DE2900326A1 - Verfahren zur herstellung von dialkyl (p-aminobenzoyl)-glutamaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von dialkyl (p-aminobenzoyl)-glutamatenInfo
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Description
."X
2300326
26 927
Verfahren zur Herstellung von Dialkyl(p-aminobenzoyl)glutamaten
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Dialkyl(p-aminobenzoyl)glutamaten ausgehend von Zink(paminobenzoyl)glutamaten.
Sie betrifft insbesondere die Herstellung von Dialkyl-N-(p-methylaminobenzoyl)glutamaten.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Dialkyl(p-aminobenzoyl)glutamate haben die Formel I
O H
C—N-CH
CH2
CH,
CO2R2
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ORIGINAL INSPECTED
•V
R Wasserstoff oder C1-C4-Al]CyI bedeutet und
R2 für C1-C4-AIkYi bteht.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten
Dialkyl (p-aminobenzoyl) glutaitiate eignen sich als Zwischenprodukte
zur Synthese von N-(p-/(2,4-Diamino-6-pteridinyl)-methy]./methylamino)benzoyl)
glutaminsäure, welche auch als 4-Amino-N -methylpteroy!glutaminsäure oder Methotrexate
bezeichnet wird und diese Verbindung wird zur Behandlung bestimmter
Formen von Krebs beim Menschen verwendet.
Das Dinatriumsalz der obigen Verbindung ist in Ethanol bei
Umgebungstemperatur nur gering löslich, wodurch sich die Reaktionsgeschwindigkeit
stark erniedrigt. Bis zur Beendigung der Umsetzung sind bei 25 bis 30 0C etwa 3 Tage erforderlich.
Weiter ist das Dinatriumsalz auch nur schwer in hochreinem Zustand herzustellen.
Es besteht daher Bedarf an einem Verfahren zur Herstellung von Dialkyl(p-aminobenzoyl)glutamaten in hoher
Reinheit.
Insbesondere braucht man ein Herstellungverfahren für Diethyl-N-(p-methylaminobenzoyl)-L-(+)-glutamat, das ein
wertvolles Zwischenprodukt zur Herstellung von N-p(/(2,4-Diamino-6-pteridinyl)methyl/methylamino)benzoyl-L(+)-glutaminsäure
ist, welche zur Behandlung bestimmter Formen von Krebs beim Menschen verwendet wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Dialkyl-(p-aminobenzoyl)glutamaten
der bereits genannten Formel I, worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
besteht darin, daß man ein Zinksalz einer (p-Aminobenzoyl)-glutaminsäure
der Formel II
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..-· -:,: ·; ;. ,- ORIGINALINSPECTED
worin R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, bei Umgebungstemperatur
in Gegenwart einer anorganischen Säure mit einem C--C.-Alkohol zu einem Ester der oben angegebenen Formel I
umsetzt, das erhaltene Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, klärt und das geklärte Reaktionsgemisch durch Einstellung
eines pH-Wertes von etwa 4 bis 6 zur Ausfällung des Esters der genannten Formel I alkalisch stellt und diesen Ester
schließlich gewinnt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise in Ethanol in Gegenwart von Chlorwasserstoff durchgeführt, wobei man
das geklärte Reaktionsgemisch vorzugsweise unter Verwendung von konzentriertem Ammoniumhydroxid als Mittel zum Alkalischstellen
auf einen pH-Wert von etwa 5 einstellt.
Bei der bevorzugten Durchführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahren setzt man Zink-N-(p-methylaminobenzoyl)glutamat
in der oben beschriebenen Weise um. Bei der besonders bevorzugten Durchführungsform dieses Verfahrens wird Zink-N-(pmethyiaminobenzoyl)-L-(+)-glutamat
umgesetzt.
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ORIGINAL INSPECTED
Das erfindungsgemäße Verfahren führt au einer ausgeprägten
Verbesserung der Reinheit des Endprodukts, da die.kristalline Art des Zinksalzes dessen leichte Reinigung ermöglicht. Dies
gilt jedoch nicht für andere Metallsalze, die gerne amorphe oder gelatineartige Niederschläge bilden. So liegt die
Reinheit des Zink-N-(p-methylaminobenzoyl)-L-(+)-glutamats
beispielsweise bei etwa 80 bis .90 % gegenüber einer Reinheit von etwa 55 bis 70 % des entsprechenden Dinatriumsalzes.
Außer der erzielten Verbesserung der Reinheit des Endprodukts hat das folgende Verfahren auch noch den Vorteil
einer wesentlich geringeren Umsetzungzeit ohne Ausbeuteeinbuße .
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man ein Zinksalz der oben angegebenen Formel II, bei dem
es sich um eine linksdrehende oder eine rechtsdrehende Verbindung oder auch um ein racemisches Gemisch handeln kann,
vorzugsweise linksdrehendes Zink-N-(p-methylaminobenzoyl)-L-(+)-glutamat,
unter praktisch wasserfreien Bedingungen bei Umgebungstemperatur, nämlich bei etwa 30 bis .35 0C,
mit einem Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methanol,
Ethanol, 2-Propanol oder 1-Butanol, vorzugsweise Ethanol,
in Gegenwart einer solchen Menge einer anorganischen Säure, die zur Umwandlung des gesamten Zinksalzes in die entsprechende
freie Säure ausreicht, vorzugsweise in Gegenwart von gasförmigem Chlorwasserstoff, um. Das Reaktionsgemisch
wird etwa 3 bis 8 Stunden, vorzugsweise etwa 5 Stunden, bei Umgebungstemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt, mit Aktivkohle
und einer Filterhilfe, wie Diatomeenerde/ gerührt und dann filtriert, um es auf diese Weise zu klären.
Das geklärte Reaktionsgemisch wird dann mit einem geeigneten alkalisch machenden Mittel, wie Natriumcarbonat,
Ammoniumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid,
vorzugsweise konzentriertem Ammoniumhydroxid, bei etwa 20 bis 35 "C7 vorzugsweise etwa 25 bis 30 °C, unter Ein-
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ORIGINAL INSPECTED
stellung des pH-Wertes auf etwa 4 bis 6, vorzugsweise etwa 5, behandelt. Der angefallene Niederschlag wird dann in
geeigneter Weise gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man zur gewünschten Verbindung der Formel
I gelangt.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.
Herstellung einer wäßrigen Lösung von Dinatrium-N- (p-iuethyl-
aminobenzoyl)-L-(+)-glutamat
Man gibt eine 40-prozentige wäßrige Lösung von Methylamin (522 g, 6,74 M) zu N-(p-Chlorbenzoyl)-L-(+)-glutaminsäuremonohydrat
(370 g, 1,219 M) und rührt das Gemisch dann bis zur vollständigen Auflösung der Säure. Sodann gibt man feinpulvriges Kupfer(I)chlorid (42 g) zu und rührt das Gemisch
erneut bis zur vollständigen Auflösung. Schließloch gibt man das Reaktionsgemisch in einen Autoklav, wobei man das Material
unter Verwendung von 40-prozentigem wäßrigem Methylamin (250 g, 3,23 M) in den Autoklav spült, der dann verschlossen
wird. Das Reaktionsgemisch wird 7 Stunden auf bis 127 0C erhitzt, worauf man das Reaktiongsgefäß auf Raumtemperatur
abkühlt, belüftet und den Inhalt entfernt. Das Reaktionsgefäß wird mit Wasser gespült, wobei man das Reaktionsgemisch
und die Spülflüssigkeit mit Natriumsulfid (64 g) versetzt. Sodann rührt man das Reaktionsgemisch bis
zum Verschwinden der blauen Farbe, versetzt das Ganze mit einer Filterhilfe und filtriert das Gemisch nach 5 Minuten
langem Rühren. Der Filterkuchen wird mit destilliertem Wasser gewaschen, worauf man Filtrat und Waschflüssigkeit
zur Entfernung vor Methylamin und Schwefelwasserstoff unter verringertem Druck einengt. Abschließend verdünnt man die
erhaltene Lösung mit Wasser auf das vor dem Einengen gegebene Volumen.
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ORIGINAL INSPECTED
Beispiel2 Herstellung von Zink-N-(p-methylaminobenzoyl)-L-(+)-glutamat
Die nach Beispiel 1 erhaltene Lösung versetzt man zur Einstellung des pH-Wertes auf 2,3 bis 2,5 mit konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure. Das Reaktionsgemisch wird dann mit
Zinkchlorid (171 g, 1,25 M) versetzt, worauf man die erhaltene Lösung rührt und durch Zugabe von Natriumhydroxid
auf einen pH-Wert von 5,0 bis 5,2 einstellt.
Der angefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser
gewaschen und in einem Vakuumschrank getrocknet, wodurch man zu Zink-N-(p-methylaminobenzoyl)-L-(+)-glutamat'(190 g.
real, 45 % der Theorie) gelangt.
Zur Herstellung einer analytisch reinen Probe löst man das obige Rohprodukt in wäßriger Chlorwasserstoffsäure
(pH 2,0 bis 2,5) und versetzt das Ganze solange mit Natriumhydroxid, bis ein konstanter pH-Wert von 3,0 erreicht
ist. Die hierbei entstehenden Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Analyse für C13H14N3O5Zn:
berechnet: C 45,44; H 4,11; N 8,14; Zn 19,02; gefunden*1* : C 45,30; H 4,36; N 8,20; Zn 19,01.
a' Die hierbei erhaltenen Werte sind bereits durch den
Feuchtigkeitsgehalt der Probe von 0,85 % korrigiert.
909832/052 9 :, ; ; ORiGiNAL INSPECTED
"r'~ 2300328
Λ-
Beispiel 3 Herstellung von Diethyl-N-(p-methylaminobenzoyl)-L-(+)-glutamat
Man gibt wasserfreien Chlorwasserstoff (26 g) zu wasserfreiem
Ethanol (250 ml) durch Oberflächenabsorptiori bei O bis 5 0C. Dann versetzt man das Ganze unter Rühren und
Aufrechterhaltung einer Temperatur von unter 30 0C rasch
mit trockenem Zink-N-(p-methylaminobenzoyl)-L-(+)-glutamat
(57 g, 0,166 M). Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch 5 Stunden bei 25 bis 30 0C gerührt, worauf
man es mit einem gleichen Volumen Wasser verdünnt. Dann gibt, man Aktivkohle (6,5 g) und eine Filterhilfe (3,5 g,
Hyflo Super-Cel) zu und klärt das Reaktionsgemisch nach
0,5 Stunden langem Rühren bei 25 bis 30 0C durch Filtrieren.
Das Filtrat wird hierauf zur Ausfällung des Produkts mit konzentriertem Ammoniumhydroxid auf pH 5 eingestellt. Die
erhaltene Aufschlämmung wird auf 5 bis 10 0C gekühlt, worauf
man den dabei entstandenen Feststoff abfiltriert, mit Wasser wäscht und trocknet. Auf diese Weise gelangt man zu
39,0 g (77 % der Theorie) des gewünschten Produkts, das bei 88 bis 90 0C schmilzt.
Das oben beschriebene Verfahren wird unter Verwendung von Methanol, Isopropanol oder n-Butanol anstelle von Ethanol
wiederholt, wodurch man zu den entsprechenden Dimethyl-, Diisopropyl- und Di-n-butylestern von N-(p-Methylaminobenzoyl)glutaminsäure
gelangt.
Die obige Arbeitsweise wird unter Einsatz von Zink-N-(paminobenzoyl)-L-(+)-glutamat
anstelle von Zink-N-(p-methylaminobenzoyl) -L- (+) -glutamat wiederholt, wodurch Diethyl-(p-aminobenzoyl)-L-(+)-glutamat
entsteht.
Das Zink-N-(p-aminobenzoyl)-L-(+)-glutamat läßt sich wie folgt
herstellen:
909832/0529
ORIGINAL INSPECTED
Man setzt 96,2 g (0,5184 M) p-Nitrobenzoylchlorid mit
106,5 g (0,5691 M) Mononatriumglutamat in Gegenwart von Natriumhydroxid bei 25 bis 30 0C um und säuert das dabei
erhaltene Reaktionsgemisch dann entsprechend an, wodurch man die p-Nitrobenzoylglutaminsäure erhält, welche unter
Bildung eines feuchten Kuchens abfiltriert wird.
Der erhaltene feuchte Kuchen wird mit Zink und Chlorwasserstoff säure in einer wäßrigen Lösung 1,5 bis 2 Stunden bei
70 bis 75 0C reduziert, wodurch man 100 g des Zinksalzes von
p-Äminobenzoylglutaminsäure erhält. Die Gesamtausbeute an
Zink-N-(p-aminobenzoyl)glutamat ausgehend von p-Nitrobenzoylchlorid
beträgt 58,5 %.
Die in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren werden unter Verwendung von N-(p-Chlorbenzoyl)glutaminsäuremonohydrat
anstelle von N-(p-Chlorbenzoyl)-L-(+)-glutaminsäuremonohydrat bei Beispiel 1 wiederholt, wodurch man zu
einem racemischen Gemisch von Zink-N-(p-methylaminobenzoyl)-glutamat
gelangt.
909832/0529
ORIGINAL INSPECTED
Claims (1)
- Patentansprüche1. Verfahren zur Herstellung von Dialkyl(p-amino-benzoyl)glutamaten der Formel IO H CO9R2R- Wasserstoff oder C^C.-Alkyl bedeutet undR2 für C1-C4-AIkYl steht,dadurch gekennzeichnet, daß man ein Zinksalz einer (p-Aminobenzoyl)glutaminsäure der Formel IIO H CO® Zn " 2 1/2(ID909832/0529ORIGINAL INSPECTED-#'- 2200326 -.3-worin R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, bei Umgebungstemperatur in Gegenwart einer anorganischen Säure mit einem C1-C4-AIkOhOl zu einem Ester der oben angegebenen Formel I umsetzt, das erhaltene Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, klärt und das geklärte Reaktionsgemisch durch Einstellung eines pH-Wertes von etwa 4 bis 6 zur Ausfällung des Esters der genannten Formel I alkalisch stellt und diesen Ester schließlich gewinnt.2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch ge kennzeichnet , daß man als Mittel zum Alkalischstellen Ammoniumhydroxid verwendet und das geklärte Reaktionsgemisch auf etwa pH 5 einstellt.3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß man als Alkohol Ethanol verwendet .4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch. ge kennzeichnet , daß man als Salz Zink-N-(ρίπε thylaminobenzoyl)glutamat verwendet.5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch ge kennzeichnet', daß man als Salz Zink-N-(pmethylaminobenzoyl)-L-(+)-glutamat verwendet.6. Zink-N-(p-methylaminobenzoyl)glutamat.7. Zink-N-{p-methylaminobenzoyl)-L-(+)-glutamat.909.632/0529 ORIGINAL INSPECTED
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