DE2938917A1 - O-(n-allyl-2,6 dichloroanilino)- phenylessigsaeurederivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
O-(n-allyl-2,6 dichloroanilino)- phenylessigsaeurederivate und verfahren zu deren herstellungInfo
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Description
HOFFMANN · EITLE: Sz JPAlETNiElL
DIPL.-ING. K. FOCHSLE · DR. RER. NAT. B. HANSEN ARABEllASTRASSE 4 (STERNHAUS) · D-8000 MO NCH EN Bl · TELE FO N (089) 911067 · TELE X 05-29419 (PATHE)
32 543 o/wa
1. NISSAN CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., TOKYO/ JAPAN
2. SAGAMI CHEMICAL RESEARCH CENTER, TOKYO/ JAPAN
o-(N-Allyl-2,6-dichloroanilino)-phenylessigsäurederivate
und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft neue o-(N-Allyl-2,6-dichloroanilino)-phenylessigsäurederivate
und ein Verfahren zu deren Herstellung. Sie betrifft insbesondere neue o-(N-Allyl-2,6-dichloroanilino)
-phenylessigsäurederivate, die lösliche Zwischenprodukte für das Natriumsalz von o-(2,6-Dichloroanilino)-phenylessigsäure
(Diclofenac-Natrium) sind, das ein wirksames Medikament mit entzündungshemmender und analgetischer Aktivität
ist (P. J. Krupp et al, Experientia, S. 450, 1973).
- 12 -
030016/071B
- .12 -
Zur Herstellung von o-(2,6-Dichloroanilino)-phenylessigsäure
sind folgende Verfahren bekannt:
(1) Ein Verfahren, bei dem N-(2,6-Dichlorophenyl)-indolinon
einer Alkalihydrolyse unterworfen wird
Alkali
CH2COOH
(US-PS 3 558 690, entsprechend japanischer Patentveröffentlichung
23418/1967).
(2) Ein Verfahren, bei dem o-(2,6-Dichloroanilino)
benzylcyanid einer Alkalihydrolyse unterworfen wird.
Cl CH2COOH
(US-PS 3 558 690, entsprechend japanischer Patentveröffentlichung
27374/1969).
- 13 -
03001 6/071 B
(3) Ein Verfahren, bei dem o-(2,6-Dichloroanilino)-acetophenon mit Schwefel und Morpholin unter Bildung des
entsprechenden Morpholids umgesetzt wird und letzteres anschliessend hydrolysiert wird.
CA CH2COOH
(GB-PS 1 183 968, entsprechend japanischer Patentveröffentlichung
27573/1969).
Diese Verfahren des Standes der Technik gehen von unterschiedlichen
Ausgangsverbindungen aus und nähere Untersuchungen über die Herstellung dieser Ausgangsverbindungen haben gezeigt,
dass N-(2,6-Dichlorophenyl)-anthranilsäure ein Zwischenprodukt
für jedes Verfahren ist. Die Ausgangsverbindung im Verfahren (1), N-(2,6-Dichlorophenyl)-indolinon kann man herstellen
durch Umsetzen von 2,6-Dichlorodiphenylamin mit
- 14 -
030016/0716
-.14 -
Chloroacetylchlorid und 2#6-Dichlorodiphenylamin kann man
durch Dicarboxylierung von N-(2,6-Dichlorophenyl)-anthranilsäure
durch thermische Zersetzung erhalten
COOH
Beim Verfahren (2) wird o-(2,6-Dichloroanilino)-benzylcyanid durch Reduktion von N-(2,6-Dichlorophenyl)-anthranilsäure
mit Lithiumaluminiumhydrid unter Bildung von o-(2,6-Dichloroanilino)-benzylalkohol,
!Anwandlung des letzteren in das entsprechende Halogenid und anschliessende Umsetzung mit Natriumcyanid
synthetisiert. Das Ausgangsmaterial für das Verfahren (3), o-(2,6-Dichloroanilino)-acetophenon wird aus
dem Säurechlorid von N-(2,6-Dichlorophenyl)-anthranilsäure
hergestellt. Kurz gesagt, haben alle Verfahren des Standes der Technik als Zwischenprodukt N-(2,6-Dichlorophenyl)-anthranilsäure
verwendet und daraus o-(2,6-Dichloroanilino)-phenylessigsäure über vielstufige und komplizierte Verfahren
hergestellt. Das Zwischenprodukt N-(2,6-Dichlorophenyl)-anthranilsäure
kann durch die sogenannte Ullmann-Reaktion hergestellt werden, bei welcher eine 2-Halogenbenzoesäure
oder 2,6-Dichloro-1-bromobenzol mit 2,6-Dichloroanilin
bzw. mit Anthranilsäure in Gegenwart eines Kupferkatalysators umgesetzt werden, aber bei dieser Umsetzung erhält man
ausserordentlich niedrige Ausbeuten. Daher ist ein Verfahren, das diese Ausgangsmaterialien verwendet, äusserst
unwirtschaftlich.
- 15 -
030016/0716
Die Erfinder vorliegender Anmeldung haben Untersuchungen angestellt, um ein Verfahren zur Herstellung von Diclofenacnatrium
aufzufinden, das sich leichter durchführen lässt und weniger Stufen benötigt und von N-(2,6-Dichlorophenyl)-anthranilaldehyd
ausgeht, den man in guten Ausbeuten aus 2,6-Dichloroanilin und einem 2-Halogenbenzaldehyd, die leicht
im Handel erhältlich sind, herstellen kann und dieses Verfahren wird in der japanischen vorläufigen Patentanmeldung
95533/1979 beschrieben. Dabei haben die Erfinder ein neues und wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung der vorliegenden
Verbindung gefunden.
Eine Aufgabe der Erfindung ist es, neue o-(N-Allyl-2,6-dichloroanilino)-phenylessigsäurederivate
zu zeigen, die brauchbare Zwischenprodukte für das Natriumsalz von o-(2,6-Dichloroanilino)-phenylessigsäure
(Diclofenac-natrium) sind. Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur
Herstellung der o-(N-Allyl-2,6-dichloroanilino)-phenylessigsäurederivate zu zeigen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen, d.h. die o-(N-Allyl-2,6-dichloroanilino)-phenylessigsäurederivate,
werden durch die allgemeine Formel (I)
(D
Ci j 2 CH2COY
C-R I
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0300 1 6/071B
— JO —
gekennzeichnet, worin bedeuten:
12 3
R , R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine
Alkylgruppe,
Y eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe, eine -OM-Gruppe,
worin M ein Alkalimetallatom ist, eine -OM Λ /0-
2
Gruppe, worin M ein Erdalkalimetallatom ist, eine Aminogruppe der Formel -NR R , worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe oder eine Hydroxylaminogruppe bedeuten.
Gruppe, worin M ein Erdalkalimetallatom ist, eine Aminogruppe der Formel -NR R , worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe oder eine Hydroxylaminogruppe bedeuten.
Halogenatome schliessen Chlor, Brom und Jod ein. Die Alkyl-
12 3
gruppen für R , R und R sind vorzugsweise Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl und Butyl. Die Alkoxylgruppe, die für Y steht, kann vorzugsweise eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein, z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy und Butoxy. M schliesst Lithium, Natrium und Kalium ein und M Barium, Kalzium und Magnesium. Die Alkylgruppen für R und R sind vorzugsweise Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl und Butyl.
gruppen für R , R und R sind vorzugsweise Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl und Butyl. Die Alkoxylgruppe, die für Y steht, kann vorzugsweise eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein, z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy und Butoxy. M schliesst Lithium, Natrium und Kalium ein und M Barium, Kalzium und Magnesium. Die Alkylgruppen für R und R sind vorzugsweise Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl und Butyl.
Beispiele für die erfindungsgemässen Verbindungen sind die
folgenden:
1) o-(N-Allyl-2,6-dichloroanilino)-phenylessigsäure
2) o-(N-Methylallyl-2,6-dichloroanilino)-phenylessigsäure
3) o-^N-(2-Butyl-2-propen-1-yl)-2,6-dichloroaniling7-phenylessigsäure
4) o-(N-Crotyl-2,6-dichloroanilino)-phenylessigsäure
€30016/0715
5) o-^N-(2-Penten-1-yl)-2,6-dichloroanilino7-phenylessigsäure
6) o-^N-(2-Hexen-1-yl)-2,6-dichloroanilino7-phenylessigsäure
7) o-^N-(2-Hepten-1-yl)-2,e-dichloroanilino^-phenylessigsäure
8) o-^N-(3-Chloro-2-buten-1-yl)-2,6-dichloroanilino7-phenylessigsäure
9) o-^N-(3-Chloro-2-buten-1-yl)-2,6-dichloroanilino7-phenylessigsäure
10) Lithium-o-(N-allyl-2,6-dichloroanilino)-phenylacetat
11) Natrium-o-(N-allyl-2,6-dichloroanilino)-phenylacetat
12) Kalium-o-(N-allyl-2,6-dichloroanilino)-phenylacetat
13) Magnesium-o-(N-allyl-2,6-dichloroanilino)-phenylacetat
14) Barium-o-(N-allyl-2,6-dichloroanilino)-phenylacetat
15) Kalzium-o-(N-allyl-2,6-dichloroanilino)-ohenylacetat
16) Methyl-o-(N-allyl-2,6-dichloroanilino)-phenylacetat
17) Xthyl-o-(N-allyl-2,6-dichloroanilino)-phenylacetat
18) Propyl-o-(N-allyl-2,6-dichloroanilino)-phenylacetat
19) Butyl-o-(N-allyl-2,6-dichloroanilino)-phenylacetat
20) Methyl-o-(N-methallyl-2,6-dichloroanilino)-phenylacetat
21) Methyl-o-(N-crotyl-2,6-dichloroanilino)-phenylacetat
22) Methyl-o-^N- (3-chloro-2-t>uten-1 -yl) -2,6-dichloroanilino7·
phenylacetat
23) o-(N-Allyl-2,6-dichloroanilino)-phenylacetamid
24) N-Propyl-o-(N-allyl-2,6-dichloroanilino)-phenylacetamid
25) N,N.Dimethyl-o-(N-allyl-2,6-dichloroanilino)-phenylacetamid
26) N,N-Diäthyl-o-(N-allyl-2,6-dichloroanilino)-phenylacetamid
27) N,N-Dipropyl-o-(N-allyl-2,6-dichloroanilino)-phenylacetamid
28) N,N-Dibutyl-o-(N-allyl-2,6-dichloroanilino)-phenylacetamid
030016/0715
■ίΐψ ■
29) ο-(N-Allyl-2,6-dichloroanilino)-phenylacetohydroxamsäure.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I)
kann durch das folgende Reaktionsschema erläutert werden: ,Cl
J)-N
CiI CHO
CiI CHO
/C Jstufe τ
.a
[IV1
C-RlCH2CO2R
.c4Hydrolyse
ir"R
CH2CO2H
N
I
CH
I
CH
R2 R
M2/2)
030016/0715
(darin bedeutet X ein Chloratom oder ein Bromatom/ R ist eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl und
4
dergleichen; R ist eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl und Butyl; und R , R , R , R und R haben die vorher angegebene Bedeutung).
dergleichen; R ist eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl und Butyl; und R , R , R , R und R haben die vorher angegebene Bedeutung).
Stufe I
In der Stufe I wird der Aldehyd der allgemeinen Formel (II) in Gegenwart eines Alkalihalogenide mit einem Allylhalogenidderivat
der allgemeinen Formel (V)
CR1 - CH0X (V)
(worin X Chlor oder Brom bedeutet), umgesetzt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
Anschliessend erfolgt die Umsetzung mit einem Formaldehyddialkylmercaptal-S-oxid
der allgemeinen Formel (VII)
SR
CH2 (VII)
030016/0718
(worin R die vorher angegebene Bedeutung hat) unter Bildung der gewünschten Verbindung der Formel (III). Als Verbindung
der Formel (VII) wird Formaldehyd-dimethylmercaptal-S-oxid
bevorzugt.
Jede Umsetzung wird in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt
und es wird bevorzugt,die Umsetzung in einem aprotischen
polaren Lösungsmittel vorzunehmen, weil die Reaktion dann glatter verläuft. Beispiele für aprotische polare Lösungsmittel
sind Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid, Tetramethylharnstoff, Tetrahydrofuran und dergleichen, und
das aprotische polare Lösungsmittel kann in Mischung mit einem Kohlenwasserstoff, der nicht an der Umsetzung teilnimmt,
verwendet werden, z.B. mit Benzol, Toluol oder Xylolen. Beispiele für Alkalihydride sind Natriumhydrid, Kaliumhydrid,
Lithiumhydrid und dergleichen. Vorzugsweise wird Natriumhydrid verwendet wegen seiner Wirtschaftlichkeit und leichten
Umsetzbarkeit. Das Alkalihydrid wird im allgemeinen in Mengen von etwa 2 Mol Äquivalenten, bezogen auf die Ausgangsverbindung
(II), angewendet, jedoch kann es auch in grösseren Mengen verwendet werden. Das Alkalihydrid kann auf einmal
zu Beginn der Reaktion zugegeben werden, jedoch erhält man die gewünschte Verbindung in einer besseren Ausbeute und einer
besseren Reproduzierbarkeit, wenn man das Hydrid in mehreren unterteilten Portionen zugibt.
Alle Umsetzungen verlaufen glatt im Temperaturbereich von 0 bis 70°C, wobei der Einfachheit halber eine Temperatur im
Bereich von 0 bis 40°C bevorzugt wird.
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Stufe II
In der Stufe II wird die Verbindung der allgemeinen Formel
(II), die in der Stufe I erhalten wurde, in den o-(N-Allyl-2,6-dichloroanilino)-phenylessigsäureester
der allgemeinen Formel (I), worin Y eine Alkoxylgruppe bedeutet, überführt.
In dieser Stufe ist es wesentlich, die Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit einem Alkohol (R OH) in Gegenwart
einer Mineralsäure umzusetzen. Als Mineralsäure kann man Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure und dergleichen verwenden, wobei Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure (einschliesslich Chlorwasserstoff)
und Bromwasserstoffsäure besonders bevorzugt sind, weil
die Umsetzung besonders glatt verläuft. Als Alkohole kann man die üblicherweise verwendeten einsetzen, z.B. Methanol,
Äthanol, Propanol oder Butanol, und diese können auch als Lösungsmittel dienen, wenn sie im überschuss angewendet werden.
Auch Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran und dergleichen, sofern sie nicht direkt an der Reaktion teilnehmen, können gewünschtenfalls
als Lösungsmittel verwendet werden. Diese Stufe verläuft im allgemeinen ausreichend und glatt bei Raumtemperatur
und wird durch Erhitzen beschleunigt.
Stufe III
Der Ester der Formel (I) (Y=OR ) kann aus der Verbindung (III) nach einem anderen Verfahren (Stufe III) hergestellt
werden, bei der man die Verbindung (III) reduziert unter
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Bildung eines 1, i-bis-(Alkylthio) ^-^ö-N-anilino]_/-äthylens
der Formel (IV) , v/orauf dann die Verbindung (IV) in einen Ester der Formel (I) (Y=OR4) überführt
wird.
In dieser Stufe ist es wesentlich, ein Reagenz zu verwenden, das die Sulfenylgruppe in ein Sulfid reduzieren kann. Obwohl
es bekannt ist, dass man als Reagenz zur Reduktion eines Sulfoxids zu einem Sulfid Phosphortrichlorid, Titantrichlorid,
Diäthylphosphatdisulfid, Lithiumaluminiumhydrid, eine Kombination aus Zinnchlorid und Halogenwasserstoff und dergleichen
verwenden kann, sind bisher keine Reaktionen bekannt geworden, bei denen diese Reagentien verwendet wurden,
um neue Verbindungen (IV) aus einer Verbindung (III) herzustellen. Da die Verbindung (III) einen komplizierten Molekularaufbau
hat, kann man die gewünschte Verbindung nicht in befriedigenden Ausbeuten erhalten, selbst wenn man Lithiumaluminiumhydrid
oder Phosphortrichlorid für die Umsetzung verwendet. Aufgrund der sehr intensiven Untersuchungen durch die
Erfinder vorliegender Anmeldung wurde festgestellt, dass die Verwendung von Titantrichlorid oder einem Metallsalz, welches
Titantrichlorid enthält, die Umsetzung sehr sanft beschleunigt und man die gewünschte Verbindung (III) quantitativ erhält.
Bei der Reduktionsreaktion durch Titantrichlorid oder ein Metallsalz, enthaltend Titantrichlorid, reicht die Verwendung
von etwa 2 Mol Äquivalenten (2 Reduktionsäquivalenten) von Titantrichlorid aus, wobei aber auch mehr als 2 Äquivalente
verwendet werden können. Bei der vorliegenden Umsetzung ist es bevorzugt, ein Lösungsmittel zu verwenden, das an der
Umsetzung nicht teilnimmt. Beispiele für solche Lösungsmittel sind Chloroform, Methylenchlorid, Methanol und Benzol.
Die Umsetzung verläuft bei -20 bis 80°C und wird vorzugsweise im Bereich von 0 bis 30°C durchgeführt.
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Stufe IV
In dieser Stufe ist es wesentlich, die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einem Alkohol (R OH) in Gegenwart
einer Säure umzusetzen. Als Säure kann man eine Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure
und dergleichen verwenden, oder eine organische Säure, wie Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure, Trifluormethansulfonsäure,
p-Toluolsulfonsäure und dergleichen. Als Alkohole können
die üblicherweise verwendeten Alkohole eingesetzt werden, wie Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol, und diese können
auch als Lösungsmittel dienen, wenn sie im überschuss verwendet werden.
Auch Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran und dergleichen, sofern sie nicht direkt an der Umsetzung teilnehmen, können gewünschtenfalls
als Lösungsmittel verwendet werden. Bei der Durchführung dieser Stufe verläuft die Umsetzung bei Raumtemperatur
glatt und wird durch Erhitzen beschleunigt.
Titantrichlorid oder ein Metallsalz, welches Titantrichlorid enthält und das in Stufe III verwendet wurde, kann auch
als Säure für den Zweck, die Verbindung (I) (Y=OR4) aus der Verbindung (IV) zu erhalten, verwendet werden. Wenn daher
Wasser oder ein Alkohol als Lösungsmittel in Stufe III verwendet wird, ist es nicht erforderlich, die Verbindung (IV)
zu isolieren, sondern die gewünschte Verbindung (I) (Y=OR ) kann direkt durch Erwärmen der Zwischen-Reaktionsmischung
erhalten werden. Dieses Verfahren stellt eine besondere Ausführungsform der Erfindung dar.
Die Ester der Formel (I) (Y=OR ), die nach den vorerwähnten
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Stufen II, III und IV erhalten werden, können in eine Hydroxamsäure (I) (Y=-NHOH) oder in ein Amid (I) (Y=-NR5R6)
überführt werden nach den folgenden, für den Fachmann ersichtlichen
Verfahren.
Stufe V-A
4 In dieser Stufe wird ein Ester der Formel (I) (Y=OR ) in
eine Hydroxamsäure (I) (Y=-NHOH) überführt. Dabei wird die
4
Verbindung (I) (Y= OR ) mit Hydroxylamin oder einem Salz davon in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base umgesetzt. Als Lösungsmittel kann man beispielsweise Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, dienicht direkt an der Umsetzung teilnehmen, verwenden. Für einen glatteren Verlauf der Umsetzung wird die Verwendung eines Alkohols bevorzugt. Als Base wird vorzugsweise ein Natriumalkoxid und ein Alkalihydroxid verwendet. Bei der Kombination eines Alkohols und einer
Verbindung (I) (Y= OR ) mit Hydroxylamin oder einem Salz davon in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base umgesetzt. Als Lösungsmittel kann man beispielsweise Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, dienicht direkt an der Umsetzung teilnehmen, verwenden. Für einen glatteren Verlauf der Umsetzung wird die Verwendung eines Alkohols bevorzugt. Als Base wird vorzugsweise ein Natriumalkoxid und ein Alkalihydroxid verwendet. Bei der Kombination eines Alkohols und einer
Base in der Reaktion der Verbindung (I) (Y=OR ) wird die
4
Kombination eines Alkohols R OH und eines Natriumalkoxids
Kombination eines Alkohols R OH und eines Natriumalkoxids
4
R ONa besonders bevorzugt.
R ONa besonders bevorzugt.
Stufe V-B
4 In dieser Stufe wird der Ester (I) (Y=OR ) in ein Amid
(I) (Y=NR5R6) überführt. Dabei wird der Ester (I) (R=OR4)
mit einem Amin HNR R in einem Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kann man beispielsweise Diäthyläther,
Tetrahydrofuran und dergleichen, die nicht an der Reaktion teilnehmen, verwenden. Damit die. Umsetzung glatt verläuft,
wird die Verwendung eines Alkohols bevorzugt. Als Amin der
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Formel HNR R kommen beispielsweise in Frage Ammoniak, Methylamin,
Dimethylamin, Äthylamin, Diäthylamin, Butylamin oder Dibutylamin.
Falls die Amine einen niedrigen Siedepunkt haben, wie z.B. Ammoniak, so wird die Umsetzung vorzugsweise in einem Autoklaven
unter Druck durchgeführt.
Der Ester (I) (Y=OR ), der gemäss den Stufen III und IV erhalten
wird, kann einfach unter alkalischen oder basischen Bedingungen unter Bildung der o-(N-AlIy1-2,6-dichloroanilino)-phenylessigsäure
(I) (Y=OH) oder einem Alkalisalz davon
1 2 oder einem Erdalkalisalz von (I) (Y=OM oder OM Λ .,, wobei
1 ο 2 '
M ein Alkaliatom, W- ein Erdalkaliatom und M Λ ,- gleich
2 '
1/2 M bedeutet) hydrolysiert werden.
Die so erhaltene Säure (I) (Y=OH) kann in einer für den Fachman
werden.
Fachmann bekannten Weise in ein Amid (I) (Y=NR R) überführt
Zum Beispiel wird die Verbindung (I) (Y=OH) zunächst in ein Säurechlorid (I) (Y=Cl) unter Verwendung eines Reagenzes,
welches die Säure in ein Säurechlorid überführt, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid usw., überführt und das so gebildete
Säurechlorid (I) (Y=Cl) wird dann mit einem Amin HNR5R6
in einem Lösungsmittel umgesetzt, unter Bildung eines Amids (I) (Y=-NR5R6). Als Lösungsmittel, die an der Reaktion nicht
teilnehmen, können beispielsweise Benzol, Toluol, Diäthyläther oder Tetrahydrofuran verwendet werden.
Wie bereits erwähnt, kann die Verbindung (I) gemäss der Erfindung in o-(2,6-Dichloroanilino)-phenylessigsäure
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überführt werden durch Deallylierung, d.h. durch Entfernen der Allylgruppe der Formel
R1 R2
-CH2-C=C
-CH2-C=C
12 3
worin R , R und R die vorher angegebenen Bedeutungen haben.
Die Deallylierungsreaktion verläuft in Gegenwart eines Edelmotallkatalysators
glatt. Als Edelmetallkatalysator kann ein Salz oder ein Komplex von Palladium oder Rhodium, welcher
die Umlagerung der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung
beschleunigt, verwendet werden. Im Falle der vorliegenden Reaktion wird jedoch die Verwendung von Rhodiumtrichlorid
hinsichtlich der besseren Durchführbarkeit der Umsetzung bevorzugt. Als Lösungsmittel kann man Benzol, Toluol, Äthyläther,
Tetrahydrofuran, Äthylenglykoldimethylather, Methanol,
Äthanol und dergleichen verwenden und es kann auch vorteilhaft sein, die Umsetzung durch Zugabe von Wasser zum Reaktionssystem
durchzuführen. Die Umsetzung verläuft glatt bei Raumtemperatur und durch Erhitzen des Reaktionssystems wird die Umsetzung
beschleunigt. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei 0 bis 200°C, vorzugsweise bei 50 bis 130°C durchgeführt.
Es ist zu bemerken, dass o-(2,6-Dichloroanilino)-phenylacetohydroxamsäure,
die man durch Deallylierung der Verbindung (I) (Y=-NHOH) gemäss der Erfindung erhält, selbstentzündungshemmende
und analgetische Aktivität, wie Diclofenacnatrium aufweist (GB-PS 1 331 181, entsprechend der japanischen
vorläufigen Patentveröffentlichung 6175/1972).
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In den nachfolgenden Beispielen und Referenzbeispielen wird die Erfindung näher erläutert.
Herstellung von 1-^o-(N-Allyl-2,6-dichloroanilino)-phenyl7-2-methylsulfinyl-2-methyIthioäthylen
Zu einer Lösung aus 13,3 g (0,05 Mol) N-(2,6-Dichlorophenyl)-anthranilaldehyd
in 50 ml DMF wurden allmählich bei 20 bis 300C 2,2 g (0,05 Mol) 55 %-iges Natriumhydrid zugegeben.
Nach 30-minütigem Rühren unterhalb 20°C wurden tropfenweise 6,6 g (0,055 Mol) Allylbromid zugegeben und es wurde weitere
2 Stunden bei einer Temperatur unterhalb 10°C gerührt. Dann wurden weitere 2,7 g (0,06 Mol) 55 %-iges Natriumhydrid
und 7,4 g (0,06 Mol) Formaldehyd-dimethylmercaptal-S-oxid
tropfenweise bei 10 bis 15°C zugegeben. Es wurde weitere 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde eine
grosse Wassermenge zugegeben und die Mischung unter Kühlung einen Tag stehen gelassen. Die ausgefallene kristalline
Substanz wurde durch Filtrieren gewonnen, getrocknet und dann aus η-Hexan umkristallisiert, wobei man 15,2 g
1-/δ-(N-AlIy1-2,6-dichloroanilino)-phenyl7~2-methylsulfiny 1-2-methylthioäthylen
erhielt. Ausbeute: 74 %, Fp. 104 bis 1070C.
Die Verbindung wurde durch IR, NMR und Elementaranalyse identifiziert.
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030016/0715
IR(KBr) cm"1: 1590, 1490, 1445, 1225, 1052, 796,
770, 738
)O ppm: 1,99 (3H, s) , 2,45 (3Η, s) ,
)O ppm: 1,99 (3H, s) , 2,45 (3Η, s) ,
4,28 (2Η, dt, J=6 znd 1.5 Hz), 5,04-5,32 (2H, m), 6,02 (IH, ddt,
J=17, 10 und 6 Hz), 6,80-7.36 (7H, m) , 7,61 (IH, diffuses d,
| -Analyse | J=8 Hz) | (für C | 19H | 19 | N | OC £ | S2 | ) | 3; | 40; | |
| Elementar | (%): | • • |
55,34; | H, | 4 | > | 64; | N, | |||
| berechnet | C, | 15,55 | 3, | 50; | |||||||
| (%): | S, | 55,61; | H, | 4 | ) | 62; | N, | ||||
| gefunden | C, | ||||||||||
S, 15,30
Herstellung von Methyl-o-(N-allyl-2,6-dichloroanilino)-phenyl·
acetat.
Zu einer Lösung von 5 g (0,012 Mol) 1-/5-(N-Allyl-2,6-dichloroanilino)-phenyl7-2-methylsulfinyl-2-methylthioäthylen
in 45 ml Methanol wurden 3 ml Methanol, gesättigt mit Chlorwasserstoff, zugegeben und die Mischung wurde 3,5
Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde zweimal aus
Methanol umkristallisiert, wobei man 3,4 g Methyl-o-(N-allyl-2,6-dichlcroanilino)-phenylacetat
erhielt. Ausbeute: 80 %. Fp. 94 bis 95°C.
Die Verbindung wurde durch IR, NMR und Elementaranalyse identifiziert:
- 29 -
030016/071B
IR(KBr) cm""1: 3060, 2900, 1730, 1598, 1494, 1435,
1225, 1154, 996, 920, 795, 770, 748
(2Η, dt, J=6 und 1 Hz), 4,98 -5,28 (2H, m), 5,95 (IH, ddt,
J=17, 10 und 6 Hz), 6,80-7,32 (7H, m)
Elementar -Analyse : (für C18H17O2NCJl2)
berechnet (%): C, 61,73; H, 4,89; N, 4f00
gefunden (%): C, 61,81; H, 4,84; N, 3,93
Herstellung von o-(N-Allyl-2,6-dichloroanilino)-phenylessigsäure.
Zu einer Lösung aus 12,8 g Methyl-o-(N-allyl-2,6-dichloroanilino)
-phenylacetat in 18 ml Methanol wurden 10 ml einer 2 η wässrigen Lösung von Natriumhydroxid zugegeben und die
Mischung wurde 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und
dann wurden 10 ml Wasser zu dem Rückstand gegeben und die Mischung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf den
pH 4 eingestellt. Die dabei ausgefallene kristalline Substanz wurde durch Filtrieren gewonnen, getrocknet und aus
Äther/Hexan umkristaliisiert, wobei man 2,3 g o-(N-Allyl-2,6-dichlc-rcanilino)-phenylessigsäure
erhielt. Ausbeute: S3 %. Fp. 147,5 bis 148,5°C.
Die Verbindung wurde dur IR, NMR und Elementaranalyse identifiziert:
030016/0711
IR(KBr) cm"1: 3100-2700, 1705, 1600, 1492, 1440,
1220, 920, 790, 770, 735
NMR(CDCJl3)O ppm: 3,37 (2H, s) , 4,28 (2Η, diffuses
d, J=6 Hz), 5;15 (IH, diffuse
dd, J=15 and 1,5 Hz), 5.26 (IH, diffuses dd, J=17 und 1,5 Hz),
5,84 (IH, ddt, J=17, 10 und 6 Hz), 6,78-7,30 (7H, m), 10,73 (IH,
breites s)
Elementar -Analyse : (für C1-H15O-NCiI2)
berechnet (%): C, 60,73; H, 4,50; N, 4r17
gefunden (%): C, 60,72; H, 4,41; N, 4,10
Herstellung des Natriumsalzes von o-(N-Allyl-2,6-dichloroanilino)
-pheny lessigsäure .
Zu einer Lösung aus 672 mg o-(N-AlIy1-2,6-dichloroanilino)-phenylessigsäure
in 6 ml Äthanol wurde tropfenweise eine äthanolische Lösung von Natriumhydroxid zugegeben, bis
sich in der Mischung der pH 9 einstellte. Das Äthanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand
wurde dunnschichtchromatografiert (Kieselgel, Entwicklungslösungsmittel: Hexan:Aceton =1:1) und unter vermindertem
Druck bei 90 bis 1OO°C getrocknet, wobei man 652 mg des Natriuir.calscG
vcn o-(N-Allyl-2,6-dichioroanilino) -phenylessigsäure
erhielt. Ausbeute: 91 %. Fp. 235 bis 236°C.
Die Verbindung wurde durch IR identifiziert:
030016/071S
IR(KBr) cm"1: 3100-2700, 1570, 1490, 1430, 1380,
1222, 920, 790, 770, 745
Referenzbeispiel
Herstellung von ο-(2,6-Dichloroanilino)-phenylessigsäure.
Zu einer Lösung aus 1,01 g (0,003 Mol) o-(N-Allyl-2,6-dichloroanilino)-phenylessigsäure
in 13 ml 1,2-Dimethoxyäthan wurden 0,05 g Rhodiumchlorid und 0,5 ml Wasser zugegeben
und die erhaltene Mischung wurde unter Rühren 8 Stunden rückflusserhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter ver-
. mindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde in
j Benzol gelöst und dann wurde die Lösung filtriert und kon-
; zentriert. Die dabei ausgefallene kristalline Substanz
! wurde aus Toluol/Hexan umkristallisiert, wobei man 0,64 g
j ο-(2,6-Dichloroanilino)-phenylessigsäure erhielt. Ausbeute;
72 %. Schmelzpunkt: 158 bis 159,5°C
Die Verbindung wurde durch IR, NMR und Massenspektrum (MS) identifiziert:
IR(KBr) cm"1: 3320, 3050-2400, 1690, 1505, 1450,
1300, 930, 760, 733
NMR(CDCl3) 6 ppm: 3,82 (2H, s), 6,5 - 7,4 (8H, m)
NMR(CDCl3) 6 ppm: 3,82 (2H, s), 6,5 - 7,4 (8H, m)
030016/0715
Massenspektrum (20 eV) m/e: 297 (nT + 2, 46.7%),
296 (M+ + 1, 12.1%),
295 (M+, 71.2%), 279 (7r7%), 277 (11,4%),
244 (14,6%), 243 (7,7%), 242 (43,3%), 216 (36r7%), 215 (26;7%),
214 (Örundpeak)
Herstellung von Äthyl-o-(N-allyl-2,6-dichloroanilino)-phenylacetat.
Zu einer Lösung aus 959 mg 1-Methylsulfinyl-i-methylthio-2-
^o-(N-allyl-2,6-dichloroanilino)-phenyl7-äthylen in 10 ml trockenem Chloroform wurden unter Eiskühlung 8,0 ml (2,4 mmol)
einer äthanolischen Lösung eines eutektischen Gemisches aus Titantetrachlorid und Aluminiumchlorid (3TiCl3 -AlClß) gegeben
und die erhaltene Mischung wurde 30 Minuten gerührt. Nachdem der Verbrauch der Ausgangsverbindung durch TLC (Dünnschichtchromatografie)
bestätigt war, wurde die Reaktionsmischung unter Rückfluss 5 Stunden erhitzt.
Nach dem Abdestiliieren des Äthanols unter vermindertem
Druck wurden 50 ml Wasser zu dem Rückstand gegeben und die Mischung wurde dreimal mit 25 mi Methylenchiorid extrahiert.
Das Extrakt wurde einmal mit 50 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 776 mg
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030016/0715
einerFlüssigkeit erhielt, die durch Säulenchromatografie
(Kieselgel, η-Hexan:Äther =4:1) getrennt wurde, wobei man 679 mg Äthyl-o-(N-ally1-2,6-dichloroanilino)-phenylacetat
als hellgelbe hochviskose Flüssigkeit erhielt. Ausbeute: 81 %.
Die Verbindung wurde durch IR, NMR und MS identifiziert:
IR(neat) cm"1: 3067, 2971, 2919, 1737, 1602, 1556,
1496, 1445, 1369, 1335, 1230, 1155, 1031, 923, 790, 775, 746
NMR(CDCJl3)S ppm: 1,12 (3H, t, J=7 Hz), 3,32 (2H, s) ,
3,88 (2H, q, J=7 Hz), 4,30 (2H, dt, J=6 und 1 Hz), 5,07 (IH, ddd, J=IO,
2,5 und 1 Hz), 5,17 (IH, ddd, J=17, 2r5 and 1 Hz), 5,99 (IH, ddt, J=17,
j 10 und 6 Hz), 6,80-7.42 (7H, m)
MS(70 eV) m/e: 367 (3%, M+ + 4), 365 (17%, M+ + 2),
' 363 (25%,M+), 336 (17%), 334 (28%),
292 (55%), 290 (80%), 278 (26%), 276 (42%), 254 (43%), 214 (100%), 179 (29%),
91 (30%), 41 (26%), 29 (45%)
Herstellung von o-(N-AlIy1-2,6-dichloroanilino)-phenylacetamid.
Zu 120 mg o-(N-AlIy1-2,6-dichloroanilino)-phenylessigsäure
wurden 0,1 ml Thionylchlorid unter Eiskühlung zugegeben und
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die erhaltene Mischung wurde 19 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des überschüssigen Thionylchlorids
durch Abdampfen unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in 10 ml wasserfreiem Benzol gelöst und Ammoniakgas wurde
5 Stunden eingeleitet. Die ausgefallene kristalline Substanz wurde durch Filtrieren gesammelt und ausreichend mit
Methylenchlorid gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde
durch Säulenchromatografie (Kieselgel/ Ä'thylacetat:Benzol
= 4:1) getrennt, wobei man 58 mg ο-(N-AlIy1-2,6-dichloroanilino)-phenylacetamid
erhielt. Ausbeute: 48 %. Fp. 120,5 bis 122°C.
IR(NuJoI) cm"1: 3452, 3130, 1670, 1595
NMR(CDCA3)S ppm: 3,18 (2H, s), 4,26 (2H, dt, J=6
und 1 Hz), 5f12 (IH, dt, J=IO und
1 Hz), 5r20 (IH, dt, J=17 und 1 Hz), 5,95 (IH, ddt, J=17, 10
Und 6 Hz), 4,86-6,26 (2H, bs), 6,92-7,52 (7H, m)
Herstellung von o-(N-Allyl-2,6-dichloroanilino)-phenylacetohydroxamsäure.
In einem Argonstrom wurden 1,18 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 20 ml wasserfreiem Methanol gelöst. Zu der Lösung wurden
54,8 ml einer methanolischen Lösung von Natriummethoxid
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(0/62 mmol/ml) gegeben und das ausgefallene Natriumchlorid
wurde abfiltriert. Im Filtrat wurden 4,0 g Methyl-o-(N-allyl-2,6-dichloroanilino)-phenylacetat
gelöst und die erhaltene Mischung wurde 21,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Nach dem Einstellen des Reaktionsgemisches auf den pH 7 mit 5 %-iger wässriger Essigsäure fielen farblose Kristalle
aus. Nach Zugabe einer geringen Wassermenge zu der Mischung und 4-stündigem Kühlen wurde die erhaltene kristalline
Substanz durch Filtrieren gesammelt, wobei man 3,98 g o-(N-AlIy1-2,6-dichloroanilino)-phenylacetohydroxamsäure
erhielt, die nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid und η-Hexan farblose plättchenförmige Kristalle ergab. Ausbeute:
99 %. Fp. 149,5 bis 151,O0C.
IR(KBr) cm"1: 3400, 3200, 3010, 2900, 1630, 1485, . 1435, 1220, 1050, 980, 915, 780
j NMR(CDCA3)δ ppm: 3,20 (2H, s), 4,28 (2H, dt, J=6
■ und 1 Hz), 5,00-5,34 (2H, m),
5,70-6,22 (IH, m) , 6,70-7,66
(7H, m)
MS (70 eV) m/e: 352 (3%, M+ + 2), 350 (4%, M+),
318 (11%),293 (20%), 292 (37%), 291 (36%), 290 (58%), 288 (16%),
278 (21%), 277 (23%), 276 (35%), 274 (22%),' 262 (18%), 254 (31%),
242 (22%), 240 (23%), 239 (21%), 216 (37%), 215 (29%), 214 (100%), 179 (26%), 178 (20%), 130 (22%),
91 (26%), 89 (22%), 78 (21%), 77 (27%), 51 (23%), 43 (29%) , 39 (31%)
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Elementar -Analyse (für C17H16N2O2CJl2) :
berechnet (%): C, 58,13; H, 4,59; N, 7,98;
CA, 20,19
gefundeb (%): C, 58,26; H, 4,68; N, 7,97;
gefundeb (%): C, 58,26; H, 4,68; N, 7,97;
Cl, 20,04
Herstellung von 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-^ö-N-crotyl-2,6-dichloroanilino)phenyl7-äthylen.
Zu einer Lösung aus 13,3 g N-(2,6-Dichlorophenyl)-anthranilaldehyd
in 50 ml Dimethylformamid wurden allmählich 2,72 g
55 %-iges Natriumhydrid bei Raumtemperatur gegeben. Die Mischung wurde unter Wasserkühlung 30 Minuten gerührt und
dann wurden 5,44 g Crotylchlorid tropfenweise dazugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden und 40 Minuten unter Wasserkühlung
und weitere 2 Stunden und 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wurden 2,72 g 55 %-iges Natriumhydrid
allmählich zu der Mischung gegeben und die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und daraufhin
wurden tropfenweise 7,44 g Formaldehyd-dimethylmercaptal-S-oxid
zugegeben und weitere 23 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu 500 ml Wasser gegossen
und die ausgefallenen Kristalle wurden mit Wasser und anschliessend mit η-Hexan gewaschen und getrocknet, wobei man
14,7 g 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-^ö-(N-croty1-2,6-dichloroanilino)-phenyl7-äthylen
als hellgelbe Kristalle erhielt. Ausbeute: 69 %. Fp. 134,0 bis 134,5°C (umkristallisiert
aus Methylenchlorid/n-Hexan).
- 37 -
030016/071S
IR(KBr) cm"1: 3060, 2900, 2850, 1590, 1470, 1450,
1435, 1225, 1055, 965, 785, 770, 745 NMR(CDCA3)δ ppm: 1,60 (3H, dt, J=4 und 1,5 Hz),
lr97 (3H, s), 2,42 (3H, s), 4,21
(2H, dq, J=3,5 und 1 Hz), 5,51 (IH, dq, J=15 und 4 Hz), 5,70 (IH,
dt, J=15 und 3f5 Hz), 7,72-6,78
(8H, m)
Elementar - Analyse (für C20H21NOCi2S2):
berechnet (%): C, 56,33; H, 4,96; N, 3,29;
S, 15,04; CJl, 16,63
gefunden (%): C, 56,20; H, 4,90; N, 3,28;
S, 15,02; CA, 16,62
Herstellung von 1,1-bis-(Methylthio)-2-^ö-(N-crotyl-2,6-dichloroanilino)-phenyl7-äthylen.
In einem Argonstrom wurden 371 mg 1-Methylsulfiny1-1 -methylthio-2-^ö-(N-crotyl-2,6-dichloroanilino)-phenyl7~äthylen
in 3 ml trockenem Chloroform gelöst.
Zu der Lösung wurden 3,0 ml einer methanolischen Lösung von Titantrichlorid (1,0 mmol/ml) unter Eiskühlung gegeben und
die Umsetzung wurde 1 Stunde durchgeführt. Nach Zugabe von 10 ml Chloroform wurde die Mischung dreimal mit 5 ml Wasser gewaschen.
Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei
man 330 mg eines Feststoffs erhielt. Durch NMR-Analyse wurde
- 38 -
030016/071S
festgestellt, dass diese Substanz im wesentlichen reines 1,1-bis-(Methylthio)-2^5-(N-crotyl-2,6-dichloroanilino)-phenyl7-äthylen
war. Die Proben für die Analyse fielen als hellgelbe Kristalle durch Umkristallisieren aus Äther/n-Hexan/
Methylenchlorid an. Ausbeute: 92 %. Fp. 94 bis 95°C.
IR(KBr) cm"1: 3050, 3010, 2897, 2835, 1594, 1481, 1454, 1431, 1235, 960, 903, 788, 772
749, 737, 591, 504
NMRiCDCA3)O ppm: 1,62 (3H, dt, J=4 und 1 Hz), 2,05
(3H, s), 2f12 (3H, s), 4,20 (2H.
dq, J=5 und 1 Hz), 5,36-5,90 (2H, m) , 6,38 (IH, s), 6,78-7,42 (7H,
m)
MS (70 eV) m/e: 394 (10%, M+ - CH3), 308 (26%), 302
MS (70 eV) m/e: 394 (10%, M+ - CH3), 308 (26%), 302
(12%), 292 (11%), 257 (46%), 214 (8%), 101 (100%), 55 (21%)
Elementar -Analyse (für C20H21NS2CA2):
berechnet (%): C, 58,53; H, 5,16; N, 3,41;
S, 15,62; Cl, 17,28
gefunden <%): C, 58,40; H, 5,20; N, 3,44;
S, 15,42; Cl, 17,41
Herstellung von Methyl-o-(N-crotyl-2,6-dichloroanilino)-phenylacetat.
Zu einer Lösung von 174 mg 1,1-bis-(Methylthio)-2-^5-(N-crotyl-2,6-dichloroanilino)-phenyl7~äthylen
in einer Mischung aus
- 39 -
030016/071S
2 ml wasserfreiem Methanol und 1 ml trockenem Chloroform
wurde 1 ml eines mit Chlorwasserstoff gesättigten Methanols zugege-en und die Mischung wurde 9 Stunden bei einer
Temperatur von 50 bis 60°C gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Abdestillieren unter vermindertem Druck
wurden 159 mg eines Feststoffs erhalten, der durch Säulenchromatografie (Kieselgel, η-Hexan:Äther =4:1) getrennt
wurde, wobei man 113 mg Methyl-o-/N-crotyl-2,6-dichloroanilino)-phenylacetat
erhielt. Ausbeute: 73 %.
Diese Verbindung wurde durch Schmelzpunkt, IR, NMR und Massenspektrum identifiziert. Die Proben für die Elementaranalyse
wurden durch Umkristallisieren aus Methylenchlorid/ Äther/n-Hexan in Form von farblosen Kristallen erhalten. Fp.
89 bis 90°C.
IR(KBr) cm"1: 3055, 2997, 2941, 2910, 1731, 1602, 1498, 1456, 1436, 1352, 1263, 1223,
1195, 1120, 1082, 1023, 1014, 957, 923, 849, 823, 788, 782, 756, 739, 602
NMR(CDCA3)O ppm: 1,69 (3H, m), 3f33 (2H, s) ,
NMR(CDCA3)O ppm: 1,69 (3H, m), 3f33 (2H, s) ,
3,41 (3H, s), 4,22 (2H, m), 5,30-5,86 (2H, m), 6,84-6.44 (7H, m)
MS (70 eV) m/e: 367 (3%,M+*+ 4), 365 (14%, M+ + 2),
363 (21%, M+), 328 (16%), 320 (18%), 304 (13%), 279 (20%), 242 (40%),
216 (33%), 215 (25%), 214 (93%), 55 (67%)
Elementar-Analyse UUrC19H19O2NCJl2):
berechnet (%): C, 62f65; H, 5,26; N, 3,85;
CJl, 19,46
gefunden (%) : C, 62,58; H, 5,30; N, 3,84;
CA, 19,55
03001 8/071S
Beispiel 11
Herstellung von Methyl-o-(N-crotyl-2,6-dichloroanilino)-phenylacetat.
Zu einer Lösung von 211 mg 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-
^N-crotyl-o-(2,6-dichloroanilino)-phenyl7~äthylen in 2 ml
Methanol und 1 ml Chloroform wurde 1 ml eines mit Chlorwasserstoff gesättigten Methanols gegeben und die erhaltene Mischung
wurde 5 Stunden bei 50°C gerührt und weitere 17 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Entfernung des Lösungsmittels
durch abdestillieren und analysieren des Rückstandes wurde festgestellt, dass 85 mg Methyl-o-(N-crotyl-2,6-dichloroanilino)-phenylacetat
gebildet worden waren. Ausbeute: 47 %.
Herstellung von o-(N-Crotyl-2,6-dichloroanilino)-phenylessigsäure.
Zu einer Lösung von 48 mg Methyl-o-(N-crotyl-2,6-dichloroanilino)-phenylacetat
in 1 ml Äthanol wurde eine Lösung von 20,6 mg Kaliumhydroxid in 2 ml Wasser gegeben und die Mischung
wurde 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe von 1 ml einer 40 %-igen Chlorwasserstoffsäure zum Reaktionsgemisch
wurde die Mischung viermal mit 10 ml Anteilen Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte wurden über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man
47 mg eines Feststoffs erhielt. NMR-Analyse des Feststoffs
0 30016/071S
ergab, dass er im wesentlichen aus reiner o-(N-Crotyl-2,6-dichloroanilino)-phenylessigsäure
bestand. Die Ausbeute war nahezu quantitativ. Die Proben für die Elementaranalyse
wurden durch Umkristallisieren aus Äther/n-Hexan in Form von farblosen Kristallen erhalten. Fp. 176 bis 177,50C.
IR(KBr) cm"1: 3300-2200 (breite Absorption bei OH) , 1712, 1600, 1430, 1228, 1130, 926,
786
NMR(CDCJl3) 6 ppm: 1,58 (3H, m) , 3,38 (2H, s) ,
4,22 (2H, m), 5,58 (2H, m) , 6,80-7,30 (7H, m), 10,3 (IH, bs)
MS (70 eV) m/e: 353 (3%, M+ + 4), 351 (13%, M+ + 2) ,
349 (22%, M+), 314 (12%), 306 (12%), 295 (18%), 242 (50%), 216 (34%),
215 (28%), 214 (87%), 55 (100%)
Herstellung von 1-Methylsulfiny1-1-methylthio-2-^o-(N-methallyl-2,6-dichloroanilino)-phenyl/-äthylen.
Man arbeitet wie in Beispiel 7, mit der Ausnahme, dass Methallylchlorid anstelle von Crotylchlorid verwendet wird
und mann erhält 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-^ö-(N-methally1-2,6-dichloroanilino)-phenyl7~äthylen.
Die Verbindung wurde durch IR, NMR und Elementaranalyse identifiziert:
- 42 -
030016/0715
IR(neat) cm"1: 3055, 2915, 2830, 1599, 1484, 1455,
1441, 1235, 1223, 1059, 899, 788,
NMR(CDCA3)δ ppm:
MS (70 eV) m/e:
1,73 (3H, diffuses s), 1,96 (3H, s), 2,46 (3H, s), 4,18 (2H,
diffuses s) , 4,92 (IH, m) , 5,06
(IH, m), 6,70-7,76 (8H, m) 427 (1%, M+ + 2), 425 (2%, M+) ,
364 (17%), 362 (25%), 322 (21%), 320 (31%), 316 (21%), 315 (27%),
314 (26%), 307 (25%), 259 (38%), 258 (21%), 257 (100%), 84 (31%), 49 (34%) , 29 (22%)
Herstellung von Methyl-o-(N-methallyl-2,6-dichloroanilino)-phenylacetat.
Zu einer Lösung aus 757 mg 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-Ip-(N-methallyl-2,6-dichloroanilino)-phenyl7~äthylen
in 10 ml trockenem Chloroform wurden 4,2 ml (1,76 mmol) einer methanolischen Lösung eines eutektischen Gemisches aus
Titantrichlorid und Aluminiumchlorid gegeben und die erhaltene Mischung wurde 30 Minunten unter Eiskühlung gerührt.
Nachdem man durch TLC feststellte, dass das Ausgangsmaterial verbraucht worden war, wurde das Reaktionsgemisch unter
Rückfluss 5 Stunden erhitzt. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und dann wurden 50 ml Wasser
zum Rückstand gegeben und die Mischung wurde dreimal mit
O30016/071S
25 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden einmal
mit 25 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man eine Flüssigkeit erhielt,
die durch Säulenchromatografie (Kieselgel, Äther:n-Hexan = 1:5) getrennt wurde und wobei man 494 mg Methylo-(N-methallyl-2,6-dichloroanilino)-phenylacetat
in einer Ausbeute von 76 % erhielt.
Die Verbindung wurde durch IR und NMR identifiziert.
IR(neat) cm"1: 3060, 2936, 2902, 2831, 1738, 1602,
1493, 1455, 1434, 1338, 1219, 1155, 1016, 894, 787, 773
(2H, s), 4#86 (IH, diffuses s),
5,01 (IH, diffuses s) , 6,84-7,38
(7H, m)
MS (70 eV) m/e;
367 (5%, M+ + 4), 365 (20%, M+ + 2),
363 (32%, M+), 322 (24%), 320 (35%), 290 (26%), 276 (25%), 268 (38%),
216 (34%), 215 (20%), 214 (100%), 91 (26%), 78 (20%), 55 (24%), 45 (33%)
Herstellung von Methyl-o-(N-3-chloro-2-butenyl-2,6-dichloroanilino)-phenylacetat.
- 44 -
030016/0713
Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispielen 7, 8 und mit der Ausnahme, dass man 3-Chloro-2-butenylchlorid anstelle
von Crotylchlorid verwendet und man erhält Methyl-o-(N-3-chloro-2-butenyl-2,6-dichloroanilino)-phenylacetat
als Endprodukt.
Das Produkt wurde durch IR, NMR und MS identifiziert:
IR(neat) cm"1: 3050, 3010, 2930, 2905, 2830, 1740,
1602, 1557, 1495, 1460, 1446, 1434, 1340, 1155, 1123, 788, 775, 744
NMR(CDCiI3)O ppm: lf 97 (Z) und 2f03 (E) (3H-. total,
individuelles q, individuelles J=IH), (E) und 3,31 (Z) (2H total,
3,25
individuelles s), 340 (3H, s), 4,38
(2H, m) , 5f66 (E) und 5,86
(Z)
MS (70 eV) m/e:
(IH ... total, individuelles td, individuelles j=12 und 1 Hz) ,
6f84-7f56 (7H, m)
399 (3%, M+ + 2), 397 (3%, M+) ,
364 (32%), 362 (47%), 278 (21%), 242 (28%), 216 (34%), 215 (24%),
214 (100%), 149 (37%), 91 (21%), 89 (56%), 57 (21%), 53 (38%)
Herstellung von N,N-Dimethyl-^ö-(N-ally1-2,6-dichloroanilino)
phenyl7-acetamid.
030016/071S
Man arbeitet wie in Beispiel 6, mit der Ausnahme, dass anstelle von Ammoniak Dimethylamin verwendet wurde und man
erhielt Ν,Ν-Dimethyl-^o-(N-allyl-2,6,-dichloroanilino)-phenyl7-acetamid.
Die Verbindung wurde durch Schmelzpunkt, IR und NMR identifiziert.
Fp. 110 bis 114°C (umkristallisiert aus n-Hexan)
IR(KBr) cm"1: 3055, 2918, 2843, 1652, 1489, 1447,
1229, 784, 773
NMR(CDCiI3)O ppm: 2,70 (3H, s) , 2,80 (3H, s),
3r08 (2H, s), 4,26 (2H, dt, J=6
und 2 H2), 5rll (IH, dg, J=I0 und
2 Hz), 5r19 (IH, dq, J=17 und
2 Hz), 5f93 (IH, ddt., J=17, 10 and
6 Hz), 6f90 - 7,25 (7H, m)
030016/0715
Claims (12)
1. NISSAN CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., TOKYO/ JAPAN
2. SAGAMI CHEMICAL RESEARCH CENTER, TOKYO/ JAPAN
o-(N-AlIy]-2,6-dichloroanilino)-phenylessigsäurederivate
und Verfahren zu deren Herstellung
PATENTANSPRÜCHE
o-(N-AlIy1-2,6-dichloroanilino)-pheny.lessigsäurederivate
der allgemeinen Formel
030016/0715
rl CH?
CJt I τ CH9COY
C-R1 2
worin bedeuten:
12 3
R , R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine
Alky!gruppe,
Y eine Hydroxygruppe, eine Alkoxylgruppe, eine -OM -
1 2
Gruppe, worin M ein Alkalimetallatom ist, eine -OM -1/5"
Gruppe, worin M ein Erdalkalimetallatom ist, eine Aminogruppe der Formel -NR R , worin R und R , die gleich
oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom
oder eine Alkylgruppe oder eine Hydroxylaminogruppe bedeuten .
. o- (N-A.llyl-2 ,6-dichloroanilino) -phenylessigsäurederivat
gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet ,
dass R , R und R jeweils ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff-
5 6
atomen und R und R jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
3. o-(N-Allyl-2,6-dichloroanilino)-phenylessigsäurederivat
gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet ,
030016/071$
dass R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R und R jeweils ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe
oder ein Chloratom bedeuten.
4. o-(N-Allyl-2,6-dichloroanilino)-phenylessigsäure gemäss Anspruch 3.
5. o-(N-Crotyl-2,6-dichloroanilino)-phenylessigsäure gemäss
Anspruch 3.
6. Natrium-o-(N-ally1-2,6-dichloroanilino)-phenylacetat
gemäss Anspruch
7. Methyl-o-(N-ally1-2,6-dichloroanilino)-phenylacetat gemäss
Anspruch 3.
8. Äthyl-o-(N-allyl-2,6-dichloroanilino)-phenylacetat gemäss
Anspruch 3.
9. Methyl-o-(N-methallyl-2,6-dichloroanilino)-phenylacetat
gemäss Anspruch
10. Methyl-o-(N-crotyl-2,6-dichloroanilino)-phenylacetat gemäss
Anspruch 3. ;
11. Methyl-o-^N-(3-chloro-2-buten-1-yl)-2,6-dichloroanilino/-phenylacetat
gemäss Anspruch
12. o-(N-AlIy1-2,6-dichloroanilino)-phenylacetamid gemäss
Anspruch 3.
13. N,N-Dimethyl-o-(N-ally1-2,6-dichloroanilino)-phenylacetamid
genäss Anspruch
030016/0718
14. ο-(N-AlIy1-2,6-dichloroanilino)-phenylacetohydroxamsäure
gemäss Anspruch 3.
15. Verfahren zur Herstellung eines o-(N-Allyl-2,6-dichloroanilino)
-phenylessigsäurederivats der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man in Gegenwart eines Alkalihydrids N-(2,6-DichlorophenyD-anthanylaldehyd
mit einem Allylhalogenidderivat der Formel (V)
R1
C=C- CH2 - X (V)
C=C- CH2 - X (V)
12 3 worin X Chlor oder Brom bedeutet und R , R und R die
in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, unter Bildung einer Verbindung der Formel (VI)
(VI)
12 3
worin R , R und R die vorher angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
worin R , R und R die vorher angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
dass man die Verbindung (VI) mit einem Formaldehyd-dialkylmercaptal-S-oxid
der Formel (VII)
030016/0716
CH.
SR
SOR
(VII)
worin R eine Alkylgruppe bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der Formel (III)
SOR
(III)
12 3
worin R , R , R und R die vorher angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
dass man die Verbindung (III) mit einem Alkohol der Formel
R4OH
worin R eine Alkylgruppe bedeutet, in Gegenwart einer Mineralsäure umsetzt, unter Bildung einer Verbindung der
Formel (Ia)
(Ia)
Ci I Ύ CH2COOR4
030016/0716
12 3 4
worin R , R , R und R die vorher angegebenen Bedeutungen haben;
dass man gegebenenfalls die so gebildete Verbindung (Ia) mit einem Alkalyhydroxid der Formel
M1OH
worin M die vorher angegebene Bedeutung hat, oder eine, Erdalkalihydroxid der Formel
M2(OH)2
worin M die vorher angegebene Bedeutung hat, hydrolysiert, und gewünschtenfalls das Produkt ansäuert oder
gewünschtenfalls die Verbindung (Ia) mit einem Hydroxylamin oder einem Amin der Formel
R5
R6
R6
worin R und R die vorher angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel (Ib),
(Ic), (Id) oder (Ie)
030016/071B
j 2 CH2COOM
(or Mf )
[Ib]
C-R-
CH2COOH
[Ic]
C-R
Il
C
[Id]
[Id]
CH2CON' e
NR6
CONHOH
C-R
/ν
[Ie]
worin R , R , R , R , R , M und M die vorher angegebenen
Bedeutungen haben.
16. Verfahren zur Herstellung eines o-(N-Allyl-2,6-dichloroanilino)-phenylessigsäurederivates
der Formel (I) gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass
man eine Verbindung der Formel (III)
(III)
0300 1 6/071B
"- 8 —
12 "ϊ worin R eine Alkylgr-ppe und R , R und R die vorher
angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart von Titantrichlorid zu einer Verbindung der Formel (IV)
(IV)
C-R
12 3 worin R , R , R und R die vorher angegebenen Bedeutungen
haben, reduziert,
dass man die Verbindung der Formel (IV) mit einem Alkohol der Formel
R4OH
worin R eine Alkylgruppe bedeutet, in Gegenwart einer Säure unter Bildung einer Verbindung der Formel (Ia)
CH-COOR
C-R
(Ia)
030018/0711
12 3 4
worin R , R , R und R die vorher angegebenen Bedeutungen
haben, umsetzt,
dass man gewünschtenfalls die Verbindung (Ia) mit einem
Alkalihydroxid der Formel
M1OH
worin M die vorher angegebene Bedeutung hat, oder einem
Erdalkalihydroxid der Formel
M2 (OH)2
worin M die vorher angegebene Bedeutung hat, hydrolysiert
und anschliessend gegebenenfalls das Produkt ansäuert oder
gewünschtenfalls die Verbindung der Formel (Ia) mit
einem Hydroxylamin oder einem Amin der Formel
R5
worin R und R die vorher angegebenen Bedeutungen haben,
unter Bildung einer Verbindung der Formeln (Ib), (Ic), (Id) oder (Ie)
- 10 -
030016/0715
[Ib]
I1 CH2COOH
[IC]
CONHOH
[Id]
C-R
C
[ie]
[ie]
worin R , R , R , R , R , M , M die vorher angegebenen
Bedeutungen haben, umsetzt.
- 11 -
030016/0716
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|---|---|---|---|
| JP11802678A JPS5545615A (en) | 1978-09-27 | 1978-09-27 | Derivative of (n-allyl-o-(2,6-dichloroanilino) phenyl) acetic acid |
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|---|---|---|---|
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