DE2903343A1

DE2903343A1 - Hypolipaemic bis-para-chloro-phenoxy-acetic acid prodn. - from sodium chloro-phenolate prepd. by reaction of chlorophenol with sodium hydroxide with azeotropic removal of water (OE 15.2.80)

Info

Publication number: DE2903343A1
Application number: DE19792903343
Authority: DE
Inventors: Erhard Prof Dr Goeres; Hellmut Dipl Chem Dr Just; Sigrid Kinast; Guenter Dipl Chem Dr Ziebell
Original assignee: Berlin Chemie AG
Current assignee: Berlin Chemie AG
Priority date: 1979-01-29
Filing date: 1979-01-29
Publication date: 1980-07-31

Abstract

In the prodn. of bis(p-chlorophenoxy)acetic acid (I), (A) a soln. of sodium p-chloro-phenolate is prepd. by reaction of p-chlorophenol with NaOH with azeotropic removal of water in a solvent mixt. of a 3-6C alcohol and a hydrocarbon of b.pt. 80-150 degrees C; (B) reacting the soln. at reflux with a dichloroacetic acid ester; (C) washing pptd. NaCl with water; (D) hydrolysing the reaction mixt. with NaOH with complete removal of the organic solvent by distn.; (E) pptg. (I) by addn. of dil. mineral acid and filtering it off; and (F) purifying the prod. by reprecipitation and/or recrystallisation. (I) is an orally active agent for lowering serum lipid and cholesterol levels. Simple process avoiding the use of metallic sodium or of NaH and giving pure (I) in up to 90% yield. The p-chlorophenol starting material need only be of technical grade.

Description

Titel der ErfindungTitle of the invention

Verfahren zur herstellung von Bis-p-Chlorphenoxyessigsäure Anwendungsgebiet der Erfindung Der Wirkstoff Bis-p-Chlorphenoxyessigsäure senkt bei oraler Anwendung den Lipid- und Cholesteringehalt im Serum in weit stärkerem Maße als die für diesen Zweck weltweit übliche 2-( p-Chlorphenoxy )-isobuttersäure bzw. deren Äthylester und zeigt überdies in noch geringerem Ausmaß Nebenwirkungen (1) Charakteristik der bekannten technischen Lösungen Die Herstellung von Bis-p-Chlorphenoxyessigsäure, die bisher nur als Ausgangsmaterial für weitere Synthesen werwendet wird, erfogt üblicherweise in zwei Stufen.Process for the production of bis-p-chlorophenoxyacetic acid Area of application of the invention The active ingredient bis-p-chlorophenoxyacetic acid lowers when administered orally the lipid and cholesterol content in the serum to a far greater extent than that for this Purpose worldwide common 2- (p-chlorophenoxy) -isobutyric acid or its ethyl ester and moreover shows to an even lesser extent side effects (1) characteristic of the known technical solutions The production of bis-p-chlorophenoxyacetic acid, which so far has only been used as starting material for further syntheses usually in two stages.

Zunächst wird durch Reaktion von Natrium-p-chlorphenolat mit Dichloressigsäure-methylester Bis-p-chlorphenoxyessigsäure-methylester hergestellt, dieser durch Umkristallisation gereinigt und dann verseift {2).First, by reacting sodium p-chlorophenolate with methyl dichloroacetate Bis-p-chlorophenoxyacetic acid methyl ester prepared, this by recrystallization cleaned and then saponified {2).

Während der Verseifung unproblematisch ist, erfordert die Bildung des Bis-p-chlorphenoxyessigsäure-esters einen relativ hohen Aufwand, Das Alkaliphenolat wird aus p-Chlorphenol und Natriumhydrid in Dimethylacetamid hergestellt, das auch Lösungsmittel für die folgende Umsetzung mit Dichloressigsäure-methylester ist Der naheliegende Gedanke, an Stelle des teuren Natriumhydrids Natriumalkoholat zu verwenden, ergibt im Falle der chlorfreien Verbindung nur eine Rohausbeute von 60 Vt (3). Versuche zur Anwendung dieser Verfahrensvariante auf die Synthese des Bis-p-chlorphenoxyessigsäureäthylesters ergaben noch schlechtere Ausbeuten. Erst nach Optimierungsversuchen konnten ebenfalls 60 < erhalten werden. Da der so hergestellte Ester nicht durch Umkristallisation gereinigt werden kann, muß er destilliert werden, was ein Vakuum unter 1 Torr und trotzdem noch sehr hohe Temperaturen um 200°C erfordert, bei denen schon teilweise Zersetzungen eintreten können.While saponification is unproblematic, education requires of the bis-p-chlorophenoxyacetic acid ester a relatively high cost, the alkali phenolate is made from p-chlorophenol and sodium hydride in dimethylacetamide, that too The solvent for the following reaction with methyl dichloroacetate is Der obvious thought, instead of the expensive sodium hydride Sodium alcoholate to use, gives in the case of the chlorine-free compound only a crude yield of 60 Vt (3). Attempts to apply this process variant to the synthesis of Bis-p-chlorophenoxyacetic acid ethyl ester gave even poorer yields. First after optimization attempts, 60 <could also be obtained. Since the so If the ester produced cannot be purified by recrystallization, it must be distilled be what a vacuum below 1 Torr and still very high temperatures around 200 ° C required, at which partial decomposition can occur.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung der analogen Diphenoxyessigsäure geht vom Natriumsalz der Dichloressigsäure aus, das mit Natriumphenolat umgesetzt wird (4). Auch hierbei werden nur Ausbeuten von maximal 60 % erhalten, und die Übertragung der Reaktion auf die Synthese von Bis-p-chlorphenoxyessigsäure ergibt erwartungsgemäß noch schlechtere Ausbeuten.Another method of making the analog diphenoxyacetic acid starts from the sodium salt of dichloroacetic acid, which is reacted with sodium phenolate becomes (4). Here, too, only yields of a maximum of 60% are obtained, and the transfer the response to the synthesis of bis-p-chlorophenoxyacetic acid gives as expected even worse yields.

Ziel der Erfindung Ziel der Erfindung war es, die beschriebenen Nachteile der bisher bekannten Vorfahren zu beseitigen Darlegung des Wesens der Erfindung Aufgabe der Erfindung war es, ein einfaches (möglichst) Einstopfverfahren unter Verwendung von leicht zugänglichen Ausgangsstoffen zu erarbeiten, bei dem die gewünschte Bis-p-chlorphenoxye6sigsäure in hoher Ausbeute und in möglichst hoher Reinheit erhalten wird. Außerdem sollte nicht mit metallischen Natrium (zur Herstellung des Phenolass) oder gar mit dem noch gefährlicheren Natriumhydrid gearbeitet werden, da dies für die technische Produktion einen hohen sicherheitstechnischen und auch materiellen Aufwand bedeuten würde.AIM OF THE INVENTION The aim of the invention was to overcome the disadvantages described to eliminate the previously known ancestors Explaining the essence of the invention The object of the invention was to provide a simple (if possible) one-pot method under Use of readily available raw materials to work out where the desired Bis-p-chlorophenoxy6acetic acid obtained in high yield and in the highest possible purity will. In addition, you should not use metallic sodium (for the production of the Phenolass) or even with the even more dangerous sodium hydride, as this is for the technical production has a high level of safety and also material Would mean effort.

Diese weitgefaßten Zielst el lungen konnten in Uberraschend einfacher Weise wie folgt gelöst werden: an stellt zunächst in einem Gemisch aus einem C3-C6-Alkohol, vorzugsweise n-Butanol, und einem Kohlenwasserstoff mit einem Siedepunkt zwischen 80 und 150 °Cw vorzugsweise Toluol, eine Lösung von Natrium-p-chlorphenolat her, indem man p-Chlorphenol und Natriumhydroxid (oder Natronlauge) azeotrop entwässert. Dieses Phenolat setzt man dann durch Kochen unter Rückfluß mit einem Dichloressigsäureester um, wäscht das ausgefallene Natriumchlorid mit Wasser aus dem Reaktionsgemisch aus und verseift den intermediär entstandenen Bis-p-chlorphenoxyessigsäure ester schließlich durch Kochen mit Natriumlauge, wobei die organischen Lösungsmittel abdestilliert werden. Aus der zu erhaltenden Lösung des Natriumsalzes der Bis-pchlorphenoxyessigsäure kann die freie Säure leicht durch Ansäuern ausgefällt werden. These broad objectives could be surprisingly easier Way to be solved as follows: an initially presents in a mixture from a C3-C6 alcohol, preferably n-butanol, and a hydrocarbon with a boiling point between 80 and 150 ° Cw, preferably toluene, a solution of sodium p-chlorophenolate by azeotropic dehydration of p-chlorophenol and sodium hydroxide (or caustic soda). This phenolate is then refluxed with a dichloroacetic acid ester around, the precipitated sodium chloride washes out of the reaction mixture with water and finally saponifies the bis-p-chlorophenoxyacetic acid ester formed as an intermediate by boiling with sodium hydroxide, the organic solvents being distilled off will. From the solution to be obtained of the sodium salt of bis-pchlorophenoxyacetic acid the free acid can easily be precipitated by acidification.

Überraschend ist die außerordentlich hohe Ausbeute nach diesem Verfahren, die bis zu 90 < zu reinem Produkt beträgt und die nach den bisher bekannten Verfahren bei weitem nicht erreichbar ist.The extraordinarily high yield from this process is surprising, which is up to 90 <to pure product and that according to the previously known processes is far from attainable.

Besonders überraschend ist jedoch, daß auf diese eise aus technischem p-Chlorphenol, das Isomere und Homologe enthält, ein bereits schmelzpunktreines Präparat erhalten wird, das zur Verwendung als Arzneimittel lediglich noch umgefällt werden muß, ohne daß sich jedoch hierbei der Schmelzpunkt noch verbessert. Die hohe Reinheit schon des Rohproduktes war nicht vorhersehbar, weil bereits 1 e isomerer oder homologer Chlorphenole die Bildung von ca. 2 <0 isomerer Bis-p-chlorphenoxyessigsäuren bewirken würde, gleiche Reaktivität der verunreinigenden Phenole vorausgesetzt. Es war zu erwarten, daß die isomeren und homologen Bis-p-chlorphenoxyessigsuren aufgrund ihrer Ähnlichkeit mit dem Hauptprodukt sowie ihrer Schwerlöslichkeit in Wasser gemeinsam mit diesem ausfallen würden.It is particularly surprising, however, that in this way from a technical point of view p-Chlorophenol, which contains isomers and homologues, an already melting point pure Preparation is obtained that only falls over for use as a medicine must be, but without the melting point improving. The height The purity of the crude product could not be foreseen, because 1e is already more isomeric or homologous chlorophenols, the formation of about 2 <0 isomeric bis-p-chlorophenoxyacetic acids would cause the same reactivity of the contaminating phenols provided. It was to be expected that the isomeric and homologous bis-p-chlorophenoxyacetic acids due to their similarity to the main product and their poor solubility in Water would fail together with this.

Ein solches erwartungsgemäßes Verhalten hätte einen niedrigeren Schmelzpunkt des Präparates bedingt.Such expected behavior would have a lower melting point of the preparation conditionally.

Ein weiterer Vorteil des neuen Verfahrens ist die hohe Konzentration der Reaktionskomponenten, die gegenüber den bisherigen Produktionsverfahren die Herstellung der fünffachen 38enge im gleichen Reaktionsvolumen gestattet.Another advantage of the new process is the high concentration of the reaction components, which compared to the previous production processes Making the five times the size allowed in the same reaction volume.

Ausführungsbeispiel 1. 25,7 g p-Chlorphenol in 100 ml n-Butanol und 100 ml Toluol wurden mit 8,2 g Natriumhydroxid unter azeotroper Abtrennung von Wasser unter Rückfluß gekocht. Nach vollständiger Abscheidung des Reaktionswassers wurden 17,2 g Dichloressigsäure-methylester zugesetzt und 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wurde abgekühlt, das gebildete Kochsalz durch Zugabe von Wasser gelöst, abgetrennt und die organische Phase mit 5 g Natriumhydroxid in 50 ml tWaæser verseift, wobei die organischen Lösungsmittel abdestilliert wurden. Dabei wurde das Flüssigkeitsvolumen im Reaktionskolben durch zeitweilige Zugabe von Wasser konstant gehalten. Nach 5 Stunden wurde abgekühlt, mit 1 g Aktivkohle behandelt, nach 2 Stunden abgesaugt und die Bis-p-chlorphenoxyessigsäure durch Zugabe von Salzsäure ausgefällt.Embodiment 1. 25.7 g of p-chlorophenol in 100 ml of n-butanol and 100 ml of toluene were mixed with 8.2 g of sodium hydroxide with azeotropic separation of water refluxed. After the water of reaction had separated off completely 17.2 g of methyl dichloroacetate were added and the mixture was refluxed for 8 hours. It was then cooled, and the sodium chloride formed was dissolved by adding water and separated off and the organic phase is saponified with 5 g of sodium hydroxide in 50 ml of tWaæser, with the organic solvents were distilled off. The liquid volume was kept constant in the reaction flask by intermittent addition of water. After 5 It was cooled for hours, treated with 1 g of activated charcoal and, after 2 hours, filtered off with suction and the bis-p-chlorophenoxyacetic acid is precipitated by adding hydrochloric acid.

Ausbeute: 26,5 g = 85 % d. Th.Yield: 26.5 g = 85% of theory. Th.

F w 141 - 143 °C Die Umkristallisation aus Chlorkohlenwasserstoffen, z.B.F w 141 - 143 ° C Recrystallization from chlorinated hydrocarbons, e.g.

Chloroform, ergibt weiße Nadeln, F = 142,5 - 144 °C 2. 25,7 g p-Chlorphenol und 8,2 g Natriushydroxid wurden in einer Mischung aus 100 ml Isoamylalkohol und 100 ml Benzin (Siedepunkt 120-130 0C) zu einer p-Chlorphenolatlösung umgesetzt wie in Beispiel 1. Danach wurden 17,2 g DichloressigsSure-methylester zugesetzt und 8 Stunden unter Rlickfluß gekocht. Die weitere Aufarbeitung erfolgte wie unter 1 beschrieben.Chloroform, gives white needles, F = 142.5 - 144 ° C 2. 25.7 g of p-chlorophenol and 8.2 g of sodium hydroxide were in a mixture of 100 ml of isoamyl alcohol and 100 ml of gasoline (boiling point 120-130 0C) converted into a p-chlorophenolate solution like in Example 1. 17.2 g of methyl dichloroacetate were then added and Boiled under reflux for 8 hours. The further work-up was carried out as under 1 described.

Ausbeute: 25,2 g = 81 % d. Th, F = 139 - 142 0C 3. 771 g p-Chlorphenol, 1,5 1 n-Butanol, 1,5 1 Toluol und 245 g Natriumhydroxid wurden wie in Beispiel 1 entwässert. Nach Abtrennung des Wassers wurden 400 ml Lösungsmittelgemisch abdestilliert und 515 g Dichloressigsäure -methylester durch einen Tropftrichter zugegeben.Yield: 25.2 g = 81% of theory. Th, F = 139-142 0C 3. 771 g p-chlorophenol, 1.5 liters of n-butanol, 1.5 liters of toluene and 245 g of sodium hydroxide were used as in Example 1 drains. After the water had been separated off, 400 ml of solvent mixture were distilled off and 515 g of dichloroacetic acid methyl ester through a dropping funnel admitted.

Danach wurde weitergearbeitet wie in Beispiel 1.Then the procedure was continued as in Example 1.

Ausbeute: 846 g = 90 % d. Th.Yield: 846 g = 90% of theory. Th.

F = 142 - 144 °C 4. Wirkung auf den Cholesterin- und Triglyceridspiegel an normolipämischen Ratten bei wiederholter Applikation.F = 142 - 144 ° C 4. Effect on cholesterol and triglyceride levels on normolipemic rats with repeated application.

Clofibrinsäure 2 - (4-Chlorphenoxy)-isobuttersäure , ein bekannter Wirkstoff mit cholesterin- und triglyceridsenkenden Eigenschaften, sowie Bis-t4-chlorphenoxy)-essigsäure wurden in den Dosierungen von 1 x 10-3 3 Mol/kg Korpermasse bzw 2 x 10-4 Mol/kg Körpermasse (KM) männlichen Ratten (200 - 230 g) täglich mit dem Futter verabreicht. Dabei wurden die Tiere in Gruppen von 16 Tieren gehalten. Am 9, Tag wurde zur Cholesterin- und Triglyceribderidbestimmung unter Äthernarkose Blut aus dem Herzen entnommen. Die Cholesterinbestimmung erfolgte nach der nichtenzymatischen Methode von RE. Boromen (Clin. Chem. 8 (1962) 302), die Bestimmung der Triglyceride enzymatisch mit der Biochemica Testkombination der Fa. Boehringer Mannheim (Testvorschrift für Triglyceridbestimmung der Fa. Boehringer).Clofibric acid 2- (4-chlorophenoxy) isobutyric acid, a well-known one Active ingredient with cholesterol- and triglyceride-lowering properties, as well as bis-t4-chlorophenoxy) acetic acid were in the doses of 1 x 10-3 3 mol / kg body mass or 2 x 10-4 mol / kg Body mass (KM) male rats (200-230 g) administered daily with the feed. The animals were kept in groups of 16 animals. On the 9th day, the cholesterol and triglyceride deride determination under ether anesthesia, blood is taken from the heart. The cholesterol determination was carried out according to the non-enzymatic method of RE. Boromen (Clin. Chem. 8 (1962) 302), the determination of the triglycerides enzymatically with the Biochemica test combination from Boehringer Mannheim (test specification for triglyceride determination from Boehringer).

Die Tabelle 1 gibt die Ergebnisse der vergleichenden Untersuchungen an (Sx = Standardabweichung) Tabelle 1 Kontrolle Bis-(4-chlorphenoxy)- Clofibrinsäure (2 x 10-4 Mol/kg) ( 1 x 10-3 Mol/kg) Gesamtcholesterin 62,0 24,1 # 13,9 31,0 # 15,5 mg/100 ml # 12,7 # Sx Triglyceride mg/100 ml 108,9 # 26,3 43,9 # 19,5 73,6 # 13,3 # Sx 5. Hypocholesterin-Smische Wirksamkeit an normolipämischen Mäusen.Table 1 gives the results of the comparative investigations an (Sx = standard deviation) Table 1 Control bis (4-chlorophenoxy) - clofibric acid (2 x 10-4 moles / kg) (1 x 10-3 moles / kg) total cholesterol 62.0 24.1 # 13.9 31.0 # 15.5 mg / 100 ml # 12.7 # Sx triglycerides mg / 100 ml 108.9 # 26.3 43.9 # 19.5 73.6 # 13.3 # Sx 5. Hypocholesterol-Smic Effectiveness in Normolipemic Mice.

Clofibrinsäure und Bis-(4-chlorphenoxy)-essigsdure wurden in einer Dosierung von 5 x 10-4 4 Mol/kg Körpermasse 1 x täglich an 2 aufeinanderfolgenden Tagen männlichen ICR-Albinomäusen (Körpermasse 30 -35 g) verabreicht. Beide Substanzen wurden mittels 0,5 %igem Ultraamylopektin suspendiert und oral appliziert, Nach Dekapetieren der Tiere wurden im Blutserum Cholesterin wie im Beispiel 4 beschrieben bestimmt; die Bestimmung der ß-Lipoproteine erfolgte nach der Methode von M. Burstein et al. (Am. Biol. Chem. 17 (1959) 23).Clofibric acid and bis (4-chlorophenoxy) acetic acid were in one Dosage of 5 x 10-4 4 mol / kg body mass once a day on 2 consecutive days Days administered to male ICR albino mice (body mass 30-35 g). Both substances were suspended by means of 0.5% ultraamylopectin and administered orally, after The animals were removed from cholesterol in the blood serum as described in Example 4 certainly; the determination of the ß-lipoproteins was carried out according to the method of M. Burstein et al. (Am. Biol. Chem. 17 (1959) 23).

Tabelle 2 gibt die Veränderung des Cholesteringehalts und der ß-Lipoproteine nach zweimaliger Gabe von Clofibrinsäure und Bis-(4-chlorphenoxy)-essigsäure an.Table 2 gives the change in the cholesterol content and the ß-lipoproteins after two doses of clofibric acid and bis (4-chlorophenoxy) acetic acid.

Tabelle 2 Cholesterin im Serum (Angaben in mg % # S x und in % zur Kontrolle.Table 2 Cholesterol in serum (data in mg% # S x and in% for Control.

Jedem Mittelwert liegen 10 Einzelwerte zugrunde). Each mean value is based on 10 individual values).

Kontrolle % Clofibrinsäure % Bis-(4-chlorphenoxy)-essigsäure % 106,30 + 5,31 100 92,17 + -13,30 51,86 + - 53,00 6,90 13,16 156,92 + 29,18 100 94,66 + -39,68 62,77 + - 60,00 26,67 28,68 ß - - Lipoproteine im Serum (% Wirkung zur Kontrolle) Kontrolle Clofibrinsäure Bis-(4-chlorphenoxy)-essig-~~~~~~~~~~~~~~~~ säre ~~~~~~ 100 + 0,94 - 84,51 100 + 6,00 - 71,00 6. Vergleichende Bestimmung der Wirkung von Clofibrinsäure und Bis-(4-chlorphenoxy)-essigsäure auf die Entwicklung der Lebermasse.Control% clofibric acid% bis (4-chlorophenoxy) acetic acid% 106.30 + 5.31 100 92.17 + -13.30 51.86 + - 53.00 6.90 13.16 156.92 + 29.18 100 94.66 + -39.68 62.77 + - 60.00 26.67 28.68 ß - - Lipoproteins in serum (% effect compared to control) Control clofibric acid bis (4-chlorophenoxy) acetic acid ~~~~~~~~~~~~~~~~ acid ~~~~~~ 100 + 0.94 - 84.51 100 + 6.00 - 71.00 6. Comparative determination of the effect of Clofibric acid and bis (4-chlorophenoxy) acetic acid on liver mass development.

Die Versuchsdurchführung entspricht den Beispielen 4 und 5; die Applikation erfolgte intraperitoneal bzw. oral einmal täglich in einer Menge von jeweils 5 10-4 4 Mol/kg Körpermasse über insgesamt 5 Tage an männliche Wistar-Ratten. Nach Dekapetierung der Tiere wurden die Bebermassen feucht und trocken bestimmt.The test procedure corresponds to Examples 4 and 5; the application took place intraperitoneally or orally once a day in an amount of 5 10-4 each time 4 mol / kg body mass for a total of 5 days on male Wistar rats. After de-tapping the Beber masses of the animals were determined wet and dry.

Tebelle 3 gibt die Ergebnisse der Versuche an.Table 3 shows the results of the tests.

Lebermasse (feucht) (i.p.-Applikation) Lebermasse (trocken) Kontrolle Clofibrin- Bis-(4-Chlor.) Kontrolle Clofibrin- (Bis-(4-Cl.Liver mass (moist) (i.p. application) Liver mass (dry) control Clofibrin bis (4-chloro.) Control clofibrin (bis (4-Cl.

g # Sx % säure g # Sx % g # Sx % säure g # Sx % g # Sx % g # Sx % 2,64 # 100 3,48 # +31,8 4,60# + 74,2 1,00 # 100 1,18 # 18,0 1,58 # 58,0 0,38 0,40 2,33 0,12 0,12 0,95 (p.o.-Applikation) 4,27 # 100 4,61# +8,0 5,52# 29,3 2,40# 100 2,70# +12,5 3,65# +58,1 0,38 0,26 0,76 0,22 0,35 0,42 7. Bestimmung der TD50 von Bis-(4-chlorphenoxy)-essigsäure Zur Bestimmung der LD50 von Bis-(4-chlorphenoxy)-essigsäure wurden die Substanzen in der für die jeweilige Applikationsart erforderlichen Form den Tieren appliziert, Die Bedingungen zur Bestimmung der LD50-Werte entsprechen dem Stand der Technik und sind genormt.g # Sx% acid g # Sx% g # Sx% acid g # Sx% g # Sx% g # Sx% 2.64 # 100 3.48 # +31.8 4.60 # + 74.2 1.00 # 100 1.18 # 18.0 1.58 # 58.0 0.38 0.40 2.33 0.12 0.12 0.95 (p.o. application) 4.27 # 100 4.61 # +8.0 5.52 # 29.3 2.40 # 100 2.70 # +12.5 3.65 # +58.1 0.38 0.26 0.76 0.22 0.35 0.42 7. Determination of the TD50 of Bis- (4-chlorophenoxy) -acetic acid For determining the LD50 of bis- (4-chlorophenoxy) -acetic acid the substances were in the form required for the respective type of application applied to the animals, The conditions for determining the LD50 values correspond the state of the art and are standardized.

Tier LD50 Werte Applikationsart Ratte, p.o. 4,91 g/kg Körpermasse (24 Stunden) p.o. 3,76 g/kg (48 " ) Ratte, i.p. 0,291 g/kg " (24 ") " i.p. 0,262 g/kg " (48 ") Maus, i.p. 0,313 g/kg " (24 ") " i.p. 0,262 g/kg " (48 ") Kaninchen p.o. 2,37 g/kg " (24 ") " p.o. 1,4 g/kg " (48 ") Literatur: (1) E. Göres u.a., Acta Biol. Med. Germ., 35, 1745, (1976) (2) Sandoz AG, Niederländisches Patent 6 807 846 (3) K. Auwers und K. Haymann, B., 37,2795 (t894) (4) H. Scheibler und N. Baumann, B., 62, 2057 -(1929)Animal LD50 values Type of application rat, p.o. 4.91 g / kg body mass (24 hours) p.o. 3.76 g / kg (48 ") rat, i.p. 0.291 g / kg" (24 ")" i.p. 0.262 g / kg "(48") mouse, i.p. 0.313 g / kg "(24") "i.p. 0.262 g / kg" (48 ") rabbit p.o. 2.37 g / kg "(24") "p.o. 1.4 g / kg" (48 ") Literature: (1) E. Göres et al., Acta Biol. Med. Germ., 35, 1745, (1976) (2) Sandoz AG, Dutch Patent 6,807 846 (3) K. Auwers and K. Haymann, B., 37.2795 (t894) (4) H. Scheibler and N. Baumann, B., 62, 2057 - (1929)

Claims

Claim 1. Process for the preparation of bis-p-chlorophenoxyacetic acid characterized in that from p-chlorophenol and sodium hydroxide in a solvent mixture from a C3-C6 alcohol and a hydrocarbon boiling between 80 and 150 ° C a solution of sodium p-chlorophenolate is produced with azeotropic separation of water, with a dichloro acid ester under reflux to a bis-p-chlorophenoxy acetic acid ester implemented, then after washing out the separated sodium chloride with water with sodium hydroxide solution with complete distillation of the organic solvents saponified and bis-p-chlorophenoxyacetic acid by adding dilute mineral acid precipitated, filtered off and finally by reprecipitation and / or recrystallization is cleaned.

2. The method according to item 1, characterized in that the used Alcohol is preferably n-butanol and the hydrocarbon is preferably toluene.