DE2953014A1

DE2953014A1 - Osteoplastic promotor

Info

Publication number: DE2953014A1
Application number: DE792953014A
Authority: DE
Inventors: Y Hashimoto; M Hayashi; H Kawashima; S Kurozumi; Y Suzuki
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1978-08-09
Filing date: 1979-03-12
Publication date: 1981-01-08
Also published as: EP0019000A4; US4305935A; JPS5524105A; GB2048067A; WO1980000304A1; EP0019000A1

Description

Die Erfindung betrifft ein die Knochenbildung stimulierendes Mittel aus Vitamin D~ oder mindestens einem Vitamin Dr--Derivat und Acetylsalicylsäure oder einem pharmakologisch akzeptablen Salz derselben.

Es ist bekannt, daß Vitamin D^ und seine Derivate am Cälciumstoffwechsel bzw. an der intestinalen Calciumabsorption, an einer Auflösung von Knochensalzen im Knochengewebe jund an einer Knochenbildung bei Warmblütern beteiligt sind!. Erwartungsgemäß sollten also Vitamin D~ und Vitamin D.,-Derivate auf einen anormalen Cälciumstoffwechsel zurückzuführende Erkrankungen, z.B. renale Ostiumdystrophie» parathyroide Insuffizienz, Osteoporose, Osteomalazie, Syndrome von Absorptionestörungen u.dgl., zu beheben oder zu verhindern vermögen. Nachteilig an der Gabe von Vitamin D, oder seiner Derivate ist jedoch, daß sie in übermäßiger Dosierung schwerwiegende Nebenwirkungen aufweisen, indem sie nämlich Knochensalze herauslösen. Erwartungsgemäß dürften also Vitamin D, oder seine Derivate mit größerer Sicherheit als die Knochenbildung fördernde Mittel zum Einsatz gebracht werden können, wenn man deren Lösungswirkung auf die Knochensalze unterdrückt und nur die Absorptionswirkung für Calcium aus dem Intestinaltrakt und die Stimulierung oder Förderung der Knochenbildung im Knochengewebe erhält.

Über Versuche bezüglich der lösenden Wirkung des Vitamin D,-Derivats la-Hydroxycholecalciferol auf Knochensalze wurde

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auf einem Treffen der Japanischen Phannakologi sehen Gesellschaft am 25. März 1978 in Sendai berichtet. Bei diesen Versuchen mit Ratten, denen die Schilddrüse und die Epithelkörperchen total entfernt und die im Zustand einer Hypo-' calcämie gehalten wurden, hat es sich gezeigt, daß. sich die lösungswirkung auf die Knochensalze, die eich durch einen Anstieg der Ionenkonzentration des Serumcalciums zu erkennen gibt, durch eine Acetylsalicylsäuregabe unterdrücken 'läßt. Diesem Bericht ist jedoch nicht zu entnehmen, wie durch Acetylsalicylsäure die knochenbildende Wirkung des la-Hydroxycholecalciferols beeinflußt wird. Da bekanntlich im Knochengewebe von Warmblütern die lösung der Knochensalze und die Knochenbildung gleichzeitig nebeneinander verlaufen, wurde untersucht, welche dieser gegenläufigen Wirkungen vorherrscht. Hierbei zeigte es sich» daß die Präge» welche der beiden Wirkung vorherrscht, kompliziert ist und nicht nur von der Funktion des Vitamin D^-Derivats, sondern auch vom Serum-Calciumionen-, Phosphor-» Schilddrüsenhormon-, Epithelkörperhormon-, Calcitonin-, Cortlcosteroid- und Prostaglandinspiegel abhängt.

Unter Berücksichtigung der Kenntnis der einschlägigen Wirkungen von Acetylsalicylsäure wurde nun gefunden, daß Acetylsalicylsäure oder deren phannakologisch akzeptable Salze Vitamin D, oder dessen Derivate in ihrer Wirkung bezüglich einer Absorption von Calcium aus dem Intestinaltrakt und der Knochenbildung im Knochengewebe nicht beeinträchtigen und darüber hinaus die ossifizierende Wirkung von Vitamin D, oder seiner Derivate nicht nur bei an HypocalcSmie leidenden Warmblütern, sondern auch bei gesunden Warmblütern günstig beeinflussen.

Dem Fachmann wird nun erfindungsgemäß ein die Knochenbildung förderndes Mittel an die Hand gegeben, das aus Vitamin D^ oder einem Vitamin D,-Derivat und Acetylsalicylsäure oder

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einem pharmakologisch akzeptablen Salz derselben besteht. Dieses erfindungsgemäße Mittel läßt sich bequem verabreichen und zeigt keine schädlichen Nebenwirkungen.

In einem erfindungsgemäßen Mittel sind die Wirkung des Vitamins D, oder seiner Derivate_f Knochensalze zu lösen, und darauf zurückzuführende schädliche Nebenwirkungen unterdrückt» während die Knochenbildungswirkung des Vitamins D* oder seiner Derivate gegenüber den einschlägigen bisher bekannten Mitteln weit besser zur Geltung kommt. Eine solche funktioneile Wirkung erreicht man auch, indem man Warmblütern Vitamin D, oder ein Vitamin D,-Derivat und Acetylsalicylsäure oder ein pharmakologisch akzeptables Salz derselben getrennt verabreicht. Nachteilig hieran ist jedoch, daß eine auf einer ärztlichen oder tierärztlichen Verordnung basierende genaue Dosiskontrolle stattfinden muß. Wenn man andererseits Vitamin D., oder ein Vitamin D^-Derivat und Aoetyisalicylsaure oder ein pharmakologisch akzeptables Salz derselben erfindungsgemäß zu einem einheitlichen Mittel vereinigt, kommen lediglich die Vorteile des VitaminsD» oder seiner Derivate zur Geltung, während deren schädliche Nebenwirkungen unterdrückt werden.

Dem Vitamin D^ oder Vitamin D^-Derivat kommt folgende Formel zu:

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2S530U

worin E₁, R₂, R_, R₄ und R₅, die gleich oder verschieden sein können» für Wasserstoffatome oder Hydröxylreste stehen.

Beispiele für Vitamin D,-Derivate sind la-Hydroxycholecalciferol, 1a,25-Dihydroxycholecalciferol, 1a,24-Dihydroxycholecalciferol, 1a,24(S J-Dihydroxycholecalciferol, 1a,24(R)-Dihydroxycholecalciferol, 1a,24»25-Trihydroxycholecalciferol, 1a,22-Dihydroxycholecalciferol und 24,25-Dihydroxycholecalciferol.

Erfindungsgemäß werden la-Hydroxycholecalciferol, 1a,24(R)-Dihydroxycholecalciferol, 1a,25-Dihydroxycholecalcif erol und 24»25-Dihydroxycholecalciferol besonders bevorzugt.

Die genannten Verbindungen erhält man in üblicher bekannter Weise aus Steroiden, wie Cholesterin (vgl. JP-OS 62750/73 und 26316/78).

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Pharmakologisch akzeptable Acetylealicylsäuresalze sind Aluminiumacetylsalicylat, Cholinacetylsalicylat, Lysinacetylsalicylat und dergleichen.

Das die Knochenbildung fördernde Mittel gemäß der Erfindung mit den beiden wesentlichen Bestandteilen kann die Form einer Preßtablette» einer beschichteten Tablette, einer Hart- oder Weichgelatinekapsel, einer öligen oder wäßrigen Lösung oder einer Emulsion zur oralen Einnahme aufweisen. Lösungsmittel für ölige Lösungen sind Pflanzenöle, wie Kokosnuß-, Mais-, Baumwollsaat- und Erdnußöl, oder tierische öle, wie Lebertran. Weiterhin können ölige Ester, z.B. Polysorbat 80, verwendet werden. In Form einer rektalen Dosiereinheit kann das Mittel gemäß der Erfindung als Suppositorium mit Kakaobutter oder einem sonstigen Triglycerid als Grundlage gegeben werden.

Das Mittel gemäß der Erfindung kann auch die Form einer äthanolischen Lösung zu Injektionszwecken aufweisen. ■

Die bevorzugte Dosis für Vitamin D, oder ein Derivat desselben beträgt 0,1 bis 10 μg/Tag/Person und von Acetylsalicylsäure oder seines pharmakologisch akzeptablen Salzes 0,1 bis 10 g/Tag/Person. Folglich stellt man das Vitamin D, oder dessen Derivat und Acetylsalicylsäure oder deren pharmakologisch akzeptables Salz enthaltende, die Knochenbildung stimulierende Mittel gemäß der Erfindung in der Weise her» daß bei ein- bis dreimaliger Dosierung pro Tag eine Dosis innerhalb der angegebenen Bereiche gewährleistet ist. Vorzugsweise sollte das Verhältnis zwischen den beiden Bestandteilen des die Knochenbildung fördernden Mittels gemäß der Erfindung derart sein, daß auf 1 Gew.-Teil Acetylsalicylsäure oder deren pharmakologisch akzeptables Salz 0,01 bis 100 χ 1Ö"⁶ Gew.-Teil
Derivat entfällt (entfallen).

0,01 bis 100 χ 10 ⁶ Gew.-Teil Vitamin D, oder Vitamin

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29530U

Zweckmäßigerweise soll ein die Knochenbildung förderndes Mittel gemäß der Erfindung zur Verlängerung seiner Haltbarkeit ein Antioxidationsmittel, z.B. Ascorbinsäure» Butylhydroxyanisol oder Hydrochinon zugemisoht enthalten. Ein Mittel gemäß der Erfindung kann auch zum Zwecke der Stabilisierung die Form einer unter Verwendung eines ß-cyclischen Dextrins hergestellten Inklusionsverbindung aufweisen.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.

Beispiel 1

Dieses Beispiel veranschaulicht, daß die Zunahme des Serumcalciumspiegels infolge Auflösung von Knochensalzen bei Warmblütern durch Vitamin D,-Derivate durch Verabreichung von Acetylsalicylsäure gehemmt werden kann.

Versuch 1

Den als Versuchstiere verwendeten Ratten werden unter Ä'theranästhesie die Schilddrüsen und die Epithelkörperchen total entnommen, um die Auflösung von Knochensalzen durch Epithelkörperchenhormon und Calcitonin auszuschalten. Danach werden die Ratten über Nacht ohne Putter gelassen. Diejenigen Ratten, deren Serumcalciumspiegel 6 mg/dl oder darunter betragen, werden beim folgenden Versuch verwendet. 24 Stunden nach der operativen Entfernung der Schilddrüse und Epithelkörperchen erhalten die Ratten eine Injektion von 2,5 ug/kg Körpergewicht la-Hydroxycholecalciferol (Ia-OH-D₅). 20 Stunden später wird erneut der Serumcalciumspiegel bestimmt. 30 min vor Verabreichung des Ia-OH-D, erhalten die Ratten eine orale Acetylsalicylsäuregabe.

Während des Versuchs werden die Ratten mit Putter niedrigen

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Calciumgehalts gefüttert, so daß die Calciuinabsorption aus dem Intestinal tr akt vernachlässigbar ist und die Zunahme
des Serumcalciumspiegels tatsächlich dem Ausmaß der Lösung der Calciumsalze, d.h. der Entkalkung des Knochens, entspricht.

Die Versuchsergebnisse finden sich in der folgenden Tabelle I:

TABELLE I

verabreichtes Mittel

Ia-OH-D

^gg intraperi-

toneal)

Acetylsalicylsäure

(mg/kg Körpergewicht per oral)

2,5 2,5

0 200

Serumcalcium

ACa (mg/dl)** durchschnittliche Standardabweichung

1,45 ^± 0,23 (7)* -12,1 ± 0,42 (6)

*Der Zahlenwert (entspricht der Anzahl der Ratten)
(dasselbe gilt für die folgenden Tabellen).

**ACa zeigt die Abweichung vom Kontrollwert mittels

der Formulierung "durchschnittliche ± Standardabweichung¹¹ (dasselbe gilt auch für die Tabellen II bis IV).

Tabelle I zeigt, daß bei alleiniger Verabreichung von
Ia-OH-D, der Serumcalciumspiegel ansteigt. Daraus ergibt
sich, daß eine Entkalkung der Knochen (Lösung der Knochensalze) stattfindet. Andererseits ist bei gemeinsamer Verabreichung von Acetylsalicylsäure mit Ia-OH-D.* keine signifi-

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29530U

kante Zunahme des Serumcalciumspiegels festzustellen. In diesem Falle ist also die (knochen)entkalkende Wirkung von Ia-^OH-D, gehemmt;

Versuch 2

Nach der Totaloperation der Epithelkörperchen (zum Zwecke einer Eliminierung der Lösung von Knochensalzen durch Epithelkörperchenhormon) erfahren die Ratten die in Versuch 1 beschriebene Behandlung. Der Versuch entspricht ansonsten dem Versuch 1.

Die hierbei erhaltenen Versuchsergebnisse sind in Tabelle II niedergelegt:

TABELLE II

verabreichtes Mittel

H-D₅ Acetylsalicylsäure

Körperge-P^{er oral})

Serumcalcium

intraperitoneal)

2,5 O

2,5

200 200

ACa (mg/dl)
durchschnittliche Standardabweichung

1,88 ± 0,29 (5) -0,47 ί 0,33 (6) -0,55 i 0,36 (5)

Aus Tabelle II geht hervor_f daß bei alleiniger Verabreichung von Ia-OH-D, der Serumcalciumspiegel steigt (was auf die Lösung von Knochensalzen zurückzuführen ist). An-

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29530U - ίο -

dererseits ist bei der Gabe von Acetylsalicylsäure in Kombination mit Ia-OH-D, keine signifikante Zunahme des Serumcalciumspiegels festzustellen. Durch die gleichzeitige Gabe der Acetylealicylsäure wird also die (knochen)entkalkende Wirkung des Ia-OH-D, ghemmt.

Versuch 3

Bei den als Versuchstieren verwendeten Ratten werden unter Ätheranästhesie die Schilddrüse und die Epithelkörperchen total operiert. Danach wird sofort eine Nephrektomie durchgeführt. Hierbei werden beide Nieren entfernt. Beide Operationen erfolgen zu dem Zweck, das Lösen von Knochensalzen durch Epithelkörperchenhormon und die Punktion der Nieren zur Calciumausscheidung zu eliminieren. Dänach werden die Ratten über Nacht nicht gefüttert. Diejenigen Ratten, deren Serumcalciumspiegel 6 mg/dl oder weniger betragen, werden beim folgenden Versuch verwendet.

Der Versuch wird entsprechend Versuch 1 durchgeführt, wobei jedoch die Serumcalciumspiegel 8 h nach Verabreichung des Ia-OH-D, bestimmt werden.

Die Ergebnisse finden sich in Tabelle III:

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TABELLE III

2953QU

verabreichtes Mittel

Ια-OH-D, Acetylsalicyl-/ /^. säure

tHg/kg, (mg/kg Körpergemtraperitoneal) wicht per oral)

2,5
2,5

2,5

O 20 50

Serumcalcium

Δ Ca (mg/dl) durchschnittliche Standardabweichung

0,39 - 0,29 (7) -0,48 ± 0,14 (5)· -0,79 ^± 0,43 (4)

Tabelle III zeigt, daß bei alleiniger Verabreichung von Ia-OH-D₅ der Serumcalciumspiegel steigt. Wenn jedoch Ia-OH-D₅ gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure verabreicht wird, ist keine signifikante Zunahme des Serumcalciumspiegels festzustellen.

Versuch 4

Dieser Versuch entspricht dem Versuch 1, wobei jedoch anstelle des Ia-OH-D, 1a,24-Dihydroxycholecaleiferol (1a,24-(OH)₂-D₅) verwendet wird.

Die Ergebnisse finden sich in der folgenden Tabelle IV:

030605/0

29530H

- 12 -

TABELLE IV

verabreichtes Mittel

Serumcalcium

• 1α,24-(OH)₂-D₅ Acetylsalicyl-

intraperitoneal) (mg/kg Körpergewicht per oral)

ACa (mg/dl) durchschnittliche Standardabweichung

1	2,5	0	■ 2,33	± 0,71	(5)
2	0	200	0,22	^± 0,30	(4)
3	2,5	200	0,71	- 0,53	(5)

Aus Tabelle IV geht hervor, daß bei alleiniger Verabreichung von 1a,24-(OH)₂-D₅ der Serumcalciumspiegel merklich steigt. Wenn jedoch 1a,24(OH)₂-D₅ zusammen mit Acetylsalicylsäure gegeben wird, ist die Zunahme des Serumcalciumspiegels nur sehr gering.

Versuch 5

Dieser Versuch zeigt die Änderung des Serumcalciumspiegels (Absolutwert) bei kontinuierlicher Verabreichung von la^-Dihydroxycholecalciferol (1α,25-(OH)₂-D₅) und Acetylsalicylsäure an normale Ratten.

1a,25-(OH)₂-D, wird oral 15 Tage lang an normale Ratten in einer Dosis von 0,25 μg/kg Körpergewicht/Tag verabreicht. 24 h nach der letzten Gabe des 1a,2.5-(OH)₂-D, wird der Serum calciumspiegel bestimmt. Weiterhin wird auch Acetylsalicylsäure 15 Tage lang auf oralem Wege zusammen mit 1a,25-

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in einer Menge von 10 mg/kg Körpergewicht/Tag verabreicht,

Während der Versuchsdauer erhalten die Ratten normales Futter, dessen Gewicht ihrem Körpergewicht entspricht.

Die Versuchsergebnisse finden sich in der folgenden Tabelle V:

TABELLE V

verabreichtes Mittel

1a,25-(OH)₂-D₃ <^g/kg, intraperitoneal)

Acetylsalicylsäure

(mg/kg Körpergewicht per oral)

Serumcalcium

ACa (mg/dl)*

durchschnittliche Standardabweichung

0 0

0,25 0,25

0 10

O 10

10,11 ί 0,10 (6)

10,31 - 0,09 (6)

11*18 I 0,12 (6)

10,28 ί 0,19 (6)

*der Ca-¥ert ist ein Absolutwert

Aus Tabelle V geht hervor, daß Acetylsalicylsäure bei normalen Ratten der auf 1oc,25-(OH)₂-D₃-Gabe zurückzuführende Zunahme des Serumcalciumspiegels entgegenzuwirken vermag. Da die bei diesem Versuch verwendeten normalen Ratten ein normales Futter erhalten, dürfte die Zunahme des Serumcalciumspiegels (Nr.3 in Tabelle V) infolge Verabreichung von

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1α,25-(OH)₂-D₅ nicht nur auf die entkalkende Wirkung des 1a,25-(0H)₂-I>3» sondern auch auf die durch 1a,25-(OH)₂-D₅ begünstigte Calciumabsorption aus dem Intestinaltrakt zurückzuführen sein. Wenn 1a,25-(OH)₂-D₅ zusammen mit Acetylsalicylsäure gegeben wird, wird der Anstieg des Serumcalciumepiegels unterdrückt (Nr. 4). Diese Tatsache zeigt, daß sich die knochenentkalkende Wirkung des 1a,25-(OH)₂-D₅ unterdrücken und der Beitrag des Serumcalciums an der Knochenbildung fördern läßt, da Acetylsalicylsäure keinen Beitrag zur Absorption von Calcium aus dem Intestinaltrakt leistet (vgl. das folgende Beispiel 2).

Beispiel

Dieses Beispiel zeigt, daß die Punktion von Vitamin D~-Derivaten zur Absorption von Calcium aus dem Intestinaltrakt durch die Verabreichung von Acetylsalicylsäure nicht beeinflußt wird.

Versuch 1 .

Ratten, die mit Vitamin D-Mangelfutter gefüttert worden waren (sogen. Vitamin D-Mangelratten), werden unter Ä'thernarkose die Schilddrüse und die Epithelkörperchen total entfernt. Danach erhalten die Ratten über Nacht kein Putter.

24 h nach der Operation erhalten die Ratten eine Injektion von 0,25 μg/kg Körpergewicht Ia-OH-D₅. 20 h nach der Ia-OH-D₅-Gabe wird die Absorption des Calciums aus dem Intestinaltrakt durch die Umkehrsacktechnik bestimmt. Gleichzeitig wird auch der Serumcalciumspiegel bestimmt. Die Verabreichung der Acetylsalicylsäure erfolgt oral 30 min vor der 1a-OH-D₅-Gabe.

Während der gesamten Versuchsdauer werden die Ratten mit einen

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niedrigen Calciumgehalt aufweisendem Vitamin D-Mangelfutter gefüttert.

Die Ergebnisse finden sich in der folgenden Tabelle VI:

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TABELLE VI

Nr.

verabreichtes Mittel

1 2 3 4

Ia-ON-D-Z Acetylsalicyl-

** säure

(Hg/kg, (mg/kg Körperintraperitoneal) gewicht per oral)

0,25 0 0,25

0 0

200 200 Calciumabsοrption aus dem Intestinaltrakt

(⁴⁵ Ca(S)/⁴⁵ Ca(M) durchschnittliche Standardabweichung

2,20 ± 0,31 (5)

4.59 - 0,25 (5) 2,19 - 0,27 (5)

4.60 ± 0,19 (5)

Serumcalcium

ACa (mg/dl)*

durchschnittliche -Standardabweichung

4.48 - 0,09 (6)

5.74 ^± 0,17 (5)

4,14 ± 0,04 (5)

4,09 ^± 0,07 (5)

*der Ca-Wert ist ein Absolutwert Cn OJ O

Versuch 2 .

Die Vitamin D-Mangelratten erhalten oral 200 mg/kg Acetylsalicylsäure. 30 min später erhalten Sie eine Injektion von 2,5 μg/kg Ia-OH-D^. 12 h nach der Verabreichung wird die Calciumabsorption aus dem Intestinaltrakt nach der Umkehrsacktechnik ermittelt.

Die Ergebnisse finden sich in Tabelle VII:

TABELIE VII

verabreichtes Mittel

Ia-OH-D₃

(μβ/kg,
intraperitoneal)

Acetylsalicyl säure

0
2,5

0 0

200 200

Calciumabsorption aus dem Intestinaltrakt

(⁴⁵ Ca(S)/⁴⁵ Ca(M) durchschnittliche Standardabweichung

1,98 - 0,23 (5) 3,91 ± 0,46 (5) 1,95 ^± 0,20 (5) 3,86 - 0,23 (5)

Aus den Tabellen VI und VII geht hervor, daß Ia-OH-D, die Absorption von Calcium aus dem Intestinaltrakt fördert und daß Acetyl salicylsäure die Absorption von Calcium aus dem Intestinaltrakt ungeachtet der Anwesenheit von Ia-OH-D, nicht beeinflußt.

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Beispiel 3

Dieses Beispiel zeigt den Einfluß eines Vitamin D--Derivats und von Acetylsalicylsäure auf die Knochenbildung. Die Vitamin D-Mangelratten erhalten oral 15 Tage lang 0,25 bzw. 2,5 μg/kg Körpergewicht/Tag 1a,25-(OH)₂-D₃. Nach beendeter Verabreichung werden die Ratten getötet. Danach werden die Schenkelknochen extrahiert, um ihr Trockengewicht, das Gewicht der Knochensalze und die Knochencalciummenge zu ermitteln. Gleichzeitig mit 1a,25-(OH)₂-D₃ wird 15 Tage lang Acetylsalicylsäure in einer Dosis von 10 pg/kg Körpergewicht/Tag verabreicht.

Die Ratten erhalten ein 0,45 % Calcium enthaltendes Vitamin D-Mangelfutter.

Die Ergebnisse finden sich in der Tabelle VIII:

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ο ο co

	verabreichtes	TABELLE	Mittel	VIII	Knochensalz	Knochencal-	5	I	CO cn
Nr.	1α,25-(OH)₂-D₅ in μg/kg Körper gewicht pro Tag per oral 15 Tage	Acetylsalicyl- säure» mg/kg Körperge wicht/Tag per oral 15 Tage	Trocken	gewicht, mg durchschnitt liche ± Stan dardabweichung		2	VO	ω y
		O	gewicht, mg durchschnitt liche - Stan- d ard abw e i c hung	65,0 ± 2,9		8	I
1		10	173,3 ±3,9	65,7 - 3,4	ciummenge, mg durschnittli- che ± Stan dardabweichung	4.
2		O	168,8 ± 4,7	106,6 - 5,8	23,1 - 1,	3
3		10	213,4 - 6,9	102,4 - 5,4	23,9 - 1,	4 ·
4		O	197,9 ± 4,8	96,7 - 2,6	34,3 ± 1,
5		10	193,9 ± 3,4	113,3 ^± 2,9	34,3 - 2,
6			214,4 ± 3,9		32,4 - 1,
					38,9 ± 0,

	0
	0
	0,25
	0,25
2,5
2,5

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Aus Tabelle VIII geht hervor, daß 1a,25-(OH)₂-D₃ die Knochenbildung fördert. Bei alleiniger Verabreichung gewinnt jedoch bei steigender Dosierung seine entkalkende Wirkung Bedeutung. Wenn andererseits das 1a,25-(OH)₂-D, in Kombination mit Acetylsalicylsäure gegeben wird, gewinnt seine Wirkung als Knochenbildner die Oberhand.

Beispiel 4

1 mg Ia-OH-D, wird in 10 g Kokosnußöl gelöst. Diese Lösung bildet die "Kernsubstanz" für nach der Phasentrenntechnik hergestellte (etwa Hg) Mikrokapseln eines Durchmessers von 10 bis 50 jim. Zusammen mit dieser Kernsubstanz wird eine Sack- oder Hüllsubstanz aus 30 g einer 10 %igen wäßrigen Gelatinelösung und 30 g einer 10 $igen wäßrigen Akaziengummilösung verwendet.

Die Kapseln mit jeweils 0,5 μg Ia-OH-D₅ und ein Granulat mit 25Ο mg Acetylsalicylsäure werden in üblicher bekannter Weise hergestellt.

Entsprechende Kapseln werden mit 1a,24-(OH)₂-D₅ hergestellt.

Beispiel

1 ml einer acetonischen Lösung mit 1 mg 1a,24-(OH)₂-D, wird in eine wäßrige Lösung mit 10 g ß-cyclischem Dextrin eingetragen. Danach wird das Gemisch lyophilisiert, wobei eine Einschlußverbindung von ß-cyclischem Dextrin mit 1a,24-(OH)₂-D, erhalten wird.

Unter Verwendung der erhaltenen Einschlußverbindung werden

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Preßtabletten mit 1 ^g 1α,24-(OH)₂-D, und 500 mg Acetylsalicylsäure in üblicher bekannter Weise hergestellt.

Weitere Preßtabletten werden in entsprechender Weise mit Ia-OH-D₅, 1a,25-(OH)₂-D₅ und 24,25-Dihydroxycholecalciferoi hergestellt.

Das die Knochenbildung fördernde Mittel gemäß der Erfindung kann an Säugetiere und Menschen zur Heilung oder Verhinderung von auf einem Vitamin D-Mangel beruhenden Erkrankung er. oder Zuständen verabreicht werden. Einschlägige Erkrankungen sind beispielsweise auf einen Vitamin D-Mangel zurückzuführende Rachitis, renale Knochendystrophie, parathyroide Funktionsstörungen, Osteoporose, Betzettiserkrankung, Syndrome von Absorptionsstörungen, Hypocalcämie infolge Leberverhärtung, Hypocalcämie infolge Steatorrhoe, Hypocalcämie infolge Vitamin D-resistenter Rachitis, Calcium- oder Phosphorstoffwechselstörungen infolge Leberinsuffizienz, Niereninsuffizienz, Schwäche des Gastrointestinaltrakts bzw. parathyroide Insuffizienz und verwandte Knochenerkrankungen.

Das die Knochenbildung fördernde Mittel gemäß der Erfindung kann zur Heilung oder Vorbeugung von bzw. gegen auf einem Vitamin D-Mangel beruhende(n) Erkrankungen u.dgl., z.B. einer Verhinderung von Hypocalcämie von Kühen am bzw. nahe dem Ende der Trächtigkeit, zur Verhinderung von Hypocalcämie von Haustieren ohne hypocalcämische Historie und zur Verhinderung des Legens weichschaliger Eier bei Haushtihnern durch Gabe des betreffenden Mittels während der Brutzeit, verwendet werden.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE

1. Die Knochenbildung stimulierendes Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Vitamin D, oder eines Derivats desselben und Acetylsalicylsäure oder ein pharmakologisch akzeptables Salz derselben.

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als Vitamin D,-Derivat 1 a-Hydroxycholecalciferol, 1a,24(R)-Dihydroxycholecalciferol, 1a,25-Dihydroxycholecalciferol und/oder 24,25-Dihydroxycholecalciferol enthält.

3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es pro 1 Gew.-Teil Acetylsalicylsäure oder deren pharmakologisch akzeptables Salz 0,01 bis 100 χ 10 Gew.-Teil Vitamin D, oder Vitamin D,-Derivat(e) enthält.

4. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Vitamin D, oder das (die) Vitamin D^-Derivat(e) von einem ß-cyclischen Dextrin eingeschlossen ist (sind).

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