DE1493912C - 2- (Naphthyl-1) -3-furyl- or -3-tetrahydrofuryl-propionic acid and their sodium salts and processes for their preparation - Google Patents
2- (Naphthyl-1) -3-furyl- or -3-tetrahydrofuryl-propionic acid and their sodium salts and processes for their preparationInfo
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Description
Die Erfindung betrifft 2-(Naphthyl-l')-3-furyl-beziehungsweise-3-tetrahydrofurylpropionsäure der Formeln The invention relates to 2- (naphthyl-1 ') -3-furyl- or -3-tetrahydrofurylpropionic acid of the formulas
CH-COOHCH-COOH
beziehungsweiserespectively
CH7-CH-COOHCH 7 -CH-COOH
und deren Natriumsalze sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.and their sodium salts and a process for their preparation.
Die Verbindungen der oben angegebenen Formeln werden dadurch hergestellt, daß man 2-(Naphthyl-l')-3 - furyl - beziehungsweise - 3 - tetrahydrofuryl - propionitril mit Alkali in Gegenwart von Benzylalkohol bei erhöhter Temperatur hydrolysiert und die erhaltene Säure gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ihr Natriumsalz überführt.The compounds of the formulas given above are prepared by adding 2- (naphthyl-1 ') -3 - furyl - or - 3 - tetrahydrofuryl - propionitrile with alkali in the presence of benzyl alcohol hydrolyzed at elevated temperature and the acid obtained, optionally in a manner known per se converted into their sodium salt.
Es ist zwar allgemein bekannt, Nitrile mit Alkali in Gegenwart von Alkoholen zu hydrolysieren und wobei als Alkohole beispielsweise Äthanol oder Amylalkohol verwendet werden. Versuche haben jedoch ergeben, daß im vorliegenden Fall bei der Verwendung von Äthylalkohol und Amylalkohol stets nur Gemische der Säuren mit den entsprechenden Säureamiden entstehen, wobei die Amidmenge überwiegt. Wird dagegen die Hydrolyse nach dem erfindungsgemäßen Verfahren mit Benzylalkohol durchgeführt, so erhält man überraschenderweise nur die Säure in guter Ausbeute, und außerdem sind auch die Hydrolysezeiten wesentlich kürzer als beim Arbeiten mit Äthylalkohol oder Amylalkohol. Der Benzylalkohol ist also diesen Alkoholen gegenüber nicht äquivalent, und das Ergebnis war nicht voraussehbar.It is well known to hydrolyze nitriles with alkali in the presence of alcohols and wherein as alcohols, for example, ethanol or amyl alcohol can be used. However, attempts have shown that in the present case when using ethyl alcohol and amyl alcohol only mixtures of the acids are formed with the corresponding acid amides, the amount of amide predominating. If, on the other hand, the hydrolysis is carried out with benzyl alcohol by the process according to the invention, then Surprisingly, only the acid is obtained in good yield, and the hydrolysis times are also lower much shorter than when working with ethyl alcohol or amyl alcohol. The benzyl alcohol is therefore not equivalent to these alcohols, and the result could not be foreseen.
Vorzugsweise wird das Alkali und das entsprechende Nitril in äquimolaren Mengen verwendet. Die als Ausgangsmaterial zu verwendenden Nitrile können zweckmäßigerweise entweder durch Behandlung von 2-(Naphthyl-l')-acetonitril mit Natriumamid und anschließende Kondensation des gebildeten Natriumderivats mit einem Furfuryl- oder Tetrahydrofurfurylhalogenid oder durch Behandlung von 3-Furyl- oder 3-Tetrahydrofuryl-propionitril mit Natriumamid undThe alkali and the corresponding nitrile are preferably used in equimolar amounts. As Starting material to be used nitriles can conveniently either by treating 2- (Naphthyl-1 ') - acetonitrile with sodium amide and subsequent condensation of the sodium derivative formed with a furfuryl or tetrahydrofurfuryl halide or by treating 3-furyl or 3-Tetrahydrofuryl-propionitrile with sodium amide and
anschließende Kondensation mit einem Naphthyl-1-halogenid erhalten werden.subsequent condensation with a naphthyl-1-halide can be obtained.
Die Verbindungen der obigen Formel besitzen den Cholesterinspiegel erniedrigende und die Sekretion der Galle erhöhende Eigenschaften. In Vergleichsver-The compounds of the above formula have cholesterol-lowering and secretion-reducing properties Bile increasing properties. In comparison
suchen wurden diese Wirkungen gegenüber dem bekannten Natriumbiphenylylbutyrat (Journal of the American Chemical Society, Bd. 79 [1957], S. 3514) geprüft und die Werte für die Senkung des Cholesterin-, Lipid- und Lipoproteinspiegels im Blut nach der Ver-we were looking for these effects against the well-known sodium biphenylyl butyrate (Journal of the American Chemical Society, Vol. 79 [1957], p. 3514) and the values for the lowering of cholesterol, Lipid and lipoprotein levels in the blood after treatment
abreichung der geprüften Substanzen ermittelt. Die Versuche wurden mit Ratten durchgeführt, bei denen Hypercholesterolemie nach der von G a r a 11 i η i und CoI. in »Experiencia«, 1956, 9, S. 347, beschriebenen Methode durch intervenöse Gabe von 250 mg/kgdelivery of the tested substances is determined. The experiments were carried out with rats in which Hypercholesterolemia according to that of G a r a 11 i η i and CoI. in "Experiencia", 1956, 9, p. 347, described Method by intervening administration of 250 mg / kg
p-Isooctylpolyoxyäthylenphenolan 20 Stunden alten männlichen Ratten hervorgerufen wurde. Die zu prüfenden Verbindungen wurden diesen Ratten intraperitoneal in einer Dosis von 150 mg/kg Körpergewicht verabreicht. 18 Stunden nach der Injektion p-isooctyl polyoxyethylene phenolane 20 hours old male rats. The compounds to be tested were given intraperitoneally to these rats administered at a dose of 150 mg / kg body weight. 18 hours after the injection
wurden die Ratten geköpft. Mit dem Serum der geköpften Tiere wurde dann das Cholesterin nach der von Zack und Z a 1 k i s in American Journal of Chimical Pathology 1957, S. 583 bis 588, beschriebenen Methoden bestimmt. Die Lipide wurden nach derthe rats were beheaded. The cholesterol was then determined using the serum from the decapitated animals by Zack and Z a 1 kis in American Journal of Chimical Pathology 1957, pp. 583-588 Methods determined. The lipids were after
von D e 1 s a 1 in Bulletin de la Societe de Chimie Biologique, 26 (1944), S. 99, beschriebenen Methode und die /3-Lipoproteine nach B u r s t e i n, »Pathologie et Biologie« (La semaine des Höspitoux-Annales de Pathologie et Biologie, Paris) April 1958, S. 54,by D e 1 s a 1 in Bulletin de la Societe de Chimie Biologique, 26 (1944), p. 99 and the / 3-lipoproteins according to Bu r s t e i n, »Pathologie et Biologie "(La semaine des Höspitoux-Annales de Pathologie et Biologie, Paris) April 1958, p. 54,
bestimmt.definitely.
Die erhaltenen Werte sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt. Die hierin angegebenen Koeffizienten wurden wie folgt berechnet:The values obtained are summarized in Table I below. The coefficients given herein were calculated as follows:
Cholesterinkoeffizient =Cholesterol coefficient =
Lipidkoeffizient =
/J-Lipoproteinkoeffizient =Lipid coefficient =
/ J-lipoprotein coefficient =
Cholesterinsenkung bei den mit den Verbindungen desCholesterol lowering in those with the compounds of the
Beispiels 1 oder 2 behandelten Tieren im Vergleich zu denExample 1 or 2 treated animals compared to the
nicht behandelten Tieren (p-Isooctylpolyoxyäthylenphenol allein)untreated animals (p-isooctyl polyoxyethylene phenol alone)
Cholesterinsenkung bei den mit NatriumbiphenylylbutyratCholesterol lowering in those with sodium biphenylyl butyrate
behandelten Tieren im Vergleich zu den nicht behandeltentreated animals compared to the untreated
Tieren (p-Isooctylpolyoxyäthylenphenol allein)Animals (p-isooctyl polyoxyethylene phenol alone)
Lipidsenkung durch die Verbindung der Beispiele 1 oder 2
Lipidsenkung durch NatriumbiphenylylbutyratLipid lowering by the compound of Examples 1 or 2
Lipid lowering by sodium biphenylyl butyrate
/J-Lipoproteinsenkung durch die Verbindung Beispiel 1 oder 2
jS-Lipoproteinsenkung durch Natriumbiphenylylbutyrat/ J-lipoprotein lowering by the compound example 1 or 2
jS-lipoprotein lowering by sodium biphenylyl butyrate
KoeffizientCholesterol-
coefficient
KoeffizientLipoprotein
coefficient
Natrium-2-(naphthyl-r)-3-furyl-propionat (Beispiel 1)
Natrium-2-(naphthyl-1 ')-3-tetrahydrofurylpropionat
(Beispiel 2) Sodium biphenylyl butyrate
Sodium 2- (naphthyl-r) -3-furyl-propionate (Example 1)
Sodium 2- (naphthyl-1 ') -3-tetrahydrofuryl propionate
(Example 2)
120
110,4 100
120
110.4
186
60 100
186
60
282
26,6 100
282
26.6
Ferner wurde die LD50 bei Verabreichung auf oralem oder intraperitonealem Wege in destilliertem Wasser gelöst, an der Ratte in mg/kg bestimmt und dabei folgende Werte erhalten:Furthermore, the LD 50 when administered orally or intraperitoneally was dissolved in distilled water, determined on the rat in mg / kg and the following values were obtained:
Natrium-2-(naphthyl-l')-3-furylpropionat Sodium 2- (naphthyl-1 ') -3-furylpropionate
Natrium-2-(naphthyl-1 ')-3-tetrahydrofurylpropionat Sodium 2- (naphthyl-1 ') -3-tetrahydrofuryl propionate
Natriumbiphenylylbutyrat ..Sodium biphenylyl butyrate ..
BuccalwegBuccalweg
15001500
750
1500750
1500
Intraperitonealweg Intraperitoneal route
300
300300
300
Beispiel 1
2-(Naphthyl-1 ')-3-furylpropionsäureexample 1
2- (naphthyl-1 ') -3-furylpropionic acid
CH-COOHCH-COOH
IOIO
Cholesterin ist verantwortlich für die Entstehung von Atheromen, die sich durch eine Ansammlung _ von Lipiden und Lipoproteinen an bestimmten Punkten des Kreislaufsystems bilden. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen den Cholesterin- und teilweise zusätzlich den Lipid- und Lipoproteinspiegel im Blut senken, sind sie somit als Mittel gegen Arteriosklerose brauchbar und hierin der bekannten Substanz überlegen.Cholesterol is responsible for the formation of atheromas, which are caused by an accumulation of _ of lipids and lipoproteins at certain points in the circulatory system. Since the invention Compounds the cholesterol and in some cases also the lipid and lipoprotein levels lower in the blood, they are thus useful as an anti-arteriosclerosis agent and are the known substance herein think.
Die 2 - (Naphthyl - Γ) - 3 - furyl - beziehungsweise-3 - tetrahydrofurylpropionsäure und deren Natriumsalze können vermischt oder aufgelöst in Lösungsmitteln oder üblichen Hilfsstoffen zur Behandlung von Artheriosklerose verwendet werden.The 2 - (naphthyl - Γ) - 3 - furyl - or -3 - Tetrahydrofurylpropionic acid and its sodium salts can be mixed or dissolved in solvents or conventional auxiliaries for the treatment of atherosclerosis can be used.
40 Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 2-(Naphthyl-r)-3-furyl-propionitril ist wie folgt hergestellt worden: 40 The 2- (naphthyl-r) -3-furyl-propionitrile used as starting material above has been prepared as follows:
In einen gut getrockneten Kolben werden 580 ecm trockner Äther, 58 g Natriumamid von 90% (1,26 Mol NaNH2) und 196 g (1,17 Mol) 2-(Naphthyl-l')-acetonitril eingebracht, und das Ganze wird dann 1 Stunde und Rückfluß erhitzt. Anschließend wird der Kolben in einem Eisbad abgekühlt und die Mischung tropfenweise mit 157 g (1,34 Mol) Furfurylchlorid, die in 157 ecm trockenem Äther gelöst sind, versetzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann das Produkt in Wasser gegossen und mit Salzsäure angesäuert. Durch Destillation erhält man 208 g einer klargelben viskosen Flüssigkeit, die bei 193 bis 196° C bei einem Druck von unter 3 mm übergeht. Die nochmalige Destillation ergibt das 2-(Naphthyl-l')-3-furylpropionitril von Kp.2 194 bis 195° C und einem Brechungsindex η 2i = 1,611. Die Verbindung kristallisiert bei Umgebungstemperatur.In a well-dried flask, 580 ecm of dry ether, 58 g of 90% sodium amide (1.26 mol NaNH 2 ) and 196 g (1.17 mol) of 2- (naphthyl-1 ') acetonitrile are introduced, and the whole is then heated to reflux for 1 hour. The flask is then cooled in an ice bath and 157 g (1.34 mol) of furfuryl chloride dissolved in 157 cc of dry ether are added dropwise to the mixture. The reaction mixture is then refluxed for 6 hours, then the product is poured into water and acidified with hydrochloric acid. Distillation gives 208 g of a clear yellow viscous liquid which passes over at 193 to 196 ° C. at a pressure of less than 3 mm. The repeated distillation yields the 2- (naphthyl-l ') - 3-furylpropionitril Kp of 2194-195 ° C and a refractive index η 2 i = 1.611.. The compound crystallizes at ambient temperature.
Durch zweimalige Umkristallisation aus einer Mischung von Äthanol und Hexan (1:1) erhält man die Verbindung als weiße Substanz vom F. 46,5 bis 480C (unter dem Mikroskop auf erhitztem Platin).Recrystallization twice from a mixture of ethanol and hexane (1: 1) gives the compound as a white substance with a melting point of 46.5 to 48 ° C. (under the microscope on heated platinum).
B e i s ρ i e 1 2B e i s ρ i e 1 2
2-(Naphthyl-l')-3-tetrahydrofurylpropionsäure2- (naphthyl-1 ') -3-tetrahydrofurylpropionic acid
3535
79 g (0,32 Mol) 2-(Naphthyl-l')-3-furyl-propionitril werden zusammen mit 40 g (0,705 Mol) Kaliumcarbonat und 1660 ecm Benzylalkohol 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird der Benzylalkohol im Vakuum abgetrieben und der feste Rückstand in Wasser aufgelöst. Dann wird die Lösung mit Salzsäure bis zum Umschlag von Kongorot angesäuert und hierauf mit Benzol extrahiert. Durch Destillation des Extraktes wurden 56,5 g einer viskosen gelben Flüssigkeit von Kp^ 218 bis 219°C (Ausbeute 71,3% der Theorie) erhalten, die mit Äther bedeckt wurden, wobei ein breiförmiges Produkt entstand, das nach mehrstündigem Stehen in einem Kühlschrank unter Bildung von fast weißen Kristallen auskristallisierte. Durch dreimalige Umkristallisation aus Äthylacetat oder einer Mischung von Äthylacetat und Hexan (6:1) wurde die a-(Naphthyl-l')-3-furyl-propionsäure vom F. 80 bis 82° C erhalten.79 g (0.32 mol) of 2- (naphthyl-1 ') -3-furyl-propionitrile are used together with 40 g (0.705 mol) of potassium carbonate and 1660 ecm of benzyl alcohol heated under reflux for 15 hours. Then the benzyl alcohol driven off in vacuo and the solid residue dissolved in water. Then the solution is with Hydrochloric acid acidified to Congo red and then extracted with benzene. By distillation of the extract were 56.5 g of a viscous yellow liquid of bp ^ 218 to 219 ° C (yield 71.3% of theory), which were covered with ether, resulting in a pulpy product that after standing in a refrigerator for several hours crystallized to form almost white crystals. By recrystallization three times from ethyl acetate or a mixture of ethyl acetate and hexane (6: 1) became a- (naphthyl-1 ') -3-furyl-propionic acid obtained from 80 to 82 ° C.
Das Natriumsalz der obigen Säure wurde in üblicher Weise aus dieser durch stöchiometrische Neutralisation bei Zimmertemperatur mit Natriumcarbonat hergestellt. Es schmilzt bei 302 bis 3030C (erhitztes Platin) und stellt weiße Kristalle dar, die in kaltem Wasser unlöslich und in siedendem Wasser löslich sind.The sodium salt of the above acid was prepared from this in a conventional manner by stoichiometric neutralization at room temperature with sodium carbonate. It melts at 302 to 303 ° C. (heated platinum) and represents white crystals which are insoluble in cold water and soluble in boiling water.
CH,-CH-COOHCH, -CH-COOH
65 g (0,259 Mol) 2-(Naphthyl-l')-3-tetrahydrofurylpropionitril (Kp04 154° C) werden gemäß Beispiel 1 hydrolysiert.65 g (0.259 mol) 2- (naphthyl-1 ') -3-tetrahydrofurylpropionitrile (boiling point 04 154 ° C.) are hydrolyzed according to Example 1.
Nun wird der Benzylalkohol im Vakuum abgetrieben, wobei sich ein öl abscheidet, das sich im Kühlschrank verfestigt (31,5 g). Der Feststoff wird abfiltriert, die Mutterlaugen werden mit Benzol extrahiert. Nach dem Vereinigen des abfiltrierten Feststoffes mit dem Extrakt wird dieser destilliert. Dabei werden 15 g eines viskosen Produktes erhalten, das bei der Destillation beim Kp.1>5 217 bis 218°C übergeht (Ausbeute 66,5% der Theorie) und das anschließend in 25 ecm Äthylacetat aufgenommen wird. Durch Zusatz von Hexan fallen dann weiße Kristalle aus, die abfiltriert und aus Äthylacetat dreimal umkristallisiert werden. Man erhält die 2-(Naphthyl-l')-3-tetrahydrofurylpropionsäure in Form weißer Kristalle vom F. 135°C (auf erhitztem Platin).The benzyl alcohol is then driven off in vacuo, an oil separating out and solidifying in the refrigerator (31.5 g). The solid is filtered off, the mother liquors are extracted with benzene. After the filtered solid has been combined with the extract, it is distilled. This gives 15 g of a viscous product which, during the distillation, passes over at bp 1> 5217 to 218 ° C. (yield 66.5% of theory) and which is then taken up in 25 ecm of ethyl acetate. By adding hexane, white crystals precipitate, which are filtered off and recrystallized three times from ethyl acetate. 2- (Naphthyl-1 ') -3-tetrahydrofurylpropionic acid is obtained in the form of white crystals with a melting point of 135 ° C. (on heated platinum).
Das wie im Beispiel 1 hergestellte Natriumsalz der obigen Säure schmilzt (im Kapillarrohr) bei 250 bis 2510C.The sodium salt of the above acid prepared as in Example 1 melts (in the capillary tube) at 250 to 251 ° C.
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