DE2836256A1 - 1-acyl-3(5)-phenyl-1,2,4-triazole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antiphlogistika - Google Patents

1-acyl-3(5)-phenyl-1,2,4-triazole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antiphlogistika

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DE2836256A1 DE19782836256 DE2836256A DE2836256A1 DE 2836256 A1 DE2836256 A1 DE 2836256A1 DE 19782836256 DE19782836256 DE 19782836256 DE 2836256 A DE2836256 A DE 2836256A DE 2836256 A1 DE2836256 A1 DE 2836256A1
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Description

" 1-Acy1-3(5)-phenyl-1,2,4-triazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Antiphlogistika "
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X in der p-Stellung steht und ein Halogenatom ist, R eine Methyl- oder Äthylgruppe und R eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet.
Der Ausdruck "niederer Alkylrest" bezeichnet unverzweigte oder verzweigte Reste mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, 2-Propylbutyl-, η-Butyl-, sek.-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl- und n-Heptylgruppe.
Der Ausdruck "niederer Alkoxyrest" bezeichnet Reste mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Die Methoxygruppe ist bevorzugt.
Der Ausdruck "Cycloalkylrest" bezeichnet gesättigte carbocyclische Reste mit 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, wie die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-und Cycloheptylgruppe.
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Als Halogenatome kommen Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome in Frage. Chlor- und Bromatome sind bevorzugt.
In der DDR-Patentschrift 67 130 ist ein Verfahren zur Herstellung von 3,5-disubstituierten 1,2,4-Triazolen beschrieben. Diese Verbindungen werden folgendermaßen hergestellt. Eine Verbindung der allgemeinen Formel
R2
R1C=N-N
R2
•J5 in der R1 einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkoxyalkyl- oder Acylaminoalkylrest oder einen heterocyclischen Rest darstellt und R„ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Arylrest bedeutet, wird mit einem Acylierungsmittel, beispielsweise einem. Säurechlorid oder Säureanhydrid, oder einem Alkylierungsmit-
2Q tel, beispielsweise einem Alkylhalogenid, umgesetzt. Je nach den Reaktionsbedingungen wird das Produkt unmittelbar (oder als sein Salz) oder als Zwischenprodukt oder Rückstand Undefinierter Struktur isoliert und sodann durch Thermolyse oder Hydrolyse in die Triazolverbindung überführt. In mehreren Beispielen ist ein Nebenprodukt beschrieben, ein Diacyl- oder Dialkylhydrazin, das vermutlich aus dem 1,2-Hydrazinoteil des eingesetzten Triazols stammt, das während der Umsetzung verlorengeht .
In Beispiel 10 der Patentschrift wird N-4-(3,5-Dimethyl-1,2,4-triazolyl)-benzamidin mit Essigsäureanhydrid 2 bis 3 Stunden auf 170°C erhitzt. Flüchtige Stoffe werden abdestilliert. Es bildet sich ein Rückstand unbekannter Zusammensetzung. Dieser Rückstand wird 3 Stunden in Wasser erhitzt.
35 Es wird das 3-Methyl-5-phenyl-1,2,4-triazol erhalten.
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Die Bestandteile des Rückstandes wurden nicht identifiziert. Ferner wurden diese Bestandteile nicht abgetrennt oder isoliert. Vermutlich besteht etwa die Hälfte des Rückstandes aus einem Gemisch verschiedener Nebenprodukte, während der Rest ein Gemisch von i-Acetyl-S-methyl-S-phenyl-iH-i,2,4-triazol und i-Acetyl-S-methyl-S-phenyl-iH-i,2,4-triazol im Mengenverhältnis von etwa 90 : 10 darstellt.
Becker u. Mitarb, hat in einer Veröffentlichung in Journal für praktische Chemie, Bd. 311 (1969), S. 477 bis 489, die Herstellung von 3-substituierten 1,2,4-Triazolen, einschließlich 3-Phenyl-1,2,4-triazolen der allgemeinen Formel
N-COR
beschrieben, in der R eine Äthoxy-, Methyl-, Äthyl- oder n-Propylgruppe bedeutet. Ein allgemeines Verfahren zur Herstellung von 1-Acetyl-3-phenyl-1,2,4-triazol und 1-Propionyl-3-phenyl-1,2,4-triazol ist auf S. 487 angegeben.
In der US-PS 4 006 159 sind Gemische von acylsubstituierten 1,2,4-Triazol-3-carboxamiden beschrieben, die durch folgende Strukturformeln wiedergegeben werden können:
0 R-C-N
CONH,
1-Acyl-s-triazol-S-carboxamid
0 Il
N N-C-R
X)NH,
2-Acyl-s-triazol-3-carboxamid
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CONH
-R
4-Acyl-s-triazol-3-carboxamid
Jedes Gemisch besteht aus sämtlichen drei Formen, wobei der Rest R in jeder Form gleich ist und ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit bis zu 15 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 C-Atomen, eine Phenyl-, ο-, m- oder p-Hydroxyphenyl-, o-, m- oder p-Methoxyphenyl- odar Adamanty!gruppe bedeutet.
Das Gemisch soll als Virusmittel brauchbar sein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und II können nach einer Modifikation des in der DDR-PS 67 130 beschriebenen Verfahrens hergestellt werden. Zunächst wird ein Benzonitril der allgemeinen Formel III
(III)
mit einem Amino-1,2,4-triazol der allgemeinen Formel IV
(IV)
in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids, wie Natrium- oder Lithiumhydrid, und eines inerten Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Dioxan, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel V
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(V)
umgesetzt- Diese Verbindung wird sodann mit einem Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel VI
0 0
R1-C-O-C-R1 (VI)
wie Essigsäure-, Propionsäure- oder Buttersäureanhydrid, zu einem Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formeln T und II kondensiert.
Das Gemisch kann in die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittel, wie Äthanol oder Diisopropylather, oder durch Chromatographie beispielsweise an Kieselgel, getrennt werden,- Die Verbindungen der allgemeinen Formeini und II können in kristalliner Form in mindestens 95, vorzugsweise 99prozentiger Reinheit isoliert werden.
Die eingesetzten Triazole der allgemeinen Formel IV werden nach üblichen Methoden hergestellt; vgl. Th. Curtius und G.M. Dedichen, J.Prakt. Chem., Bd. 50, (1894), S. 241.
Beispielsweise kann die Verbindung der allgemeinen Formel IV durch Umsetzung von Hydrazin mit einem Alkylcyanid der allgemeinen Formel VII
R-CN (VII)
in der R einen niederen Alkylrest oder einen Cycloalkylrest darstellt, bei Temperaturen von 100 bis 25O°C, vorzugsweise von 140 bis 190°C, während Reaktionszeiten von 0,5 bis 48 Stunden und erforderlichenfalls in einem geschlossenen System hergestellt werden.
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_ 9 —
Die Verbindungen der allgemeinen Formell I und II sind wertvolle Arzneistoffe mit antiphlogistischer Wirkung. Sie können in ähnlicher Weise wie Phenylbutazon oder Indomethacin zur Behandlung von beispielsweise Gelenkrheumatismus, gege-
5 ben werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formell I und II können zu üblichen Arzneimitteln zur oralen oder parenteralen, beispielsweise intraperitonealen, subcutanen, intramuskulären oder intravenösen Gabe konfektioniert werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
i-Acetyl-3-(4-chlorphenyl)-5-methyl-1H-1,2,4-triazol
A) 4-Amino-3,5-dimethy1-4H-1,2,4-triazol
100 g (2,0 Mol) Hydrazin-hydrat und 75 g (1,8 Mol) Acetonitril werden in einem Autoklaven vorgelegt. Der Autoklav wird 8 Stunden auf 150°xC erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch 15 bis 18 Stunden auf 180°C erhitzt. Der Innendruck steigt auf 30 at an. Nach dem Abkühlen des Autoklaven wird der entstandene weiße Feststoff abfiltriert, mit wenig kaltem Wasser und Toluol gewaschen und aus 600 ml Sthylacetat umkristallisiert. Es werden 51 g der Titelverbindung vom
25 F. 195 bis 197°C erhalten.
B) 4-Chlor-N-(3,5-dimethy1-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-benzolcarboximidamid
15/32 g (364 mMol) Natriumhydrid in Form einer 57prozenti- ^ gen Dispersion in Mineralöl werden 5-mal mit Diäthylather auf einem Glasfiltertrichter gewaschen, um das Mineralöl abzutrennen. Sodann wird das Natriumhydrid mit wenig Dimethylsulfoxid unter Rühren in eine Suspension von 50,0 g (363 mMol) 4-Chlorbenzonitril und 40,7 g (363 mMol) 4-Amino-3,5-dimethyl-4H-1,2,4-triazol in 200 ml über Calciumhydrid unter vermindertem Druck destilliertem Dimethylsulfoxid gegeben.
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Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde in einem Eisbad und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in 2 Liter Eiswasser gegossen und 15 Minuten gerührt, bis die flockige Fällung zu einem filtrierbaren Produkt koaguliert. Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und 15 bis 18 Stunden unter vermindertem Druck bei 500C getrocknet. Es werden 94,2 g der Titelverbindung vom F. 303 bis 3O6°C erhalten. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. 10
C) 1-Acetyl-3-(4-chlorphenyl)-5-methyl-1H-1,2,4-triazol In einem 300 ml fassenden Kolben mit Destillationsbrücke werden 63,6 g (254,0 mMol) 4-Chlor-N-(3,5-dimethyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-benzolcarboximidamid und 67 ml Essigsäureanhydrid vorgelegt und in einem Ölbad auf 170°C erhitzt. Die entstehende Essigsäure wird innerhalb der ersten Minuten abdestilliert. Sodann wird das Gemisch 2 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und überschüssiges Essigsäureanhydrid unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wird ein Rückstand erhalten, der aus einem Gemisch der Titelverbindung und dem isomeren 1-Acety1-5-(4-chlorphenyl)-3-methyl-1H-1,2,4-triazol besteht. Der Rückstand wird bei Raumtemperatur mit 120 ml Wasser digeriert und sodann filtriert. Der Filterrückstand wird in 1 Liter heißem Äthanol gelöst, die Lösung noch heiß filtriert und das Filtrat mit 3 Liter kaltem Wasser versetzt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei 8O0C getrocknet. Es werden 37,6 g (99prozentig reines) 1-Acetyl-5-(4-chlorphenyl)-3-methyl-1H-1,2,4-triazol vom F. 132 bis
30 1330C erhalten.
Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Es wird ein Gemisch der 1 -Acety 1-5- (4-chlorphenyl)-3^methyl- und 1-Acety 1-3-(4-chlorpheny3)-3-methy!verbindung 3^ sowie das entsprechend entacylierte Triazol erhalten. Das Gemisch wird der präparativen Dünnschichtchromatographie an
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•j Kieselgelplatten mit einem 3:2 - Gemisch von Chloroform und Äthylacetat unterworfen. Hierbei wird die 1-Acetyl-3-(4-chlorphenyl)-5-methylverbindung mit hohem Rf-Wert und die 1-Acetyl-5-(4-chlorpheny])-3-methy!verbindung als nächste
5 Bande mit etwas niedrigerem Rf-Wert erhalten.
Beispiel 2
3-(4-Chlorphenyl)-5-methyl-1-(oxopropyl)-iH-1,2,4-triazol 5,0 g (0,022 Mol) 4-Chlor-N-(3,5-dimethyl-4H-1,2,4-triazol-4-yD-benzolcarboximidamid und 10 ml Propionsäureanhydrid werden in einem ölbad auf 170 bis 190°C erhitzt. Das Gemisch bildet eine Lösung. Nach 2 Stunden werden flüchtige Stoffe unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und an einer Kieselgelsäule mit den Abmessungen 5 χ 20 cm mit Chloroform als Laufmittel chromatographiert. Die erste eluierte Bande wird aufgefangen und der Dünnschichtchromatographie unterworfen. Sodann werden die Lösungsmittel abdestilliert. Es werden 3,9 g (71 % d. Th.) eines Rückstands erhalten, der aus einem Gemisch der Titelverbindung und dem isomeren 5-(4-Chlorphenyl)-3-methy1-1-(oxopropyl)-1,2,4-triazol besteht. Das Gemisch wird aus 100 ml wasserfreiem Äthanol umkristallisiert und auf 250C abgekühlt. Es werden 2,6 g der Titelverbindung erhalten, die nach dem Trocknen bei 40°C/1 Torr bei 108 bis
25 1O9°C schmilzt. Das Produkt ist 99prozentig rein.
Das Filtrat wird eingedampft und nochmals der präparativen Dünnschichtchromatographie mit einem 3 : 2 -Gemisch von Chloroform und Äthylacetat als Laufmittel unterworfen. Es wird die Titelverbindung mit hohem R^-Wert und die isomere 5-(4-Chlorphenyl)-3-methyl-1-oxopropyl)-verbindung als nächste Bande mit etwas niedrigerem R,--Wert erhalten.
Beispiele 3 bis 16
Beispiel 1 wird mit den nachstehend in Tabelle I in Spalte I, IT und III angegebenen Verbindungen wiederholt. Es werden
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die in Spalte IV angegebenen Verbindungen der Erfindung erhalten.
Das entsprechende Isomer wird entsprechend Beispiel 1, C erhalten.
In den Beispielen 3 bis 16 werden auch die entsprechenden 5-Phenyl-3-R-1-acyl-Isomeren getrennt erhalten.
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Tabelle I
Spalte ι
Beisp.
χ (Stellung)
3. H
4. Br (2)
5. CH3(3)
β. CH3O(4)
7. CF3(4)
8. NO2(3)
Spalte
I—TJ "♦
V3..T.2
CH
C2H5 CH-,
H-C3H7
Spalte
ο ο ι ιι ι' ι
R-C-O-C-R
CH.
C2H5
(CH3J2CH(CH2)4-
CH,
Spalte
■Ν
·» Il 1
N-C-R
χ (Stellung)
U)
wie in Spalte wie in Spalte wie in Spalte
· II III
to cn cn
Tabelle I - Fortsetzung
Spalte I
X (Stellung)
10. Cl(2)
11. C2H5(3)
12. C9H1-OU)
13. NO2(2)
(2)
15. H
16. H
Spalte II
C2H5 C2H5
CH
C2H5
Spalte III
0 0 1 II U ι
R -C-O-C-Rx
C2H5
n-C5Hll
n~C3H7
Spalte IV
X (Stellung)
wie in Spalte wie in Spalte wie in Spalte
II III
,is-I
ro α? co co ho cn

Claims (15)

  1. SIEBERTSTRASSE 4 - 8OOO MÖNCHEN 86 · PHONE: (O89) 474075 CABLEr BENZOLPATENT MÜNCHEN TELEX 5-29 453 VOPAT D
    5 u.Z.: M 823 (Vo/kä)
    Case: A-878 209-S 1 8. AUo. ^ 3
    E.R. SQUIBB & SONS, INC. Princeton, N.J., V.St.A.
    " 1-Acyl-3(5)-phenyl-1,2,4-triazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Antiphlogistika "
    Priorität: 18. 8. 1977, V.St.A., Nr. 825 744 16!. 2. 1978, V.St.A., Nr. 878 209
    Patentansprüche
    _. 1-Acyl-3(5)-phenyl-1,2,4-triazole der allgemeinen Formeini und II
    (I) (II)
    wobei R einen niederen Alkylrest oder einen Cycloalkylrest,
    on *j
    R einen niederen Alkylrest oder einen Cycloalkylrest und X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe bedeutet .
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei X in der 3-Stellung steht.
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    ORIGINAL INSPECTED
  3. 3- Verbindungen nach Anspruch 1, wobei X in der 4-Stellung steht.
  4. 4. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, wobei X ein Wasserstoffatom ist.
  5. 5. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, wobei X ein Halogenatom ist.
  6. ^0 6. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, wobei X einen niederen Alkylrest bedeutet.
  7. 7. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, wobei X einen niederen Alkoxyrest, eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe be-
    .j 5 deutet.
  8. 8. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 7, wobei R einen niederen Alkylrest bedeutet.
  9. 9- Verbindungen nach Anspruch 1 bis 87 wobei R eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet.
  10. 10. i-Acetyl-3-(4-chlorphenyl)-5-methyl-iH-1,2,4-triazol.
  11. 11. Verbindungen nach Anspruch 10 mit dem Schmelzpunkt 132 bis 133°C.
  12. 12. 3-(4-Chlorphenyl)-5-methyl-1-(oxopropyl)-1H-1/2,4-triazol-
  13. 13. Verbindung nach Anspruch 12 mit dem Schmelzpunkt 108
    bis 1O9°C.
  14. 14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Benzol-
    carboximidamid der allgemeinen Formel V
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    (V)
    im der R raid X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung !halbem.. Mit einem Carbosärareanhydrid der allgemeinen Formel ¥1
    OO R1 -c-O-C-R1 (VI)
    im der M die in Anspruch. 1 angegebene Bedeutung hat, kondensiert und gegebenenfalls das erhaltene Gemisch der ¥erbimduangen der allgemeinen Formeln Σ und II in die Koaspo-Meuten trennt.
  15. 15. ¥erwendssng der Verbindungen nach Anspruch 1 als Äntiphlogistika.
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