;

R4 und R5 sind jeweils unabhängig voneinander H, a C₁ - C₄ alkyl oder perfluoroalkyl, heteroaryl, ggf substituiertes allyl, arylmethyl, alkinyl oder alkenyl, oder ein aryl, ggf substituiert mit H, F, Cl, Br, OR²⁰ oder NR²¹R²², oder R4 und R5, zusammengenommen können einen drei bis siebengliedrigen Ring bilden, ggf substituiert mit H, F, Cl, Br, OR²⁰ oder NR²¹R²², wobei R20 bis R22 die obigen Bedeutungen haben;

R6 und R7 jeweils unabhängig bedeuten H, ein C1 - C4 alkyl oder perfluoroalkyl, heteroaryl, ggf. substituiertes allyl, arylmethyl, alkinyl oder alkenyl, oder ein aryl, ggf substituiert mit H, F, Cl, Br₁ OR²⁰ oder NR²¹R²² , oder R6 und R7 zusammengenommen können einen drei bis siebengliedrigen Ring bilden, ggf substituiert mit H, F₁ Cl₁ Br, OR²⁰ oder NR²¹R²², wobei R20 bis R22 die obigen Bedeutungen haben;

R8 is H, ein C1 - C12 alkyl oder perfluoralkyl, hydroxymethyl, aryl, heteroaryl oder ggf substituiertes allyl, arylmethyl, alkinyl oder alkenyl;

R9 bis R18 jeweils unabhängig bedeuten: H₁ ein C1 - C4 alkyl oder perfluoralkyl,

-&iacgr;&ogr;-

• · 9 *

heteroaryl, ggf. substituiertes allyl, arylmethyl, alkinyl oder alkenyl, oder ein aryl, ggf substituiert mit H, F, Cl, Br, OR²⁰ oder NR²¹R²² , oder jeweils zwei der R9 bis R18 zusammengenommen können einen drei bis siebengliedrigen Ring bilden, ggf substituiert mit H, F₁ Cl, Br, OR²⁰ oder NR²¹R²², wobei R20 bis R22 die obigen Bedeutungen haben;

R19 ist F, NO₂ oder SR²⁰ wobei R20 die obige Bedeutung hat;

R24 ist H, ein C1 - C4 alkyl, F, Cl, Br, I, NO₂, OR²⁰, NR²¹R²² oder SR²⁰ wobei R20 bis R22 die obigen Bedeutungen haben;

R25 ist H, a C₁ - Ci₂ alkyl oder perfluoroalkyl, hydroxymethyl, aryl, heteroaryl oder ggf substituiertes allyl, arylmethyl, alkinyl oder alkenyl, oder ein aryl, ggf substituiert mit H, F, Cl, Br, OR²⁰ oder NR²¹R²² , oder R2 und R8, zusammengenommen können einen drei- bis siebengliedrigen Ring bilden, ggf substituiert mit H, F, Cl, Br, OR²⁰ oder NR²¹R²², wobei R20 bis R22 die obigen Bedeutungen haben;

R26 ist H, a C1 - C6 alkyl oder perfuoralkyl, NO₂, OR²⁰, C(O)R²⁰, C(O)OR²⁰, C(O)NR²¹,R22, oder ein ggf. substituiertes aryl, heteroaryl, oder arylmethyl, wobei R20 bis R22 die obigen Bedeutungen haben;

R27 und R28 jeweils unabhängig bedeuten: H, F, Cl, I₁ OR²⁰, NR²¹R²² ,ein C1-C4 alkyl oder perfluoralkyl, heteroaryl, ggf. substituiertes allyl, arylmethyl, alkinyl oder alkenyl oder ein aryl, ggf substituiert mit H, F, Cl₁ Br₁ OR²⁰ oder NR²¹R²² oder R27 und R28, zusammengenommen können einen drei- bis siebengliedrigen Ring bilden, ggf substituiert mit H, F, Cl₁ Br, OR²⁰ oder NR²¹R²², wobei R20 bis R22 die obigen Bedeutungen haben;

m istO oder 1;
&eegr; ist O oder 1; und
&ogr; ist 0 oder 1;

Y ist 0 oder S;

Z ist O, S, NH₁ NR²² oder NCOR²², wobei R22 die obige Bedeutung hat;

jeweils zwei von R4 bis R8, R25 und R28 zusammengenommen können einen drei- bis siebengliedrigen Ring bilden, ggf substituiert mit H, F, Cl, Br, OR²⁰ oder NR²¹R²², wobei R20 bis R22 die obigen Bedeutungen haben.

In einem bevorzugten Aspekt, stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, welche eine wirksame Menge einer androgenrezeptormodulierenden Verbindung gemäß den oben dargestellten Formeln I bis V umfaßt, worin R1 bis R28, Y,Z, m, &eegr; und &ogr; die oben angegebenen Bedeutungen haben.

In einem weiteren bevorzugten Aspekt umfaßt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Modulieren von Prozessen, die durch Androgenrezeptoren vermittelt werden durch Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung mit den oben gezeigten Formeln I bis V, worin R1 bis R28, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, an einen Patienten.

Jede der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann als ein pharmazeutisch akzeptierbares Salz zur Inkorporation in unterschiedliche pharmazeutische Zusammensetzungen synthetisiert werden. Wie hierin verwendet, schließen pharmazeutisch akzeptierbare Salze die folgenden ein, sind jedoch nicht hierauf beschränkt:

Hydrochlorid, Hydrobromide, Hydroiodide, Hydrofluoride, Sulfate, Maleinate, Citrate Acetate, Lactate, Nicotinate, Succinate, Oxalate, Phosphate, Malonate, Salicylate, Phenylacetate, Stearinate, Pyridinsalze, Ammoniumsalze, Piperazinsalze, Diethylamine, Nicotinamide, Formiate, Harnstoff, Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Zink, Lithium, Cinnamate (Zimtsäuresalze), methylamino, Methansulfonate, Pikrate,

Tartrate, triethylamino, dimethylamino und tris(hydroxmethyl)aminomethan.
Zusätzliche pharmazeutisch akzeptierbare Salze sind dem Durchnschnittsfachmann bekannt.

AR-agonistische, partiell agonistische und antagonistische Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden sich als nützlich erweisen bei der Behandlung von Akne, männlich-Muster-Glatzen (male-pattern baldness), Hormonersatztherapie mit männlichen Hormonen, Wasting-Erkrankung, Hirsutismus, Stimulation der Hämatopoese, Hypogonadsimus, Prostatahyperplasie, verschiedene hormonabhängige Krebsformen, einschließend, jedoch nicht beschränkt hierauf, Prostata- und Brustkrebs, sowie als anabole Mittel.

Während die Verbindungen der vorliegenden Erfindung typischerweise als selektive Agonisten, partielle Agonisten oder Antagonisten eingesetzt werden, wird der Fachmann verstehen, daß es Fälle gibt, wo eine Verbindung mit einem gemischten Steroidrezeptorprofil bevorzugt ist. Beispielsweiseführt die Verwendung eines PR-Agonisten (d.h. Progestin) bei Frauen zur Kontrazeption häufig zu den unerwünschten Nebenwirkungen von verstärkter Wasserretention und plötzlichem Auftreten von Akne. In einem derartigen Fall kann sich eine Verbindung, die primär ein PR-Agonist ist, aber ebenfalls einige AR und MR modulierende Aktivität aufweist als nützlich erweisen. Insbesondere würden sich die gemischten MR-Wirkungen als nützlich zur Steuerung der Wasserbalnace im Körper erweisen, wogegen die AR-Wirkungen helfen würden, eine plötzlich auftretende Akne zu kontrollieren.

Desweiteren versteht der Durchschnittsfachmann, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, einschließlich der pharmazeutischen Zusammensetzungen und Formulierungen, welche diese Verbindungen enthalten, in einer breiten Variation von Kombinationstherapien verwendet werden, um die oben beschriebenen Zuständen und Erkrankungen zu behandeln. Demzufolge können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Kombination mit anderen Hormonen und anderen Therapien, einschließlich, jedoch ohne Beschränkung, Mitteln zur Chemotherapie, wie

beispielsweise cytostatischen und cytotoxischen Mitteln, immunologischen Modifikatoren, wie beispielsweise Interferone, Interleukine, Wachstumshormone und andere Cytokine, Hormontherapie, Chirurgie und Strahlentherapie.

Representative AR-Modulatorverbindungen (d.h. Agonisten und Antagonisten) gemäß der vorliegenden Erfindung schließen ein: (R/S)-6,7,7a, 11-Tetrahydro-7a-methyl-4-trifluormethyl-2-pyridono[5,6-g]pyrrolidino[1,2-a]chinolin; (R/S)-3-Fluor-6.7,7a, 11 -

tetrahydro^a-methyl^-trifluormethyl^-pyridonolS.e-gjpyrrolidinoli^-alchinolin; (RZS)-6,7,7a, 11-Tetrahydro-1,7a-dimethyl-4-trifluormethyl-2-pyridono[5,6-g]pyrrolidino[1,2-a]chinolin;
(R/S)-3-Fluor-6,7,7a,11-tetrahydro-1,7a-dimethyl-4-trifluormethyl-2-

pyridono[5,6-g]pyrrolidino[1,2-a]chinolin; 11(Trifluormethyl)-9-pyridono[6,5-iljulolidin; 8-methyl-11 -(trifluormethyl)-9-pyridono[6,5-i]julolidin; 7-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-

dimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin; 6-Difluormethyl-7-fluor-1,2,3,4-

tetrahydro-2,2-dimethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin; 7-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,9-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin; 6-Difluormethyl-7-fluor-1,2,3,4-

tetrahydro-2,2,9-trimethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin; 7-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,2,9-tetramethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin; 6-Difluormethyl-7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,2,9-tetramethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin; 7-Fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin; 7-Fluor-1,2,3,4-tetraydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5-,6-g]chinolin; 1,10-[1,3-Dihydro-3-oxo-(2,1-

isoxazolyl)]-1 ^,ß^-tetrahydro^^^, 10-tetramethyl-6-trifluormethy l-8-pyridono[5,6-g]chinolin;
7-Fluor-1,2-dihydro-2,2,4,10-tetramethyl-6-trifluorethyl-8-pyridono[5,6-

g]chinolin; 7-Fluor-1,2,3_I4-tetrahydro-2,2,4,10-tetramethyl-6-trifluormrthyl-8-

pyridono[5,6-g] chinolin; 7-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,9,10-pentamethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin; 7-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,2,4,10-

pentamethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin; 1,2,3,4-tetrahydro-1 -hydroxy-2,2-dimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin; 1,2,3,4-tetrahydro-i-hydroxy-2,2,9-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin; 2,2-Diethyl-7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin; (R/S)-4-Ethyl-1-formyl-1,2,3,4-tetraydro-6-(trifluormethyl)-8-pyridono [5,6-g]chinolin; (R/S)-4-Ethyl-1-formyl-1,2,3,4-tetraydro-1-(trifluoracetyl)-6-(trifluormethyl)-8-pyridono [5,6-g]chinolin; (R/S)-1-Acetyl-4-

ethyl-1 ^,S^-tetrahydro-e-itrifluormethyO-S-pyridonoß.e-glchinolin; (R/S)-4-Ethyl-

1 ^^,A-tetrahydro-IO-nitro-e-itrifluormethyO-S-pyridonolS.e-gjchinolin; 1,2,3,4-

Tetrahydro^^-dimethyl-IO-nitro-e-itrifluormethylJ-S-pyridonotS.e-glchinolin; 1,2,3,4-Tetrahydro-2,2- dimethyl-7,10-dinitro-6-(tnfluormethyl)-8-pyridono[5,6-g]chinolin;und

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen Klassen von heterocyclischen Stickstoffverbindungen und ihre Derivate, welche durch routinemäßige chemische Synthese vom Fachmann erhalten werden können, z.B. durch Modifikation von offenbarten heterocyclischen Stickstoffverbindungen oder durch einen Totalsyntheseansatz.

Die Reihenfolge der Schritte für einige allgemeine Schemata zur Synthese der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindungsind unten gezeigt. In jedem der Schemata entsprechen die R-Gruppen (z.B., R¹ , R² , usw.) den spezifischen Substitutionsmuster in den Beispielen. Jedoch wird vom Durchschnittsfachmann verstanden, daß andere hierin offenbarten Funktionalitäten an den bezeichneten Positionen der Verbindungen der Formeln I bis V ebenfalls mögliche Substtuenten umfassen für die analogen Positionen an den Strukturen innerhalb der Schemata.

Schema I

Me

_Cl

1. ^=-MgBr acO.

2. Ac₂O Me

NH₂

CuC! Et₃N

CuCI

Me

H₂, Pd/C

NH₅

1.HNO₃

2. H₂, Pd/C H₂N

Me

7A

Me

7B

7A

Das Verfahren des Schemas I beginnt mit einer Acetylid-Addition an 5-Chlor-2-pentanone (Verbindung 1) mit beispielsweise Ethinylmagnesiumbromid. Der Alkohol wird dann mit dem entsprechenden Acetate (Verbindung 2) verestert, z.B. mit Acetanhydrid und 4-dimethylaminopyridin in Pyridin: Eine Tandem-,

Propargylierung/Alkylierung von Verbindung 2 mit Anilin (Verbindung 3) in Gegenwart eines Kupfer (I) oder Kupfer (II) - Salzes, beispielsweise Kupfer(1)chlorid und einer Base, z.B. Triethylamin führt zu Verbindung 4. Siehe Y. Imada, M. Yuasa, I. Nakamura und S-I. Murahashi "Copper(1)-Catalyzed Amination of Propargyl Esters. Selective Synthesis of Propargylamines, i-Alken-3-ylamines, and (Z)-Allylamines.", J. Org. Chem. 1994, 59,2282, deren Offenbarung hierin durch Bezugnahme eingeschlossen ist. In Gegenwart eines Kupferkatalysators, beispielsweise Kupfer(1)chlorid tritt eine Cyclisierung der Verbindung 4 auf, so daß Verbindung 5 entsteht. Sihe Y. R. Easton und D. R. Cassady, "A Novel Synthesis of Quinolines and Dihydrochinolins." J. Org. Chem, 1962,27,4713, und N. R. Easton and G. F. Hennion, "Metal Catalyst Process for Converting &agr;-Amino-Acetylenes to Dihydrochinolin". U. S. Patent 3,331846 (1967), deren Offenbarung durch Bezugnahme eingeschlossen ist.

Reduktion des Olefins mit beispielsweise Wasserstoff über einem Metallkatalysator, beispielsweise Palladium auf Kohlenstoff führt zu Verbindung 6. Nitrierung der Verbindung 6 mit beispielsweise rauchender Salpetersäure, gefolgt von einer Reduktion der Nitrogruppe mit beispielsweise H über einem Metallkatalysator, beispielsweise Palladium auf Kohlenstoff führt zu dem gewünschten Diamin (Verbindung 7A) zusammen mit kleinen Mengen eines Regioisomers, welches abgetrennt wurde (Verbindung 7B). Eine Knorr-Cyclisierung der Verbindung 7A mit einem ß-Ketoester oder hydriertem Derivat, bewirkt durch, beispielsweise Zinkchlorid, führt zu einer Verbindung der Struktur 8. Siehe E. T. McBee, 0. R. Pierce, H. W. Kilboume und E. R. Wilson, "The Preparation and Reactions of Fluorine-containing Acetoacetic Esters." J. Am. Chem. SOC. 1953, 75,3152, deren Offenbarung durch Bezugnahme eingeschlossen ist, zur Herstellung des fluorinierten Acetoacetat-Reagens. Eine Verbindung der Structur 8 kann weiter transformiert werden in eine Verbindung der Struktur 9 durch Behandlung von Struktur 8 mit einer Base, beispielsweise

Natriumhydrid und einem Aikylierungsmittel, beispielsweise Methyliodid.

Schema

10

1) H₂SO₄₁HNO₃

2) H₂,Pd/C

HoN

0 0

F₃C

OEt

ZnCI₂, EtOH

NaH, MeI

12

Me

Das Verfahren gemäß Schema Il beginnt mit der Nitrierung eines Acyclischen Tetrahydrochinolins, beispielsweise Julolidin, Verbindung 10, gefolgt von einer Reduktion der Nitrogruppe, so daß ein Anilin, wie z.B. Verbindung 11 entsteht. Die Behandlung von Verbindung 11 mit einem ß-Ketoester, beispielsweise Ethyl-4,4,4-trifluoracetoacetat und eine Lewissäure, z.B. Zinkchlorid (die Knorr-Reaktion) führt zu einem tetracyclischen Chinolin, wie Verbindung 12. Das Chinolin kann weiter durch Alkylierung des Amidstickstoffes funktionalisiert werden, beispielsweise durch

Behandlung mit einer Base, beispielsweise einem Natriumhydrid, gefolgt von der Addition eines Alkylierungsmittels, beispielsweise lodomethan, um eine Verbindung wie Verbindung 13 zu erhalten.

Schema

HO

Ac₂O

16

CuCI

H₂, Pd/C

1.HNO₃

2. H₂, Pd/C ^H2^N^"^li ₁₉ H R

NaH, MeI

HO OH

R-

OEt OR

O O

OEt

O'

Me 21

-FT ZnCI,

(CH₂O)_n

Na(CN)BH₃ HOAc

O"

Me 22

Das Verfahren gemäß Schema III beginnt mit der Veresterung eines Propargylalkohols (Struktur 14) mit beispielsweise Acetanhydrid und 4-Dimethylaminopyridin in Pyridine (Struktur 15). Alkylierung des Acetates mit Anilin (Verbindung 3) in Gegenwart eines Kupfer(1) oder Kupfer(ll)Salzes, beispielsweise Kupfer(1)chlorid und einer Base, beispielsweise Triethylamin führt zu einer Verbindung mit Struktur 16. Cyclisierung der Struktur 16 tritt auf in Gegenwart eines Kupferkatalysators, beispielsweise Kupfer(1)chlorid, um eine Verbindung gemäß Struktur 17 zu erhalten.

Reduktion des Olefins mit beispielsweise Wasserstoff über einem Metallkatalysator, beispielsweise Palladium an Kohklenstoff führt zu einer Verbindung mit Struktur 18. Die Nitrierung einer Verbindung mit Struktur 18 mit, beispielsweise rauchender Salpetersäure, gefolgt von einer Reduktion der Nitrogruppe mit beispielsweise

-2U-

Wasserstoff über einem Metallkatalysator, beispielsweise Palladium auf Kohlenstoff führt zu einer Verbindung mit Struktur 19. A Knorr-Cyclisierung einer Verbindung mit Struktur 19 mit einem ß-Ketoester oder hydrierten Derivat, bewirkt beispielsweise Zinkchlorid führt zu einer Verbindung mit Struktur 20. Eine Verbindung mit Struktur 20 kann weiter transformiert werden in eine Verbindung mit Struktur 21 durch Behandlung von Struktur 20 mit einer Base, beispielsweise Natriumhydrid und einem Alkylierungsmittel, beispielsweise Methyl iod id. Eine Verbindung mit Struktur 21 kann weiter transformiert werden durch reduzierende Alkylierung mit beispielsweise, paraformaldehyd und Natriumborhydrid in Essigsäure, so daß eine Verbindung mit der Struktur 22 entsteht.

Schema IV

de-proiect

acetone, I₂

HO OHP

OEt
R⁴ OR

O O

PT

OEt

R*
ZnCI₂

H₂, Pd/C

H Me

27

• · e ·

NaH, MeI

(CH₂O)_n

Na(CN)BH₃ °'
HOAc

Me R 29

Das Verfahren gemäß Schema IV beginnt mit der the Acylierung eines 3-Nitroanilins (Struktur 23) mit einem Acylierungsmittel, beispielsweise di-tert-ButyldiKohlenstoffat oder Trimethylacetylchlorid, so daß eine Verbindung mit Struktur 24 entsteht. Reduktion der Nitrogruppe mit, beispielsweise Wasserstoff über einem Metallkatalysator, beispielsweise Palladium auf Kohlenstoff liefert das entsprechende Anilin (Struktur 25). Behandlung einer Verbindung der Struktur 25 mit Aceton und einem Katalysator, beispielsweise Iod, führt zu einer Verbindung der Struktur 26, in einem Verfahren, bekannt als die Skraup-Cyclisierung. Siehe R.H.F. Manske und M. Kulka. "The Skraup Synthesis of Quinolines", Organic Reactions 1953, 7,59, deren Offenbarung hierin durch Bezugnahme eingeschlossen ist. Schutzgruppenentfemung (Deprotection) durch sowohl säure oder Base, gefolgt von Behandlung des entsprechenden Anilins mit einem ß-Ketoester (oder entsprechendem Hydrat) in Gegenwart einer Lewissäure, beispielsweise Zinkchlorid, führt als Hauptprodukt zu einer Verbindung der Struktur 27. Die Cyclisierung eines Anilins, wie oben beschrieben, ist bekannt als eine Knorr-Cyclisierung. Siehe G. Jones, "Pyridines and their Benzo Derivatives: (v) Synthesis". In

Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Katritzky, A. R.: Rees, C. W., eds. Pergamon, New York, 1984, Vol. 2, chap. 2.08, Seiten 421-426. Andererseits kann der Chinolinstickstoff, beispielsweise durch Behandlung mit Natriumhydrid, gefolgt von lodomethan alkyliert werden, so daß eineVerbindung mit Struktur 28 entsteht. In ähnlicher Weise kann der Chinolinstickstoff alkyliert werden durch, beispielsweise Behandlung mit Paraformaldehyd und Natriumcyanoborhydrid, so daß eine Verbindung mit der Struktur 29 entsteht.

H L HMe &pgr;

27

H₂, Pd/C

or TFA/Et₃SiH

Das Verfahren gemäß Schema V beinhaltet die Reduktion des C(3)-C(4) Olefins einer Verbindung der Struktur 27, so daß ein Tetrahydrochinolin der Struktur 30 entsteht, was erreicht werden kann durch eine Hydrierung mit, beispielsweise Wasserstoff über Palladium auf Kohlenstoff oder durch ein kationisches Verfahren mit, beispielsweise Trifluoressigäure und Triethylsilan.

• ·

30 (R¹ = Me)

H₂O₂, CH₃CO₃H
CH₃CN, rt

Das Verfahren gemäß Schema Vl beinhaltet die Oxidation sowohl des Chinolinstickstoffs als auch der C(10) Alkygruppe einer Verbindung der Struktur 30, gefolgt von Cyclisierung und Wasserverlust, so daß eine Verbindung der Struktur 31 entsteht. Dies kann bewirkt werden durch Behandlung einer Verbindung der Struktur 30 (R1 = alkyl, vorzugsweise methyl) mit einem Sauerstoffübertragungsmittel oder combination of Sauerstoff transfer agents, such as Wasserstoffperoxid in Gegenwart Peressigsäure, so daß eine Verbindung der Struktur 31 entsteht.

Schema VII R³

R⁴

NaH, MeI

H I₁ HMe

30

(CH₂O)_n

Na(CN)BH₃

AcOH

(CH₂O)_n

Na(CN)BH₃

AcOH

NaH, MeI

' Me Me

33

Me R¹

Das Verfahren gemäß Schema VII beinhaltet die Alkylierung einer oder beider Stickstoffatome einer Verbindung der Struktur 30. Der Chinolinonstickstoff kann selektiv alkyliert werden durch Behandlung mit einer Base, wie z.B. Natriumhydrid, gefolgt von einem Alkylierungsmittel, wie z.B. Methyliodid, so daß eine Verbindung der Struktur 32 entsteht. Der Chinolinstickstoff kann selektiv alkyliert werden durch eine reduktive Alkylierungsprozedur unter Verwendung von, beispielsweise Paraformaldehyd in Gegenwart von Natrium Natriumcyanoborhydrid und Essigsäure, so daß eine Verbindung der Struktur 33 entsteht. Anschließend kann der Chinolinstickstoff einer Verbindung der Struktur 32 reduktiv in einer Weise ähnlich der Umwandlung von 30 nach 33 alkyliert werden oder der Chinolinonstickstoff einer Verbindung der Struktur 33 kann ähnlich der Umwandlung von 30 nach 32 alkyliert werden, so daß eine Verbindung der Struktur 34 entsteht.

SchemaVIII

O'

H₂O₂, CH₃CO₃H CH₃CN, rt

NaH, Me!

Das Verfahren gemäß Schema VIII beginnt mit der Oxidation des Chinolinstickstoffatoms einer Verbindung der Struktur 20 mit einem Sauerstoffübertragungsmittel oder einer Mischung von Sauerstoffübertragungsmitteln, z.B. Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Peressigsäure, so daß eine Verbindung der Struktur 35 entsteht. Der Chinolinonstickstoff kann anschließend alkyliert werden, beispielsweise durch Behandlung mit Natriumhydrid und Methyliodid, so daß eine Verbindung der Struktur 36 entsteht.

Schema IX

1) toluene,&Dgr;

'NH₂

37 2) PPA

3) BoC₂O₁ DMAP

1) EtMgBr .]

2) H⁺, H₂, Pd/C

3) TFA

ZnCI₂₁EtOH

1) HNO₃, H₂SO₄

2) H₂, Pd/C

I)CH₃C(O)CI

2} K₂CO₃ OR

CF

HCO ₂H/Ac₂0

OR
(CF₃CO)₂O

Das Verfahren gemäß Schema IX beginnt mit der Reaktion eines Anilins (Struktur 37) mit einer ungesättigten säure, z. B. Acrylsäure, gefolgt von einer Cyclisierungsreaktion, vermittelt durch z. B. Polyphosphorsäure, so daß ein 4-Chinolinon entsteht. Das Stickstoffatom wird dann geschützt durch Behandlung mit einer Base, z. B. 4-Dimethylaminopyridin, gefolgt von der Addition eines acylierenden Mittels, wie z.B. Ditert-butyldicarbonat, so daß eine Verbindung der Struktur 38 entsteht. Addition eines Organomagnesium oder Organolithium Reagens mit, z. B. Ethylmagnesiumbromid ergibt einen Alkohol. Reduktion Alkohols mit, z. B. Wasserstoff über Palladium auf Kohlenstoff, gefolgt vom Entfernen der Schutzgruppen (deprotection) des Stickstoffatoms führt zu einer Verbindung der Struktur 39. Nitrierung einer Verbindung der Struktur 39 durch the Wirkung vonSalpetersäure inGegenwart von, z. B. Schwefelsäure, gefolgt von einer Reduktion der Nitrogruppe mit z. B. Wasserstoff über Palladium auf Kohlenstoff, ergibt ein 7-amino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin der Struktur 40. Eine Knorr-Cyclisierung mit einem ß-Ketoester, bewirkt durch z. B. Zinkchlorid, führt zu einer Verbindung der Struktur 41. Eine Verbindung der Struktur 41 kann weiter transformiert werden in eine Verbindung der Struktur 42 durch Acylierung des Chinolinstickstoffs, was auf zwei Wegen erreicht werden kann. Behandlung der Struktur 41 mit einem säurechlorid, z. B. Acetylchlorid, gefolgt von Behandlung mit einer Base,

&zgr;. B. Kaliumcarbonat, so daß eine Verbindung der Struktur 42 entsteht. Altemativ kann die Verbindung der Struktur 41 mit einem Anhydrid, z. B. Trifluoroacetanhyrid behandelt werden, so daßin ähnlicher Weise eine Verbindung der Struktur 42 entsteht.

HNO₃ H₂SO^

O⁰C or RT

CF

R²

45

Das Verfahren gemäß Schema X beinhaltet die Behandlung der Struktur 43 mit z. B. Salpetersäure in Gegenwart von z. B. Schwefelsäure, so daß Verbindungen der Struktur 44, 45 und 46 entstehen.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen ebenfalls Racemate, Stereoisomeren und Mischungen der besagten Verbindungen ein, einschließlich isotopenmarkierten und radiomarkierten Verbindungen. Solche Isomeren können durch Standardauflösungstechniken, einschließlich Fraktionskristallisation und chiraler Säulenchromatographie.

Wie oben bemerkt, kann jede der Steroidmodulator-Verbindungen der vorliegenden Erfindung kombiniert werden in einer Mischung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, um pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung zu stellen, die nützlich zur Behandlung von biologischen Zuständen oder Störungen sind, wleche hierin angesprochen sind, bei Säugem und insbesondere bei menschlichen Patienten. Der besondere Träger, der bei diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen eingesetzt wird, kann eine breite reihe von Formen annehmen, abhängig vom Typ der gewünschten Verabreichung, d. h. intravenös, oral, topisch, als Suppositorien oder parenteral.

Beim Herstellen der Zusammensetzungen in oralen Flüssigdosierformen (d. h. Suspensionen, Elixieren und Lösungen) können typische pharmazeutische Medien, wie z.B. Wasser, Glykole, Öle, Alkohole, Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel, Farbmittel und dergleichen eingesetzt werden. In ähnlicher Weise werden Träger wie z.B. Stärken, Zucker Verdünner, Granuliermittel, Schmiermittel, Bindemittel,

Desintegriermittel und dergleichen eingesetzt, wenn orale Festdosierformen (d. h. Pulver, Tabletten und Kapseln) hergestellt werden. Aufgrund der Leichtigkeit ihrer Verabreichnug stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosierform für die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung dar.

Zur parenteralen Verabreichung, wird der Träger typicscherweise steriles Wasser umfassem, obwohl andere Inhaltsstoffe, die der Auflösung dienen oder als Konservierungsstoffe dienen ebenfalls eingeschlossen sind. Femer können auch injizierbare Suspensionen hergestellt werden, in welchem Fall geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen eingesetzt werden.

Zur topischen Verabreichung können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unter Verwendung von milden, feuchtigkeitspendenden Grundlagen, wie z.B. Salben oder Cremes formuliert werden. Beispiele geeigneter Salbengrundlagen sind Petrolatum, Petrolatum plus, flüchtige Silikone, Lanolin, und Wasser-in-Öl-Emulsionen, wie z.B. Eucerin™ (Beiersdorf). Beispiele geeigneter Cremegrundlagen sind Nivea™ Creme (Beiersdorf), Cold Cream (USP), Purpose Cream™ (Johnson & Johnson), hydrophilic ointment (USP), und Lubriderm™ (Warner-Lambert).

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen und Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden im allgemeinen in Form einer Dosiereinheit (d. h. Tablette, Kapsel etc.) verabreicht mit etwa 1 &mgr;g/kg Körpergewicht bis etwa 500 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 10&mgr;g/kg bis etwa 250 mg/kg, und besonders bevorzugt von etwa 20 &mgr; g/kg bis etwa 100 mg/kg. Wie vom Durchschnittsfachmann erkannt wird, hängt die spezielle Menge an erfindungsgemäßer pharmazeutischer Zusammensetzung, die einem Patienten verabreicht wird von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich, jedoch nicht einschränkend, der erwünschten biologischen Aktivität, dem Zustand des Patienten und der Arzneimitteltoleranz.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls nützlich, wenn sie radio- oder isotopenmarkiert sind als Liganden zur Verwendung in Assays, um das Vorliegen von AR in einem Zell-Background oder -extrakt zu erkennen. Sie sind besonders nützlich aufgrund ihrer Fähigkeit, selektiv Androgenrezeptoren zu aktivieren und können deshalb verwendet werden, um das Vorliegen von solchen Rezeptoren in Gegenwart anderer Steroid rezeptoren oder verwandten intrazellulären Rezeptoren zu erfassen.

Aufgrund der selektiven Spezifität der erfindungsgemäßen Verbindungen für Steroidrezeptoren, können diese Verbindungen verwendet werden, um Proben von Steroidrezeptoren in vitro zu reinigen. Eine solche Reinigung kann durchgeführt werden durch mischen von Proben, die Steroidrezeptoren enthalten mit einer oder mehreren erfindungsgemäßen Verbindungen, so daß die Verbindungen an die Rezeptoren der Wahl binden und dann den Ligand/Rezeptor-Komplex durch dem Fachmann bekannte Separationstechniken abtrennt. Diese Techniken schließen u. a. ein: Säulentrennung, Filtration, Zentrifugation, Tagging und physikalische Trennung, und Antikörperkomplexierung.

Die Verbindungen und pharmazeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können vorteilhaft verwendet werden bei der Behandlung von hierin beschriebenen Erkrankungen und Zuständen. In diesem Zusammenhang erweisen sich die Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung als besonders nützlich als Modulatoren von männlichen Sexualsteroid-abhängigen Erkrankungen und Zuständen wie z.B. die Behandlung von Akne, männlich-Muster-Glatzenbildung (malepattem baldness), Ersatztherapie mit männlichen Hormonen, Wasting-Erkrankungen, Hirsutismus, Stimulation der Hämatopoese, Hypogonadsimus, Prostatahyperplasie, verschiedene hormonabhängige Krebsformen, einschließend, jedoch nicht beschränkt hierauf, Prostata- und Brustkrebs, sowie als anabole Mittel.

Die Verbindungen und pharmazeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung besitzen eine Reihe von Vorteilen über zuvor identifizierte steroide und nichtsteroide Verbindungen.

Femer besitzen die Verbindungen und pharmazeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eine Reihe von Vorteilen über zuvor identifizierte Steroidmodulatorverbindungen. Beispielsweise sind die Verbindungen extrem potente Aktivatoren des AR, vorzugsweise 50% der Maximalaktivierung des AR zeigend bei einer Konzentration von weniger als 100 nM, besonders bevorzugt bei einer Konzentration von weniger als 50 nM, insbesondere bevorzugt noch bei einer Konzentration von weniger als 20 nM, und am meisten bevorzugt bei einer Konzentration von 10 nM oder weniger. Die selektiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen im allgemeinen keine unerwünschte Kreuzreaktivität mit aanderen Steroidrezeptoren, wie mittels der Verbindung Mifepristone (RU486; Roussel Uclaf), einem bekannten PR-Antagonisten, der eine unerwünschte Kreuzreaktivität mit GR und

AR zeigt, wodurch seine Verwendung bei chronischen Langzeit-Verabreichungen eingeschränkt ist. Zusätzlich sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als kleine organische Moleküle leichter zu synthetisieren, sind stabiler und können leichter in oralen Dosierformen als andere bekannte steroide Verbindungen.verabreicht werden.

Die Erfindung wird weiter unter Bezugnahme auf die folgenden nichteinschränkenden Beispiele erläutert werden.

BEISPIEL 1

(R/S)-6.7.7a. 1 ^-Tetrahvdro-ya-methvM-trifluoromethvl^-pvridonofS.e-qipvrrolidinon ,2-alchinolin (Verbindung 101, Struktur 8 of Schema 1, worin R^ = H) (R/S)-6-Chloro-3-methvlhex-1-vn-3-vl acetate (Verbindung 2)

In einem 1-L, 3-Halsrundkolben mit einem zusätzlichen Trichter wurde eine Lösung 5-Chlor-2-pentanon (33,1g, 274 mmol) in THF (14OmL) mit Ethinylmagnesiumbromid (564 mL einer 0,5 M Lösung in THF, 282 mmol, 1,03 equiv) über 0,5 h bei -78°C behandelt. Die innere Temperatur stieg auf bis zu -30⁰C während der Zugabe. Die Mischung wurde auf O⁰C erwärmen gelassen und für 1 h gerührt, und wurde dann in eine kalte Mischung aus Ether (400 mL) und 1 N NaHSO4 (400 mL) gegossen. Die wäßrige Schicht wurde mit Ether (2 &khgr; 200 mL) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (brine) gewaschen, getrocknet (MgSC>4), filtriert, und zu 42 g eines braunen Öls aufkonzentriert. Dieses Material wurde in einen 250-mL Rundkolben übertragen, worauf Pyridin (27 mL) und Acetanhydrid (36,4 g, 356 mmol, 1.3 equiv) zugegeben wurden, dann wurde der Kolben auf 0"C gekühlt. DMAP (1,67 g, 13,7 mmol, 5%) wurde zugegeben und die Lösung wurde für 2 d gerührt, dann behandelt mit MeOH (10 mL). Nach 1 h, wurde die Lösung in eine kalte Mischung aus Ether (250 mL) und 2N NaHSÜ4 (250 mL) gegossen. Die wäßrige Schicht wurde extrahiert mit Ether (250 mL), und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (250 mL) gewaschen, getrocknet (MgSC>4), filtriert, und aufkonzentriert zu einem braunen Öl. Die Destillation ergab 30,5 g (58.8%) Verbindung 2, eines farblosen Öls, bp 79-80⁰C bei 10 mm Hg. Daten für Verbindung 2:

^H NMR (400 MHz, CDCI3) 3,52-3,65 (m, 2 H), 2,57 (s, 1 H), 1,85-2,15 (m, 4 H), 2,04 (s,3H), 1,71 (S, 3H).

(R/S)-2-Ethinvl-3-methvl-1-phenvlpyrrolidin (Verbindung 4)

In einem 250-mL 3-Halsrundkolben mit einem wassergekühlten Rückflußkühler wurde eine Mischung von Anilin (5,43 g, 58,3 mmol, 1,07 equiv), Kupfer(l)chlorid (0,528 g, 5,33 mmol, 0,098 equiv), und Triethylamin (5,90 g, 58,3 mmol, 1,07 equiv) in THF (110 mL) wurde behandelt mit S-Chlor-S-methylhex-i-yn-S-ylacetat (10,2 g, 54,3 mmol) in THF (10 mL) über 5 min. Die Mischung wurde unter Rückfluß für 5 h erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt, und in eine Mischung von EtOAc (10OmL) und gesättigtem NH4CI (100 mL) gegossen. Die wäßrige Schicht wurde extrahiert mit EtOAc (100 mL).

Die Extrakte wurden mit Salzlösung (brine) (100 mL) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert, und aufkonzentriert zu einem braunen öl. Reinigung durch Flash-Chromatographie (7 &khgr; 20cm Säule, Hexan.EtOAc, 19:1) ergab 6,35 g (63%) Verbindung 4 als ein leicht goldenes Öl. Daten für Verbindung 4: Rf 0,32 (19:1 Hexan:EtOAc); ^H NMR (400 MHz, CDCI₃) 7,20-7,28 (m, 2 H), 6,95 (dJ=8,1, 2H),

6,72(t,J=7.2, 1H), 3,43-3,52 (m, 1H), 3,35-3,43 (m, 1H), 2,40-2,50 (m, 1H), 2,40 (s, 1H), 2,05-2,17 (m, 2H), 1,92-2,02 (m, 1H), 1,62 (s, 3H).

(R/S)-6a.10-Dihvdro-6a-methvl-pvrrolidinof1 .2-atehinolin (Verbindung 5)

In einen 100-mLRundkolben, ausgestattet mit einem wassergekühlten Kühler wurde eine Mischung von Verbindung 4 (1,85 g, 10.0 mmol) und Kupfer(l)chlorid in THF (4OmL) unter Rückfluß für 10 h erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt, dann in eine Mischung aus EtOAc (75 mL) und gesättigtem NH4CI (75 mL) gegossen. Die wäßrige Schicht wurde extrahiert mit EtOAc (75 mL). Die Extrakte wurden gewaschen mit Salzlösung (brine) (75 mL), getrocknet (MgSO4), filtriert, und aufkonzentriert zu einem braunen Öl. Reinigung durch Flash-Chromatographie (5 &khgr; 15 cm Säule, Hexan.EtOAc, 24: 1) ergab 1,37 g (74%) Verbindung 5 als ein leicht bernsteinfarbenes Öl. Daten für Verbindung 5: Rf 0,37 (24: 1 Hexan.EtOAc); "&EEacgr; NMR (400 MHz, CDCI3) 7,06 (td, J = 7,9, 1,0, 1H), 6,92 (dd, J=7,3, 0,9, 1H), 6,55 (t,J=7,3, 1H), 6,37 (d, J=8,0, 1H), 6,27 (d, J=9,6, 1H), 5,62 (d,J=9,6, 1H), 3,40-3,50 (m, 1H), 3,28-3,38 (m, 1H), 1,85-2,05 (m, 4H), 1,08(s, 3H).

5,6,6a,lO-Tetrahydro-ea-methvl-pvrrolidinoH^-aichinolin (Verbindung 6)

In einem 10OmL Rundkolben wurde eine Mischung aus Verbindung 5 (1,37 g, 7,39 mmol) und 10% Pd/C (68 mg, 5%) in EtOAc (15 mL) mit Wasserstoffgas bespült,

.33- ·»;· »♦ »»&igr;. te ·

dann unter einem Ballon mit Wasserstoff angeordnet. Nach 4 d, wurde die Mischung filtriert durch Celite und aufkonzentriert zu 1,36 g (98,6%) Verbindung 6 als ein farbloses Öl. Daten für Verbindung 6: ¹H NMR (400 MHz, CDCI3) ⁷'⁰⁷ (*. ^=⁷·⁷- ^1H)' 7,03 {&aacgr;, J=7,4, 1H), 6,55 (td, J=7,3, 0,9, 1H). 6,41 (d, J=8,0 Hz, 1H), 3,46 (td, J=9,1, 2,1, 1H), 3,19 (q, J=9,1Hz, 1H), 2,86-2,96 (m, 1H), 2,72 (ddd, .7=16,5, 5,1, 1,9), 2,05-2,20 (m, 1H), 1,88-2,08 (m, 3H), 1,60 (td, J=12,0, 7,8, 1H), 1,42 (td, >13,2,.5,1, 1H), 1,04 (s, 3H).

YR/SJ-S.e.ea.'/O-Tetrahvdro-ea-methvl^-nitropvrrolidinon^-aichinolin

In einem 25 mL Rundkolben wurde eine Lösung von Verbindung 5 (1,21 g, 6,47 mmol) in konzentrierter Schwefelsäure (12,9 mL) auf -5°C gekühlt und mit rauchender Salpetersäure (0,26 mL, 6,5 mmol) dropfenweise über 3 min behandelt. Die rötliche Lösung wurde für 20 min gerührt, dann vorsichtig in eine kalte Mischung aus CH2CI2 (10OmL) und gesättigtem K2CO3 (10OmL) gegossen. Die wäßrige Schicht wurde extrahiert mit CH2CI2 (2 &khgr; 100 mL), und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Phosphatbuffer (pH 7, 100 mL) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert, und aufkonzentriertzu einem orangefarbenen Öl. Reinigung durch Flash-Chromatographie (5 &khgr; 12 cm Säule, Hexan:EtOAc, 9:1) ergab 1,11 g (74%) of (R/S)-5,6,6a, 10-tetrahydro-6a-methyl-2-nitro-pyrrolidino[1,2-a]chinolin als ein oranges Öl. Daten für (RZS)-5,6,6a, 10-tetrahydro-6a-methyl-2-nitro-pyrrolidino[1,2-a]chinolin: Rf 0,39 (9:1 Hexans:EtOAc); ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) 7,38 (dd, 8,1, 2,3, 1H), 7,18 (d, J=2,3, 1H), 7,09 (d, J=8,1, 1H), 3,52 (td, J=9,2, 1,9, 1H), 3,25 (q, J=9,2, 1H), 2,88-2,98 (m, 1H), 2,78-2,88(m, 1H), 2,15-2,25 (m, 1H), 1,95-2,15 (m, 3H), 1,64 (td, J=12,1, 7,8, 1H), 1,41 (td, .7=13,2,5,2, 1H), 1,07 (s, 3H).

(R/S)-2-Amino-5,6.6a,10-Tetrahvdro-6a-methyl-pvrrolidinof1,2-a1chinolin (Verbindung Zl

In einem 25 mL Rundkolben wurde eine Mischung von
methyl-2-nitro-pyrrolidino[1,2-a]chinolin (1,02 g, 4,37 mmol) und 10% Pd/C (51 mg, 5%) in EtOAc (2,2 mL) und EtOH (2,2 mL) mit Wasserstoffgas gespült, unter einer Wasserstoffatmosphäre angeordnet. Nach 16 h wurde die Mischung durch Celite filtriert und aufkonzentriert zu einem farblosen Öl. Reinigung durch Flash-Chromatographie (5 &khgr; 12 cm Säule, Hexan:EtOAc, 7:3) ergab 589 mg (67%) der gewünschten Verbindung 7A, ein farbloses öl. Ebenfalls isoliert wurden 89 mg (10%) der regioisomeren

Verbindung 7B, ein farbloses Öl. Daten für Verbindung 7A: Rf 0,34 (7:3 Hexan:EtOAc); ¹H NMR (400MHz, CDCI₃) 6,81 (d, J=7,7, 1H), 5,95 (dd, J=7,7, 2,2, 1H), 5,79 (d, J=2,1, 1H), 3,46 (broad s, 2H), 3,40 (td, J=9,1, 1,7, 1H), 3,16 (q, J=8.9, 1H), 2,75-2,85 (m, 1H), 2,62 (dd, J=16,1, 3,8, 1H), 2,06-2,18 (m, 1H), 1,85-2,05 (m, 3H), 1,57 (td, J=12,0, 7,9, 1H), 1,39 (td, J=13.0, 5,1, 1H), 1,02 (s, 3H). Daten für Verbindung 7B: Rf 0,45 (7:3 Hexan:EtOAc); "&EEacgr; NMR (400 MHz, CDCI₃) &dgr; 6,91 (t, J=7,9, 1H), 6,04 (d,

J=7,8, 1H), 5,96 (d, J=8,1, 1H), 3,50 (broad s, 2H), 3,40 (td, J=9,0, 2,2, 1H), 3,23 (9, J=8,7, 2H), 2,4-2,6- (m, 2 H), 1,75-2,15 (m, 4H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,45 (td, J=12,5, 6,7, 1H)₁ 1,00 fs,3H).

(R/S)-6.7,7a. 11 -Tetrahvdro-7a-mefhvl-4-trifluoromethvl-2-pyridonof5.6-gipvrrolidino[1,2-alchinolin (Verbindung 101. Struktur 8 aus Schema 1. worin R' = H)

In eine 100 mL Rundkolben wurde eine Suspension von Verbindung 7 (512 mg, 2,56 mmo\), Ethyl-4,4,4-trifluoracetoacetat (518 mg, 2,82 mmol, 1,1 equiv) und 4 Angstrom Molekularsiebe (260 mg, 50%) in Benzol (25,6 mL) behandelt mit ZnCl2 (523 mg, 3,83 mmol, 1,5 equiv). Die Mischung wurde unter Rückfluß für 1 h erwärmt, dann mit Benzol (15 mL) und Isopropanol (5 mL) behandelt, um die Präzipitate zu dispergieren und unter Rückfluß für 3 h erwärmt. Die Mischung wurde mit p-TsOH behandelt (190 mg, 1,00 mmol, 0,39 equiv), unter Rückfluß für 2 h erwärmt, gekühlt auf 0⁰C, und in eine Mischung aus EtOAc (200 mL) und Wasser (200 mL) gegossen. Siebe wurden abfiltriert und die organische Schicht wurde gewaschen mit Salzlösung (brine) (10OmL), getrocknet (MgSC^), filtriert und aufkonzentriert zu einem leicht braunen Feststoff. Reinigung durch Flash-Chromatographie (5 &khgr; 12 cm Säule, CH2Cl2:EtOAc, 3:2) ergab 130 mg (16%) Verbindung 101 als einen gelben Feststoff, plus 320 mg (39%) einer unreinen Verbindung 101. Daten für Verbindung 14: Rf 0,15 1: 1 : 1 EtOAc:CH2CI₂:Hexan): 1h NMR (400 MHz, aceton-de) 10,54 (s, 1H), 7,34 (s, 1H)₁ 6,42 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 3,52 (t, J=9,7, 1H), 3,28 (q, J=9,6, 1H), 2,92-3,05 (m, 1H), 2,80-2,90 (m, 1H)₁ 2,18-2,30 (m, 1H), 2,00-2,20 (m, 3H), 1,68 (td, J=12,1, 7,9, 1H), 1,46 (td, J=13,3, 5,1,1H), 1,14(s, 3H).

BEISPIEL 2

(R/S)3-Fluor-6,7,7a,11-tetrahvdro-7a-methvl-4-trifluoromethvl-2-pyridonof5.6-q1PvrrolidinoF1,2-a1chinolin (Verbindung 102, Struktur 8 aus Schema 1, worin R¹ = F) Ethvl-2.4,4.4-tetrafluor-3.3-dihvdroxvbutanoate (Schema 1)

In einen 100 mL-Rundkolben, wurde eine Suspension von Ethyltrifluoroacetat (31,6 g, 223 mmol, 1.44 equiv) und NaH (7,79 g einer 60%igen Mineralölsuspension, 195 mmol, 1,05 equiv, gespült mit 20 ml of Pentan) behandelt mit Ethylfluoracetat (16,4 g, 154 mmol) bei 5O⁰C über 6 h. Die Zugabe wurde gestopped, wenn die Entwicklung von H2 nicht länger beobachtet wurde. Die Mischung wurde bei 5O⁰C für 2 h erwärmt, bei

Raumtemperatur über Nacht rühren gelassen, dann in eine Mischung aus Eis (100 g), konzentrierter H2SO4 (19,5 ml_) und Ether (20OmL) gegossen. Die wäßrige Schicht wurde extrahiert mit Ether (200 ml_). Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Phosphatpuffer (pH 7,5OmL) und Salzlösung (brine) (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert, und aufkonzentriert zu einem 2-phasigen öl. Die untere Schicht

wurde abgezogen und distilliert, um 15,1 g einer farblosen Flüssigkeit zu ergeben, bp 30-31⁰C bei 15 mm Hg. Das Öl kristallisierte bei 0⁰C um 5,76 g (18%) Ethyl-2,4,4,4-tetrafluor-3,3-dihydroxybutanoat, einem weißen Feststoff, zu ergeben. Daten für Ethyl-2,4,4,4-tetrafluor-3,3-dihydroxybutanoat: ¹H NMR (400 MHz, CDCI3) 5,06 (d, J=47,7, 1H), 4,80 (breites s, IH), 4,40 (q, J=7,2, 2H), 4,07 (breites s, 1H), 1,39 (t, J=7,2, 3H).

In einem 15 mL-Rundkolben, ausgestattet mit einem Wasserkühler wurde eine Suspension von Verbindung 7 (122 mg, 0,609 mmol), Ethyl-2,4,4,4-tetrafluor-3,3-dihydroxybutanoat (147 mg, 0,670 mmol, 1,1 equiv) und 4 Angstrom Molekularsieben (120 mgs, 100%) in Benzol (1,2 mL) behandelt mit ZnCl2 (124 mg, 0,913 mmol, 1,5 equiv). Die Mischung wurde unter Reflux erwärmt für 6 h, dann behandelt mit p-TsOH (23 mg, 0,12 mmol, 0,20 equiv) und EtOH (0,3 mL). Nach 2 h unter Reflux wurde die Mischung in eine Mischung aus EtOAc (50 mL) und Wasser (25 mL) gegossen, durch Celite filtriert, und die wäßrige Schicht wurde extrahiert mit EtOAc (50 mL). Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert, und aufkonzentriert zu einem leicht braunen Feststoff. Reinigung durch Flash-Chromatographie (3,5 &khgr; 15 cm 5 Säule, CH2Cl2:MeOH, 23:2) ergab 77 mg (37%) Verbindung 102 als einen gelben Feststoff. Daten für Verbindung 102: Rf 0,54 (CH₂CI₂:Me0H, 23:2); ¹H NMR (400 MHz, CDCI3) 11,29 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 3,53 (t, J=9,5, 1H), 3,30 (9, J=9,2, 1H), 2,95-3,05 (m, 1H), 2,77-2,86 (m, 1H), 2,15-2,25 (m, 1H), 2,03-2,15 (m, 2H), 2,00 (dd, J=11,9, 6,8, 1H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,46 (td, J=13,3,4,9, 1H), 1,10 fs, 3H).

BEISPIEL 3

• * • ·

(R/S)-6, 7. 7a, 11 -Tetrahvdro-1 Ja-dimethvl^-trifluormethyl^-pvridonors.eqipyrrolidinof1,2-a1chinolin (Verbindung 103, Struktur 9 aus Schema 1. worin R¹ = H)

In einmj 25-mL Rundkolben wurde eine Mischung aus Verbindung 101 (73 mg, 0,23 mmol) und NaH (36 mg einer 60%igen Mineralöldispersion, 0,91 mmol, 4 equiv) in THF (3,3 mL) für 0,5 h gerührt, dann mit lodomethan behandelt (129 mg, 0,91 mmol, 4 equiv). Die Mischung wurde mit Phosphatpuffer (pH 7,20 mL) gequencht, und die wäßrige Schicht wurde extrahiert mit EtOAc (2 &khgr; 20 mL). Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (brine) (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert, und aufkonzentriert zu einem gelben Feststoff. Reinigung durch Flash-Chromatographie (3 &khgr; 15 cm Säule, CH₂CI₂:Et0Ac:Hexan, 2:1:1) ergab 31 mg (41%) of Verbindung 103, einem gelben Feststoff. Daten für Verbindung 103: Rf 0,52 (2:1:1 CH₂CI₂:Et0Ac:Hexan); ^H NMR (400 MHz, CDCI₃) 7,44 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,12 (s,

1H), 3,67 (s, 3H), 3,56 (t, J=9.0, 1H), 3,30 (4, J=9,2, 1H), 2,95-3,05 (m, 1H), 2,80-2,90 (m, 1H), 2,20-2,32 (m, 1H), 2,08-2,20 (m, 2H), 2,03 (dd, J=11,9, 6,8, 1H), 1,68 (td, J=12,2, 7,9, 1H), 1,48 (td, J=13,3, 5,1, 1H), 1,13 (s, 3H).

BEISPIEL 4

(R/S)-3-Fluoro-6,7.7a, 11-tetrahvdro-1.7a-dimethvl-1-trifluormethvl^-pvridonors.eq1pvrrolidinof1,2-a1chinolin (Verbindung 104, Struktur 9 of Schema 1, worin R^ = F)

Diese Verbindung wurde hergestellt in einer ähnlich derjenigen, die für die Herstellung der Verbindung 103 (BEISPIEL 3) aus Verbindung 102 (40 mg, 0,12 mmol) beschrieben ist, NaH (9,3 mg einer 60%igen Mineralöldispersion, 0,23 mmol, 2 equiv), und lodomethan (33 mg, 0,23 mmol, 2 equiv) in THF (1,2 mL), um 4,8 mg (12%) Verbindung 104, einem gelben Feststoff nach Chromatographie (CH₂CI₂:Et0Ac, 24:1) zu ergeben.

Daten für Verbindung 104: ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) 7,46 (s, 1H), 6,11 (s, 1 H), 3,72 (s, 3H), 3,54 (t, J=8,8, 1H), 3,31 (q, J=9,1, 1H), 2,95-3,07 (m, IH)₁ 2,80-2,88 (m, 1H), 2,20-2,30 (m, 1H). 2.07-2.22 (m,2H), 2,03 (dd, J=12,0, 6,8, 1H), 1,68 (td, J=12,2, 7,9, 1H), 1,47 (td, J=13,4, 5,1, 1H), 1,12 (s, 3 H).

BEISPIEL 5

11-(Trifluormethvl)-9-pvridonof6,5-i1iulolidin (Verbindung 12 aus Schema II). 7-Nitrojulolidin

• ·

••c ····

In einen 250 mL Rundkolben wurde julolidin (2,13 g, 12,2 mmol), und konzentrierte Schwefelsäure (14 mL) eingeführt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0⁰C gekühlt und 90% Salpetersäure (0,55 mL, 12 mmol, 1,0 equiv) wurde mittels einer Spritze über eine Dauer von 10 min zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde weitere 10 min gerührt und über Eis (10OgJ gegossen. Die sich ergebende Suspension wurde neutralisiert durch dielangsame Zugabe von Kaliumcarbonat (40 g) in vier gleichen Teilen. Das Produkt wurde mit CH2CI2 (3 &khgr; 10OmL) extrahiert und gewaschen mit gesättigtem NaHCO3 (1 &khgr; 10OmL). Die Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO^, gefiltert

durch eine Celite-Packung und zu einem gelben Feststoff(2,68 g, 99%) aufkonzentriert. Daten für 7-Nitrojulolidin: ¹H NMR (400 MHz, CDCI3) 6,99 (d, J=8,3, 1H), 6,82 (d,

J=8.3, 1H), 3,20 (9, J=5,7, 4H), 2,91 (t, J=6,5, 2H), 2,77 (t, J=6,4, 2H), 1,94 (m, 4H).
11-(Trifluormethvn-9-pyridonof6.5-niulolidin (Verbindung 12 aus Schema II).

In einem 100 mL Rundkolben wurde eine Lösung of 7-Nitrojulolidin (0,44 g, 2,0 mmol) in 1:1 EtOH:EtOAc (20 ml) mit 10% Pd/C (200 mg) behandelt und unter einer H2-Atmosphäre für 4 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und zu einem rötlichen Öl (0,37 g) aufkonzentriert, welches in EtOH (30 mL) aufgelöst wurde, mit Ethyl-4,4,4-trifluoracetoacetat (0,3OmL) und Zinkchlorid (0,30 mL) behandelt wurde und unter Reflux für 13 h erwärmt wurde. The Reaktionsmischung wurde in H2O (30 mL) gegossen und extrahiert mit EtOAc (3 &khgr; 30 mL). Die Extrakte wurden gewaschen mit H2O (2 &khgr; 30 mL) und Salzlösung (brine) (1 &khgr; 30 mL), vereinigt, getrocknet (MgSO4), filtriert, und aufkonzentriert. Reinigung durch Kieselgel-Chromatographie (CH2Cl2:MeOH, 12:1) ergab Verbindung 12 (0,41 g, 66%) als einen gelben Feststoff.

Daten für Verbindung 12: ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) 12,5 (br s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,50 (S, 1H), 3,40 (m, 4H), 2,99 (t, J=6,2, 2H), 1,95 (m, 4H), 1,91 (m, 2H).

BEISPIEL 6 8-Methvl-11-(trifluorrnethvO-9-pvridonoi6,5-fliulolidin (Verbindung 13 aus Schema II).

In einem 10 ML Rundkolben wurde eine Lösung aus Verbindung 12 (32 mg, 0,10 mmol) in DMF (I ml) mit 60% NaH (6 mg, 0,1 mmol, 1 equiv) behandelt und mit MeI (7 mL, 0,1 mmol, 1 equiv) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 6 h gerührt, in H2O (5 mL) gegossen und extrahiert mit EtOAc (3x6 mL). Die Extrakte

wurden gewaschen mit H2O (1 &khgr; 5 ml) und Salzlösung (brine) (1 &khgr; 6mL), vereinigt, getrocknet (MgS04), filtriert, und aufkonzentriert. Reinigung durch Kieselgel-Chromatographie (CH2Cl2:MeOH, 30:1) ergab Verbindung 13 (3 mg, 10%) als einen gelben Feststoff. Daten für Verbindung 13: ¹H NMR (400 MHz, acetone-dß) 7,14 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,60 (S, 3H), 3,38 (m, 4H), 2,98 (t, J=6,2, 2H), 1,95 (m, 4H), 1,91 (m, 2H).

BEISPIEL 7

7-Fluor-1,2,3,4-tetrahvdro-2_l2-dimethvl-6-trifluormethyl-8-pyridonof5,6-g1chinolin (Verbindung 105, Struktur 20 aus Schema III, worin R¹ = R² = Me, R³ = trifluormethvl, R4 = F). 2-Methvl-3-butin-2-vl(phenvl)amin (Struktur 16 aus Schema III,, worin R¹ = R² = Me). In einem 500 mL Rundkolben wurde eine Lösung of 2-Methyl-3-butin-2-ol (10,OmL, 0,10 mol, 1 3 equiv) in CH2CI2 (100 mL) nacheinander mit EtßN (15,0 mL, 0,107 mol, 1,4 equiv), Acetanhydrid (11,6mL, 0,12 mol, 1,5 equiv) und DMAP (0,61 g, 5,0 mmol, 5,0 mol%) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt und in gesättigtes NH4CI (60 mL) gegossen. Die Schichten wurden getrennt.

Die wäßrige Schicht wurde mit CH2CI2 (2 &khgr; 10OmL) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit 1 N HCI (2 &khgr; 100 mL) gewaschen, vereinigt, getrocknet (MgSO4), durch eine Celite-Packung filtriert, und die flüchtigen Verbindungen wurden durch Destillation (<45°C distillate) entfernt. Der Rückstand wurde in THF (100 mL) aufgelöst und Anilin (7,00 mL, 77 mmol) wurde langsam mittels einer Spritze zugegeben, gefolgt von CuCI (0,76 g, 10mol%). Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluß für 3 h erwärmt. Die sich ergebende rote Lösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, die größere Menge an flüchtigen Verbindungen wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit EtOAc (120 mL) verdünnt. Die Lösung wurde mit gesättigtem NH4CI (2 &khgr; 100 mL) und Salzlösung (brine) (1 &khgr; 100 mL) gewaschen. Die wäßrigen Schichten wurden mit EtOAc (2 &khgr; 10OmL) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4), filtriert, und aufkonzentriert.

Reinigung durch Kieselge-IChromatographie (Hexan:EtOAc, 16:1) ergab 10,5 g (87%) 2-Methyl-3-butin-2-yl(phenyl)amin als eine blaßgelbe Flüssigkeit. Daten für 2-Methyl-3-butin-2-yl(phenyl)amin: ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) 7,20 (t, J=7,7, 2H), 6,95 (d, J=7,7,

2H), 6,80 (t, J=7,7, 1 H), 3,65 (br s, 1 H), 2,36 (s, 1 H), 1,61 (s, 6H).
1,2-Dihydro-2,2-dimethvlchinolin (Struktur 17 aus Schema III, worin R¹ =%? = Me.

In einem 1 L Rundkolben wurde eine Lösung aus 2-Methyl-3-butin-2-yl(phenyl)amin (24,3 g, 152 mmol) in THF (200 ml_) mit CuCI (1,70 g, 11 mol%) behandelt und für 14 h unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert, und die größte Menge THF wurdeunter vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in gesättigtes NH4CI (200 ml.) gegossen und mit EtOAc (3 &khgr; 250 ml_) extrahiert. Die Extrakte wurden mit gesättigtem NH4CI (1 &khgr; 200 mL) und Salzlösung (brine) (1 &khgr; 200 mL) gewaschen, vereinigt, getrocknet (MgSC^), durch eine Celite-Packung filtriert, und aufkonzentriert zu einem orangen Öl. Reinigung durch Kieselgel-Chromatographie (Hexan:EtOAc, 40:1) ergab 18,0 g (74%) des Chinoline als ein blaßgelbes Öl. Daten für 1.2-Dihydro-2,2-dimethylchinolin: "&EEacgr; NMR (400 MHz, CDCI₃) 6,95 (t, J=7,7, 1H). 6,87 [d, J=7,3, 1H), 6,57 (t, J=T,Z, 1H), 6,40 (d, J=7J, 1H), 6,25 (d, J=QJ, 1H), 5,46 (d, J=9,7, 1 H), 3,63 (br s, 1 H), 1,31 (s, 6H).

1.2,3.4-Tetrahvdro-2.2-dimethylchinolin (Struktur 18 aus Schema III, worin R¹ = R² = methyl).

In einem 1 L Rundkolben wurde eine Lösung von Dihydrochinolin (16,2 g) in 1:1 EtOH:EtOAc (30OmL) mit 10% Pd/C (1,05 g) behandelt und unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktion wurde durch "&EEacgr; NMR überwacht und war nach 4 h vollständig. Die Reaktionsmischung wurde gereinigt, durch eine Celite-Packung filtriert, und die Packung wurde mit EtOAc (200 mL) gespült. Aufkonzentrierung des Filtrates ergab 16,2g (99%) Tetrahydrochinolin als ein blaßgelbes Öl. ¹H NMR (400 MHz, CDCI3) 6,98 (m, 2H), 6,60 (t, J=7,3, 1H), 6,44 (d, J

=8,0, 1 H), 2,77 (t, J=6,7, 2H), 1,70 (t, J=6,7, 2H), 1,21 (s, 6H).
1,2^4-Tetrahvdro-2.2-dimethvl-7-nitrochinolin.

In einem 25OmL Rundkolben wurden 1,2,3,4-Tetrahydro-2.2-dimethy!chinolin (6,06 g) in H2SO4 (40 mL) auf -5⁰C gekühlt. Zu diesem Brei wurden 90% HNO3 0·^{70 mL}) ^fur eine Dauer von 15min dropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde weitere 15 min gerührt und über Eis (300 g) gegossen. K2CO3 (100 g) wurde langsam unter heftigem Rühren zugegeben. Der Rückstand wurde extrahiert mit CH2CI2 (3 &khgr; 30OmL). Die Extrakte wurden mit H2O (1 &khgr; 20OmL) und gesättigtem NaHCO₃ (1 &khgr; 100 mL) gewaschen, vereinigt, getrocknet (MgSO4), durch eine Celite-Packung filtriert und aufkonzentriert. Reinigung durch Kieselgel-Chromatographie (Hexan:EtOAc, 40:1

to 20:1 gradient) ergab 4,40 g (57%) des Produktes als einen orangen Feststoff. Daten für 1,2,3,4-Tetrahydro-2,2-dimethyl-7-nitrochinolin: ¹H NMR (400 MHz, CDCI3) 7,39

(dd, J=7,9, 2,2, 1H), 7,27 (d, J=2,2, 1H), 7,04 (d, J=7,9, 1H), 3,95 (bs, 1H), 2,81 (t, J=6,7, 2H), 1,72 (t, J=6,7, 2H), 1,21 (s, 6H).

7-Amino-1.2.3,4-tetrahvdro-2.2-dimethvlchinolin (Struktur 19 aus Schema IM, worin R^ =

In einem 200-mL Rundkolben wurde eine Lösung 1,2,3,4-Tetrahydro-2,2-dimethyl-7-nitrochinolin (1,00 g, 4,84 mmol) in 1:1 EtOH:EtOAc (4OmL) mit 10% Pd/C (0,20 g) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde entgast und an einen H2-Ballon angeschlossen. Die Reaktionsmischung wurde gerührt für 6 h, entgast und durch eine Celite-Packung filtriert. Packung wurde mit EtOAc (300 mL) gespült. Das Filtrat wurde aufkonzentriert, um 0,85 g (99%) Rohanilins as ein rötliches Öl zu ergeben. Daten für 7-Amino-I^S^-tetrahydro^-dimethylchinoline: 1h NMR (400 MHz, CDCI₃) 6,77 (d, J=7,9, 1H), 6,00 (dd, J=7,9, 2,2, 1H), 5,81 (d, J=2,2, 1H), 3,47 (bs, 1H), 3,40 (bs, 2H), 2,66 (t, J=6,7, 2H), 1,65 (t, J=6,7, 2H), 1,18 (s, 6H).

7-Fluor-1.2,3.4-tetrahvdro-2,2-dimethvl-6-trifluormethvl-8-pvridonof5.6-qlchinolin (Verbindung 105, Struktur 20 aus Schema III, worin R¹, R² = Me. R³ = trifluormethvl. = F).

Diese Verbindung wurde auf eine ähnliche Weise hergestellt, wie sie für Verbindung 102 (BEISPIEL 2) beschrieben ist aus 7-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethylchinolin (269 mg, 1,53 mmol), Ethyl-2,4,4,4-tetrafluor-3,3-dihydroxybutanoat (370 mg, 1,68 mmol, 1,1 equiv) und ZnCl2 (313 mg, 2,30 mmol, 1,5 equiv) in Benzol (15 mL), gefolgt von p-TsOH (72,8 mg, 0,383 mmol, 0,25 equiv), um 298 mg (62%) von Verbindung 105 nach Chromatographie (CH2CI2:EtOAc, 5:2) zu ergeben. Daten für Verbindung 105: Rf 0,40 (5:2 CH₂C^EtOAc); "¹H NMR (400 MHz₁ CDCI3) 12,49 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,45 fs, 1H), 4,46 (s, 1 H), 2,83 (t, J=6,5, 2H), 1,69 (t, J=6,6, 2H), 1,20 (s, 6H); Analytische Berechnung für C-15H14F4N2O: C, 57,33; H, 4,49; N, 8,91. Gefunden: C, 57,04; H,

4,72; N, 8,74.
BEISPIEL 8

6-Difluormethvl-7-fluor-1,2,3,4-tetrahvdro-2,2-dimethv[-8-pvridonor5.6-qlchinolin

(Verbindung 106. Struktur 20 aus Schema III, worin R¹ = R² = Me, R³ = dtfluormethvl,

Diese Verbindung wurde auf eine ähnliche Weise hergestellt, wie sie für Verbindung

102 (BEISPIEL 2) beschrieben ist aus 7-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethylchinolin

(150 mg, 0,851 mmol), Ethyl 2,4,4-trifluoracetoacetat (172 mg, 0,936 mmol, 1,1 equiv), und 4 Angstrom Molekularsieben (75 mgs, 50%). und ZnCl2 (174 mg, 1,28 mmol, 1,5 equiv) in Benzol (9,5 ml), gefolgt von p-TsOH (40,5 mg, 0,213 mmol, 0,25 equiv) und EtOH (0,8 mL), um 116 mg (46%) von Verbindung 106 nach Chromatographie (CH2Cl2:MeOH, 23:2) und Umkristallisation aus EtOAc zu ergeben. Daten für Verbindung 106: Rf 0,33 (23:2 CH₂CI₂:Me0H); ^H NMR (400 MHz, acetone-d₆) 10,93 (breites s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,33 (t, J=53,1, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,85 (breites s, 1H), 2,8-2,9 (m, 2H), 1,73 (t, J=6,7, 2H), 1,25 (s, 6H).

BEISPIEL 9

7-Fluor-1.2.3.4-tetrahvdro-2.2.9-trimethvl-6-trifluormethvl-8-pyridonof5.6-g1chinolin (Verbindung 107. Struktur 21 aus Schema III, worin R¹ = R² = Me, R³ = trifluormethvl, R⁴ = F).
Diese Verbindung wurde auf eine ähnliche Weise hergestellt, wie sie für Verbindung

103 (BEISPIEL 3) beschrieben ist aus Verbindung 105 (20 mg, 0,064 mmol:, NaH (3,6 mg einer 60%igen Mineralöldispersion, 0.088 mmol, 1,4 equjv) und lodomethan(13 mg, 0,089, 1,4 equiv) in THF (1,3 mL), um 11 mg (51%) von Verbindung 107, einem gelben Feststoff, nach Chromatographie (CH₂CI₂^tOAc, 19:1) zu ergeben.

Die Umkristallisation aus Ethylacetat ergab 5,6 mg (27%) eines gelben Feststoffs. Daten für Verbindung 107: Rf 0,29 (CH₂CI₂:Et0Ac, 19:1); ¹H NMR (400 MHz, CDCI3) 7,44 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,32 (breites s, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,87 (t, J=6,6, 2H), 1,76 (t, J=QJ, 2H), 1,28(s, 6H).

BEISPIEL 10

(Verbindung 108. Struktur 21 aus Schema III, worin R¹ = R² = Me. R³ = difluormethvl. R⁴ = F).

Diese Verbindung wurde auf eine ähnliche Weise hergestellt, wie sie für Verbindung 103 (BEISPIEL 3) beschrieben ist aus Verbindung 106 (40 mg, 0,14 mmol), NaH

(6,8 mg einer 60%'igen Mineralöldisprsion, 0,17 mmol, 1,4 equiv) und lodomethan(25 mg, 0,18, 1,4 equiv) in THF (2,6 mL), um 40 mg (96%) von Verbindung 108, einem gelben Feststoff nach Chromatographie (CH₂CI₂:Et0Ac, 19:1) zu ergeben.

Daten für Verbindung 108: Rf 0,53 (CH₂CI₂:Me0H, 23:2); 1h NMR (400 MHz, Acetond₆) 7,57 (s, 1H), 7,35 (t, J=53,0, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,87 (breites s, 1H), 3,59 (s, 3H),

2,87 (t=6,6, 2H), 1,75 (t, J=6,6, 2H), 1,27 (s, 6H).

BEISPIEL 11

7-Fluor-1,2,3,4-tetrahvdro-1.2,2,9-tetramethvl-6-trifluormethvl-8-pvridonor5.6-q1chinolin (Verbindung 109, Struktur 22 aus Schema III, worin R¹ = R² = Me, R³ = trifluormethvl, R⁴ = F).

In einem 10-mL Rundkolben wurde eine Mischung von Verbindung 107 (16 mg, 0,049) und Paraformaldehyd (15 mg, 0,49 mmol, 10 equiv) in AcOH (3,OmL) mit Natriumcyanoborhydrid (15 mg, 0,24 mmol, 4,8 equiv) behandelt. Die sich ergebende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt, dann vorsichtig in 25% wäßrige NaOH (25 mL) und Eis gegossen, um die Mischung stark alkalisch (pH 11) zu machen. Die wäßrige Schicht wurde extrahiert mit CH₂CI₂ (3 &khgr; 20 mL) und die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na₂SO4), filtriert, und aufkonzentriertzu einem gelben Feststoff. Reinigung durch Flash-Chromatographie (CH₂CI₂:Et0Ac, 20:1) ergab 15,2 mg (91%) von Verbindung 109, einem gelben Feststoff. Daten für Verbindung 109: Rf 0,74 (12:1 CH₂CI₂:Me0H); ^H NMR (400 MHz, CDCI₃) 7,39 (s,

1H), 6,28(s, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,82 (t, J=6,4, 2H), 1,85 (t, J=6,4, 2H), 1,32 (s, 6H).

BEISPIEL 12

(Verbindung 110. Struktur 22 aus Schema III, worin R¹ = R² = Me. R³ = difluormethvl.

Diese Verbindung wurde auf eine ähnliche Weise hergestellt, wie sie für Verbindung 109 (BEISPIEL 11) beschrieben ist aus Verbindung 108 (18,4 mg, 0,0590), Paraformaldehyd (17,7 mg, 0,592 mmol, 10 equiv) und Natriumcyanoborhydrid (17,9 mg, 0,286 mmol, 4,8 equiv) in AcOH (3,0 mL), um 11 mg (57%) von Verbindung 110, einem gelben Feststoff, nach Reinigung durch Flash-Chromatographie (CH₂CI₂-EtOAc, 19:1). Daten für Verbindung 110: ¹H NMR (400 MHz, Aceton-de) 7,54

(S, 1H)₁ 7,36 (t, J=7,36 (f, J=53,0, 1H), 6,48 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,75-2,85 (m, 2H), 1,87 (t, J=6,4, 2H), 1,34 (s, 6H).

BEISPIEL 13

7-Fluor-1,2-dihvdro-2,2,4-trimethvl-6-trifluormethvl-8-pyridonor5,6-q1chinolin (Verbindung 111. Struktur 27 aus Schema IV. worin R¹ = H, R³ = trifluormethvl, R⁴ =

i-tert-Butvloxvcarbamovl-S-nitrobenzol (Struktur 24 aus Schema IV. worin R^ =H. R^ = t-BuO).

Zu einem flammengetrockneten 500 ml_ Rundkolben, enthaltend 3-Nitroanilin (Struktur 23 aus Schema IV, worin R¹ = H) (20,0 g, 144,8 mmol) in 150 mL THF wurde Di-tertbutyldicarbonat (31,60 g, 144,8 mmol, 1,00 equiv) gegeben und die Mischung wurde auf O⁰C gekühlt. 4-N,N-Dimethylaminopyridin (19,46 g, 159,3 mmol, 1.10 equiv) wurde portionsewise zugegeben und die Mischung wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Ethylacetat (400 mL) wurde zugegeben und die Mischung wurde gewaschen mit 1M NaHSO^aq) (2 &khgr; 20OmL) und Salzlösung (brine) (20OmL, getrocknet (Na2SO4), und aufkonzentriert unter vermindertem Druck. Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat, 9:1) ergab 31,4 g (91%) i-tert-Butyloxycarbamoyl-3-nitrobenzol als einen weißen Feststoff. Daten für 1-tert-Butyloxycarbamoyl-3-nitrobenzol: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,31 (dd, 1H, J=2,2, 2,2 2-H), 7,88 (dd, 1H, J=7,9, 1,5, 4-H)₁ 7,69 (br d, 1H, J A 7,8, 6-H), 7,44 (dd, 1H, J=8,3, 8,1, 5-H)₁ 6,74 (brs, 1H, NH), 1,54 [s, 9H. (CH₃J₃CO)].

3-tert-Butvloxvcarbamovlanilin (Struktur 25 aus Schema IV. worin R^ = H. r2 = f-BuO).

Zu einem ofengetrockneten 1 L Rundkolben, enthaltend i-tert-Butyloxycarbamoyl-3-nitrobenzol (20,0 g, 83,9 mmol) in 50OmL 1:1 Ethylacetat/Ethanol bei Raumtemperatur wurde 10% Pd an C (approx 1 mol%) zugegeben und die Mischung wurde gerührt unter einer H2-Gasatmosphäre für 6 h. Die Reaktionsmischung wurde dann filtriert und aufkonzentriert unter vermindertem Druck, um 17,4 g (quantitativ) 3-tert-Butyloxycarbamoylanilin ,als einem weißen öligen Feststoff zu geben. Daten für 3-tert-Butyloxycarbamoylaniline: ¹H NMR (400 MHz, CDCI3) 7,04 (dd, 1h, J=8,0. 8,0, 5-H), 6,98 (br s, 1H, NH), 6,53 (dd, 1H, J=7,9, 1,8, 4-H)₁ 6,36 (m, 2H, 6, 2-H), 3,66 (br s, 2H, NH2), 1,51 [S, 9H,

7-tert-Butvloxvcarbamovl-1,2-dihvdro-2.2Atrimethylchinolin (Struktur 26 aus Schema IV, worin R1 = H, R? = t-BuO).

Zu einem ofengetrockneten 1 L Rundkolben, enthaltend 3-ferf-ßutyloxycarbamoylanilin (17,4 g, 83,5 mmol), MgSO4 (50 g, 5 equiv), und 4-terf-Butylcatechol (420 mg, 3 mol%) in 120 m!_ Aceton (etwa 0,75 M in dem Anilin) wurde Iod zugegeben (1,07 g, 5 mol%), und die Mischung wurde für 8 h unter Rückfluß erwärmt. Die rohe Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt, durch ein Bett aus Celite&trade; auf einer Glasfilterfritte filtriert, mit Ethylacetat gespült, getrocknet (Na2SC>4), und unter

vermindertem Druck aufkonzentriert. Reinigung durch Flash-Säulennchromatographie (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat, Gradientelution) ergab 19,9 g (82%) 7-tert-Butyloxycarbamoyl-I.S-dihydro^^^-trirnethylchinolin als einen weißen Feststoff, welcher weiter durcjh Umkristallisieren aus Acetonitril gereinigt wurde, um weiße Nadeln zu ergeben. Daten für 7-tert-Butyloxycarbamoyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin: ^H NMR (400 MHz, CDCI₃) 6,93 (d, 1H₁ J=8,3, 5-H)₁ 6,81 (br s, 1H, HNBoc), 6,34 (m, 2H, 6,8-H)₁ 5,21 (d, 1H, J=0,9, 3-H), 3,71 (br s, 1H, NH), 1,94 (d, 3H, J=1,0, 4-CH₃), 1,50 [s, 9H, (CH₃)₃CO)], 1,24 [s, 6H, 2-(CH₃)?].

7-Am^no-1,2-dihvd&Ggr;O-2,2,4-t&Ggr;imethvlchinolin■

Zu einem ofengetrockneten 25 ml_ Rundkolben, enthaltend 7-tert-Butyloxycarbamoyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (400 mg, 1,38 mmol) in 2 ml_ Dichlormethan wurde bei 0⁰C Trifluoresigsäure (1,06 mL, 10 equiv) zugegeben und die Mischung wurde auf Raumtemoeratur erwärmen gelassen. Nach 3 h bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit 5OmL Dichlormethan verdünnt, in einen 125 mL Erlenmeyerkolben überführt und vor der Neutralisation auf pH 8 mit gesättigtem wäßrigen NaHCO₃ auf 0⁰C gekühlt. Die biphasische Mischung wurde in einen Scheidetrichter überführt die Schichten wurden getrennt und die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert unter vermindertem Druck, um ein leicht rötliches Öl zu ergeben. Das so erhaltene Rohmaterial hatte eine Reinheit größer als 98% durch ¹H NMR und wurde für den nächsten Schritt ohne weitere Reinigung eigesetzt. Während das erhaltene 7-Amino-chinon sich merklich innerhalb von wenigen Stunden durch Stehen bei Raumtemperatur zersetzte, konnten Ethanolische Lösungen bei -2O⁰C für 2-3 Tage ohne wesentliche Nebenefekte auf das nachfolgende Reaktionsergebnis, gelagert werden. Typischerweise wurde das Material jedoch in größerer Menge als das kristalline Boc-geschützte Amin gelagert und Teilmengen

&bull; ·

&bull; ·

wurden bei Bedarf hydrolysiert. Daten für 7-Amino-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin: ¹H NMR (400MHz, CDCI3) 6,86 (d, 1H, J=8,2, 5-H), 5,99 (dd, 1H, J=8,0, 2,3, 6-H), 5,79 (d, 1H, J=2,0, 8-H), 5,12 (d, 1H, J=1,4, 3-H), 3,53 (br s, 3H, NH₂, NH), 1,93 (d, 3H, J=1,2, 4-CH₃), 1,24 [s, 6H, 2-(CH₃)₂].

(Verbindung 111, Struktur 27 aus Schema IV, worin R¹ = H. R³ = trifluormethvl. R⁴ = F.

Diese Verbindung wurde auf eine ähnliche Weise hergestellt, wie sie für Verbindung 102 (BEISPIEL 2) beschrieben ist aus Verbindung 102 (BEISPIEL 2) aus 7-amino-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (174 mg, 0.924 mmol), Ethyl-2,4,4,4-tetrafluor-3,3-dihydroxybutanoat (205 mg, 1,02 mmol, 1,5 equiv), 4 Angstrom Molekularsieben (90 mgs, 52%) und ZnCl2 (189 mg, 1,39 mmol, 1,5 equiv) in Benzol (9,2 mL) gefolgt von p-TsOH {44 mg, 0,23 mmol, 0,25 equiv), um 235 mg (76%) von Verbindung 111 nach Chromatographie (CH₂CI₂MeOH, 23:2) zu erhalten. Daten für Verbindung 111:

Rf 0,30 (23:2 CH₂CI₂:Me0H); ¹H NMR (400 MHz, CDCI3) 12,58 (breites s, 1H), 7,40 (breites s, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,43 (s, 1H). 4,41 (breites s, 1H), 2,02 (d, J=1,1, 3H), 1,31 (s, 6H).

BEISPIEL 14

7-Fluor-1,2,34-tetrahvdro-2.2_l4-trimethvl-6-trifluouormethvl-8-pvridonof5,6-q1chinolin (Verbindung 112. Struktur 30 aus Schema V. worin R' = H. R3 = trifluormethvl. R4 = F).

Eine Lösung von Verbindung 111 (4.0 mg, 0.012 mmol} in EtOAc (0.49 mL) und EtOH (0.49 mL) enthaltend 10% Pd/C ( I mg, 25%) wurde unter H₂-Atmosphäre of für 12h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch eine Celite-Packung filtriertund durch Kieselgel-Chromatographie (CH₂CI₂: EtOAc, 1 :1) gereinigt, so daß 1.1 mg (28%) von Verbindung 112 als ein gelber Feststoff entsteht. Daten für Verbindung 112: Rf 0.44 (I: I CH₂CI₂: EtOAc); ¹H NMR (400 MHz₁CDCI₃) 11.94 (breites s, 1 H)₁ 7.56 (s, 1 H), 6.38 (s,

1 W), 4.38 (breites s, 1 H), 2.90-3.00 (m,1 H), 1.80 (dd, J = 12.6,4.5, 1 H), 1.35-1.45 (m, 1 H), 1.39 (d, J = 6.7,3 H), 1.28 (s, 3 H). 1.22 (S, 3 H).

BEISPIEL 15

1,10-n,3-dihvdro-3-oxo-(2.1-isoxazolvl1-1,2.3,4-tetrahvdro-2,2,4,10-tetramethvl-6-trifluormethvl-8-pvridonor5,6-q1chinolin (Verbindung 113, Struktur 31 of aus Schema Vl. worin R3 = trifluormethvi, R4 = H)

e-tert-Butvloxvcarbamovl^-nitrotoluol (Struktur 24 aus Schema IV. worin R' -Me, R2 = t-BuO).

Diese Verbindung wurde hergestellt aus 2-methy1-3-nitroanilin (5.00 g, 32.8 mmoi) auf ähnliche Weise wie für i-tert-Butyloxycarbamoyl-3-nitrobenzol (BEISPIEL 13) beschrieben, unter Erhalt von 7.44 g (90%) des gewünschten Carbamates als weißer Feststoff. Daten für 6-tert-eutyloxycarbamoyl-2-nitrotoluol: 1H NMR (400 MHz, CDCI₃) 7.98 (br d. 1H. J&Lgr; 8.0 Hz, S-H), 7.51 (br d, IH, JA 8.1 Hz, 3-H), 7.28 (dd, IH, J = 7.6.3.4 Hz, 4-43), 6.58 (br s,1H. NH). 2.34 (s, 3&EEgr;, 1-CH₃), 1-53 [S, 9H, (CH₃)₃CO)].

2-Amino-6-tert-butvloxvcarbamovltoluol (Struktur 25 aus Schema IV. worin R' = Me, R' = t-BuO).

This Verbindung wurde hergestellt aus ö-tert-butyloxycarbamoyl^-nitrotoluol (4.60 g,18.2 mmol) in einer Weise, ähnlich wie für 3-tert-butyloxycaramoyianilin beschrieben (BEISPIEL 13), unter Erhalt von 4.00 g (99%) des gewünschten Anilins als ein farbloses Öl. Daten für 2-Amino-6-tert-butyloxycarbamoyltoluol: 1H NMR (400 MHz, CDCI₃) 7.04 und 6.81 (br &dgr; von ABq, 2H, Ja = 8.0 Hz, JA = 0 Hz, JB = 7.9 Hz, 4,5-H), 6.49 (d, 1H. J = 8.3 Hz, 3-H), 6.26 (br s, 1H, NH). 3.61 (br s, 2H, NH2), 2.02 (s, 3H, 1-CH₃), 1.5 I [s, 9H,

7-tert-Butvloxvcarbmovl-1■2-dihvdro-2■2■4■8-tetramethvlchinolin (Struktur 26 aus

Schema IV, worin R' = Me, R' = t-BuO).

Diese Verbindung wurde hergestellt aus 2-amino-6-tert-butyloxycarbamoyltoluol (4.00 30 g, 18.0 mmol) in einer Weise, ähnlich wie für 7-tert-butyloxycarbamoyl-1,3-dihydro-2,2.4-trimethylchinolin (BEISPIEL 13) beschrieben, unter Erhalt von 4.56 g (84%) des gewünschten dihydrochinolins als ein weißer Feststoff. Daten für 7-tert-Butyloxvcarbmoyl-i^-dihvdro^AS-tetramethylchinolin: &EEacgr; NMR (400 MHz, CDCI₃) 6.94 und 6.88 (br ABq₁ 2H, Jab A 8.3 Hz, 6,5-H), 6.16 (br s, IH₁ HNBoc), 5.27 (s, 1H, 3-H), 3.61 [br s, 1H₁ (CH₃)₂CNH], 2.04 (s. 3H, 8-CH₃), 1.97 (s, 3H, 4-CH3). 1.50 [s, 9H, ], 1.28 Is, 6H, 2-(

7-Amino-1 ^-di

^AS- tetramethvlchinolin.

Entfernen der Boc-Schutzgruppe von 7-tert-butyloxycarbamoyl-1,2-dihydro-2,2,4,8-tetramethyichinolin (400 mg, 1.32 mmol) wurde in ähnlicher Weise bewirkt wie für 7-amino-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (BEISPIEL 13) beschrieben, um 267 mg (quantitative) des gewünschten Anilins als ein leicht rötliches Öl zu erhalten. Daten für 7-amino-1,2-dihydro-2,2,4,8-tetramethylchinolin: 1H NMR (400 MHz, CDCI₃) 6.82 (d, 1H, J = 8.2 Hz, 5-H)₁ 6.08 (d, IH, J = 8.1 Hz, 6-H)₁ 5.15 (d, 1H, / = 1.2 Hz, 3-H)₁ 3.56 (br s, 3H, NH₂, NH), 1.95 (d. 3H, J = 1.2 Hz, 4-CH3), 1.91 (s, 3H, 8-CH3), 1.27 [s, 6H, 2-

(Struktur 27

aus Schema IV, worin R1 = Me. R2 = trifluoromethvl, R4 = H).

Diese Verbindung wurde hergestellt auf eine ähnliche Weise wie für Verbindung 102 (BEISPIEL 2) beschrieben mit 7-amino- 1,2-dihydro-2,2,4.8-tetramethylchinolin (100 mg, 0.49 mmol) und Ethyl-4,4,4-trifluoracetoacetat (107 mL, 0.73 mmol, 1.5 equiv), unter Erhalt von 75 mg (47%) des erwünschten 2-chinolons als einen fluoreszenzgelben Feststoff. Daten für i^-Dihydro^^^.iO-tetramethvl-e-trifluoromethvl-S-pyridono[5,6-f]chinolin: 1H EMR (400 MHz, CDCI₃) 9.23 (br s, 1H, CONH), 7.37 fs, 1H,

&bull; ·

&idigr; &igr; · ··

5-H)₁ 6.67 (S, 1H₁ 7-H)₁ 5.45 (s, IH. 3-&EEgr;). 4.14 [br s, 1H₁ (CHa)₂CNH]₁* 2*. &idigr; 2 *(s, 3H₁ IÖ-CH₃), 2.04 (d. 3H₁ J= 1.1 Hz₁ 4-CH3). 1.37 [s, 6H₁ 2-(CH₃J₂)

1,2,3,4-Tetrahvdro-2,2,4,1O-tetramethvl-e-trifluormethvl-S-pvridonofS.e-qichinolin (Struktur 30 aus Schema V, worin R1 = Me. R2 = trifluormethvl. R4 = H).

Zu einem 50-mL Rundkolben, enthaltend i^-dihydro^AIO-tetramethyl-etrifluormethyl-S-pyridonoß.e-flchinolin (421 mg, 1.31 mmol) in 5 mL 1,2-Dichlorethan wurde Triethylsilan (1.04 mL, 6.53 mmol, 5.0 equiv) und Trifluoressigsäure (0.50 mL,, 6.53 mmol, 5.00 equiv) zugegeben und die Mischung unter Rückfluß unter Verwendung eines Ölbads erwärmt. Nach 12 h wurde die Mischung auf 0⁰C gekühlt und durch Zugabe von 25 mL gesättigtem wäßrigen NaHCO₃ gequenched. Die sich ergebende biphasische Mischung wurde extrahiert mit EtOAc (50 mL) und the organischen Lösung wurde gewaschen mit 25 mL Salzlösung (brine) und getrocknet über Na₂SO₄. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfemt und der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, Hexan/EtOAc, 2: I) gereinigt unter Erhalt von 398 mg (94%) of des gewünschten 3,4-gesättigten Analogen als eine blaß fluoreszenzgelber Feststoff. Daten für I^.S^-tetrahydro^AIO-tetramethyl-e-trifluormethyl-S-pyridono[5,6-g]chinolin: mp 239-4O⁰C 1H NMR (400 MHz, CDCI₃) 9.70 (br s, 1H. CONH), 7.50 (S₁ 1H, 5-H), 6.68 (s, 1H, 7-H)₁ 4.13 [br s, 1H, (CH₃)₂CNH], 3.00 (ddq, 1H₁ J = 12.9, 12.4,6.3 Hz, 4-H)₁ 2.25 (s, 3H₁ 1O-CH3), 1.83 und 1.46 [dd von ABq, 2H₁ J_AB = 13.0 Hz, J_A = 5.3, 1.6 Hz(3-H«&ldquor;), Jb = 12.9,0 Hz (3-H_3x)], 1.40 (d, 3H₁ J = 6.6 Hz₁ 4-CH3), 1.36 und 1.25 [2s, 2 &khgr; 3H₁ 2-(CH₃M. ¹³C NMR (100 MHz, CDCI₃) &dgr; 162.5, 144.9, 139.1, 137.1, 124.3, 122.7, 120.9, 113.8, 105.7, 101.6,50.2.43.5, 31.8,28.9,27.6, 20.1,9.7. Anal. Berechn. für C₁₇H₁₉F₃N₂O: C, 62.95; H, 5.90; N. 8.64. Gefunden: C, 63.02; H, 0.01; N, 8.48.

1,10-n,3-dihvdro-3-oxo-(2.1-isoxazolvm-l,2,3,4-tetrahvdro-2,2,4-trimethvl-6-trifluormethvl-8-pvridonof5,6-q1chinolin (Verbindung 113).

Zu einem 1OmL Rundkolben, enthaltend

trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (50.0 mg, 0.15 mmol) in 1.5 mL CH₃C*N b*ef Raumtemperatur wurde 0.8 mL 30% wäßriges H₂O₂ und 0.5 mL Perssigsäure zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 h rühren gelassen, und wurde dann in einen Scheidetrichter überführt, enthaltend 40 mL CH₂CI₂, 20 mL 10% wäßrige Na₂S₂O₃ und 20 mL gesättigtes wäßriges NaHCO₃). Die Schichten wurden getrennt und die organische Lösung wurde gewaschen mit 20 mL Salzlösung (brine) und getrocknet über Na₂SO₄. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde gereinigt durch präparative DC (Kieselgel, 500 mm, Hexan/EtOAc, 1:1), um 22.3 mg (41 %), um das Oxo-isoxazolyl-derivat als einen hellpurpumen Feststoff zu ergeben. Daten für Verbindung 113: 1H NMR (400 MHz CDCI₃) 9.70 (br s, 1H, CONH), 7.15 (s, 1H, 5-H), 6.58 (s, 1H, 7-H), 3.08 (m, 1H. 4-H), 2.13 und 2.07 [dd von ABq, 2H, J_AB = 13.0 Hz, J_A = 5.3, 1.6 Hz (3-Heq), J₈ = 12.9.0 Hz (3-H_3x)], 1.61 und 1.59 [2s, 2 &khgr; 3H, 2-(CH₃)₂), 1.46 (d, 33% J = 6.6 Hz, 4-CH₃).

BEISPIEL 16

7-Fluoro-1,2-dihvdro-2,2,4,10-tetramethl-6-trifluormethvl-8-pvridonor5,6-q1chinolin (Verbindung 114. Struktur 27 aus Schema IV, worin R1 = Me. R3 = trifluormethvl. R4 =

Diese Verbindung wurde hergestellt in einer ähnlichen Weise wie Verbindung 102
(BEISPIEL 2) beschrieben, aus 7-Amino-1,2-dihydro-2,2,4,8-tetramethylchinolin (242 mg, 1.19 mmol), so daß Verbindung 114 (206 mg, 5 1 %) als ein gelber Feststoff erhalten wurde. Daten für Verbindung 114: 1H NMR (400 MHz, CDCI₃) 9.78 (br s, 1H, CONH). 7.40 (s. 1H, 5-H): 5.46 (s, 1H, 3-H), 4.10 [br s, 1H, (CH₃)₂CNH], 2.16 (s, 3H, 10-CH3). 2.04 (s. 3H. 4-CH3), 1.37 ppm [s, 6H, 2-(

BEISPIEL 17

7-Fluor-1,2,3,4-tetrahvdro-2.2,4■10-tetramethvl-6-trifluormethvl-8-pvridonof5■6-gichinolin (Verbindung 115. Struktur 30 aus Schema V. worin R1 = Me, R3 = trifluormethvl, R4 = FV

Diese Verbindung wurde hergestellt in einer ähnlichen Weise wie für 1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,IO-tetramethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (BEISPIEL 15)

beschrieben aus Verbindung 114 (84 mg, 0.25 mmoi), unter Erhalt von Verbindung 115 (57 mg, 68%) als ein gelber Feststoff. Daten für Verbindung 115: 1H NMR (400 MHz, CDCI₃) 10.21 (br s.1H, CONH), 7.52 (s.1H, 5-H)₁ 4.06 [br s, 1H, (CH₃)₂CNH, 3.00 (ddq, 1H, J = 12.9, 12.4, 6.3 Hz. 4-H), 2.19 (s, 3H. IO-CH3, 1.83 und 1.46 [dd von ABq, 2H, J_AB = 13.0 Hz, Ja = 5.3, 1.6 Hz (3-H₆J, JB = 12.9,0 Hz (3-H_3x)S, 1.39 (d, 3H, J = 6.6 Hz, 4-CH3), 1.36 und 1.24 [2s, 2 &khgr; 3&EEgr;, 2-(CH₃)J.

BEISPIEL 18

7-Fluor-1,3,3.4-tetrahvdro-2,2.4.9.IO-pentamethvl-6-trifluormethvl-8-pvhdono[5.6-glchinolin (Verbindung 116. Struktur 32 aus Schema Vll.worin R1 = Me. R3 = trifluormethvl, R4 = F).

Diese Verbindung wurde hergestellt aus 7-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,10-tetramethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin in einer ähnlichen Weise wie für die Methylierung des Amidstickstoffs (BEISPIEL 3) aus Verbindung 115 (21 mg, 0.06 mmol), unter Erhalt von Verbindung 116 (18 mg, 85%) als ein gelber Feststoff. Daten für Verbindung 116: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 7.67 (s,1H, 5-H), 4.13 (s, 3H, 9-CH3), 3.98 [br s, 1H₁(CHa)₂CNH], 3.00 (ddq, 1H₁J = 12.9, 12.4,6.3 Hz, 4-H),2.41 (s, 3H, 10-CH3), 1.83 und 1.54 [dd von ABq, 2H, .(J_AB = 13.0 Hz, J_A = 5.3, 1.6 HZ (3-H&ldquor;), J_B = 12.9.0 HZ (3-H_3x)], 1,45 (d, 3H, J = 6.6 Hz, 4-CH3), 1.36 und 1.25 [2s, 2 &khgr; 3&EEgr;, 2-(CH3)2].

BEISPIEL 19

7-Fluor-1.2,3,4-tetrahvdro-1,2,2,4,IO-pentamethvl-6-trif1uormethvl-8-pvridonor5,6-qfchinolin (Verbindung 117. Struktur 33 aus Schema VII. worin R1 = Me. R3 = trifluormethvl, R4 = F).

Diese Verbindung wurde hergestellt aus 7-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro-,2,2,4,IO-tetramethvl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (18 mg,, 0.05 mmol) wie zuvor beschrieben für die Methylierung des Chinolinstickstoffs (BEISPIEL 11),unter Erhalt von Verbindung 117 (17 mg, 91%) als ein gelber Feststoff. Daten für Verbindung 117: 1H NMR (400 MHz, CDCI₃) 10.34 br s, 1K, CONH), 7,53 (s, 1H, 5H), 3.62 (s, 3H, 1-CH3), 3.00 (ddq, 1H, J= 12.9, 12.4,6.3 Hz. 4H), 2.21 (s, 3H, 10-CH3), 1.82 und 1.42 [dd von ABq, 2H, Jab =13.0 Hz, Ja = 5.3, 1.6 Hz (3-H«,) Jb = 12.9,0 HZ (3-H_3x)], 1.45 (d. 3H, J = 6.6 Hz. 4-CH3) 1.33 und 1.25 [2s, 2 &khgr; 3H, 2-(CH3)2].

BEISPIEL 20

(Verbindung 118, Struktur 35 aus Schema VIII, worin R3 = trifluormethyl, R4 = H).

(Struktur 20

aus Schema III, worin R3 = trifluormethvl. R4 = H).

In einem 50 mL Rundkolben wurde eine Lösung des 7-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethylchinolin (BEISPIEL 7) (0.85g) in EtOH (10 mL) mit Ethyl-4,4,4-trifluoracetoacetat (0.70 mL) und ZnCI₂ (0.96 g, 7.0 mmol, 1.5 equiv) behandelt und unter Rückfluß 18h erwärmt. Zwei Hauptprodukte wurden in der DC (30:1, Ch2CI2:MeOH, Rf 0.85 und Rf 0.35) beobachtet. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und der größte Teil des Lösungsmittels wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde aufgelöst in EtOAc (100 mL) und mit Wasser (3x 80 mL) und Salzlösung (1 &khgr; 100 mL) gewaschen. Die wäßrigen Schichten wurden mit EtOAc (2x 100 mL) extrahiert.Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄), durch eine Celite-Packung gefiltert und die Packung wurde mit EtOAc (200 mL) gespült. Das Filtrat wurde aufkonzentriert und gereinigt durch Kieselgelchromatographie gereinigt (CH₂CI₂:Me0H, 60:1 bis 15:1 Gradient). Die untere Hauptbande ergab 0,74 g (52%) I^.S

pyridono[5,6-g]chinolin als gelbes Pulver. Daten für 1 ^,S^-
trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin: IH NMR (400 MHz, DMSO d6) 11.70 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 2.65 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 1.61 (t, J= 6.6, 2H), 1.17 (s, 6H).

(Verbindung 118. Struktur 35 aus Schema VIII, worin R3 = trifluormethvl. R4 = H).

Zu einem 10-mL Rundkolben, enthaltend 1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono(40 mg, 0.13 mmol) in 1.0 mL CH₃CN wurde bei Raumtemperatur 0.5 mL 30% wäßrige H₂O₂ und 0.3 mL Peressigsäure zugegeben. Die Mischung wurde 24 h rühren gelassen und wurde dann in einen Scheidetrichter überführt, der 30 mL CH₂CI₂ , 15 mL 10% wäßrige Na₂S₂O₃ und 15 mL gesättigtes wäßriges NaHCO₃ enthielt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Lösung wurde gewaschen mit 15 mL Salzlösung und getrocknet über Na₂SO₄. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch präparative DC gereinigt (Kiesegel, 500 mm, Hexan/EtOAc 1:1) um 27 mg (65%) of the N-Hydroxyderivates zu ergeben als ein hellpurpumer Feststoff. Daten für Verbindung 118: 1H NMR (400 MHz₁CDCI₃) 9.88 (br s, 1H, CONH), 7.26 (s, 1H, 5-H), 7.14 (s, 1H, 7-H)₁ 6.50 (s, 1H₁ 10-H)₁ 2,96 (dd, 2H, J= 7.0, 6.1, 4H, 2.23 (dd, 2H, J = 6.8, 6.8, 3-H),1.32 [s,6H, 2-(CH₃)zl·

BEISPIEL 21

(Verbindung 119. Struktur 36 aus Schema VIII, worin R1 =R2=Me R3 = trifluormethvl. R4 = H).

Diese Verbindung wurde durch Methylierung von 1,2,3,4-Tetrahydro-1-hydroxy-2,2,-dimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin hergestellt (16 mg, 0.05 mmol) wie zuvor beschrieben (BEISPIEL 2) unter Erhalt von 12 mg (73%) des methylierten Derivates als ein hellpurpumer Feststoff. Daten für Verbindung 119: 1H NMR (400 MHz₁CDCI₃) 7.26 (s, 1H₁ 5-H), 7.18 (s, 1H, 7-H)₁ 6.44 (s, 1H, 10-H), 3.97 (s, 3H, 9-CH₃),

2.90 (dd, 2H, J= 7.0, 6.1, 4-H), 2.21 (dd, 2H, J = 6.8, 6.8, 3-H),1.58 [s,6H, 2-

BEISPIEL 22

2,2-Diethvl-7-fluor-1.2.3.4-tetrahvdro-6-trifluormethvl-8-pvridonor5.6-q1chinolin (Verbindung 120. Struktur 20 aus Schema III, worin R1 = R2 = Et. R3 = trifluormethvl, R4 = F).

3-Ethvlpent-1-vn-3-vl acetat (Struktur 14 aus Schema III, worin R1 = R2 = Et).

In einem 250-mL Rundkolben wurde eine Lösung von 3-ethyl-1-pentin-3-o! (11.5 g, 102 mmol) in Pyndin (10.2 mL) wurde nacheinander mit Et₃N (15.0 mL, 0.107 mmol, 1.4 equiv), Essigsäureanhydride (13.5 mL, 143 mmol, 1.4 equiv), und DMAP (1.25 g, 10.2 mmol 10.0 mol%) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde gerührt bei Raumtemperatur für 5 d, dann behandelt mit MeOH (5 mL) und gerührt für 10 h. Die Mischung wurde zwischen Ether (100 mL) und Wasser (100 mL) verteilt und die wäßrige Schicht wurde mit Ether ( 100 mL) extrahiert Die organischen Schichten wurden nacheinander mit 2 NaHSO₄ und Salzlösung (brine) (50 mL) gewaschen, getrocknet (MgSO4) filtriert, und aufkonzentriert. Destillation unter vermindertem Druck ergab 11.8 g (58.8%) 3-Ethylpent-1-yn-3-yl acetat, einem farblosen Öl, bp 38-39°C bei 15 m Hg. Daten für 3-Ethylpent-1-yn-3-yl-acetat: 1H NMR (400 MHz, CDCI₃) 2.54 (s, 1H), 2.03 (s, 3 H), 1.96-2.08 (m, 2 H). 1.84-1.95 (m, 2 H), 0.97 (t, J = 7.4,6 H).

2-Ethvl-1-pentin-3-vl(phenvlamin (Struktur 16 aus Schema III, worin R1 = R2 =Et).

Diese Verbindung wurde hergestellt in einer ähnlichen Weise wie für Verbindung 4
(BEISPIEL 1) aus Anilin (4.10 g, 44.0 mmol, 1.1 equiv), CuCI (0.396 g, 4.00 mmol, 10 mol%), S-EthylpenM-yn-S-yl-acetat (6.17 g, 40 mmol) und Et3N (4.45 g. 44.0 mmol, 1.1 equiv) in THF (100 mL), so daß 5.1 1 g (58.2%) 2-Ethyl-1-pentyn-3-yl(phenyl)amin nach Flash-Chromatographie (Hexan:EtOAc, 16: 1) entsteht. Daten für 2-Ethyl-1-pentyn-3-yj(phenyl)amin: Rf 0.28 (16: 1 Hexarr.EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCI₃) 7.15-7.22 (m,

&Bgr;·Φ

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Φ ΦΦΦΦ

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2 H), 6.96 (dd, J = 8.5, 1.0,2 H), 6.78 (I, J = 7.4, 1 H), 3.58 (breites s, 1 H), 2.44 (s. I H), 1.75-1.94(m,4H), 1.02(t,J=7.5,6H).

2,2-Diethv-1.2-dihvdrochinolin (Struktur 17 aus Schema III, worin R= R2 = Et).

Diese Verbindung wurde hergestellt in einer ähnlichen Weise wie für 1.2-Dihydro-2.2-dimethylchinolin (Struktur 17 aus Schema III, worin R1 = R2 = Me) aus 2-Ethyl- 1-pentyn-3-yl(phenyl)amin (3.00 g, 16.0 mmol) und CuCI (0.190 g, 1.92 mmol) in THF, so daß 1.51 g (50%) 2,2-Diethyl-1,2-dihydrochinolilin nach Flash-Chomatographie entsteht (Hexan/EtOAc, 16: 1). Daten für 2,2-diethyl-1,2-dihydrochinolin: Rf 0.44 (16:1 Hexan:EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCI₃) 6.85-6.95 (m, 1 H), 6.81 (d, J = 7.3, 1H), 6.48 (t,J=7.3,1H),6.36(d,J=9.9,1H), 5.21(d,J=9.9, 1H),3.39(breites s, 1H), 1.35-1.55 (m 4H), 0.93 (t, J = 7.5,6 H).

in (Struktur 18 aus Schema IH. worin R1 = R2= Et

Diese Verbindung wurde hergestellt in einer ähnlichen Weise wie für 1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethylchinolin (Struktur 18 aus Schema III, worin R1 = R2 = Me) beschrieben, aus 2,2-diethyl-1,2-dihydrochinolin (1.46 g, 7.80 mmol) und 10% Pd/C (146 mg, 10 Gew.-%) in EtOAc (1 8.7 mL), so daß 1.04 g (70%) 2,2-diethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin nach Flash-Chromatographie (Hexan:EtOAc, 97:3) entsteht. Daten für 2,2-diethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin: Rf 0.43 (24: 1 Hexan/Ethylacetat); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6.90-7.00 (m, 2 H), 6.57 (td, J = 7.3, 1.0, 1 H), 6.46 (dd, J = 8.4, 1.0, I H). 3.63 (breites s, 1
H),2.72(t,J=6.7,2H), 1.69(t,J=6.7,2H), 1.38-1.53 (m,4H),0.86(t7J=7.4,6H).

2.2-Diethvl-1.2■3.4-tetrahvdro-7-nitrochinolin■

Diese Verbindung wurde hergestellt in einer ähnlichen Weise wie für 1,2,3,4-tetrahydro-2 2-dimethvl-7-nitrochinolin (Schema &Igr;&Igr;&Pgr; beschrieben aus 2 2-diethvl-1 2.3 4-

&bull; &diams; ·"

tetrahydro-7-nitrochinolin nach Chromatographie (Hexan:EtOAc. 24: I) entsteht. Daten für 2,2-diethyl-l2,3.4-tetrahydro-7-nitrochinolin: Rf 0.43 (24: 1 Hexan/Ethylacetat); 1H NMR (400 MHz, CDCI3), 7.38(dd,J=8.3,2.3, 1H),7.29 (d,J=2.3, 1H),7.04(d,J=8.3, 1H), 4.00 (breites s,1H) ,2.78 (t,J=6.7,2H), 1.71 (t,J=6.7,2H), 1.38-1.58 (m, 4H), 0.88 (t,J=7.4,6H).

7-Amino-2,2-diethvl-1,2.3.4-tetrahvdrochinolin (Struktur 19 aus Schema III, worin R1 = R2 = Et).

Diese Verbindung wurde hergestellt in einer ähnlichen Weise wie für 7-amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethylchinolin (Struktur 19 aus Schema III, worin R1 = R2 = Me) beschrieben aus 2,2-diethyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-nitrochinolin (0.3 11 g. 1.33 mmol) und 10% Pd/C (3 I mg, 10Gew.-%) in EtOAc (4.0 ml_) und EtOH (4.0 ml_), so daß 255 mg (94%) 7-amino-2,2-diethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin entstehen. Daten für 7-Amino-2,2-diethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin: Rf 0.26 (4: 1 Hexan:ethylacetat): 1H NMR (400 MHz. CDCI3) 6.77 (d,J=7.9 H, 1H),6.12 (dd, J=7.9, 1.9, 1H), 6.05(d, J=2.0,1H), 4.68 (breites s,3H), 2.62(t,J=6.7,2H), 1.67 (t,J=6.7,2H), 1.38-155 (m, 4H), 0.85 (t,J=7.4, 6H).

2.2-Diethvl-7-fluor-1.2.3.4-tetrahvdro-6-methvl-8-pvridonof5.6-g1chinolin (Verbindung 120. Struktur 20 aus Schema III, worin R1, R2 = Et, R3 = trifluormethyl, R4 = F).

Diese Verbindung wurde hergestellt in einer ähnlichen Weise wie für Verbindung 102 (BEISPIEL 2) beschrieben aus 7-amino-2,2-diethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (0.100 g, 0.489 mmol),Ethyl-2,4,4,4-tetrafluor-dihydroxybutanoat fiO9 mg, 0.538 mmol, 1.1 equiv) und ZnCI₂ (200 mg, 0.734 mmol , 1.5 equiv) in Benzol (4.9 mL) , gefolgt von pTsOH (23.2 mg, 01.122 mmol), 0.25 equiv), so daß 98 mg (58%) von Verbindung 120 nach Flash-Chromatographie (CH₂CI₂: EtOAc, 5:2) entstehen. Daten für Verbindung 120: Rf 0.47 (5:2 CH₂CI₂:Et0Ac; 1H NMR (400 Mz, CDCI3) 12.03 (breites s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 6.42 (S, 1H),4.40 (s, 1H), 2.82 (t,J=6.6,2H), 1.74 (t,J=6.6,2H), 1.40-1.60 (m,4H), 0.93 (t,J=7.4,6 H).

(R/Sl^-Ethvl-i-formvl-i^.a^-tetravdro-e^trifluormethvD-S-pvridonofS.e-gichinolin.
(Verbindung 121, Struktur 42 von Schema IX. worin R = H)

In einem 200 mL Rundkolben wurde Anilin (9.78 mL, 0.107 mmol), Acrylsäure (7.36 mL, 0.107 mol) und Toluol (100 mL) eingeführt. Die Reaktionsmischung wurde gerührt und für 16 h bei 100⁰C erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfemt, um 10,34 g (60%) des gwünschten Intermediat-Carbonsäure zu erhalten, welche ohne weitere Reinigung direkt für den nächsten Schritt eingesetzt wurde.

In einem 500 mL Rundkolben wurde die säure (10.34 g, 0.064 mol) und Polyphosphorsäure (200 mL) vorgelegt. Die Reaktionsmischung wurde für 16 h gerührt und auf 100⁰C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und 700 mL einer 1:1 Mischung Eis/Wasser gegossen und langsam mit NaOH neutralisiert. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 &khgr; 200 mL) extrahiert, getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfemt, um einen festen Rückstand zu erhalten, der der Flash-Chromatographie unterzogen wurde (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat, 6:1), so daß 1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolinon erhalten wurde: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.84 (db, J = 7.9 , 1.1, 1H), 7.28 (ddd, J =
7.9,7.9.1.2, 1H),6.72(ddd,J=8.1,8.1,0.8,1 H),6.66(d,J=8.1.1H),4.49(~, 1H),3.56
(t,J=6.9,2H),2.69(t,J=6.8,2H).

i-tert-Butvloxvcarbonyl-I^.S^-tetrahvdro^-chinolinon (Struktur 38 aus Schema IX).

Zu einer gerührten Lösung von BoC₂O (10.05 g, 0.046 mol) und 1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolinon (6.16 g, 0.042 mol) in THF (100 mL) bei 0⁰C wurde langsam DMAP (5.11 g 0.042 moh in 100 mL of THF zuaeaeben. Die Reaktionsmischuna wurde über Nacht

Flash-Chromatographie (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat, 8:2 ) unterzogen wurde, was 8.5 g (82%) i-tert-Butyloxycarbamoyl-i^^^-tetrahydro^-chinolinon ergab. Daten für 1-tert-butyloxycarbonyl-I^.S^-tetrahydro^-chinolinon: 1H NMR (400 MHz, CDCI3)
5 7.98(dd, J =7.9, 1.7, 1H), 7.76 (d, J = 8.4,1H), 7.49 (ddd, J = 7.5,7.S₁ 1.7, 1H), 7.15 (ddd, J = 8.0, 8.0,0.9,1H), 4.15 (t, J = 6.3,2H), 2.76 (t, J = 6.6,2H), 1.55 (s, 9H).

(R/SVI-tert-Butvloxvcarbonvl^-ethvl-I^.S^-tetrahvdro^-hvdroxvchinolin.

Zu einem flammengetrockneten 25-mL Rundkolben, enthaltend Ethylmagnesiumbromid (4.0 mL einer 3.0 M Lösung in Et₂O, 12.0 mmol, 3.0 equiv), bei - 10⁰C wurde dropfenweise eine Lösung von i-tert-butyoxycarbonyl-I^.S^-tetrahydro^-chinolon (1.0 g, 4.0 mmol) in Et₂O (4 mL) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei -10⁰C für 15 min gerührt, dann für 10 min. auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Eine 1.0 M Lösungvon NaHSO₄ (10 mL) wurde dann schnell zugegeben. Die sich ergebende biphasische Mischung wurde mit EtOAc (3 &khgr; 10 mL) extrahiert und die vereinigten organischen Extraktewurden getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde gereinigt durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, Hexan /EtOAc, 4:1), so daß 800 mg (7 1%) des gewünschten Productes als ein klares gelbes Öl erhalten wird (Rf 0.14, Hexan / EtOAc, 4: I). Daten für 1-tertbutoxycarbonyM-ethyl-I^S^-tetrahydro^-hydroxychinolin: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) &dgr; 7.68 (d, 1H,J=8.4,8-H), 7.47 (dd, 1H, J=7.9,1.7,5-H), 7.21 (ddd, 1H, J = 7.4,
7.4, 1.6,6-H)₁ 7.09 (ddd, 1H₁J = 7.8,7.8, 1.1,7-H), 4.03 (ddd, 1H:/= 12.9,7.1,4.7,2-H),
3.47 (ddd, 1H, .I = 13.1,8.6,4.3,2-H), 2.1 1 (ddd, 1H, J = 13.5,8.6,4.8. 3-H), 1.86 (m, 3H, 3-H. CH₂CH₃). 1.52 fs, 9H, C(CH₃)₃], 0.89 (t, 3H, J = 7.5, CH₃).

(R/S)-4-Ethvl-1,2,3,4-tetrahvdrochinolin (Struktur 39 aus Schema IX).

Zu einem flammengetrockneten lOO-mL Rundkolben, enthaltend 1-tertbutyloxycarbonyW-ethyl-I^.S^-tetrahydro^-hydroxychinolin (800 mg, 2.88 mmol ) in einer 1: 1 Lösung von EtOAc /EtOH (20 mL) wurde bei Raumtemperatur 10% Pd/C (approx. 1 inoi 9%) zugegeben. Nach Evacuierung und dreimaligem Spülen des

Gefäßes mit Stickstoff wurde ein Tropfen Trifluoressigsäure zugegeben. Das Gefäß wurde nochmals evacuiert und die Mischung unter einer Wasserstoffatmosphäre für 16h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann filtriert, und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurdein einen 25-mL Rundkolben mit CH₂CI₂ (3 mL) überführt und bei Raumtemperatur gerührt. TFA ( I .2 mL) wurde zugegeben und die Reaktion wurde belüftet und für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung of gesättigtem NaHCO₃ (eingestellt auf pH 9 mit 3.0 M NaOH) wurde zugegeben bis die wäßrige Phase etwa pH 9 hatte. Die sich ergebende wäßrige Phase wurde mit CH₂CI₂ (3 &khgr; 10 mL) extrahiert und die vereingten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄), und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um 351 mg (72%) eines farblosen Öls zu ergeben, welches sich nach Lichtexposition blau färbte (Rf 0.40, Hexan / EtOAc, 2: 1). Daten für (R/S)-4-ethyl-1,2,3.4-tetrahydrochinolin: 1H NMR (400 MHz, CDCI₃) &dgr; 7.02 (d, 1H₁ J = 7.6,8-H)₁ 6.96 (ddd,1H, / = 7.7,7.7, 1.3,7-H), 6.61 (ddd,1H, J = 8.2. 8.2, 1.0,6-H), 6.47 (d,1H, J = 7.9,5-H), 3.83 (br s,1H, CHzNH), 3.31 (ddd,1H, J= 11.3, 11.3,3.6,2-H), 3.25 (ddd, 1H, J = 9.7,9.7,4.8,2-H), 2.65 (dddd, 1H, J
= 10.1,5.1, 5.1,5.1, 4-H), 1.92 (dddd,1H, J = 9.6,4.7,4.7,4.7,3- H), 1.82 (m, 1H, 3-H), 1.74 (m, 1H, CH2CH3). 0.98 (t, 3H. J = 7.4, CH3).

(R/S^-Amino^-ethvl-I^.S^-tetrahvdrochinolin (Struktur 40 aus Schema IXI

A 25-mL Rundkolben, enthaltend (R/S)-4-ethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (340 mg, 2.1 mmol) wurde auf -10⁰C gekühlt und cone. H₂SO₄ (5 mL) wurde langsam zugegeben. Die sich ergebende Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, um die vollständige Auflösung des Chinolins zu bewirken, dann erneut auf -10⁰C gekühlt und heftig gerührt. Rauchende HNO₃ (85 &mgr;&igr;) wurde dropfenweise langsam zugegeben und die Reaktionsmischung färbte sich dunkelrot. Nach 10 min wurde die Reaktionsmischung auf gehacktes Eis gegossen und mit Wasser (5 mL) verdünnt. Gesättigtes NaHCO₃ (80 mL) wurde zugegeben und der pH wurde auf pH 9 mit 3.0 M NaOH eingestellt. Diese wäßrige Phase wurde extrahiert mit EtOAc (3x 75 mL), und vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um ein dunkerotes Öl zu ergeben. Diese Rohaterial wurde in einen 250-mL Rundkolben mit 1:1 EtOAc /

EtOH (4OmL) und 10% Pd auf C (approx. I mol %) gegeben. Das Gefäß wurde evakuiert und dreimal mit Stickstoff gespült, dann 16 h unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt, filtriert, und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um ein gelbes Öl zu erhalten,welches durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, CH₂CI₂ / MEthanol. 9: I) gereinigt wurde, so daß 210 mg (57 %) des gewünschten Produktes als ein dunkelgelbes Öl entsteht (Rf 0.50, CH₂CI₂ / MeOH, 9: I). Daten für (R/,S)-7-amino-4-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinohe:1H NMR (400 MHz, CDCI₃) &dgr; 6.81 (d, 1H₁J = 8.1, 5-H)₁ 6.02 (dd, 1H, J = 8.0,2.2, 6-H), 5.84 (d, 1H, J = 2.3,8-H)₁ 3.48 (s, 2H, NH₂), 3.27(ddd,1H, J= 11.1, 11.1, 3.5, 2-H),3.20 (ddd,1H, J=9.8, 5.3, 4.5, 2-H), 2.55 (dddd, 1H, J = 10.2, 5.2, 5,2, 5.2, 4H), 1.90 (dddd, 1H₁ J = 9.6, 9.6, 9.0, 4.7, 3-H), 1.72 (m, 2H, 3-H, CH₂CH₃), 1.48 (m,1 H, CH₂CH₃), 0.96 (t, 3H, J = 7.4, CH3).

(Struktur 41 aus Schema IXl

Zu einem flammengetrockneten 100-mL Rundkolben, enthaltend 7-amino-4-ethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (220 mg, 1.19 mmol), in Ethanol (20 ml_), bei Raumtemperatur, wurde zugegeben ethyl-4,4,4-Trifluoracetoacetat (190 mg, 1.31 mmol, 1.1 equiv) gefolgt von ZnCI₂ (244 mg, 1.79 15 mmol, 1.5 equiv). Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluß für 6 h erwärmt, wobei zu diesem Zeitpunk sämtliches Ausgangsmaterial verbraucht war (durch DC-Anayse). Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Dichlormethane (20 mL) wurde zugegeben und die organische Phase mit gesättigtem NaHCO₃ (2 &khgr; 10 mL) und Salzlösung (brine) (1 &khgr; 10 mL) gewaschen, dann getrocknet (Na₂SO₄). und unter vermindertem Druck konzentriert. Dieses Rohprodukt wurde gereingt durch Flash-Chromatographie (Kieselgel. CH2CI2 / MeOH, 15: I), so daß 24.4 mg (7%) des gewünschten Produktes als gelber Feststoff entsteht. Daten für (R/S)4-ethyl-U.S^-tetrahydro-e-itrifluormethyO-S-pyridonoCS.e-glqchinolin: RfO.37, (CH₂CI₂/ MeOH, 9: 1); 1H NMR (400 MHz. CDCI₃) &dgr; 7.31 (s,1H, 5-H)₁ 6.47 (s.1H, 7-H), 6.37 (s, 1H. 10-H), 3.34 (m, 2H, 2-H), 2.70 (m, 1H, 4-H), 1.88 (m, 2H, 3-H), 1.62 (m, 2H, CH₂CH₃), 1.00 (t, 3H, J = 7.5, CH3).

(R/SV^Ethvl-i-formvl-I^.S^-tetravdro-e-itrifluormethvn-e-pvridonofS.e-aichinolin (Verbindung 121. Struktur 42. Schema IX, worin R = H).

In eine 5 ml_ Rundkolben wurde eine Mischung au (R/S)-4-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-(trifluormethyl)-8-pyridono[5,6-g]chinolin (27 mg, 0.09 1 mmol) in Ameisensäure (0.14 ml_, 3.6 mmol, 30 equiv) mit Acetanhydrid (30 ml_, 0.32 mmol, 3.5 equiv) behandelt und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde quenched mit gesättigtem wäßrigen NaHCO₃ (25 ml_). Die wäßrige Schicht wurde mit EtOAc (3 &khgr; 25 mL) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und aufkonzentriert zu 21 mg (70%) der Verbindung 121, einem weißen Feststoff. Daten für Verbindung 121: Rf 0.5 1 (1 1.5: 1 CH2CL2: MeOH); 1H NMR (400 MHz, CDCI₃) (512.40 (s. 1 H, C(O)NH), 8.98 (s, 1 H, C(O)H), 7.63 (s, 1 H, 5-H), 7.21 (s, i H, 10-H), 7.01 (s, 1 H, 7-H)₁ 3.85-3.95 (m, 1 H, 2-H)₁ 3.75-3.85 (m, 1H_r 2-H), 2.75-2.85 (m, 1 H, 4-H)₁ 1.90-2.05 (m, 2 H, 2 &khgr; 3-H), 1.70-1.80 (m, 1 H, CHCH3), 1.55-1.65 (m, 1 H, CHCH3), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3 H, CH3).

BEISPIEL 24

(R/S)-4-Ethvl-1.2.3.4-tetrahvdro-1 -(trifluoracetvl-e-trifluormethvO-S-pvridonorS.egichinolin.

In einem 5.0 mL Rundkolben wurde eine Mischung aus (R/S)-4-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-(trifluormethyl)-8-pyridono[5,6-g]chinolin (11.3 mg, 0.038 mmol), Triethylamin (6.4 mL, 0.046 mmol), und CH₂CI₂ (2.0 mL) behandelt mit Trifluoracetanhydrid (6.5 mL, 0.046 mmol) und für 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann mit H₂O (10 mL) und CH₂CI₂ (1 0 mL) vetreilt. Die wäßrige Schicht wurde extrahiert mit CH₂CI₂ (2 &khgr; 15 mL), und die vereinigten organischen Schichten wurden gewaschen Salzlösung, getrocknet (Na₂SO₄) filtriert, und aufkonzentriert zu einem gelben Feststoff. Reinigung durch Flash-Chromatographie (2 &khgr; 15 cm Säule, Hexan:EtOAc, 1:1) ergab 7.6 mg (50%) von Verbindung 122, einem leicht gelben Feststoff. Daten für Verbindung 122: Rf

0.48 (11.5:1 CH₂CI₂ : MeOH): 1H NMR (400 MHz, CDCI₃)* &dgr; 11.72 (breites s, 1 H₁C(O)NH), 7.77 (breites s, 1 H₁ 10-H)₁ 7.67 (s, 1 H₁ 5-H)₁ 7.08 (s, I H, 7-H), 4.00-4.10 (m, 1 H₁ 2-H)₁ 3.72-3.82 (m, 1 H, 2-H)₁ 2.83-2.93 (m, 1 H, 443). 2.19-2.29 (m, 1 H₁ 3-H)₁ 1.75-1.94 (m, 2 A, 3-H, CHC&), 1.58-1.67 (M, 1 H, CHCH3), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3 H, CH3).

BEISPIEL 25

(R/SH-Acetvl-4-ethvl-i ^.S^-tetrahvdro-e-itrifluormethvn-S-pyridonofS.e-gichinolin (Verbindung 123, Struktur 42, Schema IX. worin R = MeI

In einem 25 mL Rundkolbenwurde eine Mischung aus (R/S)-4-ethyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-(trifluormethyl)-8-pyridono[5.6-g]chinolin (116 mg, 0.39 mmol, 1.0 equiv) und Triethylamin (0.218 mL, 1.56 mmol, 4.0 equiv) in Dichlorethan (3.0 mL) dropfenweise behandelt mit Acetylchlorid (0.111 mL, 1.56 mmol, 4.0 equiv) und für 7 h gerührt. Die Mischung wurde verteilt mit H₂O (25 mL) und CH₂CI₂ (25 mL). Die wäßrigen Schichten wurden mit CH₂CI₂ (2 &khgr; 25 mL) extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und aufkonzentriert zu einem gelben Feststoff. Das 1H NMR-Spektrum ergab, daß Ausgangsmaterial zurückblieb. Das Rohmaterial wurde behandelt mit Triethylamin (0.22 mL, 1.6 mmol, 4.0 equiv) und Acetylchlorid (42 mL, 0.58 mmol, 1.5 equiv) in Dichlorethan (7.0 mL). Nach 8 h wurde die Mischung verteilt mit H₂O (25 mL) und CH₂CI₂ (25 ml). Die wäßrigen Schichten wurden extrahiert mit CH₂CI₂ (2 &khgr; 25 mL), und the vereinigt Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und aufkonzentriert zu einem gelben Feststoff. Das Rohmaterial (17.0 mg) wurde mit K₂CO₃ 15 Minuten behandelt. Die Reaktionsmischung wurde verteilt mit CH₂CI₂ (10 mL.) und pH 7 Phosphatpuffer (10 mL), getrocknet (Na₂SO₄), filtriert, und aufkonzentriert zu einem gelben Feststoff. Reinigung halbpräparative HPLC (ODS Reverse Phasesäule, 3: 1 MeOH.Wasser) ergab 2.4 mg (14%) Verbindung 123, einem weißen Feststoff. Daten für Verbindung 123: Rf 0.23 (1: 1 Hexan:EtOAc); 1H NMR (400 MHz₁ CDCI₃) &dgr; 1 1.25 (breites s, 1 H₁ C(O)NH)₁ 7.60 (breites s, 1 H, 10-H), 7.58 (s, 1 H, 5-H)₁ 6.99 (s, 1 H₁ 7-H), 3.88-3,98

(In, 1 H, 2-H)₁ 3.70-3.80 (m, 1 H, 2-H)₁ 2.70-2.80 (m, 1 H, 4-H)₁ 2.36 (s, 3 H, C(0)CH3), 2.05-2.12 (m, 1 &EEgr;9 3-&EEgr;), 1.80-1.90 (m, 1 H), 1.70-1.80. (m, 1 H), 1.60-1.66 (m, 1H), 1.01 (t,J = 7.4 Hz, 3 H, CH3).

BEISPIEL 26

(R/SM-Ethvl-I^.S^-tetrahvdro-IO-nitro-e-arifluormethvn-S-pvridonofS.e-qichinolin (Verbindung 124. Struktur 44 aus Schema X. worin R1 = Et, R2 = H)

In einem 15-inL Rundkolben, wurde eine Mischung of (R/S)-4-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-(trifluormethyl)-8-pyridono[5,6-g]chinolin (64.7 mg, 0.22 mmol) in H₂SO₄ (3.0 mL) auf O⁰C gekühlt. Rauchende HNO₃ (20.0 mL, 0.44 mmol. 2 equiv) verdünnt in H₂SO₄ (0.4 mL) wurde zugegeben über 1.2 min und auf Raumtemperatur über eine Dauer of 10 min erwärmt. Die Mischung wurde in eine Mischung au Eis (25 g) undK₂CO₃ (7.0 g) gegossen. Die wäßrige Schicht wurde extrahiert mit CH₂CI₂ (2 &khgr; 25 mL) und die vereinigten organischen Schichten wurden mit pH 7 Phosphatpuffer gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und aufkonzentriert zu einem gelben Feststoff. Reinigung durch Flash-Chromatographie (2&khgr; 15 cm Säule,CH₂CI₂: EtOAc, 9:1) ergab 5.1 mg (6%) von Verbindung 124, einem orangen Feststoff. Daten für Verbindung 124: Rf 0.29 (9: 1 CH2C12:EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) &dgr; 12.38 (breites s, 1 H, C(O)NH)₁ 9.82 (breites s, 1 H, NH), 7.48 (s, 1H, 5-H)₁ 6.84 (s, 1 H, 7-H). 3.62-3.70 (m, 2 H, 2 &khgr; 2-H), 2.75-2.84 (m, I H, 4-H). 1.92-2.02 (m, 2 H, 2 &khgr; 3-H) 1.59-1.67 (m, 2H, CHCH3), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3 H, CH3).

BEISPIEL 27

(Verbindung 125. Struktur 44 aus Schema X. worin R1 = H. R2 = Me) und 1,2,3,4-Tetrahvdro-2.2-dimethvl-7.1 Q-dinitro-6-(trifluormethv1 )-8-pyridonof5.6-g1chinolin (Verbindung 126. Struktur 45 aus Schema X. worin R1 = H. R2 = Me).

1,2.34-Tetrahvdro-2.2-dimethvl-6-trifluormethvl-8-pvridonor5.6-g1chinolin (Struktur 20 aus Schema III, worin R1. R2 = Me, R3 = trifluormethvl, R4 = HV

Diese Verbindung wurde hergestellt in einer ähnlichen Weise wie für Verbindung 102 (BEISPIEL 2) beschrieben aus 7-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethylchinolin (2.35 g, 12 mmol), Ethyl-4,4,4-trifluoracetoacetat (2.15 g, 13 mmol, 1.1, equiv) und ZnC₂ (2.74 g, mmol, 1.7 equiv), so daß 1.91 g (48%) I^S^-tetrahydro^-dimethyl-e-trifluoromethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin entsteht. Daten für 1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 511.70 (s, 1H), 7.18 (s, 1 H), 6.85 (s 1 H),6.35 (s,1H), 2.65 (t,J=6.6Hz,2H),1.61 (t,J=6.6Hz,2H), 1.17 (s, 6H).

(Verbindung 125. Struktur 44 aus Schema X. worin R1 = H, R2 = Me) und

l^. 10-dinitro-6-(thfluormethvn-8-pvridonof5.6-a1chinolin

(Verbindung 126. Struktur 45 aus Schema X, worin R1 = H. R2 = Me).

Diese Verbindung wurde hergestellt in einer ähnlichen Weise wie für Verbindung 124 (BEISPIEL 26) beschrieben aus I^.S^-tetrahydro^^-dimethyl-ö-trifluormethyl-S-pyridono[5,6-gjchinolin (65 mg, 0.22 mmol ) und rauchender HNO₃ (26 mL, 0.66 mmol, 3.0 equiv) in cone. H₂SO₄ (1.4 mL), so daß 18 mg (24%) vo Verbindung 125, einem orangen Feststoff und 19 mg (22%) von Verbindung 126, einem orangen Feststoff entstehen. Daten für Verbindung 125: Rf 0.38 (11.5:1 CH₂CI₂:Me0H); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 512.38 (breites s, 1 H, C(O)NH), 9.67 (breites s, 1 H, NH), 7.51 (s, 1 H, 5-H) 6.83 (s, 1 H, 7-H). 2.93 (t, J = 6.6 Hz, 2 H, Benzyl-CH₂). 1.84 (t, J = 6.6 Hz, 2 H, 2 &khgr; 3-H), 1.44 (s. 6 H, 2 &khgr; (CH3)2). Daten für Verbindung 126: Rf 0.24 (2:1 Hexan:EtoAc); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) &dgr; 12.85(breites s,1H, c(O)NH), 9,83 (breites s, 1H₁NH), 7.53 (s, 1H, 5-H), 2.96 (t, J= 6.7 Hz, 2H, Benzyl-CH₂) 1.88 (t J = 6.7 Hz, 2 H. 2 &khgr; 3-H), 2.47 (s. 6 E, 2 &khgr; (CH3)2).

BEISPIEL 28

t ·

(R/SM-Ethvl-1,2.3,4-Tetrahvdro-1-nitro-6-(trifluormethvn-8-pvridono(5,6-q1chinolin (Verbindung 127, Struktur 46 aus Schema X. worin R1 = Et. R2 = H)

In einem 15-mL Rundkolben wurde eine Mischung aus (R/S)-4-Ethyl-1,2.3,4-tetrahydro-6-(trifluormethyl)-8-pyridono(5,6-g]chinolin (50.0 mg, 0.17 mmol) und H₂SO₄ (2 ml_) auf 2⁰C gekühlt. Rauchende HNO₃, verdünnt in H₂SO₄ (0.5 mL) wurde über eine Dauer von 2.0 min. zugegeben, und bei 4°C für 45 min gerührt, dann in eine Mischung aus Eis (25 g) und K₂CO₃ (6.0g) gegossen. Die wäßrige Schicht wurde mit CH₂CI₂ extrahiert (2 &khgr; 25 mL) und die vereinigten organischen Seichten wurden mit pH 7 Phosphatpuffer gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und zu einem gelben Feststoff aufkonzentriert. Reinigung durch Flash-Chromatographie (2 &khgr; 15 cm Säule, CH₂CI₂: EtOAc, 9:1) ergab 10.2 mg (18%) von Verbindung 127, einem orangen Feststoff und (14%) von Verbindung 124, einem orange Feststoff. Daten for Verbindung 127: Rf 0.14 (9:1 CH₂CI₂:EtoAc); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) &dgr; 12.32 (breites s,1H, C(O)NH), 8.17 (breites s, 1H₁IO-H), 7.66 (s,1H, 5-H)₁ 7.06 (s, 1H, 7-H) 4.09 (dt J = 15.0, 4.09 Hz, 1H, 2 H), 3.71 (ddd, J = 15.5, 10.0, 6.1 Hz, 1H, 2 H), 2.85-2.92 (m, 1H, 4-H), 2.00 (m, 2H, 2 &khgr; 3-H) 1.63-1.72 (m, 1H, CHCH₃), 1.53-1.61 (m, 1H, CHCH₃), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

Steroidrezeptoraktivität

Unter Verwendung des "cis-trans" oder "Co-Transfektions" Assays beschrieben durch Evans et al, Science 240: 889-95 (May 13,1988), deren Offenbarung hierin durch Bezugnahme eingeschlossen ist, wurden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung getested und herausgefunden, daß sie starke spezifische Aktivität sowohl als Agonisten, partielle Agonisten las auch als Antagonisten des AR aufweisen. Dieser Assay ist detailliert beschrieben in den U.S. Patenten Nos. 4,981,784 und 5,071,773, deren Offenbarung hierin durch Bezugnahme eingeschlossen ist.

Der Co-Transfektions-Assay stellt ein Verfahren zur Verfügung zur Identifizierung

funktioneller Agonisten und partieller Agonisten, welche die Wirkung nativer Hormone imitieren, oder Antagonisten, welche die Wirkung nativer Hormone hemmen, und ihre Aktivität für reagierende (responsive) IR-Proteine quantifizieren. Diesbezüglich imitiert der Assay ein in vivo System im Labor.

Wichtigerweise korreliert die Aktivität in dem Co-Transfections-Assay sehr gut mit der bekannten in vivo Aktivität, so daß daß der Co-Transfections-Assay als ein qualitativer und quantitativer Vorhersager für getestete Verbindungen in der in vivo Phmakologie funktioniert. Siehe, U, T. Berger et al. 41 J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 773 (1992), deren Offenbarung hierin durch Bezugnahme eingeschlossen ist.

In dem Co-Transfektions-Assay, wird eine klonierte cDNA für an IR (d. h. humaner PR, AR oder GR) unter der Kontrolle eines konstitutiven Promotors (d. h. SV 40 Promotoreingefügt durch Transfektion (ein Verfahren, Zellen zu induzieren, fremde Gene aufzunehmen) in eine Background-Zelle, welche im wesentlichen frei von endogenen Irs ist. Diese eingeführten Gene bringen die Empfängerzelle dazu, ein interessierendes ER-protein herzustellen. Ein zweites Gen wird ebenfalls in die selben Zellen in Verbindung mit dem IR Gen eingeführt (co-transfiziert). Dieses zweite Gen, das die cDNA für ein Reporterprotein umfaßt, beispielsweise Giühwürmchenluciferase (LUC), kontrolliert durch an geeigneten auf Hormone ansprechenden Promotor, enthaltend ein Hormonantwort-Element ( HRE ). Dieses Reporterplasmid funktioniert als ein Reporter für die transkriptionsmodulierende Aktivität des Ziel-IR. Daher wirkt der Reporter als Surrogat für die Producte (mRNA dann protein), welche normalerweise durch einGen unter der Kontrolle des Zielrezeptors und seines nativen Hormons exprimiert wird.

Der Co-transfektions-Assay kann kleinmolekülige Agonisten oder Antagonisten der Ziel-Rs erfassen. Wenn man die transfizierten Zellen einer Agonistenligandenverbindung aussetzt, erhöht sich die die Reporteraktivität in den transfizierten Zellen. Diese Aktivität kann bequem gemessen werden, conveniently measured, z.B. durch erhöhte Luciferaseproduktion, welche die verbindungsabhängige, IR-vermittelte Erhöhung der Reportertranskription wiederspiegelt. Um einen Antagonisten zu erfassen wird der Co-

Transfektions-Assay in Gegenwart einer konstanten Konzentration eines Agonisten zum Ziel-IR durchgeführt (z. B. Progesteron für PR), welche bekannt ist, um ein definiertes Reportersignal zu induzieren. Steigende Konzentrationen eines vermuteten Antagonisten wird das Reportersignal (z. B. Luciferaseproduktion) vermindern. Der Co-Transfections-Assay is deshalb nützlich, um sowohl Agonisten als auch Antagonisten spezifischer Rs zu erfassen. Ferner bestimmt er nicht nur, ob eine Verbindung mit einem besonderen IR wechselwirkt, sondern auch, ob diese Wechselwirkung die Wirkung nativer regulatorischer Moleküle auf die Ziel- Genexpression imitiert (agonisiert) oder blockiert (antagonisiert), wie auch die Spezifität und Stärke dieser Wechselwirkung.

Die Aktivität ausgewählter Steroidrezeptormodulatorverbindungen der vorliegenden Erfindung wurde evaluiert unter Verwendung des Co-Transfections-Assay und in Standard-IR-Bindungsssays, gemäß den folgenden erläuternden Beispielen.

BEISPIEL 29 Co-Transfektions-Assav

CV-1 Zellen (Nierenfibroblasten afrikanischer Grüner Affen) wurden gezüchtet in Gegenwart von Dulbecco's modifiziertem Eagle Medium (DMEM) ergänzt mit 10% Holzkohle harzgestripptem fötalen Rinderserum, dann transferiert in 96-well Microtiterplatten einen Tag vor Transfektion.

Um die AR-Agonist- und Antagonistaktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu bestimmen, wurden die CV- 1 Zellen wurden transient transfiziert durch Calciumphosphat-Copräzipitation nach dem Verfahren von Berger et al., 41 J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 733 (1992) mit den folgenden Plasmiden: pShAR (5 ng/well), MTVLUC reporter (100 ng/well), pRS-ß-Gal (50 ng/well) und Füller-DNA (pGEM; 45 ng/well). Das Rezeptorplasmid, pRShAR enthält den humanen AR unter konstitutiver Kontrolle des SV-40 Promotors, wie detaillierter beschrieben in JA. Simentai et al., "Transcriptional activation und nuclear targeting Signals of the human androgen

receptor", 266 1. Biol. Chem., 5 10 (&Igr;99 1).

Das Reporterplasmid MTV-LUC, enthält die cDNA für die Glühwürmchenluciferase (LUC) unter Kontrolle des Mausbrusttumorvirus (MTV)-Long-Terminal-Repeats, ein abhängiger Promotor, enthaltend ein auf Androgene ansprechendes Element. Siehe e.g, Berger et al. supra. Zusätzlich wurde pRS-ß-Gal, welcher für die die konstitutive expression der E. coli ß-Galactosidase (8-GaI) kodiert, als eine interne Kontrolle für die Evaluierung der Transfektionseffizienz und Verbindungstoxizität eingeführt.

Sechs Stunden nach Transfektion wurden die Medien entfernt und die Zellen wurden gewaschen mit phosphatgepuffertem Salz (PBS). Medien, welche Referenzverbindungen enthalten (i.e. Progesteron as ein PR-Agonist, Mifepriston ((11 beta, 17beta)-11 -[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(1 -propinyl)estra-4.9-dien-3-one:
RU486; Roussel Uclaf) as it PR antagonist; Dihydrotestosteron (DHT; (Sigma Chemical) als ein AR-Agonist und 2-OH-Flutamide (der aktive Metabolit von2-methyl-N-[4-nitro-3-(trifluormethyl)phenyl]pronanamid; Schering-Plough) als ein AR-Antagonist; Estradiol (Sigma) als ein ER-Agonistt und ICI 164,384 (N-butyl-3,17-dihydroxy-N-methyl-(7-alpha, 17-beta)-estra-1,3,5(10)-trien-7-undecanamid; ICI Americas) als ein ER-Antagonist; Dexamethason (Sigma) als ein GR-Agonist und RU486 als ein GR Antagonist; und Aldosteron (Sigma) as ein MR-Agonist und Spironolacton ((7-alpha-[acetylthio]-17-alpha-hydroxy-3-oxopregn-4-en-2l-carbonsäure gammalacton; Sigma) als ein MR-Antagonist) und/oder die Modulatorverbindungen der vorliegenden Erfindung wurden in Konzentrationen von 10"¹² to 10'⁵ M zu den Zellen zugegeben. Für jede Probe wurden drei bis vier Replikanten verwendet. Transfektionen und anschließende Prozeduren wurden durchgeführt in einer Biomek 1000 automatischen Labor-Workstation.

Nach 40 Stunden wurden die Zellen mit PBS gewaschen, lysiert mit einem Pufferauf Triton X-100-Basis und auf LUC und ß-Gal-Aktivitäten getested unter Verwendung eines Luminometers oder Spektrophotometers. Für jede Replikante wurde die normierte Antwort (NR) berechnet als:

LUC-Antwort/ß-Gal-Rate
worin ß-Gal-Rate = ß-Gal*1x10"⁵/ß-Gal Inkubationszeit.

Der mittlere und Standardfehler des Mittelwerts (SEM) des NR wurde berechnet. Die Daten wurden geplotted alsdie Antwort der Verbindung verglichen mit. den Referenzverbindungen über den Bereich der Dosis-Wirkungs-Kurve. Für Agonistenexperimente wurde die wirksame Konzentration quantifiziert, die 50% der maximalen Antwort (EC₅₀) ergab. Die Agonistenwirksamkeit war eine Funktion (%) of LUC-Expression, relativ zu der maximalen LUC-Prodution durch den Referenzagonisten für PR, AR, ER, GR oder MR. Die Antagonistenaktivität wurde bestimmt durch Testen des Ausmaßes der LUC-Expression in Gegenwart einer festen Menge an DHT als ein AR-Agonist und Progesteron as ein PR-agonist bei the EC₅₀ Konzentration. Die Konzentration der Testverbindung, welche 50% der LUC-Expression, induziert durch den Referenzagonisten, hemmte, wurde quantifiziert (IC₅₀). Zusätzlich wurde die Wirksamkeit von Antagonisten als eine Function (%) der maximalen Inhibition bestimmt.

IR Binding Assay

AR-Bindunq: Für gesamten Zellbindungsassay wurden COS-1 Zellen in 96-well microtiterplatten, enthaltend DMEM-IO% FBS transfiziert wie oben beschrieben mit den folgenden Plasmid-DNAs: pRShAR (2 ng/well), pRS-ß-Gal (50 ng/well) und pGEM (48 ng/well). Sechs Stunden nach Transfektion wurden die Medien entfernt, die Zellen wurden mit PBS gewaschen und frische Medien wurden zugegeben. Am nächsten Tag wurden die Medien gewechselt auf DMEM-serumfrei, um jeglichen endogenen Liganden, der mit dem Rezeptor in den Zellen komplexiert sein könnte, zu entfernen.

Nach 24 Stunden in serumfreien Medien wurde entweder eine Sättigungsanalyse durchgeführt, um den Kd für tritiertes Dihydrotestosteron (³H-DHT) an humanem AR zu bestimmen oder ein competitiver Bindungsassay durchgeführt, um die Fähigkeit der

Testverbindungen H-DHT am AR zu verdrängen, zu evaluieren.

Für die Sättigungsanalyse wurden Medien (DMEM-0.2% CA-FBS), enthaltend ³H-DHT (in Konzentrationsbereichen von 12 nM bis 0.24 nM) in Abwesenheit (Gesamtbindung) oder Gegenwart (unspezifische Bindung) eines 100-fachen molaren Überschuß' an unmarkiertem DHTzu den Zellen zugegeben. Für den competitiven Bindungsassay, wurden Medien zu den Zellen zugegeben, die 1 nM ³H-DHT und Testverbindungen in Konzentrationsbereichen von 10"'° to 10"⁶ M enthalten. Drei Replicanten wurden für jede Probe verwendet. Nach drei Stunden bei 37°C wurde ein Aliquot bei jeder Konzentration von ³H-DHT der gesamten Bindungsmedien entnommen, um die Menge an freiem ³H-DHT abzuschätzen. Die verbleibenden Medien wurden entfernt, die Zellen wurden dreimal mit PBS gewaschen, um ungebunden Ligand zu entfernen und die Zellen wurden lysiert mit einem Puffer auf Triton X-100-Basis. Die Lysate wurden auf die Menge an gebundenem ³H-DHT und ß-Gal-Aktivität getested unter Verwendung eines Scintillationszählers oder eines Spectrophotometers.

Für die Sättigungsanalyse wurde der Unterschied zwischen der Gesamtbindung und der unspezifischen Bindung, normiert auf die ß-Gal-Rate als spezifische Binding definiert. Die spezifische Binding wurde durch Scatchard-Analyse evaluiert, um Kd für ³H-DHT zu bestimmen. Siehe z.B. D. Rodbard, "Mathematics und statistics of ligand Assays: an illustrated guide" In: J. Langon und JJ. Clapp, eds., Ligand Assay, Masson Publishing U.S.A., Inc., New York, Seiten 45-99, (1981), deren Offenbarung hierin durch Bezugnahme eingeschlossen ist. Für die Verdrängungsstudien wurden die Daten geplotted als die Menge an ³H-DHT (% von der Kontrolle in Abwesenheit der Testverbindung), die über dem Berich der Dosis-Wirkungs-Kurve für eine gegebene Verbindung verblieb. Die Konzentration der Testverbindung, die 50% oder Menge an ³H-DHT, gebunden in Abwesenheit des verdrängenden Liganden wurde nach log-logit-Transformation quantifiziert (IC₅₀). Die Kj Werte wurden durch Anwenden der Cheng-Prusoff-Gleichung auf die IC50 Werte bestimmt, worin:

-70- *■»»· &lgr;» > *« am

IC₅₀

(1 +rH-DHT])/Kd für &EEacgr;-DHT)

Nach Korrektur für unspezifische Bindung wwurden die IC₅₀-Werte bestimmt. Der IC₅₀-Wert ist definiert als diejenige Konzentration an verdrängendem Liganden, die benötigt wird, um die spezifische Bindung um 50% zu vermindern. Die IC₅₀-Werte wurden graphisch aus einem log-logit-Plotder Daten ermittelt. Die K Werte wurden durch Anwendung der Cheng-Prusoff-Gleichung auf die IC₅o-Werte, der Konzentration des markierten Liganden und Kd des markierten Liganden ermittelt.

Der Agonist-, Antagonist- und Bindingsaktivitäts-Testergebnisse von ausgewählten Androgenrezeptormodulator-Verbindungen der vorliegenden Erfindung und von Standardreferenzverbindungen am AR sowie , die Kreuzreaktivität von ausgewählten Verbindungen an den PR, ER, MR und GR-Rezeptoren sind in den Tabellen 1-2 unten gezeigt. Die Wirksamkeit ist wiedergegeben in Prozent der maximalen Antwort , die für jede Verbindung relativ zu den oben angezeigten Referenzagonisten und antagonistenverbindungen beobachtet wurde. In den Tabellen 1-2 ist ebenfalls für jede Verbindung ihre Antagonistenpotenz oder IC₅₀ (was die Konzentration (nM) ist, die erforderlich ist, um die maximale Antwort um 50% zu reduzieren) sowie ihre Agonistenpotenz oder ECs₀ (nM) wiedergegeben.

Tabelle I: Agonist, partieller Agonist, Antagonist und Bindungsaktivität der Androgenrezeptormodulatorverbindungen der vorliegenden Erfindung und die Referenzagonistenverbindungen Dihydrotestosteron (DHT), und

Referenzantagonistenverbindungen 2-Hydroxyflutamid (Flut) und Casodex (Cas), am AR.

Cmpd	AR Agonist CV-I Cells	Potency XnM)	AR Antagonist CV-I Cells	Potency (nM)"	AR Binding
No.	Efficacy (%)	na	Efficacy (%)*	362	Ki (nM)
101	na	na	80	29	169
102	na	na	86 '	209	78
103	na	na	85	40	11
104	na	1560	86	4316	159
105	48	na	31	60	26
106	na	na	L 83	47	nt
107	na	na	■ 79	12	110
109	na	3452	86	49	nt
111	20	nt	50	20	804
112	nt	5122	49	1251	nt
113	26	na	48	203	17
114	na	na	90	101	na
115	na	na	88	1460	107
116	na	na	20	394	na
117	na	na	81	482	na
118	na	na	70	3689	89
119	na	nt	35	25	62
120	nt	196	61	na	nt
121	84	" 3	na	6500 j	na
122	93	33	38	na	23
123	103	220	na	5000	6600
124	58	na	24	1300	na
125	na	na	73	5200	na
126	na	110	44	6	na
127	64	na	33	25	300
Flut	na	na	83	201	58
Cas	na	6	81	na	96
DHT	100	na	5

na = nicht aktiv(d.h.Wirksamkeit <20 und Potenz von >10 000)
nt = nicht getestet

Tabelle 2: Gesamte Agonisten und Mtagonistenpotenz '"von'" ausgewählten Androgenre_Zep»ormodulaton,erbindungen der vorliegenden Erfindung und den in Tabelle 1 gezeigten Referenzlisten und Antagonistenverbindungen an PR AR ER GR und MR. '

Cmpd	PR Potency	Antag (nM)	AR Potency	Antag (nM)	ER Potency	Antag (nM)	GR Potency	MR Potency
No.	Agon (nM)	na	Agon (nM)	362	Agon (nM)	na	Antag (nM)	Antag (nM)
101	na	398	na	29	na	na	na	na
102	na	5938	na	209	na	na	na	na
103	na	800	na	40	na	nt	na	1586
104	na	160	na	4316	nt	34	nt	nt
105	na	na	1560	na	na	na	na	2256
Prog	4	0.1	1300	12	na	1500	na	nt
RU486	na	1800	na	na	na	na	0.7	1100
DHT	na	1900	6	26	1700	na	na	nt
Flut	na	nt	na	na	na	na	na	na
Estr	nt	na	na	na	7	160	na	nt
ICI164	na	268	na	nt	na	na	na	na
Spir	nt	nt	na	2000	25

na = nicht aktiv(d.h.Wirksamkeit <20 und Potenz von >10 000) nt = nicht getestet

Wie aus den Tabellen ersichtlich, sind die Verbindungen 109 und 112 hochselektive AR-Antagonisten, während die Verbindungen 105, 111 und 113 gemischte AR Agomsten/Antagonisten sind. Wichtigere zeigen dies AR-Verbindungen sehr wenig oder gar keineKreuzreaktivitä* an anderen Sexualsteroidrezeptoren. Im Gegensdatz h.erzu zeigt der bekannte PR-Antagonist, RU486, starke Kreuzreaktivität sowohl am GR als auch am AR, was im wesentlichen eine gleiche Potenz sowohl für PR und-für GR Antagorasten als auch eine starke Aktivität als ein AR-Aantagonist zeigt.

BBSPIEL30

&bull; ·

-15- .

Mausnieren-Ornithindecarboxvlase (ODC^ Aktivität als ein in vivo assay zur Bestimmung der Aktivität von AR Modulatoren

Ornithindecarboxylase (ODC) ist das erste geschwindigkeitsbestimmnede Enzym bei der Polyaminsynthese und katalysiert die Umwandlung von L-ornithin in Putrescin unter Freisetzung von CO₂. Es ist ein konsumtives Enzym, was in sämtlichen Zellen und Geweben vorkommt. Die ODC-Konzentration ist sehr niedrig in ruhenden Zellen aber als Teil einer Wachstumsantwort erhöht si sich um ein Vielfaches innerhalb von Stunden nach Expositition nit einem Nahrungsstimulus, beispielsweise Hormonen, Arzneimitteln und Wachstumsfaktoren. Siehe G. Scalabrino, et al. "Polyamines and Mammalian Hormones", Mol. Cell. Endocrinol. 77: 1-35, 1991.

Diese Enzym in der Mäuseniere wird spezifisch durch Androgene stimuliert, jedoch nicht durch Estrogen, Progesteron oder Glucocorticoide. Siehe O. A. Janne et al. &ldquor;Omithine Decarboxylase mRNA in Mouse Kidney: A Low Abundancy Gene Product Regulated by Androgene with Rapid Kinetics", Ann New York Academy of Sciences 438;72-84, I984 und J. F. Catterau, et al. "Regulation of Gene Expression by Androgens in Murine kidney", Rec. Prog. Hör. Res. 42:71-109, 1986. Die Androgen-Induktion der ODC Aktivität und Genexpression tritt rasch auf und wird innerhalb von 24 h maximal stimuliert mit nur einer Gabe von Testosteron. Daher wurde er als ein akut-Assay verwendet, um die Androgen-spezifische Antwort von Verbindungen, einschließlich Verbindungen der vorliegenden Erfindung in vivo zu erfassen.

In diesem Assay wurden kastrierte männliche ICR-Mäuse ( ca. 30 g, 5 - 6 Wochen alt) in vier Gruppen unterteilt und für 1 oder 3 Tage wie folgt behandelt:

1) Kontrollvehicle

2) Testosteronpropionat (TP) (0.01-1.0 mg/mouse oder 0.3-30 mgkg, s.c.)

3) TP (3 mg/kg, s.c.) plus eine Referenzverbindung oder eine Verbindung der vorliegenden Erfindung (30-90 mg/kg, oral/s.c), um Antagonistenaktivität zu demonstrieren; oder

4) eine Verbindung der vorliegenden Erfindung alleine (30-90 mg/kg . oral/s.c), um AR-Agonistenaktivität zu demonstrieren.

Die Tiere wurden 24 h nach der letzten Dosierung getötet und Nierenpaare wurden gesammelt und homogenisiert. Die Homogenate wurden zentrifugiert, um den Überstand (Cytosol) zu erhalten, welcher inkubiert wurde mit [³H]0mithin für 1 Stunde. Die Aktivität dieses Enzyms wurde durch eine titrimetrsiche Analysis der Geschwindigkeit der [³H]Putrescinbildung gemessen. Die Ergebnisse wurden ausgedrückt in Femtomolen von [³H]Putrescin, gebildet pro mg Protein pro Stunde. R. Djurhuus "Omithine Decarboxylase (EC 4.1.1.17) Assay Based Upon the Retention of Putrescine by a Strong Cation-Exchange Paper". Anal. Biochem. 113:352-355,1981.

AR-Aqonistenmodus:

Testosteronpropionat (TP) induzierte die ODC-Aktivität in einer dosisabhängigen Weise innerhalb der Dosen von 0.01 to 1.0 mg/Maus. Sogar bei verwendeten Höchstdosis (1 mg/Maus) lag die induzierte ODC-Aktivität noch nicht in der Sättigung, was einer 700-fachen Steigerung verglichen mit kastrierten Kontrollen entspricht.

Testosteron zeigte ebenfalls einen ähnlichen Stimulationseffekt auf die ODC-Aktivitäten mit geringerer Potenz, verglichen mit TP (Siehe Tabelle 3). Jedoch zeigten, Estradiol (O.02 mg/Maus) oder Progesteron (1 mg/Maus) keinerlei Stimulationsaktivität an diesem Enzym. Der Anstieg in der ODC-Aktivität wurde begleitet durch parallele, jedoch geringere Änderungen in den Samenbläschengewichten. Zum Beispielergab TP (1.0 mg/Maus/Tag) eine 700-fache Steigerung der ODC-Aktivität, während die Samenbläschengewichtssteigerungen A- to 5-fach waren.

Tabelle 3. Androgene Effekte bekannter Steroidverbindungen an der Mausnieren ODC-Aktivität (Steigerung verglichen mit kastrierten Kontrollen)

	0.01	-75-	0.03	0.1	0.3	• · ·
	J		10	9.7 173	21.9 414	1.0
known compound			1.5	2.3	17	26.4 707
Testosterone Propionate s.c. for 1 day s.c. for 3 days		Doses. (pig/njW«£. '..	1.1			135
Testosterone s.c. for 3 days
Estradiol s.c. for 1 day		1.1
Progesterone s.c. for 1 day

AR-Antaqonistenmodus:

Wenn Testosteronpropionat (0.1 mg/ Maus) verwendet wurde, um die Enzymaktivität zu induzieren, inhibierten die Referen-AR-Antagonisten, Flutamid, Casodex und Cyproteronacetat diese Induktion. Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigten AR-Antagonistenaktivität in diesem Assaymodell, wie in Tabelle 4 gezeigt.

Table 4. Anti-androgene Effekte an Mausnieren ODC Aktivtät

• . > ■ "	Dose (mg/mouse)	% Inhibition of ODC Activity	1 day p.o.	3 days p.o.
Compound	1	lday s.c.	37.7	60.7
Flutamide	3	88.3		92.0
	1	98.1	97.0	98.9
Casodex	1	nt	91.1	81.7
Cyproterone acetate	1	nt	31.7	26.2
101	1	nt	-5.2	nt
102	1	25.4	42	nt
107	1	72	46	nt
120	52

a: Die Verabreichung all dieder Verbindungen an kastrierte Mäuse wurde kombiniert mit TP injection (0.1 mgl Maus / Maus/Tag, s.c.) zum Testen von AR-Antagonisten.

b: % inhibition der ODC Aktivität, induziert durch Testosteronpropionat (TP). Hier ist die TP-Gruppe vollständig induziert und zeigt 0% Inhibition; während die kastrierte Gruppe als Basislinie dient, was eine 100% Inhibition anzeigt. Negative Zahlen zeigen an, daß die vorgestellte Verbindung keine AR-Antagonistenwirkungen hatte, während die ODC-Aktivität einen gewissen Prozentsatz höher lag als die TP-erzeugte Gruppe.

Pharmacologische und andere Anwendungen

Wie für den Fachmann erkennbar ist, können die Androgenrezeptormodulator-Verbindungen der vorliegenden Erfindung leicht für pharmakologische Anwenungen verwendet werden, wobei AR-Antagonisten- oder Agonistenaktivität erwünscht ist und wobei es erwünscht ist, Kreuzreaktivitäten mit anderen Steroidrezeptor.verwandten Irs zu minimieren. In vivo- Anwendungen der Erfindung schließen die Verabreichung der offenbarten Verbindungen an Säuger-Subjecte und insbesondere an Menschen, ein.
The following Exmple provides illustrative pharmaceuticd composition
fomulations :

BEISPIEL Hartgelatinekapseln wurden unter Verwendung der folgenden lnhaltsstofe hergestellt:

Quantity (mg/Kapsel)

COMPOUND 101 140

Starch, dried 100

Magnesium stearate 10

SUMME 250 mg

Die obigen lnhaltsstofe werden gemischt und in HartgelatinekapselnThe above ingredients are mixed und filled in hard gelatin capsuies in 250 mg Mengen eingefüllt.

Eine Tablette wird unter Verwendung der Inhaltsstoffe unten hergestellt:

Quantity (mg/Tablette)

COMPOUND 101 140

Cellulose, mikrokristallin 200

Siliciumdioxide, geraucht (fumed) 10

Stearinsäure 10

SUMME 360 mg

Die Komponenten werden gemischt und zu Tabletten gepreßt, wobei jede 665 mg wiegt.

Tabletten, welche jeweils 60 mg aktiven Wirkstoff enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:

Quantity (mg/Tablette) COMPOUND 101 60

	-78r>·· ··	# # · · · , « . « .
	• V * * · · · *· ·· 45
Stärke	35
Cellulose, mikrokristallin	4
Polyvinylpyrrolidon (PVP)
(als 10%ige Lösung in Wasser)	4,5
N atri u mcarboxy methyl stärke (SCMS)	0.5
Magnesiumstearat	1.0
Talk

SUMME 150 mg

Der Wirkstoff, Stärke und Cellulose werden durch eine No. 45 mesh U.S. Sieb passiert und gründlich geischt. Die Lösung von PVP wird mit dem sich ergebenden Pulvern vermischt und dann passed durch ein No. 14 mesh U.S. Sieb passiert. Das so hergestellte Granulat wird bei 50⁰C getrocknet und durch ein No. 18 mesh U.S. Sieb passiert. Das SCMS, Magnesiumstearat und Talk wird zuvor durch ein No. 60 mesh U.S. Sieb passiert und dann dem Granulat zugegeben, welches nach Durchmischungmittels einer Tablettiermaschine zu Tabletten gepreßt wird, welche jeweils 150 mg wiegen.

Suppositorie, jeweils 225 mg Wirkstoffe enthaltend, können wie folgt hergestellt werden:

COMPOUND 101	SUMME	225	mg
gesättigte Fettsäureglyceride	2 000	mg
	2 225

Der Wirkstoff wird durch ein No. 60 mesh U.S. Siebe passiert und in den gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert, welche zuvor unter Verwendung der minimal erforderlichen Wärme geschmolzen wurden. Die Mischung wird dann in eine Suppositorienform mit normaler 2g-Kapazität gegossen und abkühlen gelassen.

Eine intravenöse Fomulierung kann wie folgt hergestellt werden:

COMPOUND 101	100
physiologische Kochsalzlösung	1 000 ml_
Glycerin	10OmL

Die Verbindung wwird in dem Glycerin gelöst und dann wird die Lösung langsam mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt. Die Lösung mit den obigen Inhaltsstoffen wird dann einem Patienten mit mit einer Geschwindigkeit von 1 mL pro Minute verabreicht.

Gemäß dem Patentgesetz wurden bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung und Verfahrensbedingungen beschrieben, wodurch der Umfang der vorliegenden Erfindung nicht eingeschränkt werden soll. Eine Reihe von Modifikationen und Änderungen der vorliegenden Erfindung sind dem Fachmann klar erkennbar, ohne vom Geist und Umfang der vorliegenden Erfindung abzuweichen.

Demzufolge wird zum weiteren Verständnis der vorliegenden Erfindung auf die Ansprüche Bezug genommen.

Claims (14)

1. Verbindung mit der Formel:


oder


oder


oder


oder


wobei:
R¹ gleich Wasserstoff, F, Cl, Br, I, NO₂, OR²⁰, NR²¹R²², SR²⁰, ein C₁-C₄-Alkyl oder Perhalogenalkyl ist, oder ein sechsgliedriger aromatischer Ring oder ein fünfgliedriger heterocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus der aus Kohlenstoff, Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel bestehenden Gruppe ausgewählt sind, oder ein sechsgliedriger heterocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus der aus Kohlenstoff und Stickstoff bestehenden Gruppe ausgewählt sind, ist, wobei R²¹ gleich Wasserstoff, ein C₁-C₆-Alkyl oder Perfluoralkyl, ein sechsgliedriger aromatischer Ring, ein fünfgliedriger heterocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus der aus Kohlenstoff, Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel bestehenden Gruppe ausgewählt sind, oder ein sechsgliedriger heterocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus der aus Kohlenstoff und Stickstoff bestehenden Gruppe ausgewählt sind, SO₂R²³ oder S(O)R²³ ist, wobei R²³ gleich Wasserstoff, ein C₁-C₆-Alkyl oder Perfluoralkyl, ein sechsgliedriger aromatischer Ring oder ein fünfgliedriger heterocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus der aus Kohlenstoff, Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel bestehenden Gruppe ausgewählt sind, oder ein sechsgliedriger heterocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatöme enthält, die aus der aus Kohlenstoff und Stickstoff bestehenden Gruppe ausgewählt sind, ist, R²⁰ gleich Wasserstoff, ein C₁-C₆-Alkyl oder Perfluoralkyl, ein sechsgliedriger aromatischer Ring oder ein fünfgliedriger heterocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus der aus Kohlenstoff, Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel bestehenden Gruppe ausgewählt sind, oder ein sechsgliedriger heterocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus der aus Kohlenstoff und Stickstoff bestehenden Gruppe ausgewählt sind, ist und R²² gleich Wasserstoff, ein C₁-C₄-Alkyl oder Perfluoralkyl, ein sechsgliedriger aromatischer Ring, ein fünfgliedriger heterocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus der aus Kohlenstoff, Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel bestehenden Gruppe ausgewählt sind, oder ein sechsgliedriger heterocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus der aus Kohlenstoff und Stickstoff bestehenden Gruppe ausgewählt sind, OR²⁰ oder NHR²¹ ist;
R² gleich Wasserstoff, F, Br, Cl, ein C₁-C₄-Alkyl oder Perhalogenalkyl, ein sechsgliedriger aromatischer Ring, ein fünfgliedriger heterocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus der aus Kohlenstoff, Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel bestehenden Gruppe ausgewählt sind, oder ein sechsgliedriger heterocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus der aus Kohlenstoff und Stickstoff bestehenden Gruppe ausgewählt sind, CF₃, CF₂H, CFH₂, CF₂OR²⁰, CH₂OR²⁰ oder OR²⁰ ist, wobei R²⁰ dieselbe wie oben gegebene Definition besitzt;
R³ gleich Wasserstoff, ein C₁-C₄-Alkyl, F, Cl, Br, I, OR²⁰, NR²¹R²² oder SR²⁰ ist, wobei R²⁰ bis R²² die oben gegebenen Definitionen besitzen;
R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig Wasserstoff, ein C₁-C₄- Alkyl oder Perfluoralkyl, ein fünfgliedriger heterocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus der aus Kohlenstoff, Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel bestehenden Gruppe ausgewählt sind, oder ein sechsgliedriger heterocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus der aus Kohlenstoff und Stickstoff bestehenden Gruppe ausgewählt sind, oder ein sechsgliedriger aromatischer Ring, der gegebenenfalls substituiert ist mit Wasserstoff, F, Cl, Br, OR²⁰ oder NR²¹R²², sind oder R⁴ und R⁵ zusammen einen drei- bis siebengliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls substituiert ist mit Wasserstoff, F, Cl, Br, OR²⁰ oder NR²¹R²², wobei R²⁰ bis R²² die oben gegebenen Definitionen besitzen;
R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig Wasserstoff, ein C₁-C₄- Alkyl oder Perfluoralkyl, ein fünfgliedriger heterocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus der aus Kohlenstoff, Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel bestehenden Gruppe ausgewählt sind, oder ein sechsgliedriger heterocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus der aus Kohlenstoff und Stickstoff bestehenden Gruppe ausgewählt sind, oder ein sechsgliedriger aromatischer Ring, der gegebenenfalls substituiert ist mit Wasserstoff, F, Cl, Br, OR²⁰ oder NR²¹R²², sind oder R⁶ und R⁷ zusammen einen drei- bis siebengliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls substituiert ist mit Wasserstoff, F, Cl, Br, OR²⁰ oder NR²¹R²², wobei R²⁰ bis R²² die oben gegebenen Definitionen besitzen;
R⁸ gleich Wasserstoff, ein C₁-C₁₂-Alkyl oder Perfluoralkyl, Hydroxymethyl, ein sechsgliedriger aromatischer Ring oder ein fünfgliedriger heterocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus der aus Kohlenstoff, Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel bestehenden Gruppe ausgewählt sind, oder ein sechsgliedriger heterocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus der aus Kohlenstoff und Stickstoff bestehenden Gruppe ausgewählt sind, ist;
R⁹ bis R¹⁸ jeweils unabhängig Wasserstoff, ein C₁-C₄- Alkyl oder Perfluoralkyl, ein fünfgliedriger heterocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus der aus Kohlenstoff, Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel bestehenden Gruppe ausgewählt sind, oder ein sechsgliedriger heterocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus der aus Kohlenstoff und Stickstoff bestehenden Gruppe ausgewählt sind, oder ein sechsgliedriger aromatischer Ring, der gegebenenfalls substituiert ist mit Wasserstoff, F, Cl, Br, OR²⁰ oder NR²¹R²², sind oder beliebige zwei von R⁹ bis R¹⁸ zusammen einen drei- bis siebengliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls substituiert ist mit Wasserstoff, F, Cl, Br, OR²⁰ oder NR²¹R²², wobei R²⁰ bis R²² die oben gegebenen Definitionen besitzen;
R¹⁹ gleich F oder SR²⁰ ist, wobei R²⁰ die oben gegebene Definition besitzt;
R²⁴ gleich Wasserstoff, ein C₁-C₄-Alkyl, F, Cl, Br, I, OR²⁰, NR²¹R²² oder SR²⁰ ist, wobei R²⁰ bis R²² die oben gegebenen Definitionen besitzen;
R²⁵ gleich Wasserstoff, ein C₁-C₁₂-Alkyl, oder Perfluoralkyl, Hydroxymethyl, ein sechsgliedriger aromatischer Ring oder ein fünfgliedriger heterocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus der aus Kohlenstoff, Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel bestehenden Gruppe ausgewählt sind, oder ein sechsgliedriger heterocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus der aus Kohlenstoff und Stickstoff bestehenden Gruppe ausgewählt sind, ist oder R²⁵ und R⁸ zusammen einen drei- bis siebengliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls substituiert ist mit Wasserstoff, F, Cl, Br, OR²⁰ oder NR²¹R²², wobei R²⁰ bis R²² die oben gegebenen Definitionen besitzen;
R²⁶ gleich Wasserstoff, ein C₁-C₆-Alkyl oder OR²⁰ oder ein sechsgliedriger aromatischer Ring oder ein fünfgliedriger heterocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus der aus Kohlenstoff, Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel bestehenden Gruppe ausgewählt sind, oder ein sechsgliedriger heterocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus der aus Kohlenstoff und Stickstoff bestehenden Gruppe ausgewählt sind, ist, wobei R²⁰ die oben gegebene Definition besitzt;
R²⁷ und R²⁸ jeweils unabhängig Wasserstoff, F, Cl, Br, I, OR²⁰, NR²¹R²², ein C₁-C₄-Alkyl oder Perfluoralkyl, ein fünfgliedriger heterocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus der aus Kohlenstoff, Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel bestehenden Gruppe ausgewählt sind, oder ein sechsgliedriger heterocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus der aus Kohlenstoff und Stickstoff bestehenden Gruppe ausgewählt sind, oder ein sechsgliedriger aromatischer Ring, der gegebenenfalls substituiert ist mit Wasserstoff, F, Cl, Br, OR²⁰ oder NR²¹R²², sind oder R²⁷ und R²⁸ zusammen einen drei- bis siebengliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls substituiert ist mit Wasserstoff, F, Cl, Br, OR²⁰ oder NR²¹R²², wobei R²⁰ bis R²² die oben gegebenen Definitionen besitzen;
m gleich 0 oder 1 ist;
n gleich 0 oder 1 ist; und
o gleich 0 oder 1 ist;
Y gleich 0 oder S ist;
Z gleich O, S, NH, NR²² oder NCOR²² ist, wobei R²² dieselbe wie oben gegebenen Definition besitzt; und
beliebige zwei von R⁴ bis R⁸, R²⁵ und R²⁸ zusammen einen drei- bis siebengliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls substituiert ist mit Wasserstoff, F, Cl, Br, OR²⁰ oder NR²¹R²², wobei R²⁰ bis R²² die oben gegebenen Definitionen besitzen.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindungen Androgenrezeptormodulatoren sind.

3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei die Verbindungen Androgenrezeptorantagonisten sind.

4. Verbindung nach Anspruch 2, wobei die Verbindungen Androgenrezeptoragonisten sind.

5. Verbindung nach Anspruch 2, wobei die Verbindungen partielle Androgenrezeptoragonisten sind

6. Verbindung nach Anspruch 2, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus (R/S)-6,7,7&alpha;,11-Tetrahydro- 7&alpha;-methyl-4-trifluormethyl-2-pyridon[5,6-g]pyrrolidin[1,2-&alpha;]chinolin; (R/S)-3-Fluor-6,7,7&alpha;,11-tetrahydro-7&alpha;-methyl-4-trifluormethyl-2-pyridon[5,6-g]- pyrrolidin[1,2-&alpha;]chinolin; (R/S)-6,7,7&alpha;,11-Teträhydro-1,7&alpha;-dimethyl-4-trifluormethyl-2-pyridon- [5,6-g]pyrrolidin[1,2-&alpha;]chinolin; (R/S)-3-Fluor- 6,7,7&alpha;,11-tetrahydro-1,7a-dimethyl-4-trifluormethyl- 2-pyridon[5,6-g]pyrrolidin[1,2-&alpha;]chinolin; 11-(Trifluormethyl)-9-pyridon[6,5-i]julolidin; 8-Methyl-11- (trifluormethyl)-9-pyridon[6,5-i]julolidin; 7-Fluor- 1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethyl-6-trifluormethyl-8- pyridon[5,6-g]chinolin; 6-Difluormethyl-7-fluor- 1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethyl-8-pyridon[5,6-g]chinolin; 7-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,9-trimethyl-6- trifluormethyl-8-pyridon[5,6-g]chinolin; 6-Difluörmethyl-7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,9-trimethyl-8- pyridon[5,6-g]chinolin; 7-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro- 1,2,2,9-tetramethyl-6-trifluormethyl-8-pyridon- [5,6-g]chinolin; 6-Difluormethyl-7-fluor-1,2,3,4- tetrahydro-1,2,2,9-tetramethyl-8-pyridon[5,6-g]chinolin; 7-Fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridon[5,6-g]chinolin; 7-Fluor-1,2,3,4- tetrahydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridon[5,6-g]chinolin; 1,10-[1,3-Dihydro-3-oxo-(2,1-isoxazolyl)]1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,10-tetramethyl-6- trifluormethyl-8-pyridon[5,6-g]chinolin; 7-Fluor-1,2- dihydro-2,2,4,10-tetramethyl-6-trifluormethyl-8-pyridon[5,6-g]chinolin; 7-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro- 2,2,4,10-tetramethyl-6-trifluormethyl-8-pyridon- [5,6-g]chinolin; 7-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro- 2,2,4,9,10-pentamethyl-6-trifluormethyl-8-pyridon- [5,6-g]chinolin; 7-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro- 1,2,2,4,10-pentamethyl-6-trifluormethyl-8-pyridon- [5,6-g]chinolin; 1,2,3,4-Tetrahydro-1-hydroxy-2,2-dimethyl-6-trifluörmethyl-8-pyridon[5,6-g]chinolin; 1,2,3,4-Tetrahydro-1-hydroxy-2,2,9-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridon[5,6-g]chinolin; 2,2-Diethyl-7- fluor-1,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormethyl-8-pyridon- [5,6-g]chinolin; (R/S)-4-Ethyl-1-formyl-1,2,3,4- tetrahydro-6-(trifluormethyl)-8-pyridon[5,6-g]chinolin; (R/S)-4-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-(trifluoracetyl)-6-(trifluormethyl)-8-pyridon[5,6-g]chinolin; (R/S)-1-Acetyl-4-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-(trifluormethyl)-8-pyridon[5,6-g]chinolin; (R/S)-4-Ethyl- 1,2,3,4-tetrahydro-10-nitro-6-(trifluormethyl)-8-pyridon[5,6-g]chinolin; 1,2,3,4-Tetrahydro-2,2-dimethyl-10-nitro-6-(trifluormethyl)-8-pyridon[5,6-g]- chinolin; 1,2,3,4-Tetrahydro-2,2-dimethyl-7,10-dinitro-6-(trifluormethyl)-8-pyridon[5,6-g]chinolin und (R/S)-4-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-nitro-6-(trifluormethyl)-8-pyridon[5,6-g]chinolinchinolin.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfaßt.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei die Zusammensetzung für eine orale, örtliche, intravenöse, suppositorische oder parenterale Verabreichung formuliert ist.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei die Verbindung einem Patienten als eine Dosiseinheit von ungefähr 1 µg/kg Körpergewicht bis 500 mg/kg Körpergewicht verabreicht wird.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei die Verbindung einem Patienten als eine Dosiseinheit von ungefähr 10 µg/kg Körpergewicht bis 250 mg/kg Körpergewicht verabreicht wird.

11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei die Verbindung einem Patienten als eine Dosiseinheit von ungefähr 20 µg/kg Körpergewicht bis 100 mg/kg Körpergewicht verabreicht wird.

12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei die Zusammensetzung beim Behandeln und/oder Modulieren von Akne, Kahlköpfigkeit bei Männern, Hormonsubstitutionstherapie bei Männern, auszehrenden Krankheiten, Hirsutismus, Stimulation der Hämatopoese, Hypogonadismus, Prostatahyperplasie, hormonabhängigen Krebsarten wie Prostata- und Brustkrebs und als anabolische Wirkstoffe wirksam ist.

13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie: 7-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin ist.

14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 7 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie 7-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin enthält.